CN101690794A - 抗肿瘤药物及制备方法和质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药，即抗肿瘤药物及制备方法和质量控制方法。它由以下重量原料药制成1000粒：白花蛇舌草150g，半枝莲150g，丹参113g，郁金113g，虎杖113g，两头尖113g，川楝子75g，枳壳(炒)75g，天南星(制)75g，青黛45g，全蝎45g，鳖甲(制)75g，桃仁(生)75g，鹿角霜45g，人参75g，大枣45g。具有清热解毒，散瘀消肿功能。本发明组方合理，标本兼顾，疗效确切。通过临床试验观察403例住院肝癌患者，对肿瘤有明显的抑制作用，又能提高肌体免疫功能，并能够提高患者的生存质量和增加体重，无明显的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药，即抗肿瘤药物及制备方法和质量控制方法。
背景技术
在现有技术中，肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症。中医认为，癌症的起因首先是人体内阴阳平衡、组织细胞在不同的致癌因素长期作用下，细胞突变而引起的，它的主要表现是组织细胞异常和过度的增生。只有在人本阴阳平衡失调，五行生克乘侮发生变化的前提下，人体的免疫监控系统才会对其失去监控，任其发展。久而久之，癌细胞日益增殖，肿瘤队伍日益壮大，最后侵蚀周围正常组织，消耗大量能量和营养，影响人体的正常生理代谢，造成机体逐渐衰竭，最终导致死亡。肿瘤治疗通常历经手术、放疗、化疗及生物治疗。西药毒副作用大，价格贵，中药疗效慢，不能快速遏制癌细胞扩散，手术后的放化疗在杀死癌细胞的同时也杀死了健康细胞，副作用大。针对治疗肿瘤的中药，种类繁多，组方各异，疗效不一。人类通过实验室、临床试验，筛选中药成分，确定合理用量，始终在做不懈追求。
发明内容
本发明的目的是针对上述情况而提供一种疗效明显、稳定的抗肿瘤药物及制备方法和质量控制方法。
本发明的技术解决方案是：抗肿瘤药物由以下重量原料药制成：
白花蛇舌草 150g， 半枝莲 150g，
丹参 113g， 郁金 113g，
虎杖 113g， 两头尖 113g，
川楝子 75g， 枳壳(炒) 75g，
天南星(制) 75g， 青黛 45g，
全蝎 45g， 鳖甲(制) 75g，
桃仁(生) 75g， 鹿角霜 45g，
人参 75g， 大枣 45g。
枳壳(炒)：除去杂质，洗净，润透，切薄片，干燥后筛去碎落的瓤核，得枳壳片。取麸皮，撒在热锅中，加热至冒烟时，加入枳壳片，迅速翻动，炒至色变深，取出，筛去麸皮，放凉即得。每100kg枳壳片，用麸皮10kg。天南星(制)：取净天南星，按大小分别用水浸泡，每日换水2～3次，如起白沫时，换水后加白矾(每100kg天南星，加白矾2kg)，泡一日后，再进行换水，至切开口尝微有麻舌感时取出。将生姜片、白矾置锅内加适量水煮沸后，倒入天南星共煮至无干心时取出，除去姜片，晾至四之六成干，切薄片，干燥即得。每100kg天南星，用生姜、白矾各12.5kg。鳖甲(制)：取鳖甲置蒸锅内，沸水蒸45分钟，取出，放入热水中，立即用硬刷除去皮肉，洗净，晒干，得净鳖甲。取洁净河砂置锅内，用武火炒热后，加入净鳖甲，不断翻动，烫至表面淡黄色时，取出，筛去河砂，趁热醋淬，干燥即得。每100kg鳖甲，用醋20kg。桃仁(生)：取桃仁，除去杂质即得。
白花蛇舌草：性味甘、淡、凉，清热解毒，利尿消肿；半枝莲：微苦、凉，清热解毒，散瘀利尿；二药同用相辅相成，清热解毒，散瘀消肿力强，故为君药。郁金：辛、苦、寒，入心、肝、肺经，有行气活血，疏利肝胆，清心凉血之功能；丹参：苦、微寒，入心、肝经，活血化瘀，善治症瘕积聚：两头尖：系竹节香附之别名，又名草乌喙，辛热有毒，能消痈肿，善治疮疖，用其辛热，助其甘、苦、寒、凉，不会伤及脾胃，且寒热并用，能增加消肿之势；虎杖：苦、酸、凉，入肝经，清热，活血解毒，协郁金、丹参寒凉之性，同两头尖辛热散结消痈之长，其辅君药解毒消肿，故为臣药。以上六味，正符君二臣四之制，君臣和合，以达到清热解毒，行瘀消肿之功能。方用人参大补无气；鳖甲消瘀散结；川楝子理气止痈；枳壳行痰消积；天南星消肿散结；桃仁活血行瘀；鹿角霜补虚助阳；青黛清热凉血；全蝎直入肝经，熄风镇痉，通络，解毒；以上九味寒热并用，补泻兼施，行瘀散结，攻中有补，因此为佐药。大枣：性味甘、温，入脾、胃经，补中益气，养血苏神，且有荣肝之效，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，今肝己病，邪实正虚，正以此品调补，实有保胃气，存津液之能事，虽祛邪而不伤正，虽补腻而不碍邪，缓调诸味故为使药。本品药味十六，祛邪当先，扶正为本，标本兼顾，调补适宜，直达病所，共奏清热解毒，散瘀消肿之效。优选为胶囊剂，按原料命名为“蛇莲胶囊”。
按上述各药用原料与制药上常用的药用载体、添加剂或辅料可以混合制成片剂、胶囊剂(软胶囊剂)、颗粒剂、散剂、丸剂、液体制剂或其它常规制剂。
功能主治：具有清热解毒，散瘀消肿功能。在治疗原发性肝癌病人过程中具有抑瘤增效，改善生活质量，提高机体免疫力，延长生存期的作用。与介入化疗(MMC+5-FU+PDD，如肾功能差者PDD改为ADM)，合并治疗原发性肝癌，具有较强的控制肿瘤增长的作用，并可以很好的提高介入化疗期间的生存质量。
用法用量：口服，一次4粒，一日3次，疗程4-8周。
本发明的优点是：1、本品组方合理，标本兼顾，疗效确切。2、本发明通过临床试验观察403例住院肝癌患者，对肿瘤有明显的抑制作用，又能提高肌体免疫功能，并能够提高患者的生存质量和增加体重。3、本品为纯中药制剂无毒副作用，且无明显的不良反应。
下面将结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。
具体实施方式
实施例1
蛇莲胶囊由以下重量原料药制成1000粒：白花蛇舌草150g，半枝莲150g，丹参113g，郁金113g，虎杖113g，两头尖113g，川楝子75g，枳壳(炒)75g，天南星(制)75g，青黛45g，全蝎45g，鳖甲(制)75g，桃仁(生)75g，鹿角霜45g，人参75g，大枣45g。如工业化生产各组分用量可成比例扩大。
实施例2
蛇莲胶囊的制备方法：
以上十六味，青黛过筛制成细粉，人参粉碎成细粉，全蝎和郁金粉碎成细粉；白花蛇舌草、丹参二味加8倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃)的稠膏；鳖甲加8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，备用；白花蛇舌草、丹参的药渣同其余半枝莲等九味药合并(其中桃仁于第一次煎煮沸腾时再加入)加10、10、8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述鳖甲煎液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.15(50℃)的稠膏，与乙醇提取物稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉；与人参、青黛等四味细粉及淀粉适量，混匀，制粒，装入胶囊制成1000粒，即得。
性状：本品为胶囊剂，内容物为深棕色的颗粒状粉末，气微，味苦，酸。
实施例3
蛇莲胶囊的鉴别
鉴别：(1)取本品，置显微镜下观察，体壁碎片棕色，绿黄色或黄绿色，有光泽，横纹肌纤维近无色或淡黄色，多碎断；侧面观边缘较平整或呈纤维波状，刚毛淡棕色，多碎断，先端锐尖或纯圆，基部稍窄，色淡，体部中断直径8-40μm，具纵直纹理，髓腔细窄，腔壁较平直。
(2)取本品8粒内容物，置磨口锥形瓶中，加乙醇30ml，回流提取1小时，滤过，滤液挥散甲醇至约1ml，作为供试品溶液；另取丹参酮IIA对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述二种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色斑点。
(3)取本品8粒内容物，置磨口锥形瓶中，加氯仿30ml，回流提取1小时，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。另取靛玉红及靛蓝对照品，加氯仿制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-氯仿(4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本品10粒内容物，置锥形瓶中，加甲醇50ml，回流提取2小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，并转移到分液漏斗中加氯仿提取二次，每次20ml，弃去氯仿液，再用水饱和正丁醇提取三次，每次20ml，合并正丁醇液，加氨试液洗涤二次，每次60ml，分取正丁醇层，蒸干，残渣甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层上，以氯仿-甲醇-水(65∶35∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，置110℃烘箱中加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色斑点。
(5)取本品10粒内容物，置磨口锥形瓶中，加乙醚30ml，回流提取1.5小时，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取郁金对照药材，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲酸(10∶1)下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的兰绿色荧光斑点。
检查：应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录IL)。
实施例4
蛇莲胶囊的含量测定：
(1)熊果酸与齐墩果酸的含量测定
取装量差异项下的内容物约3g，精密称定，置索氏提取器中，加乙醚50ml；回流提取3小时，提取液回收乙醚至干，残渣用石油醚(30-60℃)浸泡两次，每次5ml(约浸泡2分钟)，倾去石油醚，残渣加无水乙醇-氯仿(3∶2)混合溶液溶解至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品，加无水乙醇，制成每1ml含熊果酸0.25mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，精密吸取供试品溶液1μl，对照品溶液1μl、3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯-氯仿-甲醇(20∶8∶5∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃烘5-7分钟，至呈现紫红色斑点，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长：λs＝540nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；
本品每粒含熊果酸与齐墩果酸总量以熊果酸(C30H48O3)计；不得少于0.30mg。
(2)大黄素的含量测定
取装置差异项下的内容物约1g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇回流提取至近无色，提取液蒸干，残渣加水20ml溶解，加盐酸2ml，置沸水浴上加热水解1小时，立即冷却，用乙醚提取六次，每次20ml，合并乙醚液，低温蒸干，残渣加氯仿溶解至5ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液；另精密称取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，精密吸取供试品溶液3μl，对照品溶液1μl、4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-醋酸(15∶5∶0.3)为展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长：λs＝440nm，λR＝600nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；
本品每粒含虎杖以大黄素(C15H10O5)计，不得少于0.12mg。
试验例1
药理及毒性研究综述
药理实验证明：小鼠灌胃给予蛇莲胶囊剂量达到1.0g/kg体重时，对小鼠移植性肿瘤S180、HepA22、ESC瘤株有明显的抑制作用。与化疗药合用增效减毒作用的实验研究表明：蛇莲胶囊可明显的起到增效减毒作用，并有一定的升高白细胞作用。免疫学实验表明：该蛇莲胶囊有明显的提高肌体的体液免疫和细胞免疫功能。抑瘤机理实验研究表明：该胶囊有明显的提高荷瘤小鼠淋巴细胞转化指数及白细胞介素2(IL-2)的生长指数，同时还明显的表现有提高荷瘤小鼠NK细胞杀伤率的作用。
毒理学研究表明：于24小时内给小鼠灌胃蛇莲胶囊达到36g/kg体重时(为人临床用量的600倍)，小鼠仅于给药后20分钟表现活动减少，2小时侯后恢复正常，未见任何异常反应，观察七天无一死亡，因限于给药体积和浓度无法再增加，故测不出LD50。
长期毒性实验表明：于六个月内每天给大鼠1.8、3.6、7.2、10.8g/kg体重蛇莲胶囊时，对大鼠体重增长、血象、肝肾功能等均无明显的影响；组织切片，经光镜检查，所有检查的组织心、肝、脾、肺、肾上腺、睾丸、卵巢等均未发现药物所致的病理改变。
综上所述，蛇莲胶囊为毒性甚低，具有抗癌作用又能提高肌体免疫功能的药物。
试验例2
蛇莲胶囊临床试验报告
蛇莲胶囊由国家药品监督管理局药品临床研究基地中国中医研究院北京广安门医院负责完成。本临床试验共观察了肝癌403例(试验组283例，对照组60例，空白对照组60例)，现将临床试验研究总结如下。
一、临床试验的目的
1.观察该药对肿瘤患者介入化疗的增效作用
2.观察该药对肿瘤患者介入化疗的减毒作用
3.观察该药对毒热血瘀症的改善作用
4.观察该药对免疫功能的影响
5.观察该药的安全性和不良反应
二、一般资料
(一)病例选择标准
1.试验病例纳入标准
(1)有明显诊断原发性的肝癌带瘤患者。
(2)属中医毒热血瘀的肿瘤患者。
(3)经各项指标检查属化疗适应患者。
(4)年龄≥18岁，≤70岁的男、女患者。
(5)卡氏评分≥60分，预计生存3个月以上，可接受化疗患者。
本临床试验病例均为住院患者，共403例，其中试验组283例，对照组60例，空白组对照组60例(简称化疗组，下同)，各单位病例分布详见表1。
表1.临床试验病例分布
(三)性别
肝癌患者男性339例，女性64例，男女之比为5.29∶1，组间性别分布均衡，详见表2。
表2.性别分布表
| 组别 | N | 男 | 女 | 男∶女 |
| 试验组 | 283 | 240 | 43 | 5.58∶1 |
| 对照组 | 60 | 49 | 11 | 4.45∶1 |
| 化疗组 | 60 | 50 | 10 | 5∶1 |
| 总计 | 403 | 339 | 64 | 5.29∶1 |
秩和检验X2＝0.3977 P＝0.820
(四)年龄
年龄分布于30-70岁之间，最大年龄70岁，最小年龄24岁，平均年龄53.8岁，年龄分布统计学显示P＞0.05，详见表3。
表3.年龄分布图
| 组别 | N | 24～39 | 40～49 | 50～59 | 60～70 |
| 试验组 | 283 | 25 | 71 | 90 | 97 |
| 对照组 | 60 | 6 | 21 | 12 | 60 |
| 化疗组 | 60 | 7 | 16 | 19 | 59 |
秩和检验X2＝1.198 P＝0.5507
(五)临床分期
共403例肝癌中，均按国际抗癌联盟(UICC)制定的TNM分期标准进行临床分期，见表4。
表4.临床分期情况(WHO)
秩和检验X2＝2.14 P＝0.3431
(六)生存质量
试验组和对照组治疗前Karnofsky评分主要分布在50-100分之间，见表5。
表5.Karnofsky分级比较表
| 组别 | N | 60 | 70 | 80 | 90 | 100 |
| 试验组 | 283 | 21 | 94 | 97 | 68 | 3 |
| 对照组 | 60 | 6 | 26 | 16 | 12 | |
| 化疗组 | 60 | 17 | 32 | 11 |
秩和检验X2＝3.236 P＝0.1983
(七)临床症状分布情况
试验组和对照组治疗前主要症状情况，见表6。
表6.治疗前症状分析
三、临床试验方法
(一)实验设计：采用多中心、随机分组、前瞻性设计方法，按随机数字表分配入试者分为试验组和对照组，要求两组在性别、年龄、分期和化疗方案选择均有可比性。
(二)分组：病种原发性肿瘤
试验组283例(化疗介入+蛇莲胶囊)；
对照组60例(化疗介入+肝复乐片)；
空白对照组60例(化疗介入)。
(三)用药方案
试验组：化疗介入+蛇莲胶囊，蛇莲胶囊，每次4粒口服，每日三次，8周为一疗程。
对照组：化疗介入+对照药物，对照药物：肝复乐，每次3粒口服，每日三次，8周为一疗程。
(四)化疗方案：
MMC 10mg。
5-PU 1g，股动脉导管一次介入法，4周后重复一次。
PDD 80mg。
如肾功能不好病史PDD改为ADM40mg/次。
四、试验结果
(一)肿瘤瘤体变化的比较
按照卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》记载的原发性支气管肺癌化疗疗效评定标准(缓解率)，以患者入院治疗前后及治疗后一个月胸片或CT进行对照比较，以1、完全缓解(CR)。2、部分缓解(PR)。3、轻度缓解(MR)。4、稳定(SD)。5、进展(PD)进行疗效评定。
缓解率：X片中肿瘤最大直径乘以其垂直直径较治疗前缩小50％以上为有效，50％以下为无效，根据吸收程度可以分为1、CR：经X线片/和纤支镜检查，病灶全部吸收者；2、PR：病灶缩小＞50％；3、MR：病灶缩小面积在25％和50％之间；SD：病灶缩小面积不到25％或增大不超过25％；4、PD(进展)病灶较治疗前扩大25％，两周期治疗后作疗效评价。有效率＝CR+PR。
各组瘤体缓解情况见表7。结果表明CR+PR缓解率试验组：24.7％，对照组：18.3％，单纯介入化疗组：16.7％，试验组优于对照组和单纯介入化疗组(P＜0.05)。不同单位试验组组间疗效比较P＞0.05，详见表8。
表7肝癌治疗后病灶变化的比较
| 组别 | N | CR | PR | MR | SD | PD | 缓解率 |
| 试验组 | 283 | 1 | 70 | 63 | 126 | 23 | 24.7 |
| 对照组 | 60 | 11 | 7 | 35 | 7 | 18.3 | |
| 化疗组 | 60 | 10 | 10 | 26 | 12 | 16.7 |
秩和检验X2＝6.409 P＝0.0406
表8不同单位试验组治疗后病灶变化的比较
| 组别 | N | CR | PR | MR | SD | PD | 有效率 | 秩和检验 |
| 黑龙江省肿瘤医院 | 64 | 14 | 12 | 31 | 7 | 21.9 | X2＝4.166 | |
| 大连第三人民医院 | 70 | 18 | 20 | 29 | 3 | 27.1 | P＝0.2475 | |
| 吉林省人民医院 | 70 | 17 | 21 | 28 | 3 | 23.7 | ||
| 辽宁省肿瘤医院 | 79 | 21 | 10 | 38 | 10 | 26.9 |
(二)症状改善的比较
临床症状总积分值较疗前下降≥2/3为显著改善，下降≥1/3为部分改善，下降＜1/3为无改善。
症状改善总体情况见表9，有效率(显著改善+部分改善)试验组：53.0％，对照组：33.3％，单纯介入化疗组：25.0％，组间有统计学意义(P＜0.01)。各单位疗效情况，有效率分布在45.6％-61.4％之间，统计学P＞0.05见表10。
对具体症状的改善情况见表10，虽然各症状疗后较疗前均有改善(P＜0.05)，但根据疗前症状胁下胀痛或刺痛、恶心、发热试验组与对照组分布均衡(P＞0.05)，故结果表明对具体症状中试验组较对照组能明显改善胁下胀痛或刺痛、恶心、发热症状。
表9.症状改善总体疗效的比较
表10.不同单位试验组中医症状改善的积分有效率比较
蛇莲胶囊改善具体症状情况见表11.
表11.症状改善比较
(三)一般情况比较
比较治疗前后卡氏(Karnofsky)评分上升或下降及体重增加或减少情况，来评价肿瘤患者的生存质量。治疗前患者的生存质量按Karnofsky活动状态分级进行评定，凡在疗程结束后，较治疗前评分增加或减少大于10分者为升高或下降，增加或减少未超过10分者为稳定，同时，凡在疗程结束后较治疗前体重增加或减少1公斤者为上升或下降，增加或减少未超过1公斤者为稳定。
表12可见治疗后卡氏评分升高、稳定、下降例数，表13可见治疗后体重升高、稳定、下降例数。试验组与对照组相比升高和稳定例数相比较有统计学意义(P＜0.05)
表12.生存质量情况的比较
表13.体重变化情况的比较
(四)免疫功能变化的比较
疗效判定：升高：治疗后较治疗前由异常提高≥10％，或由异常恢复到正常。下降：治疗后较治疗前由异常下降≥10％，或由正常转变为异常。稳定：治疗后较治疗前上升、下降不足10％者或维持在正常范围。
1.NK细胞(自热杀伤细胞)
治疗后NK细胞总体变化的比较
表14可见试验组疗后自然杀伤细胞活性情况，试验组比对照组明显升高NK细胞活性(P＜0.05)
表14.治疗后二组NK细胞变化的比较
2.CD4/CD8
试验组与对照组疗后CD4/CD8比值总体变化的比较
表15可见，试验组疗后CD4/CD8与对照组比值情况，试验组比对照组明显升高CD4/CD8比值(P＜0.05)
表15.二组治疗后CD4/CD3比值变化的比较
(五)AFP疗前疗后情况
试验组、对照组，化疗组疗后比疗前AFP值均下降，均有统计学意义，但试验组与对照组，化疗组疗后比较无统计学意义，P＞0.05，详见表16.
(五)AFP疗前疗后情况
试验组、对照组，化疗组疗后比疗前AFP值均下降，均有统计学意义，但试验组与对照组，化疗组疗后比较无统计学意义，P＞0.05，详见表16.
表16.AFP疗前疗后情况
| 分组 | n | 疗前 | 疗后 | t | P |
| 试验组 | 283 | 750.66±1174.54 | 470.71±1042.72 | 7.21 | 0.000 |
| 对照组 | 60 | 720.33±451.84 | 645.44±465.44 | 2.33 | 0.0231 |
| 化疗组 | 60 | 459.92±645.61 | 300.68±440.76 | 2.80 | 0.0071 |
试验组与对照组疗前比较t＝0.20 P＝0.8441
试验组与化疗组疗后比较t＝1.83 P＝0.0684
试验组与对照组疗后比较t＝-1.27 P＝0.0248
试验组与对照组疗后比较t＝1.22 P＝0.2238
(六)治疗前、后血象变化的比较
1.白细胞(WBC)
试验组与对照组化疗组治疗前后白细胞变化见表17。三组疗后比疗前对比红细胞均未见明显的影响(P＞0.05)。
表17.治疗前后白细胞变化的比较(千/mm3)
三组疗前相比：X2＝0.732 P＝0.6937
三组疗后相比：X2＝0.642 P＝0.7253
2.血红蛋白(Hb)
试验组与对照组化疗组治疗前后血红蛋白变化见表18。三组疗后比疗前对血红蛋白均未见明显的影响(P＞0.05)。
表18.治疗前后血红蛋白变化的比较(克/100m1)
三组疗前相比：X2＝0.315 P＝0.8541
三组疗后相比：X2＝0.256 P＝0.8799
3、血小板(BPC)
试验组与对照组化疗组治疗前后血小板变化见表19。试验组与对照组疗后比疗前对血小板均未见明显影响(P＞0.05)。化疗组疗后血小板降低明显(P＞0.05)。
表19.治疗前后血小板变化的比较(万/mm3)
三组疗前相比：X2＝2.954 P＝0.2283
三组疗后相比：X2＝5.682 P＝0.0584
(七)不良反应观察
1、心、肝、肾功能
按化疗药急性及亚急性毒性分析标准统计，心、肝、肾功能治疗前后的积分值(0度，I度，II度，III度，IV度或0、1、2、3、4分)表示。试验组对心、肝、肾功能的影响见表20，21，22。结果表明，对心、肝、肾功能无明显影响(P＞0.05)。
表20.心功能治疗前后积分值比较
表21.肝功能治疗前后积分值比较
表22.………………肾功能治疗前后积分值比较
2.不良反应的一般情况
试验过程中有7例死亡，属严重不良事件，均与本试验药品无关，作为剔除病例，详见表23。
表23.严重不良事件分析表
| 病例号 | 组别 | 死亡原因 | 不良反应分析 |
| 287438 | 试验组 | 肝性脑病死亡 | 均与本试验药品与对照药无关 |
| 289435 | 试验组 | 肝性脑病死亡 | 均与本试验药品与对照药无关 |
| 281099 | 试验组 | 肝性脑病死亡 | 均与本试验药品与对照药无关 |
| 283031 | 试验组 | 肝功能衰竭肝性脑病死亡 | 均与本试验药品与对照药无关 |
| 38977 | 试验组 | 肝癌结节破裂肝内出血死亡 | 均与本试验药品与对照药无关 |
| 44116 | 试验组 | 肺内感染死亡 | 均与本试验药品与对照药无关 |
| 36086 | 试验组 | 上消化道出血休克死亡 | 均与本试验药品与对照药无关 |
余未见与本药相关的不良反应
(八)完成治疗情况
本临床试验共入组290例，其中有7例属踢出病例，无脱落病例。详见表23。
六、结论
本试验观察了403例住院肝癌患者。试验随机分为试验组、对照组和单纯介入化疗组，不同组别的性别、年龄及临床分期均无明显差异，分布均衡，具有可比性。临床试验研究结果表明，蛇莲胶囊具有如下作用。
1、蛇莲胶囊增效作用优于对照组和单纯化疗组
CR+PR缓解率：试验组24.7％，对照组18.3％，单纯介入化疗组16.7％，三组比较有统计学意义(P＜0.05)，表明该药能够明显提高化疗疗效，即对化疗有增效作用，优于对照组和化疗组。不同单位试验组组间疗效比较P＞0.05，组间疗效均衡。
2、蛇莲胶囊能明显改善肝癌患者临床症状
临床试验结果表明，肝癌患者临床症状试验组改善率(显著改善+部分改善)：试验组53.0％，对照组33.3％，单纯介入化疗组25.0％，组间统计学P＜0.01。各单位疗效情况，有效率分布在45.6％-61.4％之间，统计学P＞0.05。组间疗效均衡。
对具体症状的改善情况，各症状疗后较疗前均有改善(P＜0.05)，根据疗前症状胁下胀痛或刺痛、恶心、发热，试验组与对照组分布均衡(P＞0.05)，故结果表明对具体症状中试验组较对照组能明显改善胁下胀痛或刺痛、恶心、发热症状。
3、对肝癌患者免疫功能有提高作用
试验组比对照组明显升高NK细胞活性和CD4/CD8比值(P＜0.05)。
4、能提高患者的生存质量和体重
采用卡氏评分法和患者生存质量指数调查表评分方法，观察了蛇莲胶囊对癌症患者生存质量的影响。结果表明，治疗后卡氏评分升高、稳定、下降例数，治疗后体重升高、稳定、下降例数。试验组与对照组相比升高和稳定例数相比有统计学意义(P＜0.05)，蛇莲胶囊优于对照组，优于化疗组。
5、蛇莲胶囊对心、肝、肾功能无影响
临床试验观察了蛇莲胶囊治疗对心、肝、肾功能的影响。结果表明：试验组疗后的心、肝、肾功能无明显变化。
6、无明显的毒副作用
试验组观察283例肿瘤患者，没有因此药物导致心、肝、肾功能损害，无明显不良反应。
七、讨论
本试验对403例肝癌患者进行了临床试验研究，经统计学分析证实，蛇莲胶囊与化疗合并用药具有增效作用，优于对照组和单纯介入化疗组，在症状总疗效评价、临床症状胁下胀痛或刺痛、恶心、发热等方面改善明显，能提高生存质量、增加体重。对免疫功能具有增强作用，优于对照组和单纯介入化疗组，未见明显不良反应。蛇莲胶囊可以作为肝癌患者的化疗合并用药，是安全有效的中药。
Claims (6)
1.一种抗肿瘤药物，其特征在于由以下重量原料药制成：
白花蛇舌草 150g，半枝莲 150g，
丹参 113g，郁金 113g，
虎杖 113g，两头尖 113g，
川楝子 75g， 炒枳壳 75g，
制天南星 75g， 青黛 45g，
全蝎 45g， 制鳖甲 75g，
生桃仁 75g， 鹿角霜 45g，
人参 75g， 大枣 45g。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于是蛇莲胶囊，由以下重量原料药制成1000粒：
白花蛇舌草 150g，半枝莲 150g，
丹参 113g，郁金 113g，
虎杖 113g，两头尖 113g，
川楝子 75g， 炒枳壳 75g，
制天南星 75g， 青黛 45g，
全蝎 45g， 制鳖甲 75g，
生桃仁 75g， 鹿角霜 45g，
人参 75g， 大枣 45g。
3.如权利要求1所述的抗肿瘤药物，其特征在于剂型为片剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
4.如权利要求2所述的抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于步骤如下：以上十六味，青黛过筛制成细粉，人参粉碎成细粉，全蝎和郁金粉碎成细粉；白花蛇舌草、丹参二味加8倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15，50℃的稠膏；鳖甲加8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，合并煎煮液，滤过，备用；白花蛇舌草、丹参的药渣同其余半枝莲等九味药合并加10、10、8倍量水煎煮三次，煎煮时间为3、2、1小时，其中桃仁于第一次煎煮沸腾时再加入，合并煎液，滤过，滤液与上述鳖甲煎液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.15，50℃的稠膏，与乙醇提取物稠膏混匀，干燥，粉碎成细粉；与人参、青黛等四味细粉及淀粉适量，混匀，制粒，装入胶囊制成1000粒，即得。
5.如权利要求2所述的抗肿瘤药物的鉴别方法，其特征在于该方法中包括如下任一种或几种组合：
(1)取本品8粒内容物，置磨口锥形瓶中，加乙醇30ml，回流提取1小时，滤过，滤液挥散甲醇至约1ml，作为供试品溶液；另取丹参酮II A对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述二种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯＝19∶1为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色斑点；
(2)取本品8粒内容物，置磨口锥形瓶中，加氯仿30ml，回流提取1小时，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。另取靛玉红及靛蓝对照品，加氯仿制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-氯仿-4∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)取本品10粒内容物，置锥形瓶中，加甲醇50ml，回流提取2小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，并转移到分液漏斗中加氯仿提取二次，每次20ml，弃去氯仿液，再用水饱和正丁醇提取三次，每次20ml，合并正丁醇液，加氨试液洗涤二次，每次60ml，分取正丁醇层，蒸干，残渣甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层上，以氯仿-甲醇-水＝65∶35∶10，10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，置110℃烘箱中加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色斑点；
(4)取本品10粒内容物，置磨口锥形瓶中，加乙醚30ml，回流提取1.5小时，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取郁金对照药材，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲酸＝10∶1下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯，365nm下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的兰绿色荧光斑点；
6.如权利要求2所述的抗肿瘤药物的含量测定方法，其特征在于该方法中包括如下任一种或几种组合：
(1)熊果酸与齐墩果酸的含量测定：
取装量差异项下的内容物约3g，精密称定，置索氏提取器中，加乙醚50ml；回流提取3小时，提取液回收乙醚至干，残渣用石油醚，30-60℃浸泡两次，每次5ml，浸泡2分钟，倾去石油醚，残渣加无水乙醇-氯仿＝3∶2混合溶液溶解至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品，加无水乙醇，制成每1ml含熊果酸0.25mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，精密吸取供试品溶液1μl，对照品溶液1μl、3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯-氯仿-甲醇＝20∶8∶5∶0.1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃烘5-7分钟，至呈现紫红色斑点，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长：λs＝540nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；
本品每粒含熊果酸与齐墩果酸总量以熊果酸(C30H48O3)计；不得少于0.30mg；
(2)大黄素的含量测定：
取装置差异项下的内容物约1g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇回流提取至近无色，提取液蒸干，残渣加水20ml溶解，加盐酸2ml，置沸水浴上加热水解1小时，立即冷却，用乙醚提取六次，每次20ml，合并乙醚液，低温蒸干，残渣加氯仿溶解至5ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液；另精密称取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，精密吸取供试品溶液3μl，对照品溶液1μl、4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-醋酸＝15∶5∶0.3为展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长：λs＝440nm，λR＝600nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；
本品每粒含虎杖以大黄素(C15H10O5)计，不得少于0.12mg。
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