JP2011500575A - 5−ht7受容体拮抗薬 - Google Patents
5−ht7受容体拮抗薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011500575A JP2011500575A JP2010528941A JP2010528941A JP2011500575A JP 2011500575 A JP2011500575 A JP 2011500575A JP 2010528941 A JP2010528941 A JP 2010528941A JP 2010528941 A JP2010528941 A JP 2010528941A JP 2011500575 A JP2011500575 A JP 2011500575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- compound
- added
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Aは、−C(H)=または−N=であり、
R1は、i)水素、ii)メチル、iii)エチル、iv)ヒドロキシメチル、v)ヒドロキシエチル、vi)任意に1〜3のフルオロ基で置換されたフェニル、vii)任意に1〜3のフルオロ基で置換されたベンジル、およびviii)ピリジルからなる群から選択される置換基であり、
R2は、水素、メチル、またはエチルであり、
R3は、水素、メチル、またはクロロであり、
R4は、i)水素、ii)フルオロ、iii)メチル、iv)ヒドロキシ、v)ヒドロキシメチル、vi)ヒドロキシエチル、vii)メトキシメチル、viii)シアノメチル、およびix)メチルスルホニルアミノメチルからなる群から選択され、
R5は、水素またはフルオロであるが、ただしR5がフルオロである場合、R4はフルオロであり、
R6およびR7は、同一であり、水素、メチル、およびフルオロからなる群から一緒に選択されるが、ただしR6およびR7が水素ではない場合、R4およびR5は両方とも水素である)
または、その薬理学的に許容できる塩を提供する。
「DCM」はジクロロメタンを意味する。「MS(ES)」は、エレクトロスプレーイオン化を使用している質量分析を意味する。「SCXクロマトグラフィー」は、SCXカラムまたはカートリッジ上のクロマトグラフィーを意味する。本願明細書で使用される「SCXカラム」または「SCXカートリッジ」は、Varian Bond Elute(登録商標)シリカベースの強力な陽イオン交換樹脂カラムまたは使い捨てのカートリッジまたは等価物(例えば、SCX−2カートリッジ)を意味する。
1)R1は、メチル、エチル、任意に1〜2のフルオロ基で置換されたフェニル、またはベンジルからなる群から選択される。
2)R1は、メチル、エチル、および任意に1〜2のフルオロ基で置換されたフェニルからなる群から選択される。
3)R1は、メチルまたはエチルである。
4)R1は、フェニルである。
5)R1は、フェニルであり、R2は、水素であり、R3は、クロロであり、かつ、R4は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。
6)R4は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルである。
7)R4は、ヒドロキシである。
8)R4は、ヒドロキシメチルである。
9)R4は、メトキシメチルである。
10)R1は、メチル、エチル、および任意に1〜2のフルオロ基で置換されたフェニルからなる群から選択され、かつ、R4は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルである。
アセト酢酸エチル(15mL、0.118mol)を、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン(19mL、0.142mol)に加え、混合物を1時間還流した。当該混合物をエバポレートし、2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステルを得た(21.7g、99%)。
2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.662g、3.57mmol)およびピリジン−2−イル−ヒドラジン(0.410g、3.75mmol)をエタノール(15mL)中で溶解させ、2時間還流した。当該混合物をエバポレートし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(50:50 酢酸エチル:ヘキサンで溶出)を使用して精製し、5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを白色の固形物として得た(0.700g、85%)。MS(m/z):232(M+1)。
水素化アルミニウムリチウム(0.225g、5.92mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)に0℃で加え、次いで、テトラヒドロフラン(5mL)中の5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(0.685g、2.96mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を室温まで加温し、2時間撹拌し、次いで、当該溶液を0℃まで冷却した。飽和硫酸ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、室温まで加温し、次いで、2時間撹拌した。固形物質をろ過し、次いで、溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮し、(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを白色の固形物として得た(0.501g、89%)。
ジメチルスルホキシド(0.751mL、10.6mmol)をDCM(20mL)中で溶解させ、−78℃まで冷却した。DCM(8mL)中の塩化オキサリル(0.577mL、6.62mmol)を滴下し、15分間撹拌した。DCM(20mL)中の(5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(0.501g、2.65mmol)を滴下し、1時間、−78℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.85mL、13.2mmol)を加え、当該混合物を室温まで、1時間加温した。当該混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、DCMで3回抽出した。当該溶液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮し、5−メチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを白色の固形物として得た(0.496g、100%)。MS(m/z):188(M+1)。
酢酸(1.00mL、17.45mmol)およびフェニルヒドラジン(1.98mL、20.00mmol)を、2−ブタノン(2.15mL、24.00mmol)のエタノール(90mL)溶液に室温で加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで、溶剤を真空中で除去し、N−[1−メチル−プロパ−(E)−イリデン]−N’−フェニル−ヒドラジンをオレンジ色の粗油状物として得た(3.21g、99%)。MS(m/z):163(M+1)。
N,N−ジメチルホルムアミド(4.59mL、59.36mmol)および塩化ホスホリル(5.52mL、59.36mmol)の氷冷溶液に、N−[1−メチル−プロパ−(E)−イリデン]−N’−フェニル−ヒドラジン(3.21g、19.79mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を滴下した。室温まで加温し、次いで、75℃まで5時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸カリウムの氷冷溶液に注いだ。DCMで抽出し(3×20mL)、IST Phase Separator Frit(登録商標)に通して濃縮した。精製し(シリカゲルクロマトグラフィー、0:100〜20:80 酢酸エチル:イソヘキサンで溶出)、3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを褐色の固形物として得た(600mg、15%)。MS(m/z):201(M+1)。
2−アセチル−3−オキソ酪酸エチルエステル(20.74g、0.120mol)および2−ピリジルヒドラジン(14.5mL、0.133mol)を酢酸(160mL)に溶解させ、当該混合物を18時間撹拌した。濃縮し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮し、3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た(28.6g、97%)。MS(m/z):246(M+1)。
水素化アルミニウムリチウム(0.359g、9.46mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)中、−10℃で懸濁させ、テトラヒドロフラン(5mL)中の3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.160g、4.73mmol)を滴下した。当該混合物を25℃まで加温させ、4時間撹拌した。当該混合物を0℃まで冷却し、次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液(1mL)で慎重にクエンチした。当該混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、沈殿物をろ過し、溶液を乾燥し、濃縮し、(3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを黄色の固形物として得た(0.821g、86%)。
ジメチルスルホキシド(0.324mL、4.56mmol)をDCM(10mL)中で溶解させ、当該溶液を−78℃まで冷却した。塩化オキサリル(0.239mL、2.74mmol)を当該混合物に滴下し、−78℃で20分間攪拌した。DCM(10mL)中の(3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール(0.369g、1.82mmol)を加え、当該混合物を−78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(1.27mL、9.12mmol)を当該混合物に加え、室温まで加温し、次いで、18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、当該水溶液をDCMで3回抽出し、有機溶液を乾燥し、次いでろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20:80 ヘキサン:酢酸エチルで溶出)を使用して精製し、3,5−ジメチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを黄色の固形物として得た(0.358g、97%)。MS(m/z):202(M+1)。
シアノメチルホスホン酸ジエチル(5.33g、4.88mL、30.11mmol)を、無水THF(10mL)中の炭酸カリウム(3.47g、25.09mmol)に加え、室温で15分間撹拌し、次いで、還流下で15分間加熱した。この混合物に、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(5.00、25.09mmol)を加え、還流下、窒素下で、24時間加熱し、室温まで冷却させ、一晩放置した。当該反応混合物を炭酸カリウム水溶液(10%、80mL)に注ぎ、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、真空中でエバポレートし、4−シアノメチレンピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを、液体として得て、これは放置すると凝固した(5.39g、96.6%)。NMR(δ−CDCl3)1.5(s、9H)、2.4(m、2H)、2.6(m、2H)、3.5(m、4H)、5.2(s、1H)。
エタノール(160mL)中の4−シアノメチレンピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(5.39g、24.25mmol)を、エタノール(20mL)中の5% パラジウム炭素(0.69g)の懸濁液に加え、室温で、撹拌しながら、60psi(約412KPa)で6時間水素化した。混合物をセライトに通してろ過し、溶剤を真空中でエバポレートし、4−シアノメチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを、油状物として得た。これは放置すると凝固して固形物を与えた(5.43g、99.8%)。MS(m/z):247(M+Na)。
トリフルオロ酢酸(23mL、34.7g、304mmol)を、DCM(25mL)中の4−シアノメチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(5.43g、24.21mmol)に加え、室温で18時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、メタノール(50mL)中に溶解させ、SCX−2カラム上に注いだ。メタノール中の2M アンモニアで溶出し、溶出剤をエバポレートし、ピペリジン−4−イルアセトニトリルを油状物として得た。これは放置すると凝固した(2.78g、92%)。MS(m/z):125.1(M+1)。
3’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.4g、1.34mmol、1当量)およびピペリジン(662μL、6.69mmol、5当量)を、マイクロ波バイアルに入れ、封をし、CEM(商標)マイクロ波で、180℃まで、最大300ワットパワーで、1時間加熱した(注意−圧力が上昇した)。2M 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)およびDCM(5mL)を加え、次いで、疎水性のフリットに通し、分離した。水層を2度、DCM(5mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、濃縮し、3’−ピペリジン−1−イル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸 t−ブチルエステルを得た(0.46g、99%)。MS(m/z):348.3(M+1)。
トリフルオロ酢酸(1.00mL、13.24mmol、10当量)を、DCM(10mL)中の3−ピペリジン−1−イル−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.46g、1.32mmol、1当量)の溶液に加え、次いで、当該混合物を室温で4時間撹拌した。当該反応混合物を濃縮し、次いで、メタノール中に溶解させ、10g SCX−2 イオン交換カートリッジ(メタノールで予洗した)上に充填した。1カラムボリュームのメタノールで洗浄し、次いで、1カラムボリュームの3.5M アンモニア(メタノール中)で溶出した。濃縮し、3’−ピペリジン−1−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニルを得た(0.317g、97%)。MS(m/z):248.2(M+1)。
3’−[4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール(415g、1.079mol))を、エタノール(5.5リットル)およびメチル t−ブチルエーテル(6.23リットル)中に溶解させた。当該溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、50〜55℃まで加熱した。エタノール中の2.96M HCl溶液(0.729L)を、50〜55℃で50分間かけて加えた。当該混合物を40.1℃まで90分間かけて冷却した。当該混合物を20℃まで20分間かけて冷却し、次いで、20℃で30分間撹拌した。当該混合物をろ過し、メチル t−ブチルエーテルで洗浄した(3×500mL)。固形物を真空乾燥器中、50〜55℃、真空下で、わずかに窒素掃引しながら、24時間乾燥し、3’−[4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オール 二塩酸塩を得た(416g、84.3%)。1H NMR 500MHz(CD3OD)δ7.89(dd、J=6.0Hz、2H)、7.828(s、1H)、7.275(dd、J=6.0Hz、1H)、4.86(CD3OH)、4.385(s、2H)、4.220(q、J=7.1Hz、2H)、4.04(bm、2H)、3.976(bm、1H)、3.70(bm、4H)、3.511(bm、2H)、3.410(bt、2H)、3.145(t、J=8.1、2H)、2.467(s、3H)、2.082(bm、2H)、1.716(bm、2H)、1.416(t、J=7.5Hz、3H)。塩化物の分析は、ICP/MSによって得た(15.6%)。
アフィニティーおよび拮抗薬活性のアッセイのための膜は、基本的に、下記の通り調製した。AV−12 細胞(5−HT7受容体を安定して発現する)を、単層として、5×T−150 フラスコ中で、DMEM/F12(3:1)5% FBS、20mM HEPES、400mg/mL ジェネテシン、50mg/mL トブラマイシンで増殖させた。90% コンフルエンスまで増殖後、培地を除去し、Hybritech培地(2% ウマ血清、100mg/mL 硫酸デキストラン、1mg/mL ヌセリン(nucellin)、1mg/mL ヒトトランスフェリン(部分的に鉄飽和)、50mg/mL トブラマイシン、20mM HEPES、100mg/mL ジェネテシン、0.04% プルロニック F68を含む)に置き換えた。(Hybritech培地は、懸濁液中の細胞増殖を補助するための、低カルシウムに改変されたDMEM/F12培地であり、下記の処方を有する:ビオチン 7.3μg/L、塩化カルシウム無水物 11mg/L、塩化コリン 8.98mg/L、硫酸銅5H2O 3.75μg/L、Dグルコース(ブドウ糖) 6.00g/L、DL リポ酸 チオクト酸(thioctic) 0.21mg/L、エタノールアミン(thanolamine) HCL 10mg/L、硝酸鉄 9*H2O 50μg/L、硫酸鉄 7*H2O 0.42mg/L、葉酸 4mg/L、グリシン 30mg/L、I イノシトール 12.6mg/L、L アラニン 8.9mg/L、L アルギニン HCL 211mg/L、L アスパラギン H2O 15mg/L、L アスパラギン酸 13.3mg/L、L シスチン 2*HCl 62.6mg/L、L グルタミン酸 7.35mg/L、L グルタミン 1.46 g/L、L ヒスチジン HCl H2O 42mg/L、L イソロイシン、105mg/L、L ロイシン 105mg/L、L リジン HCl 146mg/L、L メチオニン 30mg/L、L フェニルアラニン 66mg/L、L プロリン 17.25mg/L、L セリン 42mg/L、L スレオニン 95mg/L、L トリプトファン 16mg/L、L チロシン二ナトリウム塩 104mg/L、L バリン 94mg/L、無水塩化マグネシウム 28.64mg/L、無水硫酸マグネシウム 48.84mg/L、ナイアシンアミド 4mg/L、KCl 311.8mg/L、プトレシン(purescine) 2*HC 10.08mg/L、ピリドキサール HCl 4mg/L、ピリドキシン HCl 30μg/L、リボフラビン 0.4mg/L、NaCl 5.50 g/L、ヒポキサンチンナトリウム 4.77mg/L、パントテン酸ナトリウム 4mg/L、無水リン酸水素二ナトリウム 71.2mg/L、リン酸二水素ナトリウム 62.5mg/L、ピルビン酸ナトリウム 220mg/L、亜セレン酸ナトリウム 5.00μg/L、チアミン HCl 4mg/L、チミジン 0.73mg/L、ビタミン B−12 0.68mg/L、硫酸亜鉛 7*H2O 0.43mg/L)。培地を条件付けるために、細胞を一晩増殖させた。翌朝、条件培地(計約150mL)を取り除き、滅菌容器に保存した。細胞をトリプシン処理し、条件培地中に回収した。未使用の懸濁培地を、総体積を500mLに、細胞密度を5×105細胞/mLにするために加えた。懸濁培養液量を、3週間かけて繰り返して増やし、収集までに所望の量および密度にした(目的とした細胞密度 約3.5〜4.0×106細胞/mL)。細胞を遠心分離(1,500g、4℃、30分間)によって収集した。上清をデカンテーションし、細胞ペレットを氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で再懸濁した。細胞懸濁液を50mL 遠心管に分注し、1,500g、4℃で、15分間遠心分離した。上清を除去し、ペレットを秤量し、次いで、ドライアイス上で凍結させた。
[3H]5−HT 結合をKahlら(J.Biomo.l Screen、2:33−40(1997)によって報告されたアッセイ条件を改変した条件を使用して、基本的に下記の通り行った。放射リガンド結合アッセイは、96ウェル マイクロタイタープレート(全量は125μlであり、次の反応バッファーを含む:50mM トリス、10mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM パージリン、0.1% アスコルビン酸、pH 7.4)中で室温で行った。競合結合は、0.1〜10,000nMに及ぶ11個の試験化合物の濃度で、1nM [3H]5−HTの存在下で行った。標識されていない5−HT(10μM)は、非特異的な結合を定めるために使用した。結合反応は、0.15μgの膜ホモジネート(2.31ng/μL、65μL/ウェル)および0.5mgのシンチレーション近接アッセイのフルオロマイクロスフィアの添加によって開始した。反応物は室温で3時間インキュベーションし、次いで、Trilux Microbeta(商標)シンチレーションカウンタで、受容体に結合した放射リガンドを検出するために計測した。結合データは、コンピューターを使った4パラメータ フィット分析(fit analysis)(ID Business Solutions社、英国、サリー州、ギルフォード)によって分析した。チェン−プルソフ(Cheng−Prusoff)式(Biochem.Pharmacol.、22:3099−3108(1973))を使用して、IC50値をKi値に変換した。
セロトニンおよびセロトニン性薬物が5−HT7受容体を形質移入されたCHO細胞におけるcAMP生成刺激能力によって判定される場合、5−HT7受容体は機能的にG−タンパク質に共役される(Ruatら、Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)、90:8547−8551、1993)。従って、機能的な受容体活性は、市販の入手可能な、細胞に基づいた、均質の、時間分解蛍光アッセイキット(例えば、Cisbio−US社(マサチューセッツ州、ベッドフォード)製のキット)を使用して、アデニル酸シクラーゼ活性の測定によって測定され得る。基本的に、製造者によって提供される手順および試薬を使用して、約20,000のヒト5−HT7受容体を発現しているAV−12細胞(上記の通り)は、結合アッセイについて記載された範囲の用量濃度の試験化合物とともに使用される。5−HTについてのEC−90 用量−反応曲線は、競合的拮抗を示すために平行して測定される。cAMP標準曲線もまた、実験ごとに追加した。アッセイ後、プレートを、Envision(商標)計器(パーキンエルマー、マサチューセッツ州、ウェルズリー)で読み取り、データを標準曲線に規準化し、受容体結合アッセイの結果についての上記のデータ分析のために、阻害率に変換した。Kb(nM)は、化合物の拮抗薬の効力の基準として算出した。好ましい化合物は、阻害率>75%を有するものである。さらに他の好ましい化合物は、Kb<50nMを有するものである。実施例1の化合物は、基本的に上記のように試験し、Kb値が約2.97nM(阻害=約108%)の完全拮抗薬であることが見出した。
硬膜外血漿タンパク質溢出モデルは、片頭痛についての確立されたモデルである。アッセイ条件下で、試験化合物が硬膜への血漿タンパク質の溢出を減少させる能力は、片頭痛の症状を通じた硬膜の炎症を減少させる、または予防する化合物の能力を示すと考えられる(Johnson、K.W.ら、Neuroreport、8(1997)2237−2240参照)。
Claims (12)
- 次式の化合物
Aは、−C(H)=または−N=であり、
R1は、i)水素、ii)メチル、iii)エチル、iv)ヒドロキシメチル、v)ヒドロキシエチル、vi)任意に1〜3のフルオロ基で置換されたフェニル、vii)任意に1〜3のフルオロ基で置換されたベンジル、およびviii)ピリジルからなる群から選択される置換基であり、
R2は、水素、メチル、またはエチルであり、
R3は、水素、メチル、またはクロロであり、
R4は、i)水素、ii)フルオロ、iii)メチル、iv)ヒドロキシ、v)ヒドロキシメチル、vi)ヒドロキシエチル、vii)メトキシメチル、viii)シアノメチル、およびix)メチルスルホニルアミノメチルからなる群から選択され、
R5は、水素またはフルオロであるが、ただしR5がフルオロである場合、R4はフルオロであり、
R6およびR7は、同一であり、水素、メチル、およびフルオロからなる群から一緒に選択されるが、ただしR6およびR7が水素ではない場合、R4およびR5は両方とも水素である)
または、その薬理学的に許容できる塩。 - R1は、メチル、エチル、または任意に1〜2のフルオロ基で置換されたフェニルである請求項1記載の化合物。
- R1は、メチル、エチル、または任意に1〜2のフルオロ基で置換されたフェニルであり、かつ、R4はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルである請求項1記載の化合物。
- 3’−[4−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−オールである請求項1記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
- 薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と合わせて、有効成分として請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療における使用のための請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物。
- ヒトの片頭痛の治療のための方法であって、このような治療を必要とするヒトに、有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- ヒトの片頭痛の予防的な治療のための方法であって、このような治療を必要とするヒトに、有効量の請求項1記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- ヒトの片頭痛の治療における使用のための請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物。
- ヒトの片頭痛の予防的治療における使用のための請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物。
- 片頭痛の治療のための薬物の製造における請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物の使用。
- 片頭痛の予防的治療のための薬物の製造における請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97946407P | 2007-10-12 | 2007-10-12 | |
US60/979,464 | 2007-10-12 | ||
PCT/US2008/078294 WO2009048765A1 (en) | 2007-10-12 | 2008-09-30 | 5-ht7 receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011500575A true JP2011500575A (ja) | 2011-01-06 |
JP2011500575A5 JP2011500575A5 (ja) | 2011-11-10 |
JP5291716B2 JP5291716B2 (ja) | 2013-09-18 |
Family
ID=40134870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010528941A Expired - Fee Related JP5291716B2 (ja) | 2007-10-12 | 2008-09-30 | 5−ht7受容体拮抗薬 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7910588B2 (ja) |
EP (1) | EP2201002B1 (ja) |
JP (1) | JP5291716B2 (ja) |
KR (1) | KR101161070B1 (ja) |
CN (1) | CN101821257B (ja) |
AT (1) | ATE548365T1 (ja) |
AU (1) | AU2008311154B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0818450A2 (ja) |
CA (1) | CA2699674C (ja) |
CY (1) | CY1112709T1 (ja) |
DK (1) | DK2201002T3 (ja) |
EA (1) | EA016787B1 (ja) |
ES (1) | ES2380756T3 (ja) |
HR (1) | HRP20120257T1 (ja) |
MX (1) | MX2010003986A (ja) |
PL (1) | PL2201002T3 (ja) |
PT (1) | PT2201002E (ja) |
SI (1) | SI2201002T1 (ja) |
WO (1) | WO2009048765A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017503754A (ja) * | 2013-11-20 | 2017-02-02 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーE.I.Du Pont De Nemours And Company | 1−アリール−3−アルキルピラゾール殺虫剤 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI396857B (zh) * | 2009-12-30 | 2013-05-21 | Etron Technology Inc | 晶片測試電路 |
BR112014008588A2 (pt) | 2011-10-11 | 2017-04-18 | Ucb Pharma Sa | derivados de 2-oxo-piperidinila |
EP2970223B1 (en) | 2013-03-11 | 2020-04-15 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
WO2016040554A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use |
WO2018093818A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use |
MA49017A (fr) | 2017-03-21 | 2020-02-05 | Univ Temple | Modulateurs du récepteur 7 de la 5-hydroxytryptamine et utilisation de ces derniers en tant qu'agents thérapeutiques |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516604A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 5ht7アンタゴニストおよび逆アゴニスト |
WO2009029439A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Eli Lilly And Company | Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-ht7 receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6465467B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-10-15 | Biovitrum Ab | Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases |
US20030008880A1 (en) | 2001-05-02 | 2003-01-09 | Pfizer Inc. | 4-(2-Pyridyl) piperizines having 5HT7 receptor agonist activity |
US7211783B2 (en) | 2004-01-09 | 2007-05-01 | Tamperproof Container Licensing Corp. | Tamper-proof container |
EP1753429A1 (en) | 2004-05-28 | 2007-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2010528941A patent/JP5291716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-30 AT AT08836911T patent/ATE548365T1/de active
- 2008-09-30 WO PCT/US2008/078294 patent/WO2009048765A1/en active Application Filing
- 2008-09-30 CA CA2699674A patent/CA2699674C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-30 DK DK08836911.1T patent/DK2201002T3/da active
- 2008-09-30 US US12/678,345 patent/US7910588B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-30 KR KR1020107007725A patent/KR101161070B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-30 EP EP08836911A patent/EP2201002B1/en not_active Not-in-force
- 2008-09-30 PL PL08836911T patent/PL2201002T3/pl unknown
- 2008-09-30 AU AU2008311154A patent/AU2008311154B2/en not_active Ceased
- 2008-09-30 EA EA201070462A patent/EA016787B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-30 SI SI200830580T patent/SI2201002T1/sl unknown
- 2008-09-30 BR BRPI0818450 patent/BRPI0818450A2/pt active Search and Examination
- 2008-09-30 CN CN2008801107600A patent/CN101821257B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-30 PT PT08836911T patent/PT2201002E/pt unknown
- 2008-09-30 MX MX2010003986A patent/MX2010003986A/es active IP Right Grant
- 2008-09-30 ES ES08836911T patent/ES2380756T3/es active Active
-
2012
- 2012-03-21 HR HR20120257T patent/HRP20120257T1/hr unknown
- 2012-04-26 CY CY20121100400T patent/CY1112709T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516604A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 5ht7アンタゴニストおよび逆アゴニスト |
WO2009029439A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Eli Lilly And Company | Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-ht7 receptor antagonists |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017503754A (ja) * | 2013-11-20 | 2017-02-02 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーE.I.Du Pont De Nemours And Company | 1−アリール−3−アルキルピラゾール殺虫剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009048765A1 (en) | 2009-04-16 |
ES2380756T3 (es) | 2012-05-18 |
SI2201002T1 (sl) | 2012-04-30 |
AU2008311154A1 (en) | 2009-04-16 |
KR101161070B1 (ko) | 2012-07-13 |
EP2201002B1 (en) | 2012-03-07 |
MX2010003986A (es) | 2010-04-27 |
HRP20120257T1 (hr) | 2012-04-30 |
ATE548365T1 (de) | 2012-03-15 |
US20100197700A1 (en) | 2010-08-05 |
BRPI0818450A2 (pt) | 2015-05-12 |
CY1112709T1 (el) | 2016-02-10 |
CA2699674A1 (en) | 2009-04-16 |
PL2201002T3 (pl) | 2012-07-31 |
PT2201002E (pt) | 2012-04-27 |
DK2201002T3 (da) | 2012-04-10 |
AU2008311154B2 (en) | 2013-09-26 |
EA016787B1 (ru) | 2012-07-30 |
CN101821257B (zh) | 2013-05-22 |
US7910588B2 (en) | 2011-03-22 |
JP5291716B2 (ja) | 2013-09-18 |
KR20100054853A (ko) | 2010-05-25 |
EP2201002A1 (en) | 2010-06-30 |
CN101821257A (zh) | 2010-09-01 |
EA201070462A1 (ru) | 2010-10-29 |
CA2699674C (en) | 2013-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5291716B2 (ja) | 5−ht7受容体拮抗薬 | |
AU2006211583B2 (en) | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto | |
KR101985050B1 (ko) | 피라진카르복사미드 화합물 | |
HU228457B1 (en) | Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of | |
EP2144909B1 (en) | [2,6]naphthyridines useful as protein kinase inhibitors | |
EP1537111A1 (en) | Hetereoaryl nitrile derivatives | |
EP1265870A1 (en) | New ccr5 modulators: benzimidazoles or benzotriazoles | |
JP5290293B2 (ja) | 5−ht7受容体拮抗薬としての置換ピペラジニルピラジンおよびピリジン | |
KR101279689B1 (ko) | 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체 | |
JPWO2005063720A1 (ja) | アミド誘導体及び医薬 | |
US6274585B1 (en) | Dihydropyrimidines and uses thereof | |
TWI480276B (zh) | 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物 | |
US6680323B2 (en) | Dihydropyrimidines and uses thereof | |
AU2386800A (en) | Dihydropyrimidines and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110926 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110926 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130514 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130607 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5291716 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |