CN101679980B - 变体激活素受体多肽及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了能够结合且抑制激活素A、肌抑素或GDF-11的活性的变体激活素IIB可溶性受体多肽和蛋白质。本发明还提供了能够产生变体多肽和蛋白质的多核苷酸、载体和宿主细胞。还提供了用于治疗肌肉消耗以及其他疾病和病症的组合物和方法。

Description

变体激活素受体多肽及其用途
与相关申请的交叉参照
本申请要求于2008年2月11日提交的美国临时申请序列号61/065,474，和于2007年3月6日提交的美国临时申请序列号60/905,459的利益，所述专利申请的公开内容被依赖且引入本文作为参考。
本发明的技术领域
本发明的技术领域涉及转化生长因子-β(TGF-β)家族成员和可溶性TGF-β受体，以及调节TGF-β家族成员的活性、用于治疗各种病症的方法。
发明背景
蛋白质的转化生长因子β(TGF-β)家族包括转化生长因子-β(TGF-β)、激活素、骨形态发生蛋白(BMP)、神经生长因子(NGFs)、脑源性神经营养因子(BDNF)、和生长/分化因子(GDFs)。这些家族成员涉及广泛范围的生物过程，包括细胞增殖、分化和其他功能的调节。
生长/分化因子8(GDF-8)也称为肌抑素(myostatin)，是大多数情况下在发育中的和成人骨骼肌组织的细胞中表达的TGF-β家族成员。肌抑素看起来在负控制骨骼肌生长中发挥关键作用(McPherron等人，Nature(London)387，83-90(1997))。拮抗肌抑素已显示增加动物中的无脂肪肌肉量(McFerron等人，同上，Zimmers等人，Science296：1486(2002))
蛋白质的TGF-β家族的另一个成员是相关生长/分化因子GDF-11。GDF-11具有肌抑素氨基酸序列约90％的同一性。GDF-11在发育中的动物的轴向模式中具有作用(Oh等人，GenesDev11：1812-26(1997))，并且看起来也在骨骼肌发育和生长中发挥作用。
激活素A、B和AB分别是具有两条多肽链βA和βB的同二聚体和异二聚体(Vale等人Nature321，776-779(1986)，Ling等人，Nature321，779-782(1986))。激活素最初作为涉及滤泡刺激激素合成调节的性腺肽而发现，并且目前被认为涉及许多生物活性的调节。激活素A是占优势形式的激活素。
激活素、肌抑素、GDF-11和TGF-β超家族的其他成员结合激活素II型和激活素IIB型受体且通过所述受体的组合发信号，所述2种受体都是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶(Harrison等人，J.Biol.Chem.279，28036-28044(2004))。交联研究已测定肌抑素能够在体外结合激活素II型受体ActRIIA和ActRIIB(Lee等人，PNASUSA98：9306-11(2001))。还存在GDF-11与ActRIIA和ActRIIB结合的证据(Oh等人，GenesDev16：2749-54(2002))。
已知TGF-β蛋白质表达与各种疾病和病症相关。因此，能够拮抗几种TGF-β蛋白质的治疗分子同时可能是对于这些疾病和病症特别有效的。
此外，蛋白质治疗的产生可能合并在蛋白质表达和纯化过程中发生的问题。一个问题是在表达或纯化过程中蛋白质的聚集。在细胞培养条件过程中高水平蛋白质的积累可能导致聚集。纯化过程可能使蛋白质暴露于促进进一步聚集的另外因素(Cromwell，M.E.M.等人，TheAAPSJournal8：E572-E579，2006)。可以尝试减轻引起聚集的因素，然而，存在蛋白质设计为具有减少形成聚集物的倾向的需要。本发明满足了对治疗分子的需要，所述治疗分子与多种配体结合，并且具有减少的聚集且因此具有改善的可制造性，以便有效产生对于治疗TGF-β相关疾病状态有用的蛋白质。
发明概述
本发明提供了包含变体人激活素受体IIB(命名为vActRIIB)多肽的分离蛋白质。如本文所使用的，术语vActRIIB多肽指人vActRIIB多肽和人vActRIIB5多肽两者。在一个实施方案中，蛋白质包含具有SEQIDNO：2或18的氨基酸序列的多肽，其中在位置E28或R40或者位置E28和R40两者处的氨基酸由另一非天然氨基酸取代，并且其中所述多肽能够结合肌抑素、激活素A或GDF-11。在一个实施方案中，蛋白质包含具有SEQIDNO：2或18的氨基酸序列的多肽，其中在位置E28或R40或者位置E28和R40两者处的氨基酸由非天然氨基酸取代，并且其中信号肽被去除，并且其中所述多肽能够结合肌抑素、激活素A或GDF-11。在一个实施方案中，蛋白质包含具有SEQIDNO：2或18的氨基酸序列的多肽，其中在位置E28或R40或者位置E28和R40两者处的氨基酸由另一氨基酸取代，其中信号肽被去除，并且其中成熟多肽的N末端被截短，并且其中所述多肽能够结合肌抑素、激活素A或GDF-11。在一个实施方案中，N末端成熟截短的vActRIIB多肽缺乏成熟序列的N末端4个氨基酸或N末端6个氨基酸，其中所述多肽能够结合肌抑素、激活素A或GDF-11。在一个实施方案中，在位置E28处的取代选自W、Y和A。在一个进一步的实施方案中，在位置E28处的取代选自氨基酸A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W和Y。在一个进一步的实施方案中，在位置E40处的取代选自氨基酸G、Q、M、H、K和N。在一个进一步的实施方案中，在位置E28处的取代选自氨基酸A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W和Y，并且在位置E40处的取代选自氨基酸A、G、Q、M、H、K和N。在一个进一步的实施方案中，多肽进一步包含异源蛋白质。在一个实施方案中，异源蛋白质是Fc结构域。在一个进一步的实施方案中，Fc结构域是人IgGFc结构域。
在一个实施方案中，蛋白质包含具有SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、70、72、87、88、91、93、95和97中所示氨基酸序列的多肽。
在另一个实施方案中，蛋白质包含由具有SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、67、69、71、92、94、96中所示序列或其互补序列的多核苷酸编码的多肽。
在另一个方面，本发明提供了包含编码vActRIIB多肽的多核苷酸的分离核酸分子。在一个实施方案中，核酸分子包含具有SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、69、71、92、94、96中所示核酸序列或其互补序列的多核苷酸。
在另一个实施方案中，核酸分子包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽由SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95和97中所示氨基酸序列组成。在一个进一步的实施方案中，核酸分子进一步包含转录或翻译调节序列。在另一个方面，提供了包含vActRIIB核酸分子的重组载体。在另一个方面，提供了包含重组载体的宿主细胞，并且提供了生产vActRIIB多肽的方法。
本发明进一步提供了包含本发明的至少一种vActRIIB多肽或蛋白质的组合物。在一个实施方案中，组合物是包含与药学上可接受的载体混合的vActRIIB多肽或蛋白质的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了通过给受试者施用包含vActRIIB多肽或蛋白质的治疗组合物，治疗或预防患有肌肉消耗疾病的受试者中的此种病症的方法。肌肉消耗疾病包括或起因于，但不限于下述状况：癌症恶病质、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、充血性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、化学性恶病质、来自HIV/AIDS的恶病质、肾衰竭、尿毒症、类风湿性关节炎、老年性骨骼肌减少症(age-relatedsarcopenia)、老年性脆性(age-relatedfragility)、器官萎缩、腕管综合征、雄激素剥夺、和由于长期卧床休息导致的不活动引起的肌肉消耗、脊髓损伤、中风、骨折和衰老。肌肉消耗还可以起因于太空飞行引起的失重、胰岛素抵抗、由于烧伤引起的肌肉消耗、雄激素剥夺、和其他病症。在另一个方面，本发明提供了治疗与激活素A表达相关的疾病的方法。在一个实施方案中，疾病是癌症。在另一个方面，本发明提供了治疗代谢紊乱的方法，其包括给需要此种治疗的受试者施用治疗组合物，其中代谢紊乱选自骨丢失、糖尿病、肥胖、葡萄糖耐受不良、高血糖症、雄激素剥夺、和代谢综合征。在另一个方面，本发明提供了治疗组合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供了基因治疗方法，其包括给有需要的受试者施用编码本发明的vActRIIB多肽或蛋白质的载体，其中载体能够在受试者中表达vActRIIB多肽或蛋白质。
附图简述
图1。图1显示野生型可溶性ActRIIB-人IgG1Fc的氨基酸序列(SEQIDNO：98)。信号肽序列是粗体的，随后为成熟的ActRIIB细胞外结构域，以及斜体的人IgG1Fc，包括部分铰链区。氨基酸E28和R40是有下划线的。接头序列GGGGS(SEQIDNO：75)是斜体且有下划线的。
图2。图2显示可溶性ActRIIB5-人IgG1Fc的氨基酸序列(SEQIDNO：99)。信号肽序列是粗体的，随后为成熟的ActRIIB5可溶性结构域，并且人IgG1Fc，包括部分铰链区是斜体的。E28和R40是有下划线的。接头序列GGGGS(SEQIDNO：75)是斜体且有下划线的。
图3。图3显示可溶性vActRIIB-FcE28W处理对抑制素-α敲除小鼠中的睾丸(图3A)和卵巢(图3B)的影响。
图4。图4显示可溶性vActRIIB-FcE28W处理对雄性(图4A)和雌性(图4B)抑制素-α敲除小鼠中的存活率的影响。
图5。图5显示可溶性vActRIIB-FcE28W处理对携带结肠26肿瘤的小鼠中的体重的影响。
图6。图6显示可溶性vActRIIB-FcE28W处理对携带结肠26肿瘤的小鼠中的存活的影响。
详述
公开了包含变体人激活素IIB受体(vActRIIB)多肽的蛋白质。这些蛋白质和多肽的特征在于它们与3种TGF-β蛋白质，即肌抑素(GDF-8)、激活素A和GDF-11中的至少一种结合，且抑制这些蛋白质的活性的能力。与不包含本文公开的修饰的多肽比较，这些蛋白质和多肽还显示出减少的聚集倾向。参照登记号NP_001097(SEQIDNO：47)的野生型ActRIIB、以及ActRIIB(SEQIDNO：18)或ActRIIB5(SEQIDNO：2)的细胞外结构域，修饰由在位置28、40或28和40这两者处的氨基酸取代组成。
如本文所使用的，术语“TGF-β家族成员”或“TGF-β蛋白质”指转化生长因子家族的结构上相关的生长因子，包括激活素，以及生长和分化因子(GDF)蛋白质(Kingsley等人GenesDev.8：133-146(1994)，McPherron等人Growthfactorsandcytokinesinhealthanddisease，第1B卷，D.LeRoith和C.Bondy.编辑，JAIPressInc.，Greenwich，Conn，USA：第357-393页)。
GDF-8也称为肌抑素，是骨骼肌组织的负调节物(McPherron等人PNASUSA94：12457-12461(1997))。肌抑素作为长度约375个氨基酸的无活性蛋白质复合物合成，对于人具有GenBank登记号AAB86694(SEQIDNO：49)。前体蛋白质通过在四碱基加工位点处的蛋白酶解切割激活，以产生N末端无活性前结构域和约109个氨基酸的C末端蛋白质，其二聚化以形成约25kDa的同二聚体。这种同二聚体是成熟的、生物活性蛋白质(Zimmers等人，Science296，1486(2002))。
如本文所使用的，术语“前结构域”或“前肽”指无活性的N末端蛋白质，其进行切割以释放活性C末端蛋白质。如本文所使用的，术语“肌抑素”或“成熟的肌抑素”指单体、二聚体或其他形式的成熟的、生物活性C末端多肽，以及生物活性片段或相关多肽，包括等位基因变体、剪接变体、以及融合肽和多肽。已报告成熟的肌抑素在许多物种，包括人、小鼠、鸡、猪、火鸡和大鼠中具有100％序列同一性(Lee等人，PNAS98，9306(2001))。
如本文所使用的，GDF-11指具有Swissprot登记号095390(SEQIDNO：50)的BMP(骨形态发生蛋白)，以及那种蛋白质的变体和物种同源物。GDF-11在氨基酸水平上与肌抑素具有约90％同一性。GDF-11涉及中轴骨骼的前/后模式形成的调节(McPherron等人，NatureGenet.22(93)：260-264(1999)；Gamer等人，Dev.Biol.208(1)，222-232(1999))，但出生后功能未知。
激活素A是多肽链βA的同二聚体。如本文所使用的，术语“激活素A”指具有GenBank登记号：NM_002192(SEQIDNO：48)的激活素蛋白质，以及那种蛋白质的变体和物种同源物。
激活素受体
如本文所使用的，术语激活素IIB型受体(ActRIIB)指具有登记号NP_001097(SEQIDNO：47)的人激活素受体。术语可溶性ActRIIB包含ActRIIB(SEQIDNO：18)、ActRIIB5(SEQIDNO：2)的细胞外结构域，以及其中在位置64处的精氨酸由丙氨酸取代的这些序列。
变体可溶性ActRIIB多肽
本发明提供了包含人变体可溶性ActIIB受体多肽(本文称为vActRIIB多肽、或变体多肽)的分离蛋白质。如本文所使用的，术语“vActRIIB蛋白质”指包含vActRIIB多肽的蛋白质。如本文所使用的，术语“分离的”指由内源材料纯化至一定程度的蛋白质或多肽分子。这些多肽和蛋白质的特征在于具有结合且抑制激活素A、肌抑素或GDF-11中的任何一种的活性的能力。在某些实施方案中，与野生型多肽比较，激活素A、肌抑素或GDF-11的变体多肽的结合亲和力得到改善。
在一个实施方案中，vActRIIB多肽具有SEQIDNO：2或18的氨基酸序列，其中在位置E28或R40或者位置E28和R40两者处的氨基酸由另一非天然氨基酸取代，并且其中所述多肽能够结合肌抑素、激活素A或GDF-11。在另一个实施方案中，vActRIIB多肽是这些序列的成熟形式、或截短的成熟形式。如本文所使用的，术语“成熟的vActRIIB多肽”指氨基酸信号序列被去除的多肽。在一个实施方案中，成熟序列是例如SEQIDNO：2的氨基酸19-160，和SEQIDNO：18的氨基酸19-134，其中在位置28和40处的一个或全部两个氨基酸由另一非天然氨基酸取代，并且多肽保留与激活素A、肌抑素或GDF-11结合的能力。如本文所使用的，术语截短的成熟的vActRIIB多肽指具有信号序列并且来自成熟多肽的N末端的氨基酸被去除的多肽。在一个实施方案中，成熟多肽的成熟的N末端4个氨基酸或N末端6个氨基酸被去除。在这个实施方案中，截短的成熟序列是例如SEQIDNO：2的氨基酸23-160，或SEQIDNO：2的氨基酸25-160；和SEQIDNO：18的氨基酸23-134，或SEQIDNO：18的氨基酸25-134，其中在位置28和40处的一个或全部两个氨基酸由非野生型氨基酸取代，其保留与激活素A、肌抑素或GDF-11结合的能力。如本文所使用的，术语“位置28”和“位置40”(即，E28和R40)指参照包括18个氨基酸的信号序列的序列SEQIDNO：2和18而言的氨基酸位置。为了一致性，如果针对成熟的或截短的成熟序列，成熟的vActRIIB多肽具有在位置10和/或位置22处的取代，或截短的成熟多肽具有在位置6和/或位置18处的取代，或在位置4和/或位置16处的取代，那么这些变体仍将针对全长SEQIDNO：2和18而言，或如图1或2中所示，即在位置E28和/或R40处的氨基酸取代。此种成熟的实施方案或N末端截短的实施方案在下文例示。
在一个实施方案中，在位置E28处的取代选自氨基酸W、Y和A。在一个实施方案中，在位置28处的取代是W。在一个进一步的实施方案中，在位置28处的取代选自氨基酸A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W和Y。在一个进一步的实施方案中，在位置40处的取代选自氨基酸G、Q、M、H、K和N。在一个进一步的实施方案中，在位置28处的取代选自氨基酸A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W和Y，并且在位置40处的取代选自氨基酸A、G、Q、M、H、K和N。在一个实施方案中，蛋白质包含具有选自SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95和97的氨基酸序列的多肽。在另一个实施方案中，蛋白质包含由具有SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、67、69、71、92、94、96中所示序列或其互补序列的多核苷酸编码的多肽。
在一个实施方案中，信号序列从vActRIIB多肽中去除，留下成熟的变体多肽。各种信号肽可以在本申请的多肽制备中使用。信号肽可以具有图1和2中所示的序列(SEQIDNO：73)或可替代的信号序列，例如SEQIDNO：74，即SEQIDNO：2和18的信号序列。可以使用对于表达vActRIIB或vActRIIB5多肽有用的任何其他信号肽。
在另一个实施方案中，vActRIIB多肽具有与SEQIDNO：2和18基本上相似的序列。如本文所使用的，术语“基本上相似的”指与SEQIDNO：2和18中所示的氨基酸序列具有至少约80％同一性、至少约85％同一性、至少约90％同一性、至少约95％同一性、至少约98％同一性或至少约99％同一性的多肽，并且其中在位置28和/或40处的一个或全部两个氨基酸由非野生型氨基酸取代，其中多肽保留SEQIDNO：2和18的多肽的活性，即结合且抑制肌抑素、激活素A或GDF-11的能力。此外，术语vActRIIB多肽包含SEQIDNO：2或18的片段，例如包含本文描述的在位置28和/或40处的取代的N和C末端截短，其中所述多肽能够结合且抑制肌抑素、激活素A或GDF-11。
如本文所使用的，术语vActRIIB和vActRIIB5多肽的“衍生物”指至少一种另外的化学部分、或至少一种另外的多肽的连接，以形成共价或聚集缀合物例如糖基、脂质、乙酰基、或者C末端或N末端融合多肽、与PEG分子的缀合、和下文更充分地描述的其他修饰。变体ActRIIB受体多肽(vActRIIB)也可以包括另外的修饰和衍生物，包括对于C和N末端的修饰，其来源于由于在各种细胞类型中表达的加工，所述细胞类型例如哺乳动物细胞、大肠杆菌、酵母和其他重组宿主细胞。另外包括的是vActRIIB多肽片段以及包含SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95和97中所示多肽序列的灭活的N糖基化位点、灭活的蛋白酶加工位点、或保守氨基酸取代的多肽。
如本文所使用的，术语“vActRIIB或vActRIIB5多肽活性”或“可溶性ActRIIB或ActRIIB5多肽的生物活性”指vActRIIB和vActRIIB5多肽的一种或多种体外或体内活性，其包括但不限于下文实施例中证实的那些。vActRIIB多肽的活性包括但不限于与肌抑素或激活素A或GDF-11结合的能力，以及减少或中和肌抑素或激活素A或GDF-11的活性的能力。如本文所使用的，术语“能够与肌抑素、激活素A或GDF-11结合”指通过本领域已知的方法，例如下文实施例2中描述的Biacore法测量的结合。此外，在实施例2中，基于pMAREC2C12细胞的测定方法测量激活素A中和活性、肌抑素中和活性、和GDF-11中和活性。体外活性包括但不限于增加体重、增加无脂肪肌肉量(leanmusclemass)、增加骨骼肌肉量、减少脂肪量，如下文动物模型中证实的和如本领域已知的。生物活性进一步包括减少或预防由某些类型的癌症引起的恶病质、防止某些类型的肿瘤生长、且增加某些动物模型的存活。vActRIIB多肽活性的进一步讨论在下文提供。
本发明的多肽进一步包含直接或通过接头序列与vActRIIB多肽连接，以形成融合蛋白的异源多肽。如本文所使用的，术语“融合蛋白”指具有经由重组DNA技术连接的异源多肽的蛋白质。异源多肽包括但不限于Fc多肽、his标记、和亮氨酸拉链结构域，以促进变体ActRIIB多肽的寡聚化和稳定化，如例如引入本文作为参考的WO00/29581中描述的。在一个实施方案中，异源多肽是Fc多肽或结构域。在一个实施方案中，Fc结构域选自人IgG1、IgG2和IgG4Fc结构域。这些在SEQIDNO：80、82和84中提供。vActRIIB可以进一步包含与其各自的IgGFc区域邻近的IgG1、IgG2或IgG4的铰链序列的全部或部分。IgG1、IgG2和IgG4的完整铰链序列分别在SEQIDNO：76、77和78中提供。
vActRIIB多肽可以任选进一步包含“接头”序列。接头主要充当多肽和第二种异源多肽或其他类型的融合物之间或者两个或更多变体ActRIIB多肽之间的间隔物。在一个实施方案中，接头由通过肽键连接在一起的氨基酸组成，优选通过肽键连接的1-20个氨基酸，其中氨基酸选自20种天然存在的氨基酸。这些氨基酸中的一个或多个可以是糖基化的，如本领域技术人员了解的。在一个实施方案中，1-20个氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和赖氨酸。优选地，接头由非空间位阻的大部分氨基酸例如甘氨酸和丙氨酸组成。示例性接头是聚甘氨酸(特别是(G1y)5、(Gly)8、聚(Gly-Ala)和聚丙氨酸。如下文实施例中所示的一种示例性合适的接头是(Gly)4Ser(SEQIDNO：75)。在一个进一步的实施方案中，vActRIIB可以包含铰链接头，这是提供与铰链区邻近的接头序列，如SEQIDNO：79中例示的。
接头也是非肽接头。例如，可以使用烷基接头例如-NH-(CH2)s-C(O)-，其中s＝2-20。这些烷基接头可以进一步由任何非空间位阻基团取代，所述基团例如低级烷基(例如C1-C6)、低级酰基、卤素(例如Cl、Br)、CN、NH2、苯基等。
在一个实施方案中，vActRIIB多肽可以直接或经由接头或经由铰链接头与Fc多肽连接。在一个实施方案中，Fc是人IgGFc。与Fc连接的vActRIIB包括例如vActRIIB-IgG1Fc、E28A(SEQIDNO：60)；vActRIIB-IgG1Fc、E28W(SEQIDNO：62)、vActRIIB-IgG1Fc、E28Y(SEQIDNO：64)、vActRIIB-IgGFc、R40G(SEQIDNO：66)、vActRIIB5-IgG1Fc、E28A(SEQIDNO：70)和vActRIIB5-IgG1FcE28W(SEQIDNO：72)，如表1和2中所示，以及在本文实施例中描述。进一步的实施方案包括vActRIIB-IgG2Fc、E28W(SEQIDNO：91)、vActRIIB-IgG2Fc、E28Y(SEQIDNO：93)和vActRIIB-IgG2Fc(SEQIDNO：95)。如下文实施例中证实的，与野生型ActRIIB-IgG2IgG2比较，变体已证实产生更少的聚集。
本文公开的vActRIIB多肽还可以与非多肽分子连接用于赋予所需性质的目的，所述性质例如减少降解和/或增加半衰期、减少毒性、减少免疫原性、和/或增加ActRIIB多肽的生物活性。示例性分子包括但不限于线性聚合物例如聚乙二醇(PEG)、聚赖氨酸、葡聚糖；脂质；胆固醇基团(例如类固醇)；碳水化合物、或寡糖分子。
在另一个方面，本发明提供了包含编码本发明的vActRIIB多肽的多核苷酸的分离核酸分子。如本文所使用的，术语“分离的”指由内源材料纯化至一定程度的核酸分子。在一个实施方案中，本发明的核酸分子包含编码SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95和97的多肽的多核苷酸。由于已知的遗传密码简并性(其中超过一个密码子可以编码相同氨基酸)，DNA序列可以与SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、67、69、71、92、94和96中所示的那种，或SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、67、69、71、92、94和96的互补链不同，并且仍编码具有SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95和97的氨基酸序列的多肽。此种变体DNA序列可以起因于在生产过程中发生的沉默突变，或可以是这些序列的有意诱变的产物。
在另一个实施方案中，本发明的核酸分子包含具有SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、67、69、71、92、94和96中所示的多核苷酸序列，或SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、67、69、71、92、94和96的互补链的多核苷酸。在另一个实施方案中，本发明提供了这样的核酸分子，其在严格或中等条件下与SEQIDNO：3、5、7、9、11、13、15、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、51、53、55、59、61、63、65、67、69、71、92、94和96的多肽编码区杂交，其中所编码的多肽包含SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95和97中所示的氨基酸序列，并且其中所编码的多肽保持vActRIIB多肽的活性。
本发明的核酸分子包含单链和双链形式的DNA，及其RNA互补序列。DNA包括例如cDNA、基因组DNA、合成DNA、由PCR扩增的DNA、及其组合。基因组DNA可以通过常规技术进行分离，例如通过使用SEQIDNO：1或17的DNA或其合适的片段作为探针。编码ActRIIB多肽的基因组DNA得自对于许多物种可用的基因组文库。合成DNA可以这样获得：重叠寡核苷酸片段的化学合成，随后为片段的组装，以重构编码区和侧翼序列的部分或全部。RNA可以得自指导mRNA的高水平合成的原核生物表达载体，例如使用T7启动子和RNA聚合酶的载体。cDNA得自由mRNA制备的文库，所述mRNA从表达ActRIIB的各种组织中分离。本发明的DNA分子包括全长基因以及其多核苷酸和片段。全长基因也可以包括编码N末端信号序列的序列。
在本发明的另一个方面，还提供了包含核酸序列的表达载体，并且还提供了用此种载体转化的宿主细胞和产生vActRIIB多肽的方法。术语“表达载体”指用于由多核苷酸序列表达多肽的质粒、噬菌体、病毒或载体。用于表达vActRIIB多肽的载体最少包含对于载体繁殖和克隆的插入片段表达所需的序列。表达载体包含转录单位，所述转录单位包含(1)在基因表达中具有调节作用的遗传元件，例如启动子或增强子，(2)编码待转录成mRNA且翻译成蛋白质的vActRIIB多肽的序列，和(3)合适的转录起始和终止序列的组装。这些序列可以进一步包括选择标记。适合于在宿主细胞中表达的载体可容易获得，并且核酸分子使用标准重组DNA技术插入载体内。此种载体可以包括在特定组织中起作用的启动子，和用于在被靶定的人或动物细胞中表达vActRIIB的病毒载体。适合于表达vActRIIB的示例性表达载体是包含vActRIIB多核苷酸的pDSRa(在引入本文作为参考的WO90/14363中描述)及其衍生物，以及本领域已知的或下文描述的任何另外合适的载体。
本申请进一步提供了制备vActRIIB多肽的方法。可以利用各种其他表达/宿主系统。这些系统包括但不限于微生物例如用重组噬菌体转化的细菌、质粒或粘粒DNA表达载体；用酵母表达载体转化的酵母；用病毒表达载体(例如，杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)转染的或用细菌表达载体(例如，Ti或pBR322质粒)转化的植物细胞系统；或动物细胞系统。在重组蛋白质产生中有用的哺乳动物细胞包括但不限于VERO细胞、HeLa细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系、或其衍生物例如在无血清培养基中生长的VeggieCHO和相关细胞系(参见Rasmussen等人，1998，Cytotechnology28：31)、或DHFR缺陷的CHO株DX-B11(参见Urlaub等人，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA77：4216-20)，COS细胞例如猴肾细胞的COS-7系(ATCCCCL1651)(参见Gluzman等人，1981，Cell23：175)，W138，BHK，HepG2，3T3(ATCCCCL163)，RIN，MDCK，A549，PC12，K562，L细胞，C127细胞，BHK(ATCCCRL10)细胞系，衍生自非洲绿猴肾细胞系CV1的CV1/EBNA细胞系(ATCCCCL70)(参见McMahan等人，1991，EMBOJ.10：2821)，人胚肾细胞例如293、293EBNA或MSR293，人表皮A431细胞，人Colo205细胞，其他转化的灵长类动物细胞系，正常二倍体细胞，衍生自原代组织的体外培养的细胞株，原代外植体，HL-60，U937，HaK或Jurkat细胞。哺乳动物表达允许产生可以从生长培养基中回收的分泌的或可溶性多肽。
使用合适的宿主-载体系统，vActRIIB多肽通过在允许产生的条件下培养宿主细胞来重组产生，所述宿主细胞用包含本发明的核酸分子的表达载体转化。转化细胞可以用于长期、高产率多肽生产。一种此种细胞用包含选择标记以及所需表达盒的载体转化，可以允许该细胞在其转换到选择培养基前在富集培养基中生长1-2天。选择标记设计为允许成功表达引入序列的细胞的生长和回收。稳定转化细胞的抗性簇可以使用适合于所采用的细胞系的组织培养技术进行增殖。重组蛋白质表达的概述在MethodsofEnzymology，第185卷，Goeddell，D.V.，编辑，AcademicPress(1990)中发现。
在某些情况下，例如在使用原核系统的表达中，本发明的表达多肽可能需要“重折叠”且氧化成合适的三级结构并且产生二硫键，以便成为生物活性的。重折叠可以使用本领域众所周知的许多操作来实现。此种方法包括例如在离液剂的存在下使溶解的多肽暴露于通常超过7的pH。离液剂的选择类似于用于包含体溶解的选择，然而，离液剂一般以较低浓度使用。示例性离液剂是胍和尿素。在大多数情况下，重折叠/氧化溶液也将包含特定比例的还原剂加其氧化形式，以产生允许二硫化物改组发生的特定氧化还原电位，用于形成半胱氨酸桥。某些常用的氧化还原偶包括半胱氨酸/胱胺、谷胱甘肽/二硫代双GSH、氯化铜、二硫苏糖醇DTT/二噻烷DTT、和2-巯基乙醇(bME)/二硫代-bME。在许多情况下，共溶剂可以用于增加重折叠的效率。常用的共溶剂包括甘油、各种分子量的聚乙二醇和精氨酸。
此外，可以根据常规技术在溶液中或在固体支持物上合成多肽。各种自动合成仪是商购可得的，并且可以根据已知方案进行使用。参见例如，Stewart和Young，SolidPhasePeptideSynthesis，第2版，PierceChemicalCo.(1984)；Tam等人，JAmChemSoc，105：6442，(1983)；Merrifield，Science232：341-347(1986)；Barany和Merrifield，ThePeptides，Gross和Meienhofer，编辑，AcademicPress，NewYork，1-284；Barany等人，IntJPepProteinRes，30：705-739(1987)。
本发明的多肽和蛋白质可以根据本领域技术人员众所周知的蛋白质纯化技术进行纯化。这些技术在一个水平上涉及蛋白质和非蛋白质级分的粗分级分离。使肽多肽与其他蛋白质分开后，目的肽或多肽可以使用层析和电泳技术进行进一步纯化，以达到部分或完全纯化(或纯化至同质性)。如本文所使用的，术语“分离的多肽”或“纯化的多肽”意指可与其他组分分离的组合物，其中多肽纯化至相对于其可天然获得状态的任何程度。纯化多肽因此也指离开它可能天然存在的环境的多肽。一般地，“纯化的”将指已实施分级分离以去除各种其他组分的多肽组合物，并且所述组合物基本上保留其表达的生物活性。当使用术语“基本上纯化的”时，这个命名将指这样的肽或多肽组合物，即，其中肽或多肽形成组合物的主要组分，例如构成组合物中约50％、约60％、约70％、约80％、约85％或约90％或更多的蛋白质。
适合于在纯化中使用的各种技术将是本领域技术人员众所周知的。这些包括例如用硫酸铵、PEG、抗体(免疫沉淀)等或通过热变性沉淀，随后离心；层析例如亲和层析(蛋白质A柱)、离子交换、凝胶过滤、反相、羟基磷灰石、疏水相互作用层析；等电点聚焦；凝胶电泳；以及这些技术的组合。如本领域一般已知的，认为执行各种纯化步骤的顺序可以改变，或某些步骤可以省略，并且仍得到用于制备基本上纯化的多肽的合适方法。示例性纯化步骤在下文实施例中提供。
用于对多肽纯化程度进行定量的各种方法依照本公开内容将是本领域技术人员已知的。这些包括例如测定活性级分的特异性结合活性、或通过SDS/PAGE分析评估级分内的肽或多肽量。用于评估多肽级分的纯度的优选方法是计算级分的结合活性，使其与起始提取物的结合活性比较，且因此计算纯化程度，在本文中通过“纯化倍数”评估。用于代表结合活性量的实际单位当然将依赖在纯化后所选择的具体测定技术，以及多肽或肽是否显示可检测的结合活性。
变体激活素IIB型多肽与激活肌肉降解级联的配体结合。能够结合且抑制配体激活素A、肌抑素和/或GDF-11的活性的vActRIIB多肽具有针对涉及肌肉萎缩的疾病，以及治疗某些癌症和如下文实施例中所示的其他疾病的治疗潜力。
然而，聚集可以在表达或纯化野生型ActRIIB或ActRIIB5多肽时发生。这种聚集包括在表达过程中有结构的寡聚体形成，以及在表达过程中和多肽纯化后无结构的聚集物的产生。
结构分析、分子建模和质谱法的组合方法已表明，多聚化可以经由分子间二硫键形成在ActRIIB多肽中出现，所述分子间二硫键形成由非糖基化的ActRIIB多肽之间的静电和氢键合相互作用帮助。显著的键存在于两个ActRIIB分子的界面处；例如在一个ActRIIB的E28侧链和另一个ActRIIB的R40侧链之间。此外，关键的静电相互作用存在于一个ActRIIB的E28和另一个ActRIIB的R40之间。
这些静电相互作用可以显著促成增加暂时的ActRIIB二聚体群体，导致促进在ActRIIB单位之间的非共价和/或共价键形成。残基28和40之间的相互作用是这些相互作用中最关键的，因为这两个残基参与双氢键和强静电相互作用。残基28和40参与ActRIIB：ActRIIB相互作用而不参与ActRIIB：配体相互作用。因此，残基28和40根据本发明可以由非天然氨基酸取代，以改善溶解度、且减少受体多肽的聚集。因此，E28和R40可以分别由其他可能的天然氨基酸取代、表达、且如下所述通过Biacore进行测试。Biacore测定的结合显示于下文实施例2中的表1A和1B中。此外，vActRIIB多肽的聚集百分比在下文测定。
下文实施例中的结果显示具有本文描述的氨基酸取代的vActRIIB多肽和蛋白质的聚集减少，同时保留结合且中和肌抑素、激活素A或GDF-11的能力。
抗体
本发明进一步包括与变体ActRIIB多肽结合的抗体，包括与本发明的vActRIIB多肽特异性结合的那些。如本文所使用的，术语“特异性结合”指对于vActRIIB多肽具有106M-1或更大的结合亲和力(Ka)的抗体。如本文所使用的，术语“抗体”指完整抗体，包括多克隆抗体(参见例如Antibodies：ALaboratoryManual，Harlow和Lane(编辑)，ColdSpringHarborPress，(1988))，和单克隆抗体(参见例如美国专利号RE32,011、4,902,614、4,543,439和4,411,993，以及MonoclonalAntibodies：ANewDimensioninBiologicalAnalysis，PlenumPress，Kennett，McKearn和Bechtol(编辑)(1980))。如本文所使用的，术语“抗体”还指通过重组DNA技术或者通过酶促或化学切割完整抗体产生的抗体片段，例如F(ab)、F(ab’)、F(ab’)2、Fv、Fc和单链抗体。术语“抗体”还指双特异性或双功能抗体，其是具有两个不同重/轻链对和两个不同结合位点的人工杂交抗体。双特异性抗体可以通过各种方法产生，包括杂交瘤的融合或Fab’片段的连接(参见Songsivilai等人，Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)，Kostelny等人，J.Immunol.148：1547-1553(1992))。
如本文所使用的，术语“抗体”还指嵌合抗体，即具有与一个或多个非人可变抗体免疫球蛋白结构域偶联的人恒定抗体免疫球蛋白结构域的抗体，或其片段(参见例如，美国专利号5,595,898和美国专利号5,693,493)。抗体还指“人源化”抗体(参见例如，美国专利号4,816,567和WO94/10332)、微抗体(minibodies)(WO94/09817)、大抗体(maxibodies)、和由转基因动物产生的抗体，其中包含产生人抗体的基因的一部分但在内源抗体产生方面缺陷的转基因动物能够产生人抗体(参见例如，Mendez等人，NatureGenetics15：146-156(1997)和美国专利号6,300,129)。术语“抗体”还包括多聚抗体、或蛋白质的更高级别复合物例如异二聚抗体和抗独特型抗体。“抗体”还包括抗独特型抗体。抗vActRIIB的抗体可以例如用于在体外和体内鉴定且定量vActRIIB。
还包括的是来自任何哺乳动物的多克隆抗体，例如小鼠和大鼠抗体、和兔抗体，其与本文描述的vActRIIB多肽特异性结合，所述vActRIIB多肽包括SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95和97。
此种抗体可以用作研究工具并且可以在定量测定中用于检测且测定本文公开的多肽。此种抗体使用上文描述的方法和如本领域已知的来制备。
药物组合物
还提供了包含本发明的vActRIIB蛋白质和多肽的药物组合物。此种组合物包含与药学上可接受的材料和生理学上可接受的制剂材料混合的、治疗或预防有效量的多肽或蛋白质。药物组合物可以包含用于修饰、维持或保留例如组合物的pH、重量摩尔渗透压浓度、粘性、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速度、吸收或渗透的制剂材料。合适的制剂材料包括但不限于，氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐、其他有机酸)；膨胀剂(例如甘露醇或甘氨酸)，螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(例如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖和其他碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂；调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐抗衡离子(例如钠)；防腐剂(例如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(例如甘露醇或山梨糖醇)；悬浮剂；表面活性剂或湿润剂(例如普流罗尼(pluronics)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、triton、氨基丁三醇、卵磷脂、胆固醇、tyloxapal)；稳定性增强剂(蔗糖或山梨糖醇)；张度增强剂(例如碱金属卤化物(优选氯化钠或钾、甘露醇、山梨糖醇)；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂(Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，A.R.Gennaro，编辑，MackPublishingCompany，1990)。
最佳药物组合物将通过本领域技术人员依赖例如预期施用途径、递送形式和所需剂量进行确定。参见例如，Remington’sPharmaceuticalSciences，同上。此种组合物可以影响身体状态、稳定性、体内释放速度、和多肽的体内清除速度。例如，合适的组合物可以是用于肠胃外施用的注射用水、生理盐水溶液。
药物组合物中的主要媒介物或载体的性质可以是水性的或非水性的。例如，合适的媒介物或载体可以是注射用水、生理盐水溶液或人工脑脊液，可能补充有在用于肠胃外施用的组合物中常见的其他材料。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性媒介物。其他示例性药物组合物包含约pH7.0-8.5的Tris缓冲液、或约pH4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其可以进一步包括山梨糖醇或其合适的替代物。在本发明的一个实施方案中，组合物可以通过使具有所需纯度的所选组合物与任选的配制试剂混合(Remington’sPharmaceuticalSciences，同上)，以冻干团块或水溶液的形式制备用于贮存。此外，治疗组合物可以使用合适的赋形剂例如蔗糖配制为冻干物。
制剂可以以各种方法进行递送，例如通过吸入疗法、口服或通过注射。当考虑肠胃外施用时，用于在本发明中使用的治疗组合物可以是包含药学上可接受的媒介物中的所需多肽的无热原、肠胃外可接受的水溶液的形式。用于肠胃外注射的特别合适的媒介物是无菌蒸馏水，其中多肽配制为无菌、等渗溶液，适当保存。另外一种制剂可以涉及所需分子与试剂的配制，所述试剂例如可注射微球体、生物可蚀解颗粒、聚合化合物(聚乳酸、聚乙醇酸)、珠或脂质体，所述试剂提供用于产物的控制或持续释放，所述产物随后可以经由储存注射进行递送。还可以使用透明质酸，并且这可以具有促进循环中的持续时间的效应。用于引入所需分子的其他合适的方法包括可植入的药物递送装置。
在另一个方面，适合于可注射施用的药物制剂可以在水溶液中进行配制，优选在生理学上相容的缓冲液中，例如Hanks液、林格氏溶液或生理学缓冲盐水。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。此外，活性化合物的悬浮液可以制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。非脂质聚阳离子氨基聚合物也可以用于递送。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或试剂，以增加化合物的溶解度且允许制备高浓缩溶液。在另一个实施方案中，药物组合物可以配制用于吸入。吸入溶液还可以用推进剂进行配制用于气溶胶递送。在另外一个实施方案中，溶液可以是雾化的。肺施用在PCT申请号PCT/US94/001875中进一步描述，所述专利申请描述化学修饰的蛋白质的肺递送。
还考虑某些制剂可以口服施用。在本发明的一个实施方案中，以这种方式施用的分子可以连同或不连同固体剂型例如片剂和胶囊的配制中通常使用的那些载体进行配制。例如，胶囊可以设计为在胃肠道中的点上当生物利用度达到最大和系统前降解降到最低时释放制剂的活性部分。可以包括另外的试剂以促进治疗分子的吸收。还可以采用稀释剂、调味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和粘合剂。用于口服施用的药物组合物也可以使用本领域众所周知的药学上可接受的载体以适合于口服施用的剂量进行配制。此种载体使得药物组合物能够配制为用于由患者摄入的片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮液等。
用于口服使用的药物制剂可以这样获得：使活性化合物与固体赋形剂组合，且加工所产生的颗粒混合物(任选地，在研磨后)，以获得片剂或锭剂核心。需要时，可以加入合适的助剂。合适的赋形剂包括碳水化合物或蛋白质填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；来自玉米、小麦、稻、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；和蛋白质例如明胶和胶原。需要时，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂和海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
锭剂核心可以与合适的包衣例如浓缩糖溶液结合使用，所述包衣还可以包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以加入片剂或锭剂包衣内，用于产品鉴定或表征活性化合物的量，即剂量。
可以口服使用的药物制剂还包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶制成的软的、密封胶囊，和包衣例如甘油或山梨糖醇。推入配合胶囊可以包含与填充剂或粘合剂例如乳糖或淀粉，润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁混合，和任选与稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以连同或不连同稳定剂溶解或悬浮于合适的液体内，所述液体例如脂肪油、液体、或液体聚乙二醇。
另外的药物组合物对于本领域技术人员将是显而易见的，包括涉及在持续或控制递送制剂中的多肽的制剂。用于配制各种其他持续或控制递送方式，例如脂质体载体、生物可蚀解的微粒或多孔珠和储存注射的技术，也是本领域技术人员已知的。参见例如，描述用于递送药物组合物的多孔聚合微粒的控制释放的PCT/US93/00829。持续释放制剂的另外例子包括成形物品形式的半透聚合物基质，例如膜或微胶囊。持续释放基质可以包括聚酯、水凝胶、聚交酯(U.S.3,773,919、EP58,481)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers，22：547-556(1983)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.，15：167-277，(1981)；Langer等人，Chem.Tech.，12：98-105(1982))、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，同上)或聚-D(-)-3-羟丁酸(EP133,988)。持续释放的组合物还包括脂质体，其可以通过本领域已知的几种方法中的任何一种进行配制。参见例如，Eppstein等人，PNAS(USA)，82：3688(1985)；EP36,676；EP88,046；EP143,949。
待用于体内施用的药物组合物一般必须是无菌的。这可以通过经过无菌滤膜过滤来实现。当组合物冻干时，使用这种方法的灭菌可以在冻干和重配前或后执行。用于肠胃外施用的组合物可以以冻干形式或在溶液中进行贮存。此外，肠胃外组合物一般置于具有无菌进入口的容器内，例如具有可由皮下注射针穿透的塞子的静脉内溶液包或管形瓶。
一旦药物组合物已配制，它就作为溶液、悬浮液、凝胶、乳状液、固体或脱水或冻干粉剂贮存于无菌管形瓶内。此种制剂可以以立即可用形式或以在施用前需要重配的形式(例如，冻干的)进行贮存。
在一个具体实施方案中，本发明涉及用于产生单剂施用单位的试剂盒。试剂盒可以各自包含具有干燥蛋白质的第一个容器和具有水制剂的第二个容器。还包括在本发明的范围内的是包含单和多室预填充注射器(例如，液体注射器和溶解注射器(lyosyringes))的试剂盒。
在治疗上采用的有效量的药物组合物将依赖例如治疗背景和目的。本领域技术人员应当理解用于治疗的合适剂量水平因此将部分依递送的分子、多肽用于的适应症、施用途径、以及患者的体型(体重、体表或器官大小)和状况(年龄和一般健康)而变化。因此，临床医生可以逐步滴加剂量且修改施用途径以获得最佳疗效。一般的剂量可以是约0.1mg/kg-最多约100mg/kg或更多，依赖上文提及的因素。多肽组合物可以优选静脉内注射或施用。长效药物组合物可以每3-4天、每周或每2周进行施用，依赖具体制剂的半衰期和清除率。给药频率将依赖使用的制剂中的多肽的药代动力学参数。一般地，施用组合物直至达到实现所需效应的剂量。组合物因此可以作为单剂或多剂(以相同或不同浓度/剂)随时间施用，或作为连续输注施用。常规进行合适剂量的进一步改善。合适剂量可以通过使用合适的剂量-反应数据进行确定。
药物组合物的施用途径依照已知方法，例如口服、通过静脉内、腹膜内、大脑内(实质内)、脑室内、肌内、眼内、动脉内、门静脉内、病变内途径、髓内、鞘内、心室内、经皮、皮下或腹膜内注射；以及鼻内、肠内、局部、舌下、尿道、阴道或直肠方法，通过持续释放系统或通过植入装置施用。需要时，组合物可以通过推注或连续输注或通过植入装置进行施用。可替代地或另外地，组合物可以经由植入已吸附或封装所需分子的膜、海绵或其它合适材料进行局部施用。当使用植入装置时，装置可以植入任何合适的组织或器官内，并且所需分子的递送可以经由扩散、定时释放丸或连续施用。
在某些情况下，本发明的vActRIIB多肽可以通过植入某些细胞进行递送，所述细胞已使用例如本文描述的那些方法进行基因工程化，以表达和分泌多肽。此种细胞可以是动物或人细胞，并且可以是自体的、异体的或异种的。任选地，细胞可以是永生化的。为了减少免疫应答的机会，细胞可以进行封装以避免渗入周围组织。封装材料一般是生物相容的、半透的聚合外壳或膜，其允许多肽产品的释放，但避免细胞被患者的免疫系统或来自周围组织的其他有害因子破坏。
还考虑了在体内的vActRIIB基因疗法，其中将编码vActRIIB或vActRIIB衍生物的核酸分子直接引入受试者内。例如，经由核酸构建体连同或不连同合适的递送载体例如腺伴随病毒载体的局部注射，将编码vActRIIB的核酸序列引入靶细胞内。可替代的病毒载体包括但不限于逆转录病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒和乳头瘤病毒载体。可以通过包含所需核酸序列的所需核酸构建体或其他合适的递送载体的局部注射、脂质体介导的转移、直接注射(裸露DNA)或微粒轰击(基因枪)在体内实现病毒载体的物理转移。
vActRIIB组合物的用途
本发明提供了通过使多肽与vActRIIB多肽接触，用于在体内和在体外减少或中和肌抑素、激活素A或GDF-11的量或活性的方法和药物组合物。vActRIIB多肽对于肌抑素、激活素A和GDF-11具有高亲和力，并且能够减少且抑制肌抑素、激活素A和GDF-11中的至少一种的生物活性。在某些实施方案中，与野生型ActRIIB多肽比较，vActRIIB多肽显示出改善的活性。这在下文实施例中证实。
在一个方面，本发明提供了通过给受试者施用有效剂量的vActRIIB组合物，用于治疗需要此种治疗的受试者中的肌抑素相关和/或激活素A相关病症的方法和试剂。如本文所使用的，术语“受试者”指任何动物，例如哺乳动物，包括人。
本发明的组合物用于增加作为体重百分比的无脂肪肌肉量且减少作为体重百分比的脂肪量。
可以通过vActRIIB组合物治疗的病症包括但不限于各种形式的肌肉消耗、以及代谢紊乱例如糖尿病和相关病症、和骨退化性疾病例如骨质疏松症。vActRIIB组合物已证实在治疗下文实施例3中所示的各种疾病模型的肌肉消耗病症中有效。这在抑制素-α敲除小鼠中的肌肉消耗治疗、结肠-26癌症恶病质模型中的肌肉消耗治疗、后肢悬吊模型中的肌肉萎缩预防、显示无脂肪肌肉量中的增加的OXV雌性治疗、脂肪量的减少和骨矿物质含量的增加中得到证实。
肌肉消耗病症还包括营养不良，例如杜兴氏肌营养不良、进行性肌营养不良、贝克型肌营养不良、代-兰二氏肌营养不良、欧勃肌营养不良、和婴儿神经轴突肌营养不良。另外的肌肉消耗病症起于慢性疾病或病症，例如肌萎缩性侧索硬化、充血性阻塞性肺疾病、癌症、AIDS、肾衰竭、器官萎缩、雄激素剥夺和类风湿性关节炎。
肌抑素和/或激活素的超量表达可以促成恶病质，即一种严重的肌肉和脂肪消耗综合征。vActRIIB多肽在治疗动物模型中的恶病质中的有效性在下文实施例3中显示。恶病质也由于类风湿性关节炎、糖尿病肾病、肾衰竭、化学疗法、由于烧伤导致的损伤以及其他原因而出现。在另一个例子中，发现肌抑素免疫反应蛋白质的血清和肌内浓度在显示出AIDS相关肌肉消耗的人中增加，并且与无脂肪量体重相关(Gonzalez-Cadavid等人，PNASUSA95：14938-14943(1998))。肌抑素水平还已显示反应于烧伤而增加，导致分解代谢肌效应(Lang等人，FASEBJ15，1807-1809(2001))。导致肌肉消耗的另外状况可能起于由于残废导致的不活动，例如限制在轮椅中、由于中风长期卧床休息、疾病、脊髓损伤、骨折或创伤、和微重力环境(太空飞行)中的肌肉萎缩。例如，发现血浆肌抑素免疫反应蛋白质在长期卧床休息后增加(Zachwieja等人JGravitPhysiol.6(2)：11(1999)。还发现与未暴露的大鼠肌肉比较，在航天穿梭飞行过程中暴露于微重力环境的大鼠肌肉表达增加量的肌抑素(Lalani等人，J.Endocrin167(3)：417-28(2000))。
此外，脂肪与肌肉比的年龄相关性增加、以及年龄相关的肌肉萎缩看起来与肌抑素相关。例如，在年轻(19-35岁)、中年(36-75岁)和老年(76-92岁)男性和女性的组中，平均血清肌抑素-免疫反应性蛋白质伴随年龄而增加，而在这些组中平均肌肉量和无脂肪体重伴随年龄而减少(Yarasheski等人JNutrAging6(5)：343-8(2002))。此外，目前已发现肌抑素在心肌中以低水平表达，并且表达在梗死后的心肌细胞中上调(Sharma等人，JCellPhysiol.180(1)：1-9(1999))。因此，减少心肌中的肌抑素水平可能改善梗死后心肌的恢复。
肌抑素看起来还影响代谢紊乱，包括2型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖症和肥胖。例如，肌抑素的缺乏已显示改善两个小鼠模型的肥胖和糖尿病表型(Yen等人FASEBJ.8：479(1994)。已在美国申请序列号：11/590,962、美国申请公开号：2007/0117130中证实，AAV-ActRIIB5载体增加动物中的肌肉与脂肪比，特别是对于肥胖动物模型。本公开内容的vActRIIB多肽例如SEQIDNO：4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、52、54、56、60、62、64、66、68、70、72、87、88、91、93、95适合于此种用途。因此，通过施用本发明的组合物减少脂肪组成，将改善动物中的糖尿病、肥胖和高血糖状况。此外，包含vActRIIB多肽的组合物可以减少肥胖个体中的食物摄入，如美国申请序列号：11/590,962、美国申请公开号：2007/0117130中对于vActRIIB多肽证实的。
施用本发明的ActRIIB多肽可以改善骨强度，并且减少骨质疏松症和其他退化性骨疾病。这已在下文描述的OVX小鼠模型中得到证实。还已发现例如肌抑素缺陷小鼠显示出增加的小鼠肱骨矿物质含量和密度，以及在肌肉附着的区域处增加的小梁和骨皮质矿物质含量，以及增加的肌肉量(Hamrick等人CalcifTissueInt71(1)：63-8(2002))。此外，本发明的vActRIIB组合物可以用于治疗雄激素剥夺的效应，例如用于治疗前列腺癌的雄激素剥夺疗法。
本发明还提供了通过给动物施用有效剂量的vActRIIB蛋白质，增加食物动物中的肌肉量的方法和组合物。因为成熟的C末端肌抑素多肽在所有测试物种中是相同的，所以vActRIIB多肽将预期在农业重要物种(包括牛、鸡、火鸡和猪)中有效增加肌肉量和减少脂肪。
本发明的vActRIIB多肽和组合物还拮抗激活素A的活性。激活素A已知在某些类型的癌症特别是性腺肿瘤例如卵巢癌中表达，并且引起几种恶病质。(Ciprano等人Endocrinol141(7)：2319-27(2000)，Shou等人，Endocrinol138(11)：5000-5(1997)；Coerver等人，MolEndocrinol10(5)：534-43(1996)；Ito等人BritishJCancer82(8)：1415-20(2000)，Lambert-Messerlian，等人，GynecologicOncology74：93-7(1999)。在下文实施例3中，本发明的vActRIIB多肽已证实有效治疗几种恶病质、减少肿瘤大小、且在抑制素-α敲除小鼠模型和结肠-26癌症恶病质小鼠模型中延长存活。因此，本公开内容的组合物可以用于治疗与激活素A超量表达相关的状况、以及肌抑素表达，例如来自某些癌症的恶病质和治疗某些性腺类型的肿瘤。
本公开内容的组合物可以单独或与其他治疗试剂组合使用，以增强其疗效或减少潜在的副作用。这些性质包括增加的活性、增加的溶解度、减少的降解、增加的半衰期、减少的毒性、和减少的免疫原性。因此，本公开内容的组合物可以用于延长治疗方案。此外，本发明的化合物的亲水性和疏水性性质将良好平衡，从而增强其用于体外和特别是体内用途的功用。特别地，公开内容的化合物在水介质中具有合适程度的溶解度，这允许在体内的吸收和生物利用度，同时在脂质中也具有一定程度的溶解度，这允许化合物经过细胞膜至假定作用位点，例如特定肌肉团。
此外，本发明的vActRIIB多肽对于在许多测定中检测且定量肌抑素、激活素A或GDF-11有用。一般而言，本发明的ActRIIB多肽在各种测定中用作捕获试剂，以结合且固定肌抑素、激活素A或GDF-11，类似于例如在Asai，编辑，MethodsinCellBiology，37，AntibodiesinCellBiology，AcademicPress，Inc.，NewYork(1993)中描述的那些。多肽可以以某些方式进行标记，或可以与第三种分子反应，所述第三种分子例如进行标记以使得能够检测且定量肌抑素的抗体。例如，多肽或第三种分子可以用可检测部分例如生物素进行修饰，其随后可以由第四种分子例如酶标记的链霉亲和素或其他蛋白质结合。(Akerstrom，JImmunol135：2589(1985)；Chaubert，ModPathol10：585(1997))。
本发明已得到描述，下述实施例提供用于举例说明而不是限制。
实施例1
vActRIIB多肽的表达和纯化
下述方法用于表达且纯化变体ActRIIB多肽。
从人睾丸来源的cDNA文库(Clontech，Inc.)中分离人激活素IIB型受体的cDNA，且如美国申请序列号：11/590,962、美国申请公开号：2007/0117130中所述进行克隆。
氨基酸取代的测定
结构分析、分子建模和质谱法的组合方法表明，聚集(寡聚化)可以通过分子间二硫键形成在ActRIIB中出现，所述分子间二硫键形成由在非糖基化的ActRIIB分子之间的静电和H键合相互作用触发。残基28和40确定为参与ActRIIB:ActRIIB相互作用而不参与ActRIIB与其配体的相互作用。
最初，在ActRIIB-Fc上的E28和R40在每个位置处用A取代。光散射和质谱法分析证实与野生型蛋白质比较，完全糖基化的vActRIIB-IgG1Fc、E28A和vActRIIB-IgG1FcR40A的级分显著增加。E28A和R40AvActRIIB-IgG1Fc在37℃下温育6天，导致与野生型比较，很少的聚集或无聚集。进行在位置28和40处(针对具有信号序列的SEQIDNO：2和18)的氨基酸取代，以减轻或阻止可以在野生型ActRIIB(SEQIDNO：2和18)的表达或纯化过程中发生的聚集。这种聚集已鉴定为在表达过程中的有结构寡聚体形成，以及在表达过程中和蛋白质纯化后的无结构聚集体产生。
根据下文程序，使用大小排阻层析确定在生产和纯化过程的不同阶段时的聚集。
下述示例性方法用于产生变体ActRIIB多肽(vActRIIB和vActRIIB5)。使用包含导致E28W突变的引物，使用PCR重叠延伸经由铰链接头序列(编码SEQIDNO：79的核苷酸)，使编码vActRIIB，E28W(SEQIDNO：23)的多核苷酸与编码人IgG1Fc结构域(SEQIDNO：82)的多核苷酸或编码人IgG2Fc(SEQIDNO：84)的多核苷酸融合。全长多核苷酸序列是SEQIDNO：61。将双链DNA片段亚克隆到pTT5(BiotechnologyResearchInstitute，NationalResearchCouncilCanada(NRCC)、6100AvenueRoyalmount，Montréal(Québec)CanadaH4P2R2)、pDSR(WO/9014363中描述的)和/或pDSRα的衍生物内。在其他实施方案中，使编码vActRIIB多肽的多核苷酸与编码接头GGGGS(SEQIDNO：75)的多核苷酸或其多聚体或铰链接头(例如SEQIDNO：70)连接。
如下进行工程化的vActRIIB-Fc和vActRIIB5-Fc的瞬时表达。
上述两种分子的工程化的变体在无血清悬浮适应的293-6E细胞(NationalResearchCouncilofCanada，Ottawa，Canada)内瞬时表达，所述细胞维持在补充有250μg/ml遗传霉素Invitrogen)和0.1％PluronicF68(Invitrogen)的FreeStyleTM培养基(InvitrogenCorporation，Carlsbad，CA)中。转染作为1L培养物执行。简言之，使细胞接种物在4Lfernbach摇瓶(Corning，Inc.)中生长至1.1×106个细胞/ml。摇瓶培养物以65RPM维持在Innova2150振荡平台(NewsBrunswickScientific，Edison，NJ)上，所述振荡平台置于维持在37℃和5％CO2下的增湿培养箱中。在转染时，使293-6E细胞稀释至1.0×106个细胞/ml。
转染复合物在100mlFreeStyle培养基中形成。首先将1mg质粒DNA加入培养基中，随后加入3mlFuGeneHD转染试剂(RocheAppliedScience，Indianapolis，IN)。转染复合物在室温下温育约15分钟，随后加入摇瓶中的细胞。转染后24小时，加入20％(w/v)蛋白胨TN1(OrganoTechnieS.A.，TeknieScience，QC，Canada)以达到0.5％(w/v)的终浓度。转染/表达执行4-7天，这之后通过在4,000RPM下于4℃离心60分钟收获条件培养基。
如下执行稳定转染和表达。使用标准电穿孔操作，通过用表达质粒pDC323-vActRIIB(E28W)-huIgG2Fc和pDC324-vActRIIB(E28W)-huIgG2Fc转染稳定的CHO宿主细胞来产生vActRIIB-human(hu)IgG2-Fc细胞系(根据Bianchi等人，Biotech和Bioengineering，84(4)：439-444(2003))。用表达质粒转染宿主细胞系后，使细胞在不含GHT的无血清选择培养基中生长2-3周，以允许质粒的选择和细胞的回收。直到细胞达到超过85％的生存力时才选择细胞。这个转染细胞合并物随后在包含150nM甲氨蝶呤的培养基中进行培养。
细胞系克降
根据下述操作由所选择的克隆制备细胞合并物。将稳定转染的细胞的扩增合并物种植在96孔板中，并且在小规模研究中评估候选克隆的生长和生产力性能。由所选择的克隆制备约60个管形瓶的前主(Pre-master)细胞库(PMCB)。所有PMCBs对无菌性、支原体属和病毒进行测试。
使用典型的分批补料过程按比例增加vActRIIB-Fc表达细胞系。将细胞接种到Wave生物反应器(WaveBiotechLLC)内。培养物用弹丸补料进行3次补料。在第10天时收获10L，其余在第11天时收获；使两种种收获物经历深层过滤，随后无菌过滤。条件培养基经过10英寸0.45/0.2微米预滤器过滤，随后通过6英寸0.2微米滤器进行过滤。
蛋白质纯化
使用5ft210K膜切向流滤器(Pall)浓缩包含ActRIIB-Fc(IgG1和IgG2)、ActRIIB5-Fc(IgG1和IgG2)、和这些的变体的约5L条件培养基。将浓缩的材料应用于5mLProteinAHighPerformanceColumnTM(GEHealthcare)，所述柱已用PBS(不含氯化镁或氯化钙的Dulbecco’s)进行平衡。在用平衡缓冲液洗涤柱直至在280nm(OD280)处的吸光度小于0.1后，用0.1M甘氨酸-HCl，pH2.7洗脱结合的蛋白质，并且立即用1MTris-HCl，pH8.5中和。使中和的洗脱的合并物浓缩至1ml的体积，并且应用于320mlSephacryl-200柱(GEHealthcare)，所述柱在PBS(不含氯化镁或氯化钙的Dulbecco’s)中进行平衡。在4-20％SDSPAGE凝胶(Invitrogen)中电泳，以测定合并何种级分。如下所示，测试这些多肽的活性和聚集程度。
任选地，多肽可以使用例如使用Shp-Sepharose柱进行进一步纯化。使用OD280测定浓度。
实施例2
体外活性测定
如上所述纯化的vActRIIB多肽的样品用磷酸盐缓冲盐水(PBS：2.67mM氯化钾、138mM氯化钠、1.47mM磷酸二氢钾、8.1mM磷酸氢二钠，pH7.4)稀释至0.2mg/ml，在37℃下温育6天，随后应用于MALDI-MS(基质辅助激光解吸/电离质谱法)、SEC和/或SEC-LS分析。在蛋白质A纯化步骤后的野生型和变体多肽的聚集使用SEC或SEC-LS进行测定，并且分子的分子量使用下文描述的MALDI-MS操作加以证实。
大小排阻层析(SEC)。实验在具有串联的两个柱(TOSOHAASG3000swx1，7.8x300mm)的Agilent1100HPLC系统上执行。2xPBS以0.5ml/分钟用作移动相。
大小排阻层析-光散射。实验在具有Superdex-200凝胶过滤柱(AmershamPharmacia，Waukesha，WI)的Agilent1100HPLC系统上执行。随后使样品经过WyattminiDawnLS激光散射检测器和WyattOptilabDSP折射计(WyattTechnologyCo.，SantaBarbara，CA)，以测定分子量。PBS以0.4ml/分钟用作移动相。
基质辅助激光解吸/电离质谱法。使样品与芥子酸混合(1∶1)，并且应用于MALDI-MS(AppliedBiosystemsVoyagerSystem2009)。这个操作用于检查分子的分子量。
如下所述获得关于激活素和肌抑素的结合亲和力和IC50值的测定值。
定量BIAcore 测定。E28和R40在如上所述与IgG1Fc的融合物中分别由其他天然氨基酸取代。如下表中所示，这些连同或不连同接头产生。在山羊抗人IgG1Fc抗体(JacksonImmunoResearch，目录#109-005-098，批次63550)包被的cM5表面上捕获来自条件培养基的每个vActRIIB-IgG1Fc样品。使用BIACore2000(BIACoreLifeSciences，Piscataway，NewJersey)将20nM激活素A注射在捕获的样品表面上。所产生的传感图对捕获的RL(500RU)vActRIIB-IgG1Fc变体进行标准化。某些变体的标准化的结合反应(RU)显示于表2中，并且在下文进一步描述。激活素的相对结合亲和力也通过Biacore测量进行测定，其中使用得自哺乳动物细胞表达的条件培养基。激活素A(20nM)用于捕获条件培养基中的可溶性受体多肽，且使测量的SPR信号标准化。标准化的SPR+++++：＞60，++++：40-60，+++：20-40，++：10-20，+：5-10，-：＜5。
表1A和1B概括了相对结合数据的结果。下表显示vActRIIB-IgG1Fc的某些实施方案特别以比野生型高的亲和力与激活素A结合，或保留与野生型相似的亲和力。
表1A
野生型和工程化的ActRIIB-IgG1Fc结合(稳定转染子)
CHO 表达 分子 Res28 Res40 接头(SEQ ID NO：75) 相对激活素结 合
CHOO 稳定的 ActRI IB5 无(E28) 无(R40) 无 +++
CHO 稳定的 ActRI IB5 E28A 无(R40) 无 +++
CHO 稳定的 ActRI IB5 E28A 无(R40) GGGGS +++
CHOO 稳定的 ActRI IB5 无 R40A GGGGS +++
CHO 稳定的 ActRI IB5 E28W R40A GGGGS ++++
CHO 稳定的 ActRIIB 无(E28) 无(R40) GGGGS ++++
CHO 稳定的 ActRIIB E28A 无(R40) GGGGS +++
CHO 稳定的 ActRIIB E28A 无(R40) 2(GGGGS) +++
COS 稳定的 ActRIIB 无(E28) 无(R40) 无 ++
COS 稳定的 ActRIIB E28A 无(R40) 无 ++
COS 稳定的 ActRIIB 无(E28) R40A 无 ++
表1B
野生型和工程化的ActRIIB-IgG1Fc结合(瞬时转染子)
COS 瞬时的 ActRIIB E28W 无(R40) GGGGS +++++
COS 瞬时的 ActRIIB E28Y 无(R40) GGGGS +++++
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40G GGGGS +++
COS 瞬时的 ActRIIB E28F 无(R40) GGGGS +++
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) 无(R40) GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) 无(R40) GGGGS +
CHO 瞬时的 ActRIIB E28A 无(R40) 无 -
COS 瞬时的 ActRIIB E28T 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28Q 无(R40) GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB E28S 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28D 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28V 无(R40) GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB E28I 无(R40) GGGGS ++
COS 瞬时的 ActRIIB E28L 无(R40) GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB E28C 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28G 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28P 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28R 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28N 无(R40) GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB E28A 无(R40) GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB E28M 无(R40) GGGGS ++
COS 瞬时的 ActRIIB E28K 无(R40) GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB E28H 无(R40) GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40Q GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40P GGGGS -
CH0 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40A GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40L GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40T GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40F GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40Y GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40V GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40S GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40M GGGGS +
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40H GGGGS ++
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40I GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40C GGGGS -
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40K GGGGS ++
COS 瞬时的 ActRIIB 无(E28) R40N GGGGS ++
基于C2C12细胞的活性测定
如上所述产生vActRIIB5-IgG1Fc和vActRIIB-IgG1Fc变体。如下所述使用基于细胞的活性测定来测试这些变体抑制激活素A或肌抑素与激活素IIB受体结合的能力。
通过用pMARE-luc构建体转染C2C12成肌细胞(ATCCNo：CRL-1772)来产生肌抑素/激活素/GDF-11反应性报道受体细胞系。pMARE-luc构建体这样制备：克隆CAGA序列的12个重复序列，将肌抑素/激活素反应性元件(Dennler等EMBO17：3091-3100(1998))表示到pLuc-MCS报道载体(Stratagene目录#219087)内TATA盒上游。C2C12细胞在其细胞表面上天然表达激活素受体IIB。当肌抑素/激活素/GDF-11结合细胞受体时，激活Smad途径，并且磷酸化的Smad与反应元件结合(Macias-Silva等人Cell87：1215(1996))，导致萤光素酶基因的表达。萤光素酶活性随后使用商业萤光素酶报道测定试剂盒(目录#E4550，Promega，Madison，WI)根据制造商的方案进行测量。已用pMARE-luc(C2C12/pMARE)转染的C2C12细胞的稳定系根据下述操作用于测量活性。将报道细胞铺平板到96孔培养物内。用固定在4nM激活素的浓度执行使用野生型和如上所述构建的变体ActRIIB-IgG1Fc融合物的稀释液的筛选。激活素A以几个浓度与受体进行预温育。激活素活性通过测定处理的培养物中的萤光素酶活性进行测量。对于每种多肽测定IC50值。这些显示于表2中。对于如上所述产生的ActRIIB-huIgG2Fc融合物遵循相同操作，用于测定肌抑素。使用相同方法，蛋白质A纯化的野生型和变体用于测定肌抑素的IC50值。对于这种测定，多肽与4nM肌抑素预温育。此外，聚集程度使用上文描述的操作进行测定。这些值在下表3中给出。
在表1A中列出的ActRIIB5-IgG1Fc变体组中，几种ActRIIB-IgG1Fc变体和3种ActRIIB5-IgG1Fc变体连同野生型多肽一起进一步纯化，且通过SPR(表面等离子体共振)在20nM激活素A的浓度进行分析。表2显示所选择的vActRIIB-IgG1Fc多肽对于激活素的SPR结合亲和力。激活素A(20nM)用于捕获样品中的vActRIIB多肽，且使测量的SPR信号标准化。IC50值得自上文所述基于细胞的激活素抑制测定。标准误对于所有结果小于10％。
表2
如上表2中所示，与野生型比较，vActRIIB-IgG1Fc(E28W)用于阻断激活素的IC50值是2.07nM，并且vActRIIB-IgG1Fc(E28Y)的IC50值是2.1nM。此外，vActRIIB-IgG1Fc的E28W和E28Y变体是稳定的，并且在纯化后不聚集。
同样对于另外的变体多肽测定在基于细胞的肌抑素阻断测定中的IC50值。这些变体是缺乏信号序列和N末端前6个氨基酸的成熟的截短的vActRIIB多肽。这些序列显示于表3中。表3显示在蛋白质A纯化后的蛋白质聚集百分比，以及针对肌抑素的IC50值。可以看出与野生型比较，聚集百分比对于变体多肽小得多。对于不含信号序列和N末端4个氨基酸且具有如下所示的等同取代的成熟的截短的vActRIIB多肽，获得类似结果。
表3
ActRIIB -Fc变体 ActRIIB 接头一 铰链 IgG2Fc 聚集％ 基于 细胞 的肌 抑素 测定 的IC50 (nM)
hActRII B-hIgG2F c (SEQ ID NO：89) ETRE28CIYYNANWELERTN QSGLERCEGEQDKRLHCYA SWRNSSGTIELVKKGCWLD DFNCYDRQECVATEENPQV YFCCCEGNFCNERFTHLPE AGGPEVTYEPPPTAPT (SEQ ID NO：86) GGGGSV ECPPCP (SEQ ID NO： 79) APPVAGPSVFLFP PKPKDTLMISRTP EVTCVVVDVSHED PEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQF NSTFRVVSVLTVV HQDWLNGKEYKCK VSNKGLPAPEIKT ISKTKGQPREPQV YTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPMLDS DGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQK SLSLSPGK(SEQ ID NO：80) 13％ 1.1
hActRII B-hIgG2F c (E28W) (SEQ ID NO：91) ETRW28CIYYNANWELERTN QSGLRCEGEQDKRLHCYAS WRNSSGTIELVKKGCWLDD FNCYDRQECVATEENPQVY FCCCEGNFCNERFTHLPEA GGPEVTYEPPPTAPT(SEQ GGGSVE CPPCP (SEQ ID NO： 79) APPVAGPSVFLFP PKPKDTLMISRTP EVTCVVVDVSHED PEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQF NSTFRVVSVLTVV 2％ 0.9
ID NO：87) HQDWLNGKEYKCK VSNKGLPAPIEKT ISKTKGQPREPQV YTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPMLDS DGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQK SLSLSPGK(SEQ ID NO：80)
hActRII B-hIgG2F c (E28Y) (SEQ ID NO：93) ETRY28CIYYNANWELERTN QSGLERCEGEQDKRLHCYA SWRNSSGTIELVKKGCWLD DFCYDRQECVATEENPQVY FCCCEGNFCNERFTHLPEA GGPEVTYEPPPTAPT(SEQ ID NO：88) GGGGSV ECPPCP (SEQ ID NO ： 79) APPVAGPSVFLFP PKPKDTLMISRTP EVTCVVVDVSHED PEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQF NSTFRVVSVLTVV HQDWLNGKEYKCK VSNKGLPAPIEKT ISKTKGQPREPQV YTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYP SDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPMLDS DGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHYTQK SLSLSPGK(SEQ ID NO：80) 4％ 1.0
表4鉴定对应于序列表中的SEQIDNO：1-99的序列。
表4
SEQ ID NO 描述
1 ActRIIB5细胞外结构域，多核苷酸
2 ActRIIB5细胞外结构域，多肽
3 vActRIIB5 E28A多核苷酸
4 vActRIIB5 E28A多肽
5 vActRIIB5 E28A和R40A多核苷酸
6 vActRIIB5 E28A和R40A多肽
7 vActRIIB5 E28W多核苷酸
8 vActRIIB5 E28W多肽
9 vActRIIB5 E28Y多核苷酸
10 vActRIIB5 E28Y多肽
11 vActRIIB5 E28X其中X是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W 或Y多核苷酸
12 vActRIIB5 E28X其中X是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W 或Y多肽
13 vActRIIB5 E28X和R40X， 其中X(28)是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W或Y 其中X(40)是A、G、Q、M、H、K或N 多核苷酸
14 vActRIIB5 E28X和R40X， 其中X(28)是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W或Y 其中X(40)是A、G、Q、M、H、K或N 多肽
15 vActRIIB5 R40X其中X是G、Q、M、H、K或N多核苷酸
16 vActRIIB5 R40X其中X是G、Q、M、H、K或N多肽
17 ActRIIB细胞外结构域、多核苷酸
18 ActRIIB细胞外结构域、多肽
19 vActRIIB E28A多核苷酸
20 vActRIIB E28A多肽
21 vActRIIB E28A和R40A多核苷酸
22 vActRIIB E28A和R40A多肽
23 vActRIIB E28W多核苷酸
24 vActRIIB E28W多肽
25 vActRIIB E28Y多核苷酸
26 vActRIIB E28Y多肽
27 vActRIIB E28X其中X是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W 或Y多核苷酸
28 vActRIIB E28X其中X是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W 或Y多肽
29 vActRIIB E28X和R40X， 其中X(28)是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、Y或W 其中X(40)是A、G、Q、M、H、K或N 多核苷酸
30 vActRIIB E28X和R40X， 其中X(28)是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、Y或W 其中X(40)是A、G、Q、M、H、K或N 多肽
31 vActRIIB R40X其中X是G、Q、M、H、K或N多核苷酸
32 vActRIIB R40X其中X是G、Q、M、H、K或N多肽
33 vActRIIB R64A，E28A多核苷酸
34 vActRIIB R64A，E28A多肽
35 vActRIIB R64A，E28A和R40A多核苷酸
36 vActRIIB R64A，E28A和R40A多肽
37 vActRIIB R64A，E28W多核苷酸
38 vActRIIB R64A，E28W多肽
39 vActRIIB R64A，E28Y多核苷酸
40 vActRIIB R64A，E28Y多肽
41 vActRIIB R64A，E28X其中X是A、F、Q、V、I、L、M、K、 H、Y或W多核苷酸
42 vActRIIB R64A，E28X其中X是A、F、Q、V、I、L、M、K、 H、Y或W多肽
43 vActRIIB R64A，E28X和R40X， 其中X(28)是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W或Y 其中X(40)是A、G、Q、M、H、K或N 多核苷酸
44 vActRIIB R64A，E28X和R40X， 其中X(28)是A、F、Q、V、I、L、M、K、H、W或Y 其中X(40)是A、G、Q、M、H、K或N 多肽
45 vActRIIBR 64A，R40X其中X是G、Q、M、H、K或N多核苷 酸
46 vActRIIB R64A，R 40X其中X是G、Q、M、H、K或N多肽
47 序列登记NP_001097(野生型ActRIIB)多肽
48 序列登记NM_002192(激活素A)多肽
49 序列登记AAB86694(肌抑素)多肽
50 序列登记095390(GDF-11)多肽
51 vActRIIB5 E28X和R40X，其中X＝任何氨基酸多核苷酸
52 vActRIIB5 E28X和R40X，其中X＝任何氨基酸多肽
53 vActRIIB E28X和R40X，其中X＝任何氨基酸多核苷酸
54 vActRIIB E28X和R40X，其中X＝任何氨基酸多肽
55 vActRIIB R64A，E28X和R40X，其中X＝任何氨基酸多核 苷酸
56 vActRIIB R64A，E28X和R40X，其中X＝任何氨基酸多肽
57 ActRIIB-IgG1Fc成熟的多核苷酸
58 ActRIIB-IgG1Fc成熟的多肽
59 vActRIIB-IgG1Fc E28A(E10A)成熟的多核苷酸
60 vActRIIB-IgG1Fc E28A(E10A)成熟的多肽
61 vActRIIB-IgG1Fc E28W(E10W)成熟的多核苷酸
62 vActRIIB-IgG1Fc E28W(E10W)成熟的多肽
63 vActRIIB-IgG1Fc E28Y(E10Y)成熟的多核苷酸
64 vActRIIB-IgG1Fc E28Y(E10Y)成熟的多肽
65 vActRIIB-IgG1Fc R40G(R22G)成熟的多核苷酸
66 vActRIIB-IgG1Fc成熟的R40G(R22G)成熟的多肽
67 vActRIIB5-IgG1Fc成熟的多核苷酸
68 vActRIIB5-IgG1Fc成熟的多肽
69 vActRIIB5-IgG1Fc E28A(E10A)成熟的多核苷酸
70 vActRIIB5-IgG1Fc E28A(E10A)成熟的多肽
71 vActRIIB5-IgG1Fc E28W(E10W)成熟的多核苷酸E10W
72 vActRIIB5-IgG1Fc E28W(E10W)成熟的多肽E10W
73 图1和2中所示的信号序列
74 可替代的信号序列
75 接头
76 IgG1的完整铰链区
77 IgG2的完整铰链区
78 IgG4的完整铰链区
79 铰链接头
80 IgG2 Fc多肽
81 IgG2 Fc核苷酸简并
82 IgG1 Fc多肽
83 IgG1 Fc多核苷酸
84 IgG4 Fc多肽
85 IgG4 Fc多核苷酸-简并
86 ActRIIB成熟的截短的野生型多肽
87 vActRIIB(E4W)(E28W)成熟的截短的多肽
88 vActRIIB(E4Y)(E28Y)成熟的截短的多肽
89 ActRIIB-IgG2Fc成熟的截短的多肽
90 ActRIIB-IgG2Fc成熟的截短的多核苷酸简并
91 vActRIIB-IgG2Fc(E4W)E28W成熟的截短的多肽
92 vActRIIB-IgG2Fc(E4W)E28W成熟的截短的多核苷酸
93 vActRIIB-IgG2Fc(E4Y)E28Y成熟的截短的多肽
94 vActRIIB-IgG2Fc(E4Y)E28Y成熟的截短的多核苷酸
95 vActRIIB-IgG2Fc(E4A)E28A成熟的截短的多肽
96 vActRIIB-IgG2Fc(E4A)E28A成熟的截短的多核苷酸简并
97 vActRIIB-IgG2Fc(E4X)E28X-其中X是A、F、Q、V、I、 L、M、K、H、W或Y成熟的截短的多肽
98 图1-ActRIIB-IgG1 Fc
99 图2-ActRIIB5-IgG1 Fc
实施例3
使用vActRIIB的体内处理
根据下文描述的操作，所有下述动物研究使用成熟的截短的vActRIIB-IgG2Fc(E28W)多肽(SEQIDNO：91)来进行。
在抑制素-α缺陷小鼠中的肌肉消耗的处理
抑制素-α是天然存在的激活素A抑制剂。缺乏抑制素-α的小鼠显示在循环中显著升高的激活素A水平，且患有与自发性肿瘤形成相关的致死性消耗综合征，所述肿瘤例如卵巢、睾丸癌和肾上腺癌(Matzuk等人，PNAS91(19)：8817-21(1994)，Cipriano等人Endocrinology121(7)：2319-27(2000)，Matzuk等人，Nature360(6402)：313-9(1992))。对于下述实验，抑制素-α敲除小鼠(C57BL/6J)得自CharlesRiverLaboratories。在抑制素-α敲除小鼠中检查vActRIIB-IgG2FcE28W(SEQIDNO：91)(下文为E28W、或E28W多肽、或可溶性受体E28W)对体重和肌肉量的影响。执行在8周龄的雄性抑制素-α敲除小鼠中的14天单次注射研究。在8周龄时，与年龄匹配的野生型同窝对照小鼠比较，雄性抑制素-α敲除小鼠已失去超过25％的体重。在第0天时，5只敲除小鼠给予E28W(30mg/kg)的单次皮下注射，而5只敲除小鼠皮下施用相同体积的PBS(媒介物)。作为基线对照，在第0天时，5只年龄匹配的野生型小鼠施用媒介物的单次皮下注射。小鼠在第0天、第7天和第14天时进行称重。在第14天结束时，处死所有小鼠，并且经由尸检分析其无脂肪尸体重量和腓肠肌量。在14天的研究时期，媒介物处理的敲除小鼠的平均体重下降约1.1g，从第0天时的22.5g到第14天时的21.4g。相比之下，E28W处理的敲除小鼠的平均体重显示11g的显著增加，从第0天时的22.1g到第14天时的33.1g。末期尸检分析揭示在抑制素-α敲除小鼠中，E28W多肽事实上使无脂肪尸体重量和腓肠肌量加倍，如下所示。与媒介物处理的敲除小鼠的约8.0g和媒介物处理的野生型对照小鼠的约12.1g比较，E28W处理的敲除小鼠的平均无脂肪尸体重量是约14.9g。与媒介物处理的敲除小鼠的约209mg和媒介物处理的野生型对照小鼠的约324mg比较，E28W处理的敲除小鼠的平均腓肠肌重量(来自两条腿)是约426mg。这些结果证实E28W多肽用于处理重量减轻和肌肉消耗的疾病状态的有效性，并且概括于下表中。
WT加媒介物 KO加媒介物 KO加E28W
体重 28.64+/- 1.11 21.36+/- 0.99* 33.10+/- 1.56*#
无脂肪尸体(g) 12.07+/- 0.36 8.00+/- 0.29* 14.90+/- 0.77*#
腓肠肌(g) 0.324+/- 0.014 0.209+/- 0.012* 0.426+/- 0.024*#
*：P＜0.05对WT+Veh；#：P＜0.05对KO+Veh。
在雄性和雌性抑制素-αKO小鼠中分别检查E28W多肽的施用对睾丸和卵巢肿瘤的形成率的影响。在这个研究中，11只抑制素-α敲除小鼠，包括8周龄的雄性(n＝5)和9周龄的雌性(n＝6)，用E28W(30mg/kg)的单次皮下注射进行处理，而另外11只抑制素-α敲除小鼠，包括年龄匹配的雄性(n＝5)和雌性(n＝6)，接受相同体积的PBS(媒介物)的单次注射。此外，11只野生型同窝对照小鼠，包括年龄匹配的雄性(n＝5)和雌性(n＝6)，施用媒介物的单次注射。处理后2周，处死小鼠且实施尸检，以检查肉眼可鉴定的睾丸和卵巢肿瘤的形成率。观察到11只媒介物处理的敲除小鼠中的10只发展出可鉴定的肿瘤。特别地，分别在检查的5只雄性中的5只和6只雌性中的5只中发现睾丸和卵巢肿瘤形成。发现这些肿瘤的大小比野生型对照小鼠中的相应正常睾丸或卵巢大2-3倍。这显示于图3中。仅10％(11只中的1只)的E28W处理的抑制素-α敲除小鼠显示可见的肿瘤形成。特别地，在雌性中，6只E28W处理的敲除小鼠中的1只发展出可鉴定的卵巢肿瘤，而6只未处理的雌性敲除中的5只与年龄匹配的野生型对照比较，在卵巢的大小或总体形态学中具有很少的改变或无改变。5只E28W处理的雄性敲除小鼠中的5只都未显示出可见肿瘤，与年龄匹配的野生型对照比较，在睾丸的大小或总体形态学中具有很少的改变或无改变。这些结果证实E28W施用在减少抑制素-αKO小鼠中的睾丸和卵巢肿瘤形成中有效，提示可溶性受体疗法在癌症治疗中的临床功用。
在雄性抑制素-α敲除小鼠中检查E28W多肽在治疗厌食症中的有效性。在这个研究中，与年龄匹配的野生型小鼠(n＝10)比较，抑制素-α敲除小鼠(n＝5)中的食物消耗显著减少。观察到E28W处理的抑制素-α敲除小鼠的食物消耗在检查的3周时期过程中显著增加。E28W处理的敲除小鼠中的平均每周食物摄入增至略微高于年龄匹配的野生型对照小鼠中的摄入的水平，并且比用媒介物处理的敲除小鼠的平均每周食物摄入高约50％。因此，数据显示E28W处理在改善抑制素-αKO小鼠中的厌食症中高度有效。
在雄性和雌性抑制素-αKO小鼠中分别检查E28W处理对存活的影响。对于雄性，约50日龄的25只抑制素-αKO小鼠施用E28W多肽(10mg/kg/wk，SC)，而26只年龄匹配的抑制素-αKO小鼠接受媒介物(PBS)。19只年龄匹配的野生型雄性小鼠接受媒介物且用作基线对照。媒介物处理的敲除小鼠在研究的第15天(约65日龄)时开始死亡。到实验的第34天(约84日龄)时，50％媒介物处理的敲除小鼠已死亡，并且到第78天(约128日龄)时，其中100％已死亡。相比之下，25只用E28W多肽处理的敲除小鼠或19只用媒介物处理的野生型对照小鼠无一在研究的第78天(约128日龄)前死亡。在E28W处理的敲除小鼠中，25只中的1只在研究的第78天(约128日龄)时死亡，并且25只中的24只存活超过第100天(约150日龄)。无媒介物处理的野生型小鼠在100天的研究阶段中死亡。类似存活研究结果在雌性抑制素-αKO小鼠中获得。约50日龄的22只雌性抑制素-αKO小鼠用E28W(10mg/kg/wk，SC)进行处理，而23只相同年龄的雌性抑制素-αKO小鼠用PBS(媒介物)进行处理。同时，17只野生型雌性对照小鼠用媒介物进行处理。媒介物处理的雌性敲除小鼠在研究的第40天(约90日龄)时开始死亡。到实验的第58天(约108日龄)时，50％媒介物处理的雌性敲除小鼠已死亡，并且到第86天(约136日龄)时，其中100％已死亡。相比之下，仅约5％(22只中的1只)E28W处理的雌性敲除小鼠已死亡，而约90％(22只的20只)存活超过研究的第120天(约170日龄)。无媒介物处理的野生型小鼠在120天研究阶段中死亡。因此，数据证实E28W多肽治疗在显著延长雄性和雌性抑制素-α敲除小鼠的存活中有效。关于雄性和雌性敲除小鼠的存活曲线的示意图表在图4中提供。
携带结肠-26肿瘤的小鼠中的肌肉消耗的治疗
携带结肠-26肿瘤的小鼠是广泛使用的用于研究癌症恶病质的临床前动物模型(Fujita等人，IntJCancer68(5)：637-43(1996)，Kwak等人，CancerResearch64(22)：8193-8(2004))。E28W多肽对体重改变、肌肉量和存活率的影响在携带肿瘤的小鼠中进行研究。结肠-26(C-26)肿瘤细胞以0.5x106个细胞/小鼠皮下植入40只10周龄的、雄性CDF1小鼠内。肿瘤植入在第0天时执行。在肿瘤植入后第5天开始，20只C-26小鼠用10mg/kgvActRIIBIgG2FcE28W(SEQIDNO：91)的皮下注射每周进行处理，而20只C-26小鼠用媒介物(PBS)进行处理。同时，10只年龄和重量匹配的正常小鼠仅用媒介物(PBS)进行处理。体重和食物摄入每周测定3次。携带肿瘤的小鼠每天2次进行存活检查。使用与PC计算机连接的卡尺(Ultra-CalIVIP65电子测径器，FredVFowlerCo.BostonMA)测量肿瘤大小，并且数值自动记录至MicrosoftExcel数据文件中的工作表。如图5中所示，肿瘤植入后2周，携带C-26肿瘤的小鼠发展出严重恶病质，并且急剧丧失其体重。E28W处理有效缓和携带肿瘤的小鼠中的体重减轻。用E28W处理的携带肿瘤的小鼠的平均体重显著高于用媒介物处理的携带肿瘤的小鼠的平均体重(p＜0.001，从肿瘤接种后第7天到第33天，不成对T检验，GraphpadSoftwareInc.SanDiegoCA)。
E28W多肽处理和媒介物处理的组之间的肿瘤大小不存在差异，表明治疗对C-26肿瘤生长无影响。末期尸检分析显示E28W处理的携带C-26肿瘤的小鼠的平均无脂肪尸体重量和腓肠肌重量显著高于用媒介物处理的携带肿瘤的小鼠的那些(对于无脂肪尸体和腓肠肌p＜0.001)。E28W对携带C-26肿瘤的小鼠的存活的影响显示于图6中。媒介物处理的小鼠在肿瘤植入后约第14天时开始死亡。在肿瘤植入后第35天时，所有20只媒介物处理的携带C-26肿瘤的小鼠死亡；然而，20只用E28W处理的携带C-26肿瘤的小鼠中的17只仍存活。因此，E28W处理导致携带C-26肿瘤的小鼠的存活的显著延长(p＜0.0001，卡方检验)。因此，E28W多肽不仅在维持体重和肌肉量中有效，而且在延长携带C-26肿瘤的小鼠的存活中有效。
后肢悬吊小鼠的处理
后肢悬吊小鼠模型用于检查vActRIIB-IgG2FcE28W(SEQIDNO：91)对疾病状态中的肌肉量的影响。后肢悬吊操作基本上与先前由CarlsonCJ等人(CarlsonCJ，BoothFW和GordonSE：AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.277：R601-RR606，1999)报告的相同。9周龄的雌性C57BL/6小鼠用于研究。总共60只小鼠如下分成3组：1.用媒介物(PBS)处理的未悬吊的基线对照组(20只小鼠)，2.用媒介物处理的后肢悬吊组(20只小鼠)，和3.用vActRIIB-IgG2Fc，E28W处理的后肢悬吊小鼠组(20只小鼠)。特别地，在后肢悬吊开始时，分别对上文描述的组给予30mg/kgvActRIIB-IgG2FcE28W或媒介物的单次SC注射。体重改变每周纵向测量2-3次。来自每个组的5只小鼠在下述4个不同时间点时处死：第1天、第3天、第7天和第14天。腓肠肌重量经由尸检进行测定。
如下表中所示，后肢悬吊导致体重最高达10％的显著减轻。用vActRIIB-IgG2FcE28W处理后肢悬吊小鼠导致显著的体重增加，其水平高于媒介物处理的后肢悬吊组或未悬吊的基线对照组，这是通过ANOVA测量分析的。在2周研究过程中，分别与媒介物处理的悬吊组中的0.2％下降和未悬吊基线对照组中的4.8％重量增加比较，vActRIIB-IgG2FcE28W(SEQIDNO：91)处理组的平均体重增加是12.6％。时程尸检结果显示与体重平行改变的后肢肌肉量。用vActRIIB-IgG2Fc(E28W)处理悬吊小鼠，完全缓解肌肉丧失。因此，这个实验的结果显示E28W在与废用相关的肌肉萎缩治疗中有效。
组/天数(体重 改变％) 第3天(％) 第7天(％) 第14天(％)
Non-HS+PBS 2.4％ 2.9 ％ 4.8％
HS+媒介物 -10.0％ -3.0 ％ -0.2％
HS+E28W，30 mg/ml -9.7％ 2.1％ 12.6％
OVX小鼠的处理
切除卵巢的雌性C57B16小鼠(OVX)考虑作为用于雌性性腺机能减退和骨质疏松症的模型。24只雌性C57B16小鼠在3月龄时切除卵巢，并且允许恢复3个月。在6月龄时，24只OVX小鼠以及24只年龄匹配的假手术对照C57B16小鼠在3个月的处理阶段中通过NMR和骨量(PIXImus-GELUNARCorporation)测量体重、肌肉和脂肪量的纵向改变。在该阶段结束时，处死动物，并且在末期尸检过程中收获骨组织，且实施FaxitronX射线和显微CT(FaxitronX-rayCorporation和GEMedical系统)分析。证实E28W变体受体(SEQIDNO：91)在增加体重特别是无脂肪骨骼肌量和骨量方面有效，同时使小鼠的脂肪含量减少至未切除卵巢的小鼠中可见的水平。特别地，在12周的阶段中，与对用E28W处理的假手术小鼠比较，与对OVX加媒介物或假手术加媒介物的无脂肪肌肉量基本上无增加比较(对于OVX加媒介物约19克或对于野生型加媒介物约20克)，无脂肪肌肉量对于用E28W处理的OVX小鼠从20g增至27.0g。在相同研究中，到12周研究结束时，用E28W处理的OVX小鼠显示减少的脂肪量，从平均8g/动物到平均约4g/动物，与假手术的动物相似。相比之下，用媒介物处理的OVX小鼠在研究过程中的任何时间时未丧失脂肪量。最后，与媒介物处理的OVX小鼠比较，骨量在用E28W处理的OVX小鼠中增加。通过pQCT(外周定量计算机体层摄影)分析测定在末期尸检过程中收获的解剖骨的股骨/胫骨BMC(骨矿物质含量)分析。在12周研究结束时，用E28W处理的OVX小鼠使BMC从约0.045g/cm增至约0.055g/cm，这与假手术的媒介物处理动物的最终BMC相似。在12周研究结束时，用媒介物处理的OVX小鼠显示约相同的0.045g/cm的BMC。在12周研究结束时，E28W处理的野生型小鼠显示BMC从约0.054g/cm到约0.065g/cm的增加。这些研究证实E28W多肽作为老年人中的脆性、骨质疏松症和肥胖的潜在治疗的有效性。
本发明不限于本文描述的具体实施方案的范围中，所述实施方案预期仅作为本发明的个别方面的举例说明，并且功能上等同的方法和组分在本发明的范围内。事实上，除本文显示和描述的那些外，根据前述说明书和附图，本发明的各种修饰对于本领域技术人员将是显而易见的。此种修饰预期包含在所附权利要求的范围内。
序列表
<110>SUN，JEONGHOON
TAM，LEI-TINGTONY
HAN，HQ
KWAK，KEITHSOO-NYUNG
ZHOU，XIAOLAN
<120>变体激活素受体多肽及其用途
<130>A-1219-WO-PCT
<140>PCT/US08/03119
<141>2008-03-06
<150>61/065,474
<151>2008-02-11
<150>60/905,459
<151>2007-03-06
<160>99
<170>PatentInversion3.3
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<400>25
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<212>PRT
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<220>
<221>MOD_RES
<222>(40)..(40)
<223>Ala，Gly，Gln，Met，His，Lys或Asn
<400>44
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151015
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<220>
<221>修饰的碱基
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<223>a，c，t，g，未知或其它
<400>45
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<220>
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<220>
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<212>PRT
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<220>
<221>MOD_RES
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<223>Anyaminoacid
<220>
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<212>DNA
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<220>
<221>CDS
<222>(1)..(402)
<221>修饰的碱基
<222>(82)..(84)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(118)..(120)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<400>53
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AsnAlaAsnTrpGluLeuGluXaaThrAsnGlnSerGlyLeuGluArg
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CysGluGlyGluGlnAspLysArgLeuHisCysTyrAlaSerTrpArg
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<210>54
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<212>PRT
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<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>任何氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
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<223>任何氨基酸
<400>54
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<211>402
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(402)
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(82)..(84)
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<220>
<221>修饰的碱基
<222>(118)..(120)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(192)..(192)
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<400>55
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ProGlnValTyrPheCysCysCysGluGlyAsnPheCysAsnGluArg
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PheThrHisLeuProGluAlaGlyGlyProGluValThrTyrGluPro
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cccccgacagcccccacc402
ProProThrAlaProThr
130
<210>56
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<212>PRT
<213>人
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>任何氨基酸
<220>
<221>MOD_RES
<222>(40)..(40)
<223>任何氨基酸
<400>56
MetThrAlaProTrpValAlaLeuAlaLeuLeuTrpGlySerLeuCys
151015
AlaGlySerGlyArgGlyGluAlaGluThrArgXaaCysIleTyrTyr
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ProProThrAlaProThr
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<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(1044)
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260265270
ProGlnValTyrThrLeuProProSerArgAspGluLeuThrLysAsn
275280285
GlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAspIle
290295300
AlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThr
305310315320
ThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLys
325330335
LeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCys
340345350
SerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeu
355360365
SerLeuSerProGlyLys
370
<210>73
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>73
MetThrAlaProTrpValAlaLeuAlaLeuLeuTrpGlySerLeuTrp
151015
ProGly
<210>74
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>74
MetThrAlaProTrpValAlaLeuAlaLeuLeuTrpGlySerLeuCys
151015
AlaGly
<210>75
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>75
GlyGlyGlyGlySer
15
<210>76
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>76
GluProLysSerCysAspLysThrHisThrCysProProCysPro
151015
<210>77
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>77
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1510
<210>78
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>78
GluSerLysThrGlyProProCysProSerCysPro
1510
<210>79
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>79
GlyGlyGlyGlySerValGluCysProProCysPro
1510
<210>80
<211>216
<212>PRT
<213>人
<400>80
AlaProProValAlaGlyProSerValPheLeuPheProProLysPro
151015
LysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysValVal
202530
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354045
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505560
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65707580
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859095
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100105110
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115120125
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130135140
AspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyr
145150155160
LysThrThrProProMetLeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyr
165170175
SerLysLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPhe
180185190
SerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLys
195200205
SerLeuSerLeuSerProGlyLys
210215
<210>81
<211>648
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(648)
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(3)..(3)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(6)..(6)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(9)..(9)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(12)..(12)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(15)..(15)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(18)..(18)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(21)..(24)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(27)..(27)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(33)..(33)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(39)..(39)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(42)..(42)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(48)..(48)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(57)..(57)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(60)..(60)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(67)..(72)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(75)..(75)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(78)..(78)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(84)..(84)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(87)..(87)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(93)..(93)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(96)..(96)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(99)..(99)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(105)..(108)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(120)..(120)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(126)..(126)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(144)..(144)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(150)..(150)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(153)..(153)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(159)..(159)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(168)..(168)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(174)..(174)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(180)..(183)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(199)..(201)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(204)..(204)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(208)..(210)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(213)..(213)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(216)..(219)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(222)..(222)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(225)..(225)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(228)..(228)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(231)..(231)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(234)..(234)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(249)..(249)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(255)..(255)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(276)..(279)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(288)..(288)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(291)..(291)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(294)..(294)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(297)..(297)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(300)..(300)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(312)..(312)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(316)..(318)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(324)..(324)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(330)..(330)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(336)..(339)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(345)..(345)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(351)..(351)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(357)..(357)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(360)..(360)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(363)..(363)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(366)..(372)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(384)..(384)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(396)..(399)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(402)..(402)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(405)..(405)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(411)..(411)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(414)..(414)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(420)..(420)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(429)..(432)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(441)..(441)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(444)..(444)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(454)..(456)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(462)..(462)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(468)..(468)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(486)..(486)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(489)..(489)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(492)..(492)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(495)..(495)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(501)..(501)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(505)..(507)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(513)..(516)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(525)..(525)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(529)..(531)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(537)..(537)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(540)..(540)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(543)..(543)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(550)..(555)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(567)..(567)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(573)..(573)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(577)..(579)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(583)..(585)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(588)..(588)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(600)..(600)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(603)..(603)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(618)..(618)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(625)..(627)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(630)..(633)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(636)..(639)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(642)..(642)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(645)..(645)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<400>81
gcnccnccngtngcnggnccnnnngtnttyytnttyccnccnaarccn48
AlaProProValAlaGlyProSerValPheLeuPheProProLysPro
151015
aargayacnytnatgathnnnnnnacnccngargtnacntgygtngtn96
LysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysValVal
202530
gtngaygtnnnncaygargayccngargtncarttyaaytggtaygtn144
ValAspValSerHisGluAspProGluValGlnPheAsnTrpTyrVal
354045
gayggngtngargtncayaaygcnaaracnaarccnnnngargarcar192
AspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGluGln
505560
ttyaaynnnacnttynnngtngtnnnngtnytnacngtngtncaycar240
PheAsnSerThrPheArgValValSerValLeuThrValValHisGln
65707580
gaytggytnaayggnaargartayaartgyaargtnnnnaayaarggn288
AspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLysGly
859095
ytnccngcnccnathgaraaracnathnnnaaracnaarggncarccn336
LeuProAlaProIleGluLysThrIleSerLysThrLysGlyGlnPro
100105110
nnngarccncargtntayacnytnccnccnnnnnnngargaratgacn384
ArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerArgGluGluMetThr
115120125
aaraaycargtnnnnytnacntgyytngtnaarggnttytayccnnnn432
LysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSer
130135140
gayathgcngtngartgggarnnnaayggncarccngaraayaaytay480
AspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyr
145150155160
aaracnacnccnccnatgytngaynnngayggnnnnttyttyytntay528
LysThrThrProProMetLeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyr
165170175
nnnaarytnacngtngayaarnnnnnntggcarcarggnaaygtntty576
SerLysLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPhe
180185190
nnntgynnngtnatgcaygargcnytncayaaycaytayacncaraar624
SerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLys
195200205
nnnytnnnnytnnnnccnggnaar648
SerLeuSerLeuSerProGlyLys
210215
<210>82
<211>217
<212>PRT
<213>人
<400>82
AlaProGluLeuLeuGlyGlyProSerValPheLeuPheProProLys
151015
ProLysAspIleLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysVal
202530
ValValAspValSerHisGluAspProGluValLysPheAsnTrpTyr
354045
ValGlyGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGlu
505560
GlnTyrAsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeuHis
65707580
GlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLys
859095
AlaLeuProAlaProIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGlyGln
100105110
ProArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerArgAspGluLeu
115120125
ThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrPro
130135140
SerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsn
145150155160
TyrLysThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePheLeu
165170175
TyrSerLysLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnVal
180185190
PheSerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGln
195200205
LysSerLeuSerLeuSerProGlyLys
210215
<210>83
<211>651
<212>DNA
<213>人
<400>83
cctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacatcctc60
atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccct120
gaggtcaagttcaactggtacgtgggcggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccg180
cgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag240
gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc300
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctg360
cccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggc420
ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactac480
aagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcacc540
gtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct600
ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga651
<210>84
<211>217
<212>PRT
<213>人
<400>84
AlaProGluPheLeuGlyGlyProSerValPheLeuPheProProLys
151015
ProLysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysVal
202530
ValValAspValSerGlnGluAspProGluValGlnPheAsnTrpTyr
354045
ValAspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGlu
505560
GlnPheAsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeuHis
65707580
GlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLys
859095
GlyLeuProSerSerIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGlyGln
100105110
ProArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerGlnGluGluMet
115120125
ThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrPro
130135140
SerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsn
145150155160
TyrLysThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePheLeu
165170175
TyrSerArgLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGluGlyAsnVal
180185190
PheSerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGln
195200205
LysSerLeuSerLeuSerLeuGlyLys
210215
<210>85
<211>651
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(651)
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(3)..(3)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(6)..(6)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(15)..(15)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(18)..(18)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(21)..(21)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(24)..(27)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(30)..(30)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(36)..(36)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(42)..(42)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(45)..(45)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(51)..(51)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(60)..(60)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(63)..(63)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(70)..(75)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(78)..(78)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(81)..(81)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(87)..(87)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(90)..(90)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(96)..(96)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(99)..(99)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(102)..(102)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(108)..(111)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(123)..(123)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(129)..(129)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(147)..(147)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(153)..(153)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(156)..(156)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(162)..(162)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(171)..(171)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(177)..(177)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(183)..(186)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(202)..(204)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(207)..(207)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(211)..(213)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(216)..(216)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(219)..(222)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(225)..(225)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(228)..(228)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(231)..(231)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(234)..(234)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(237)..(237)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(252)..(252)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(258)..(258)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(279)..(282)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(291)..(291)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(294)..(294)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(297)..(303)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(315)..(315)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(319)..(321)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(327)..(327)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(333)..(333)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(339)..(342)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(348)..(348)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(354)..(354)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(360)..(360)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(363)..(363)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(366)..(366)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(369)..(372)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(387)..(387)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(399)..(402)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(405)..(405)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(408)..(408)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(414)..(414)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(417)..(417)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(423)..(423)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(432)..(435)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(444)..(444)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(447)..(447)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(457)..(459)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(465)..(465)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(471)..(471)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(489)..(489)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(492)..(492)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(495)..(495)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(498)..(498)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(501)..(501)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(504)..(504)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(508)..(510)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(516)..(519)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(528)..(528)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(532)..(537)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(540)..(540)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(543)..(543)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(546)..(546)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(553)..(558)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(570)..(570)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(576)..(576)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(580)..(582)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(586)..(588)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(591)..(591)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(603)..(603)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(606)..(606)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(621)..(621)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(628)..(630)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(633)..(636)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(639)..(642)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(645)..(645)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(648)..(648)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<400>85
gcnccngarttyytnggnggnccnnnngtnttyytnttyccnccnaar48
AlaProGluPheLeuGlyGlyProSerValPheLeuPheProProLys
151015
ccnaargayacnytnatgathnnnnnnacnccngargtnacntgygtn96
ProLysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysVal
202530
gtngtngaygtnnnncargargayccngargtncarttyaaytggtay144
ValValAspValSerGlnGluAspProGluValGlnPheAsnTrpTyr
354045
gtngayggngtngargtncayaaygcnaaracnaarccnnnngargar192
ValAspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGlu
505560
carttyaaynnnacntaynnngtngtnnnngtnytnacngtnytncay240
GlnPheAsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeuHis
65707580
cargaytggytnaayggnaargartayaartgyaargtnnnnaayaar288
GlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLys
859095
ggnytnccnnnnnnnathgaraaracnathnnnaargcnaarggncar336
GlyLeuProSerSerIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGlyGln
100105110
ccnnnngarccncargtntayacnytnccnccnnnncargargaratg384
ProArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerGlnGluGluMet
115120125
acnaaraaycargtnnnnytnacntgyytngtnaarggnttytayccn432
ThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrPro
130135140
nnngayathgcngtngartgggarnnnaayggncarccngaraayaay480
SerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsn
145150155160
tayaaracnacnccnccngtnytngaynnngayggnnnnttyttyytn528
TyrLysThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePheLeu
165170175
taynnnnnnytnacngtngayaarnnnnnntggcargarggnaaygtn576
TyrSerArgLeuThrValAspLysSerArgTrpGlnGluGlyAsnVal
180185190
ttynnntgynnngtnatgcaygargcnytncayaaycaytayacncar624
PheSerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGln
195200205
aarnnnytnnnnytnnnnytnggnaar651
LysSerLeuSerLeuSerLeuGlyLys
210215
<210>86
<211>110
<212>PRT
<213>人
<400>86
GluThrArgGluCysIleTyrTyrAsnAlaAsnTrpGluLeuGluArg
151015
ThrAsnGlnSerGlyLeuGluArgCysGluGlyGluGlnAspLysArg
202530
LeuHisCysTyrAlaSerTrpArgAsnSerSerGlyThrIleGluLeu
354045
ValLysLysGlyCysTrpLeuAspAspPheAsnCysTyrAspArgGln
505560
GluCysValAlaThrGluGluAsnProGlnValTyrPheCysCysCys
65707580
GluGlyAsnPheCysAsnGluArgPheThrHisLeuProGluAlaGly
859095
GlyProGluValThrTyrGluProProProThrAlaProThr
100105110
<210>87
<211>110
<212>PRT
<213>人
<400>87
GluThrArgTrpCysIleTyrTyrAsnAlaAsnTrpGluLeuGluArg
151015
ThrAsnGlnSerGlyLeuGluArgCysGluGlyGluGlnAspLysArg
202530
LeuHisCysTyrAlaSerTrpArgAsnSerSerGlyThrIleGluLeu
354045
ValLysLysGlyCysTrpLeuAspAspPheAsnCysTyrAspArgGln
505560
GluCysValAlaThrGluGluAsnProGlnValTyrPheCysCysCys
65707580
GluGlyAsnPheCysAsnGluArgPheThrHisLeuProGluAlaGly
859095
GlyProGluValThrTyrGluProProProThrAlaProThr
100105110
<210>88
<211>110
<212>PRT
<213>人
<400>88
GluThrArgTyrCysIleTyrTyrAsnAlaAsnTrpGluLeuGluArg
151015
ThrAsnGlnSerGlyLeuGluArgCysGluGlyGluGlnAspLysArg
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LeuHisCysTyrAlaSerTrpArgAsnSerSerGlyThrIleGluLeu
354045
ValLysLysGlyCysTrpLeuAspAspPheAsnCysTyrAspArgGln
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65707580
GluGlyAsnPheCysAsnGluArgPheThrHisLeuProGluAlaGly
859095
GlyProGluValThrTyrGluProProProThrAlaProThr
100105110
<210>89
<211>338
<212>PRT
<213>人
<400>89
GluThrArgGluCysIleTyrTyrAsnAlaAsnTrpGluLeuGluArg
151015
ThrAsnGlnSerGlyLeuGluArgCysGluGlyGluGlnAspLysArg
202530
LeuHisCysTyrAlaSerTrpArgAsnSerSerGlyThrIleGluLeu
354045
ValLysLysGlyCysTrpLeuAspAspPheAsnCysTyrAspArgGln
505560
GluCysValAlaThrGluGluAsnProGlnValTyrPheCysCysCys
65707580
GluGlyAsnPheCysAsnGluArgPheThrHisLeuProGluAlaGly
859095
GlyProGluValThrTyrGluProProProThrAlaProThrGlyGly
100105110
GlyGlySerValGluCysProProCysProAlaProProValAlaGly
115120125
ProSerValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIle
130135140
SerArgThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGlu
145150155160
AspProGluValGlnPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHis
165170175
AsnAlaLysThrLysProArgGluGluGlnPheAsnSerThrPheArg
180185190
ValValSerValLeuThrValValHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLys
195200205
GluTyrLysCysLysValSerAsnLysGlyLeuProAlaProIleGlu
210215220
LysThrIleSerLysThrLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyr
225230235240
ThrLeuProProSerArgGluGluMetThrLysAsnGlnValSerLeu
245250255
ThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrp
260265270
GluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProMet
275280285
LeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAsp
290295300
LysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHis
305310315320
GluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerPro
325330335
GlyLys
<210>90
<211>1014
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(1014)
<400>90
gagacacgggagtgcatctactacaacgccaactgggagctggagcgc48
GluThrArgGluCysIleTyrTyrAsnAlaAsnTrpGluLeuGluArg
151015
accaaccagagcggcctggagcgctgcgaaggcgagcaggacaagcgg96
ThrAsnGlnSerGlyLeuGluArgCysGluGlyGluGlnAspLysArg
202530
ctgcactgctacgcctcctggcgcaacagctctggcaccatcgagctc144
LeuHisCysTyrAlaSerTrpArgAsnSerSerGlyThrIleGluLeu
354045
gtgaagaagggctgctggctagatgacttcaactgctacgataggcag192
ValLysLysGlyCysTrpLeuAspAspPheAsnCysTyrAspArgGln
505560
gagtgtgtggccactgaggagaacccccaggtgtacttctgctgctgt240
GluCysValAlaThrGluGluAsnProGlnValTyrPheCysCysCys
65707580
gagggcaacttctgcaacgagcgcttcactcatttgccagaggctggg288
GluGlyAsnPheCysAsnGluArgPheThrHisLeuProGluAlaGly
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<221>修饰的碱基
<222>(342)..(345)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(348)..(348)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(357)..(357)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(360)..(360)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(366)..(366)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(369)..(369)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(372)..(372)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(375)..(375)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(378)..(378)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(381)..(381)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(384)..(384)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(387)..(390)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(393)..(393)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(399)..(399)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(405)..(405)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(408)..(408)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(414)..(414)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(423)..(423)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(426)..(426)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(433)..(438)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(441)..(441)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(444)..(444)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(450)..(450)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(453)..(453)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(459)..(459)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(462)..(462)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(465)..(465)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(471)..(474)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(486)..(486)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(492)..(492)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(510)..(510)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(516)..(516)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(519)..(519)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(525)..(525)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(534)..(534)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(540)..(540)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(546)..(549)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(565)..(567)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(570)..(570)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(574)..(576)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(579)..(579)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(582)..(585)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(588)..(588)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(591)..(591)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(594)..(594)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(597)..(597)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(600)..(600)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(615)..(615)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(621)..(621)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(642)..(645)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(654)..(654)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(657)..(657)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(660)..(660)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(663)..(663)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(666)..(666)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(678)..(678)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(682)..(684)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(690)..(690)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(696)..(696)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(702)..(705)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(711)..(711)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(717)..(717)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(723)..(723)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(726)..(726)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(729)..(729)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(732)..(738)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(750)..(750)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(762)..(765)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(768)..(768)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(771)..(771)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(777)..(777)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(780)..(780)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(786)..(786)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(795)..(798)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(807)..(807)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(810)..(810)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(820)..(822)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(828)..(828)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(834)..(834)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(852)..(852)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(855)..(855)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(858)..(858)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(861)..(861)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(867)..(867)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(871)..(873)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(879)..(882)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(891)..(891)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(895)..(897)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(903)..(903)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(906)..(906)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(909)..(909)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(916)..(921)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(933)..(933)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(939)..(939)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(943)..(945)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(949)..(951)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(954)..(954)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(966)..(966)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(969)..(969)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(984)..(984)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(991)..(993)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(996)..(999)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(1002)..(1005)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(1008)..(1008)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<220>
<221>修饰的碱基
<222>(1011)..(1011)
<223>a，c，t，g，未知或其它
<400>96
garacnnnngcntgyathtaytayaaygcnaaytgggarytngarnnn48
GluThrArgAlaCysIleTyrTyrAsnAlaAsnTrpGluLeuGluArg
151015
acnaaycarnnnggnytngarnnntgygarggngarcargayaarnnn96
ThrAsnGlnSerGlyLeuGluArgCysGluGlyGluGlnAspLysArg
202530
ytncaytgytaygcnnnntggnnnaaynnnnnnggnacnathgarytn144
LeuHisCysTyrAlaSerTrpArgAsnSerSerGlyThrIleGluLeu
354045
gtnaaraarggntgytggytngaygayttyaaytgytaygaynnncar192
ValLysLysGlyCysTrpLeuAspAspPheAsnCysTyrAspArgGln
505560
gartgygtngcnacngargaraayccncargtntayttytgytgytgy240
GluCysValAlaThrGluGluAsnProGlnValTyrPheCysCysCys
65707580
garggnaayttytgyaaygarnnnttyacncayytnccngargcnggn288
GluGlyAsnPheCysAsnGluArgPheThrHisLeuProGluAlaGly
859095
ggnccngargtnacntaygarccnccnccnacngcnccnacnggnggn336
GlyProGluValThrTyrGluProProProThrAlaProThrGlyGly
100105110
ggnggnnnngtngartgyccnccntgyccngcnccnccngtngcnggn384
GlyGlySerValGluCysProProCysProAlaProProValAlaGly
115120125
ccnnnngtnttyytnttyccnccnaarccnaargayacnytnatgath432
ProSerValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIle
130135140
nnnnnnacnccngargtnacntgygtngtngtngaygtnnnncaygar480
SerArgThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGlu
145150155160
gayccngargtncarttyaaytggtaygtngayggngtngargtncay528
AspProGluValGlnPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHis
165170175
aaygcnaaracnaarccnnnngargarcarttyaaynnnacnttynnn576
AsnAlaLysThrLysProArgGluGluGlnPheAsnSerThrPheArg
180185190
gtngtnnnngtnytnacngtngtncaycargaytggytnaayggnaar624
ValValSerValLeuThrValValHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLys
195200205
gartayaartgyaargtnnnnaayaarggnytnccngcnccnathgar672
GluTyrLysCysLysValSerAsnLysGlyLeuProAlaProIleGlu
210215220
aaracnathnnnaaracnaarggncarccnnnngarccncargtntay720
LysThrIleSerLysThrLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyr
225230235240
acnytnccnccnnnnnnngargaratgacnaaraaycargtnnnnytn768
ThrLeuProProSerArgGluGluMetThrLysAsnGlnValSerLeu
245250255
acntgyytngtnaarggnttytayccnnnngayathgcngtngartgg816
ThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrp
260265270
garnnnaayggncarccngaraayaaytayaaracnacnccnccnatg864
GluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProMet
275280285
ytngaynnngayggnnnnttyttyytntaynnnaarytnacngtngay912
LeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAsp
290295300
aarnnnnnntggcarcarggnaaygtnttynnntgynnngtnatgcay960
LysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHis
305310315320
gargcnytncayaaycaytayacncaraarnnnytnnnnytnnnnccn1008
GluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerPro
325330335
ggnaar1014
GlyLys
<210>97
<211>338
<212>PRT
<213>人
<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)
<223>Ala，Phe，Gln，Val，Ile，Leu，Met，Lys，His，Trp或Tyr
<400>97
GluThrArgXaaCysIleTyrTyrAsnAlaAsnTrpGluLeuGluArg
151015
ThrAsnGlnSerGlyLeuGluArgCysGluGlyGluGlnAspLysArg
202530
LeuHisCysTyrAlaSerTrpArgAsnSerSerGlyThrIleGluLeu
354045
ValLysLysGlyCysTrpLeuAspAspPheAsnCysTyrAspArgGln
505560
GluCysValAlaThrGluGluAsnProGlnValTyrPheCysCysCys
65707580
GluGlyAsnPheCysAsnGluArgPheThrHisLeuProGluAlaGly
859095
GlyProGluValThrTyrGluProProProThrAlaProThrGlyGly
100105110
GlyGlySerValGluCysProProCysProAlaProProValAlaGly
115120125
ProSerValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIle
130135140
SerArgThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGlu
145150155160
AspProGluValGlnPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHis
165170175
AsnAlaLysThrLysProArgGluGluGlnPheAsnSerThrPheArg
180185190
ValValSerValLeuThrValValHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLys
195200205
GluTyrLysCysLysValSerAsnLysGlyLeuProAlaProIleGlu
210215220
LysThrIleSerLysThrLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyr
225230235240
ThrLeuProProSerArgGluGluMetThrLysAsnGlnValSerLeu
245250255
ThrCysLeuValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrp
260265270
GluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProMet
275280285
LeuAspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAsp
290295300
LysSerArgTrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHis
305310315320
GluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerPro
325330335
GlyLys
<210>98
<211>367
<212>PRT
<213>人
<220>
<221>MOD_RES
<222>(64)..(64)
<223>Ala或Arg
<400>98
MetThrAlaProTrpValAlaLeuAlaLeuLeuTrpGlySerLeuTrp
151015
ProGlySerGlyArgGlyGluAlaGluThrArgGluCysIleTyrTyr
202530
AsnAlaAsnTrpGluLeuGluArgThrAsnGlnSerGlyLeuGluArg
354045
CysGluGlyGluGlnAspLysArgLeuHisCysTyrAlaSerTrpXaa
505560
AsnSerSerGlyThrIleGluLeuValLysLysGlyCysTrpLeuAsp
65707580
AspPheAsnCysTyrAspArgGlnGluCysValAlaThrGluGluAsn
859095
ProGlnValTyrPheCysCysCysGluGlyAsnPheCysAsnGluArg
100105110
PheThrHisLeuProGluAlaGlyGlyProGluValThrTyrGluPro
115120125
ProProThrAlaProThrGlyGlyGlyGlySerValAspLysThrHis
130135140
ThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyProSerVal
145150155160
PheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetIleSerArgThr
165170175
ProGluValThrCysValValValAspValSerHisGluAspProGlu
180185190
ValLysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsnAlaLys
195200205
ThrLysProArgGluGluGlnTyrAsnSerThrTyrArgValValSer
210215220
ValLeuThrValLeuHisGlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLys
225230235240
CysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProIleGluLysThrIle
245250255
SerLysAlaLysGlyGlnProArgGluProGlnValTyrThrLeuPro
260265270
ProSerArgAspGluLeuThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeu
275280285
ValLysGlyPheTyrProSerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsn
290295300
GlyGlnProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeuAspSer
305310315320
AspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAspLysSerArg
325330335
TrpGlnGlnGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGluAlaLeu
340345350
HisAsnHisTyrThrGlnLysSerLeuSerLeuSerProGlyLys
355360365
<210>99
<211>392
<212>PRT
<213>人
<220>
<221>MOD_RES
<222>(64)..(64)
<223>Ala或Arg
<400>99
MetThrAlaProTrpValAlaLeuAlaLeuLeuTrpGlySerLeuTrp
151015
ProGlySerGlyArgGlyGluAlaGluThrArgGluCysIleTyrTyr
202530
AsnAlaAsnTrpGluLeuGluArgThrAsnGlySerGlyLeuGluArg
354045
CysGluGlyGluGlnAspLysArgLeuHisCysTyrAlaSerTrpXaa
505560
AsnSerSerGlyThrIleGluLeuValLysLysGlyCysTrpLeuAsp
65707580
AspPheAsnCysTyrAspArgGlnGluCysValAlaThrGluGluAsn
859095
ProGlnValTyrPheCysCysCysGluGlyAsnPheCysAsnGluArg
100105110
PheThrHisLeuProGluAlaGlyGlyProGluGlyProTrpAlaSer
115120125
ThrThrIleProSerGlyGlyProGluAlaThrAlaAlaAlaGlyAsp
130135140
GlnGlySerGlyAlaLeuTrpLeuCysLeuGluGlyProAlaHisGlu
145150155160
GlyGlyGlyGlySerValAspLysThrHisThrCysProProCysPro
165170175
AlaProGluLeuLeuGlyGlyProSerValPheLeuPheProProLys
180185190
ProLysAspThrLeuMetIleSerArgThrProGluValThrCysVal
195200205
ValValAspValSerHisGluAspProGluValLysPheAsnTrpTyr
210215220
ValAspGlyValGluValHisAsnAlaLysThrLysProArgGluGlu
225230235240
GlnTyrAsnSerThrTyrArgValValSerValLeuThrValLeuHis
245250255
GlnAspTrpLeuAsnGlyLysGluTyrLysCysLysValSerAsnLys
260265270
AlaLeuProAlaProIleGluLysThrIleSerLysAlaLysGlyGln
275280285
ProArgGluProGlnValTyrThrLeuProProSerArgAspGluLeu
290295300
ThrLysAsnGlnValSerLeuThrCysLeuValLysGlyPheTyrPro
305310315320
SerAspIleAlaValGluTrpGluSerAsnGlyGlnProGluAsnAsn
325330335
TyrLeuThrThrProProValLeuAspSerAspGlySerPhePheLeu
340345350
TyrSerLysLeuThrValAspLysSerTrpGlnGlnGlyAsnValPhe
355360365
SerCysSerValMetHisGluAlaLeuHisAsnHisTyrThrGlnLys
370375380
SerLeuSerLeuSerProGlyLys
385390

Claims (24)

1.包含变体激活素IIB受体多肽(vActRIIB)的分离的蛋白质，其中所述多肽选自：
(a)由SEQIDNO：18中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E；
(b)由SEQIDNO：18的氨基酸19-134中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E；
(c)由SEQIDNO：18的氨基酸23-134中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E；
(d)由SEQIDNO：18的氨基酸25-134中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E，其中
所述多肽与人Fc结构域融合并且任选地所述蛋白还包含接头。
2.包含变体激活素IIB受体多肽(vActRIIB)的分离的蛋白质，其中所述多肽选自：
(a)由SEQIDNO：2中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E；
(b)由SEQIDNO：2的氨基酸19-160中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E；
(c)由SEQIDNO：2的氨基酸23-160中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E；
(d)由SEQIDNO：2的氨基酸25-160中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代的多肽，其中所述取代选自W和Y中的任何一个取代E，其中
所述多肽与人Fc结构域融合并且任选地所述蛋白还包含接头。
3.包含变体激活素IIB受体多肽(vActRIIB)的分离的蛋白质，其中所述多肽选自：
(a)由SEQIDNO：2或SEQIDNO：18中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代并且在位置40处有单氨基酸取代的多肽，其中所述在位置28处的单氨基酸取代为W取代E，所述在位置40处的单氨基酸取代为A取代R；
(b)由SEQIDNO：2的氨基酸19-160或SEQIDNO：18的氨基酸19-134中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代并且在位置40处有单氨基酸取代的多肽，其中所述在位置28处的单氨基酸取代为W取代E，所述在位置40处的单氨基酸取代为A取代R；
(c)由SEQIDNO：2的氨基酸23-160或SEQIDNO：18的氨基酸23-134中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代并且在位置40处有单氨基酸取代的多肽，其中所述在位置28处的单氨基酸取代为W取代E，所述在位置40处的单氨基酸取代为A取代R；
(d)由SEQIDNO：2的氨基酸25-160或SEQIDNO：18的氨基酸25-134中所示多肽序列组成，但在位置28处有单氨基酸取代并且在位置40处有单氨基酸取代的多肽，其中所述在位置28处的单氨基酸取代为W取代E，所述在位置40处的单氨基酸取代为A取代R，其中
所述多肽与人Fc结构域融合并且任选地所述蛋白还包含接头。
4.权利要求1-2中任一项的分离的蛋白质，其中所述多肽具有选自SEQIDNO:8、10、12、24、26、28、87和88的序列，其中对于SEQIDNO:12和28，所述取代选自W和Y中的任何一个取代E。
5.权利要求1的分离的蛋白质，其中所述多肽具有选自SEQIDNO:24、26、28、87和88的序列，其中对于SEQIDNO:28，所述取代选自W和Y中的任何一个取代E。
6.权利要求1的蛋白质，其中所述蛋白质具有选自SEQIDNO:60、62、64、72、87、88、91、93和97的序列，其中对于SEQIDNO:97，所述取代选自W和Y中的任何一个取代E。
7.权利要求1的蛋白质，其中所述蛋白质由SEQIDNO：91中所示的序列组成。
8.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体混合的有效量的权利要求1-7中任一项的蛋白质。
9.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体混合的有效量的权利要求7的蛋白质。
10.分离的核酸分子，其包含编码权利要求1-7中任一项的蛋白质的多核苷酸。
11.权利要求10分离的核酸分子，其包含选自下述的多核苷酸：
(a)由选自SEQIDNO：7、9、11、23、25、27、59、61、63、71和92的序列或其互补序列组成的多核苷酸，其中对于SEQIDNO:11和27，位置82-84的碱基编码W或Y；和
(b)编码由选自SEQIDNO：8、10、12、24、26、28、60、62、64、72、87、88、91、93和97的序列组成的多肽的多核苷酸，其中对于SEQIDNO:12、28和97，所述取代选自W和Y中的任何一个取代E。
12.分离的核酸分子，其包含选自下述的多核苷酸：
(a)由选自SEQIDNO:23、25、27、59、61、63和92的序列或其互补序列组成的多核苷酸，其中对于SEQIDNO:27，位置82-84的碱基编码W或Y；和
(b)编码由选自SEQIDNO:24、26、28、60、62、64、87、88、91、93和97的序列组成的多肽的多核苷酸，其中SEQIDNO:28和97的序列在位置28处有选自W和Y中的任何一个取代E的单氨基酸取代。
13.重组表达载体，其包含权利要求10-12中任一项的核酸。
14.重组宿主细胞，其包含权利要求13的载体。
15.生产权利要求1-7中任一项的蛋白质的方法，其包括培养权利要求14的宿主细胞，从而表达所述蛋白质。
16.权利要求7的蛋白质或权利要求9的组合物在制备用于抑制有需要的受试者中的肌抑素的药物中的用途。
17.权利要求1-7中任一项的蛋白质或权利要求8的组合物在制备用于增加有需要的受试者中的无脂肪肌肉量或增加无脂肪肌肉量与脂肪量的比例的药物中的用途。
18.权利要求7的蛋白质或权利要求9的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中的与肌抑素相关的肌肉消耗疾病或病症的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述与肌抑素相关的肌肉消耗疾病或病症选自肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、充血性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、癌症恶病质、老年性骨骼肌减少症、器官萎缩、腕管综合征、雄激素剥夺、由于烧伤导致的恶病质、糖尿病肾病、和由于长期卧床休息、脊髓损伤、中风、骨折、衰老或暴露于微重力导致的肌肉消耗。
20.权利要求7的蛋白质或权利要求9的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中的与肌抑素相关的代谢紊乱的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述与肌抑素相关的代谢紊乱选自糖尿病、肥胖、高血糖症和骨丢失。
22.权利要求7的蛋白质或权利要求9的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中的一种疾病的药物中的用途，其中激活素在所述疾病中超量表达。
23.权利要求22的用途，其中所述疾病是癌症。
24.权利要求13的载体在制备用于治疗有需要的受试者中的肌肉消耗病症或肥胖症的药物中的用途，其中所述载体能够指导vActRIIB多肽在所述受试者中的表达。
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GR01 Patent grant
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Correct: Xuan Yanxun|Tam Lei-ting Tony|Han Huiquan|Kwak Keith Soo-nyung|Zhou Xiaolan

False: Xuan Yanxun|Tam Lei-ting Tony|Han Jiangquan|Kwak Keith Soo-nyung|Zhou Xiaolan

Number: 19

Volume: 32

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Correction item: Inventor

Correct: Xuan Yanxun|Tam Lei-ting Tony|Han Huiquan|Kwak Keith Soo-nyung|Zhou Xiaolan

False: Xuan Yanxun|Tam Lei-ting Tony|Han Jiangquan|Kwak Keith Soo-nyung|Zhou Xiaolan

Number: 19

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Volume: 32

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