KR20140056393A - 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents
변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140056393A KR20140056393A KR1020147010346A KR20147010346A KR20140056393A KR 20140056393 A KR20140056393 A KR 20140056393A KR 1020147010346 A KR1020147010346 A KR 1020147010346A KR 20147010346 A KR20147010346 A KR 20147010346A KR 20140056393 A KR20140056393 A KR 20140056393A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- glu
- gly
- leu
- pro
- ala
- Prior art date
Links
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 title description 6
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 title description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 289
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 275
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 273
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 57
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims abstract description 16
- 101710196692 Actin A Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims abstract 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 90
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 89
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 76
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 36
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 7
- HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N Dicyclopentadiene Chemical compound C1C2C3CC=CC3C1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004472 Myostatin Human genes 0.000 claims 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 claims 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 42
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 abstract description 33
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 abstract description 33
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 3
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 73
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 68
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 67
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 64
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 63
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 62
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 61
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 60
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 60
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 57
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 54
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 54
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 54
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 54
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 53
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 53
- VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 53
- SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 53
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 53
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 53
- ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N Cys-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 53
- UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N Cys-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N 0.000 description 53
- YFAFBAPQHGULQT-HJPIBITLSA-N Cys-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YFAFBAPQHGULQT-HJPIBITLSA-N 0.000 description 53
- MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N Cys-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)=CNC2=C1 MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 53
- LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N Cys-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 53
- FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N 0.000 description 53
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 53
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 53
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 53
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 53
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 53
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 53
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 53
- VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 53
- YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N Lys-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 53
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 53
- CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N Phe-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 53
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 53
- YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 53
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 53
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 53
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 53
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 53
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 53
- UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N Ala-Ser-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N 0.000 description 52
- KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N Cys-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 52
- WOAMZMXCLBBQKW-KKUMJFAQSA-N His-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O WOAMZMXCLBBQKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 52
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 52
- GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N Met-Thr-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 52
- HOJUNFDJDAPVBI-BZSNNMDCSA-N Pro-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 HOJUNFDJDAPVBI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 52
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 45
- 101100437153 Rattus norvegicus Acvr2b gene Proteins 0.000 description 45
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 45
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 43
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 37
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 36
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 35
- KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 35
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 35
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 35
- REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 35
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 35
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 33
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 27
- 102220099807 rs201794121 Human genes 0.000 description 27
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 26
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 26
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 25
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 25
- JHBHMCMKSPXRHV-NUMRIWBASA-N Thr-Asn-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O JHBHMCMKSPXRHV-NUMRIWBASA-N 0.000 description 25
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 25
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 22
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 22
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 20
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 19
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 18
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 18
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 18
- NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N Pro-Trp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 18
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 18
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 18
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 18
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 17
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 17
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N Pro-Ala-His Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 17
- CMXACOZDEJYZSK-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N CMXACOZDEJYZSK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 17
- 102220475746 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX6_R64A_mutation Human genes 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 14
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 11
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 11
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 10
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 10
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 10
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 8
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DDEMUMVXNFPDKC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- 102220495689 Putative uncharacterized protein FLJ43944_R40A_mutation Human genes 0.000 description 8
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 8
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 8
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 8
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 8
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 8
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 8
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 7
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 7
- CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Cys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N Asn-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 7
- SOYOSFXLXYZNRG-CIUDSAMLSA-N Asp-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SOYOSFXLXYZNRG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- SMYXEYRYCLIPIL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SMYXEYRYCLIPIL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 7
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 7
- UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N Glu-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N Glu-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N Glu-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N 0.000 description 7
- UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N Glu-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- GHHAMXVMWXMGSV-STQMWFEESA-N Gly-Cys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 GHHAMXVMWXMGSV-STQMWFEESA-N 0.000 description 7
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 7
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 7
- SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N His-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N 0.000 description 7
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 7
- FCWFBHMAJZGWRY-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N FCWFBHMAJZGWRY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 7
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 7
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DLFAACQHIRSQGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 7
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 7
- OMHMIXFFRPMYHB-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OMHMIXFFRPMYHB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 7
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 7
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 7
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 7
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 7
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 7
- PNKDNKGMEHJTJQ-BPUTZDHNSA-N Trp-Arg-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N PNKDNKGMEHJTJQ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 7
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 7
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 7
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 7
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 7
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 7
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N Val-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 7
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 7
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 7
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 7
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 244000309466 calf Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 7
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 7
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 6
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 6
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 6
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 6
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N Thr-Arg-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VOGXLRKCWFLJBY-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 6
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 102220204833 rs1057522953 Human genes 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- -1 poly(Gly-Ala) Polymers 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000019249 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 4
- 108050006583 Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 4
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N Ala-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)N NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- XKPOCESCRTVRPL-KBIXCLLPSA-N Glu-Cys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XKPOCESCRTVRPL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N Trp-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 2
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005486 microgravity Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000002534 molecular mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N Ala-Asn-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- HYIDEIQUCBKIPL-CQDKDKBSSA-N Ala-Phe-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N HYIDEIQUCBKIPL-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- SGFBVLBKDSXGAP-GKCIPKSASA-N Ala-Phe-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N SGFBVLBKDSXGAP-GKCIPKSASA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JNLDTVRGXMSYJC-UVBJJODRSA-N Ala-Pro-Trp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O JNLDTVRGXMSYJC-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N Ala-Val-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YUIGJDNAGKJLDO-JYJNAYRXSA-N Arg-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YUIGJDNAGKJLDO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N Arg-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- YBIAYFFIVAZXPK-AVGNSLFASA-N Arg-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YBIAYFFIVAZXPK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- AGVNTAUPLWIQEN-ZPFDUUQYSA-N Arg-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AGVNTAUPLWIQEN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JJIBHAOBNIFUEL-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JJIBHAOBNIFUEL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N Asn-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N Asn-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SZNGQSBRHFMZLT-IHRRRGAJSA-N Asn-Pro-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SZNGQSBRHFMZLT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FTNVLGCFIJEMQT-CIUDSAMLSA-N Asp-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FTNVLGCFIJEMQT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QCLHLXDWRKOHRR-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QCLHLXDWRKOHRR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OOXKFYNWRVGYFM-XIRDDKMYSA-N Asp-His-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N OOXKFYNWRVGYFM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N Asp-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N Asp-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WQSXAPPYLGNMQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GWIJZUVQVDJHDI-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GWIJZUVQVDJHDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N Asp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GPPIDDWYKJPRES-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KACWACLNYLSVCA-VHWLVUOQSA-N Asp-Trp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KACWACLNYLSVCA-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012492 Biacore method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CEZSLNCYQUFOSL-BQBZGAKWSA-N Cys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O CEZSLNCYQUFOSL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O XXDLUZLKHOVPNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HRJLVSQKBLZHSR-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HRJLVSQKBLZHSR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VZKXOWRNJDEGLZ-WHFBIAKZSA-N Cys-Asp-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VZKXOWRNJDEGLZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N Cys-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Glu Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NMWZMKLDGZXRKP-BZSNNMDCSA-N Cys-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NMWZMKLDGZXRKP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IQXSTXKVEMRMMB-XAVMHZPKSA-N Cys-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O IQXSTXKVEMRMMB-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- FANFRJOFTYCNRG-JYBASQMISA-N Cys-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O FANFRJOFTYCNRG-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- DQBRIEGWTLXALA-GQGQLFGLSA-N Cys-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CS)N DQBRIEGWTLXALA-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N Cys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- WVWRADGCZPIJJR-IHRRRGAJSA-N Cys-Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WVWRADGCZPIJJR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010090461 DFG peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N Fentrazamide Chemical compound N1=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C(=O)N(CC)C1CCCCC1 LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- YNNXQZDEOCYJJL-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N YNNXQZDEOCYJJL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SBHVGKBYOQKAEA-SDDRHHMPSA-N Gln-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SBHVGKBYOQKAEA-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RWQCWSGOOOEGPB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N Gln-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N Glu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N MPZWMIIOPAPAKE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RTOOAKXIJADOLL-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RTOOAKXIJADOLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JJSVALISDCNFCU-SZMVWBNQSA-N Glu-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O JJSVALISDCNFCU-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N Glu-Phe-Val Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N Glu-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- ZGXGVBYEJGVJMV-HJGDQZAQSA-N Glu-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O ZGXGVBYEJGVJMV-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N Glu-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N Glu-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N Gly-Cys-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LPCKHUXOGVNZRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N Gly-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QSQXZZCGPXQBPP-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QSQXZZCGPXQBPP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N His-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N His-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- TVRMJKNELJKNRS-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N TVRMJKNELJKNRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CHZRWFUGWRTUOD-IUCAKERBSA-N His-Gly-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N CHZRWFUGWRTUOD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N His-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- FRDFAWHTPDKRHG-ULQDDVLXSA-N His-Tyr-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CN=CN1 FRDFAWHTPDKRHG-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- KFQDSSNYWKZFOO-LSJOCFKGSA-N His-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KFQDSSNYWKZFOO-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- GGXUJBKENKVYNV-ULQDDVLXSA-N His-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N GGXUJBKENKVYNV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 101000869690 Homo sapiens Protein S100-A8 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- YPWHUFAAMNHMGS-QSFUFRPTSA-N Ile-Ala-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YPWHUFAAMNHMGS-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DMZOUKXXHJQPTL-GRLWGSQLSA-N Ile-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N DMZOUKXXHJQPTL-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N Ile-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- RWYCOSAAAJBJQL-KCTSRDHCSA-N Ile-Gly-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N RWYCOSAAAJBJQL-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N Ile-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- PKGGWLOLRLOPGK-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PKGGWLOLRLOPGK-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPZJWJWTWZKNA-LLLHUVSDSA-N Ile-Phe-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N FHPZJWJWTWZKNA-LLLHUVSDSA-N 0.000 description 1
- JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N Ile-Thr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- PBWMCUAFLPMYPF-ZQINRCPSSA-N Ile-Trp-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PBWMCUAFLPMYPF-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 1
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N Leu-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N REPBGZHJKYWFMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ARRIJPQRBWRNLT-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ARRIJPQRBWRNLT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BJWKOATWNQJPSK-SRVKXCTJSA-N Leu-Met-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N BJWKOATWNQJPSK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N Lys-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N Lys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N Met-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N Met-Arg-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCNC(N)=N DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N Met-Arg-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N Met-Asn-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PHWSCIFNNLLUFJ-NHCYSSNCSA-N Met-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N PHWSCIFNNLLUFJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JYPITOUIQVSCKM-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N JYPITOUIQVSCKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YYEIFXZOBZVDPH-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YYEIFXZOBZVDPH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N Met-Pro-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000135 N-terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101800001452 P1 proteinase Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N Phe-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N Phe-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N Phe-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ACJULKNZOCRWEI-ULQDDVLXSA-N Phe-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ACJULKNZOCRWEI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N Phe-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FEVDNIBDCRKMER-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FEVDNIBDCRKMER-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XYHMFGGWNOFUOU-QXEWZRGKSA-N Pro-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XYHMFGGWNOFUOU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YAZNFQUKPUASKB-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O YAZNFQUKPUASKB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N Pro-Phe-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N Pro-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102100032442 Protein S100-A8 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101000801709 Schistosoma mansoni Tropomyosin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N Ser-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N Thr-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CCCN=C(N)N WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N Thr-Leu-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- DCRHJDRLCFMEBI-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DCRHJDRLCFMEBI-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N Thr-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- MWHOLXNKRKRQQH-XIRDDKMYSA-N Trp-Asp-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N MWHOLXNKRKRQQH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- DEZKIRSBKKXUEV-NYVOZVTQSA-N Trp-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N DEZKIRSBKKXUEV-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N Trp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N Trp-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MOCXXGZHHSPNEJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MOCXXGZHHSPNEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WEFIPBYPXZYPHD-HJPIBITLSA-N Tyr-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WEFIPBYPXZYPHD-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IJUTXXAXQODRMW-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O IJUTXXAXQODRMW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OFHKXNKJXURPSY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OFHKXNKJXURPSY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-His Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SYOMXKPPFZRELL-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N SYOMXKPPFZRELL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N Val-His-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N Val-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N Val-Pro-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010018691 arginyl-threonyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010038983 glycyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 108010091617 pentalysine Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 108010087782 poly(glycyl-alanyl) Proteins 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 108010018131 polypeptide 48 Proteins 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000012807 shake-flask culturing Methods 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 230000004096 skeletal muscle tissue growth Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
본 발명은 액티빈 A, 미오스타틴 또는 GDF-11에 결합하여 그의 활성을 억제할 수 있는 변이체 액티빈 IIB 가용성 수용체 폴리펩타이드 및 다이머을 제공한다. 또한, 본 발명은 변이체 폴리펩타이드 및 다이머을 생성할 수 있는 폴리뉴클레오타이드, 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 또한, 근육 소모 및 다른 질환 및 장애를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 형질전환 성장 인자-β(TGF-β)과의 일원 및 가용성 TGF-β 수용체뿐만 아니라 다양한 장애를 치료하기 위해 TGF-β 과의 일원의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 관한 상호 참조사항
본 발명은 2008년 2월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제 61/065,474 호 및 2007년 3월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/905,459 호를 우선권 주장하며 이의 내용은 본원에서 참고로서 인용되어 있다.
단백질의 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 과는 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 액티빈, 골 형성 단백질(BMP), 신경 성장 인자(NGF), 뇌-유래된 향신경 인자(BDNF) 및 성장/분화 인자(GDF)를 포함한다. 이들 과의 일원은 세포 증식, 분화 및 다른 기능을 비롯한 넓은 범위의 생물학적 과정의 조절에 관계한다.
미오스타틴으로도 지칭되는 성장/분화 인자 8(GDF-8)은 발달 세포 및 성인 골격근 조직에서 대부분 발현되는 TGF-β 과의 일원이다. 미오스타틴은 골격근 성장을 음성적으로 조절하는데 있어 필수적인 역할을 하는 것으로 보인다(문헌[McPherron et al., Nature(London) 387, 83-90 (1997)]). 미오스타틴의 길항작용은 동물에서 제지방 근육량을 증가시키는 것으로 입증되어 왔다(문헌[McFerron et al., Zimmers et al., Science 296:1486 (2002)]).
단백질의 TGF-β 과의 다른 일원은 관련된 성장/분화 인자, 즉 GDF-11이다. GDF-11은 미오스타틴의 아미노산 서열과 대략 90% 동일성을 갖는다. GDF-11은 발달 동물의 몸통 패턴화에 있어 역할을 담당하며(문헌[Oh et al., Genes Dev 11:1812-26 (1997)]), 또한 골격근 발달 및 성장에 있어 역할을 담당하는 것으로 보인다.
액티빈, A, B 및 AB는 동종이량체 및 두 개의 폴리펩타이드 쇄(βA 및 βB)를 각각 갖는 이종이량체이다(문헌[Vale et al., Nature 321, 776-779 (1986), Ling et al., Nature 321, 779-782, 1986]). 처음에 액티빈은 난포 자극 호르몬 합성의 조절에 관계하는 생식선 펩타이드로서 발견되었으며, 현재에는 여러 가지 생물학적 활동의 조절에 관계하는 것으로 여겨진다. 액티빈 A는 액티빈의 주요 형태이다.
액티빈, 미오스타틴, GDF-11 및 TFG-β 상과의 다른 일원은 결합하여 액티빈 유형 II와 액티빈 유형 IIB 수용체(이들 둘 다는 막횡단 세린/트레오닌 키나아제이다)의 조합을 통해 신호를 보낸다(문헌[Harrison et al., J. Biol. Chem. 279, 28036-28044 (2004)]). 교차-연관 연구에 의해 미오스타틴이 시험관내에서 액티빈 유형 II 수용체 ActRIIA 및 ActRIIB를 결합시킬 수 있는 것으로 단정되었다(문헌[Lee et al., PNAS USA 98:9306-11 (2001)]). 또한, GDF-11이 ActRIIA 및 ActRIIB 둘 다에 결합한다는 증거가 존재한다(문헌[Oh et al., Genes Dev 16:2749-54 (2002)]).
TGF-β 단백질 발현은 여러 가지 질환 및 장애와 관련되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 몇몇 TGF-β 단백질을 동시에 길항할 수 있는 치료학적 분자가 이들 질환 및 장애에 특히 효과적일 수 있다.
또한, 단백질 치료제의 생성은 단백질의 발현 및 정제 동안 발생하는 문제에 의해 복잡해질 수 있다. 한가지 문제는 발현 또는 정제 동안 단백질의 응집이다. 세포 배양 조건 동안 높은 수준의 단백질의 축적은 응집을 유발할 수 있다. 정제 과정은 더욱 응집을 촉진시키는 추가의 인자로 단백질을 노출시킬 수 있다(문헌[Cromwell, M.E.M. et al., The AAPS Journal 8:E572-E579, 2006]). 응집을 유발시키는 인자를 완화시키려는 시도를 할 수 있지만, 응집 형성에 대한 감소된 경향을 갖도록 고안된 단백질에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 TFG-β 관련 질환 상태를 치료하는데 유용한 단백질을 효율적으로 생성시키기 위해 다중 리간드에 결합하고 응집을 감소시키며 따라서 제조가능성을 개선시키는 치료학적 분자에 대한 필요성을 만족시킨다.
Cromwell, M.E.M. et al., The AAPS Journal 8:E572-E579, 2006
Oh et al., Genes Dev 16:2749-54 (2002)
Harrison et al., J. Biol. Chem. 279, 28036-28044 (2004)
발명의 개요
본 발명은 변이체 인간 액티빈 수용체 IIB(vActRIIB로 지정됨) 폴리펩타이드를 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "vActRIIB 폴리펩타이드"는 인간 vActRIIB 폴리펩타이드 및 인간 vActRIIB5 폴리펩타이드 둘 다를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 상기 단백질은 위치 E28 또는 R40 중 어느 하나, 또는 위치 E28 및 R40 둘 다에서 아미노산이 다른 비천연 아미노산으로 치환된 서열 식별 번호: 2 또는 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하며, 이때 폴리펩타이드는 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 단백질은 위치 E28 또는 R40, 또는 위치 E28 및 R40 둘 다에서 아미노산이 비천연 아미노산으로 치환된 서열 식별 번호: 2 또는 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하며, 이때 신호 펩타이드는 제거되고, 폴리펩타이드는 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 단백질은 위치 E28 또는 R40, 또는 위치 E28 및 R40 둘 다에서 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 서열 식별 번호: 2 또는 18의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하며, 이때 신호 서열은 제거되고, 성숙 폴리펩타이드의 N-말단은 절단되고, 폴리펩타이드는 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합할 수 있다. 하나의 실시양태에서, N-말단 성숙 절단형 vActRIIB 폴리펩타이드는 성숙 서열의 N-말단 4개의 아미노산 또는 N-말단 6개의 아미노산이 결여되어 있고, 이때 폴리펩타이드는 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 위치 E28에서의 치환은 W, Y 및 A로 이루어진 군 중에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 위치 E28에서의 치환은 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 및 Y로 이루어진 아미노산의 군 중에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 위치 R40에서의 치환은 G, Q, M, H, K 및 N으로 이루어진 아미노산의 군 중에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 위치 E28에서의 치환은 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 및 Y로 이루어진 아미노산의 군 중에서 선택되고, 위치 R40에서의 치환은 A, G, Q, M, H, K 및 N으로 이루어진 아미노산의 군 중에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 폴리펩타이드는 추가로 이종 단백질을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 이종 단백질은 Fc 도메인이다. 추가의 실시양태에서, Fc 도메인은 인간 IgG Fc 도메인이다.
하나의 실시양태에서, 상기 단백질은 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 단백질은 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 92, 94, 96 또는 그의 상보성 가닥에 기재된 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 vActRIIB 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 69, 71, 92, 94, 96 또는 그의 상보성 가닥에 기재된 핵산 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
다른 실시양태에서, 핵산 분자는 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97로 이루어진 군에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 핵산 분자는 전사 또는 번역 조절 서열을 추가로 포함한다. 다른 양태에서, vActRIIB 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터가 제공된다. 다른 양태에서, 재조합 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공되며, vActRIIB 폴리펩타이드의 제조 방법이 제공된다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 vActRIIB 폴리펩타이드 또는 단백질을 함유하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 조성물은 vActRIIB 폴리펩타이드 또는 단백질을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 함유하는 약학 조성물이다.
다른 양태에서, 본 발명은 vActRIIB 폴리펩타이드 또는 단백질을 함유하는 치료학적 조성물을 대상에게 투여함으로써 근육 소모 질환을 앓는 대상에게서 상기 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 근육 소모 질환은 다음과 같은 상태를 포함하거나, 그로부터 발생하지만, 이에 제한되지 않는다: 암 악액질, 근육 퇴행위축, 근위축성 측삭 경화증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 만성 심장 부전, 화학 악액질, HIV/AIDS로부터의 악액질, 신부전, 요독증, 류마티스 관절염, 연령-관련 사르코페니아(sarcopenia), 연령-관련 무름(frailty), 기관 위축증, 손목 관절 증후군, 안드로겐 상실, 및 연장된 침상 안정으로부터의 비활성, 척수 손상, 뇌졸증, 골절 및 노화로 인한 근육 소모. 또한, 근육 소모는 우주 비행으로 인한 무중력, 인슐린 저항성, 화상으로 인한 근육 소모, 안드로겐 상실 및 다른 장애로부터 발생할 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 액티빈 A의 발현과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 질환은 암이다. 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상에게 치료학적 조성물을 투여함을 포함하는 대사 장애의 치료 방법을 제공하며, 이때 대사 장애는 골 손실, 당뇨병, 비만, 내당능장애, 고혈당증, 안드로겐 상실 및 대사 증후군으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 다른 양태에서, 본 발명은 상기 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 치료학적 조성물의 용도를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 벡터를 투여함을 포함하는 유전자 치료 방법을 제공하며, 이때 벡터는 대상에서 vActRIIB 폴리펩타이드 또는 단백질을 발현할 수 있다.
변이체 인간 액티빈 IIB 수용체(vActRIIB) 폴리펩타이드를 포함하는 단백질이 개시되어 있다. 상기 단백질 및 폴리펩타이드는 3개의 TGF-β 단백질, 미오스타틴(GDF-8), 액티빈 A 및 GDF-11 중 하나 이상에 결합하고, 이들 단백질의 활성을 억제하는 능력을 특징으로 한다. 또한, 상기 단백질 및 폴리펩타이드는 본원에서 개시된 변형을 함유하지 않는 폴리펩타이드와 비교하여 감소된 응집 경향을 나타낸다. 상기 변형은 수납 번호 NP_001097(서열 식별 번호: 47)의 야생형 ActRIIB, 및 ActRIIB(서열 식별 번호: 18) 또는 ActRIIB5(서열 식별 번호: 2)의 세포외 도메인과 관련하여 위치 28, 40 또는 28과 40 둘 다에서의 아미노산 치환으로 구성된다.
본원에서 사용되는 용어 "TGF-β 과의 일원" 또는 "TGF-β 단백질"은 액티빈 및 성장 및 분화 인자(GDF) 단백질을 비롯한 형질전환 성장 인자 과의 구조적 관련 성장 인자를 지칭한다(문헌[Kingsley et al. Genes Dev. 8: 133-146 (1994), McPherron et al. Growth factors and cytokines in health and disease, Vol. 1B, D. LeRoith and C.Bondy. ed., JAI Press Inc., Greenwich, Conn, USA: pp 357-393]).
미오스타틴으로도 지칭되는 GDF-8은 골격근 조직의 음성 조절자이다(문헌[McPherron et al. PNAS USA 94:12457-12461 (1997)]). 미오스타틴은 인간에 대한 진뱅크(GenBank) 수납 번호: AAB86694(서열 식별 번호: 49)를 갖는 대략 375개의 아미노산 길이의 비활성 단백질 착체로서 합성된다. 전구체 단백질은 사염기 처리 부위에서 단백질분해 분할에 의해 활성화되어, 약 25 kDa의 동종이량체를 형성하도록 이량체화되는 N-말단 비활성 프로도메인 및 대략 109개의 아미노산 C-말단 단백질을 생성한다. 이러한 동종이량체는 성숙한 생물학적으로 활성인 단백질이다(문헌[Zimmers et al., Science 296, 1486 (2002)]).
본원에서 사용되는 용어 "프로도메인" 또는 "프로펩타이드"는 활성 C-말단 단백질을 방출하도록 분할되는 비활성 N-말단 단백질을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "미오스타틴" 또는 "성숙 미오스타틴"은 단량체, 이량체 또는 다른 형태의 성숙한 생물학적으로 활성인 C-말단 폴리펩타이드뿐만 아니라 대립 변이체, 스플라이스 변이체, 및 융합 펩타이드 및 폴리펩타이드를 비롯한 생물학적으로 활성인 단편 또는 관련 폴리펩타이드를 지칭한다. 성숙 미오스타틴은 인간, 마우스, 닭, 돼지, 칠면조 및 토끼를 비롯한 다수의 종 중에서 100% 서열 동일성을 갖는 것으로 보고되어 왔다(문헌[Lee et al., PNAS 98, 9306 (2001)]).
본원에서 사용되는 "GDF-11"은 스위스프로트(Swissprot) 수납 번호 O95390(서열 식별 번호: 50)을 갖는 BMP(골 형성 단백질)뿐만 아니라 상기 단백질과 동종인 종 및 변이체를 지칭한다. GDF-11은 아미노산 수준에서 미오스타틴과 대략 90% 동일성을 갖는다. GDF-11은 몸통 뼈대의 전방/후방 패턴화의 조절에 관계하지만(문헌[McPherron et al, Nature Genet. 22 (93): 260-264 (1999); Gamer et al, Dev. Biol. 208 (1), 222-232 (1999)]), 출생 후 기능은 알려져 있지 않다.
액티빈 A는 폴리펩타이드 쇄 βA의 동종이량체이다. 본원에서 사용되는 용어 "액티빈 A"는 진뱅크 수납 번호 NM_002192(서열 식별 번호: 48)를 갖는 액티빈 단백질 및 상기 단백질과 동종인 종 및 변이체를 지칭한다.
액티빈
수용체
본원에서 사용되는 용어 "액티빈 유형 IIB 수용체(ActRIIB)"는 수납 번호 NP_001097(서열 식별 번호: 47)을 갖는 인간 액티빈 수용체를 지칭한다. 용어 "가용성 ActRIIB"는 ActRIIB(서열 식별 번호: 18), ActRIIB5(서열 식별 번호: 2) 및 위치 64에서의 아르기닌이 알라닌으로 치환된 상기 서열의 세포외 도메인을 포함한다.
변이체
가용성
ActRIIB
폴리펩타이드
본 발명은 인간 변이체 가용성 ActIIB 수용체 폴리펩타이드(본원에서 vActRIIB 폴리펩타이드 또는 변이체 폴리펩타이드로서 지칭됨)를 포함하는 단리된 단백질을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "vActRIIB 단백질"은 vActRIIB 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 내인성 물질로부터 어느 정도 정제된 단백질 또는 폴리펩타이드 분자를 지칭한다. 이들 폴리펩타이드 및 단백질은 액티빈 A, 미오스타틴 및 GDF-11 중 어느 하나의 활성에 결합하여 이를 억제하는 능력을 가짐을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 액티빈 A, 미오스타틴 또는 GDF-11에 대한 변이체 폴리펩타이드의 결합 친화도는 야생형 폴리펩타이드와 비교할 때 개선된다.
하나의 실시양태에서, vActRIIB 폴리펩타이드는 위치 E28 또는 R40 중 어느 하나, 또는 위치 28 및 R40 둘 다에서 아미노산이 다른 비천연 아미노산으로 치환된 서열 식별 번호: 2 또는 18의 아미노산 서열을 가지며, 이때 폴리펩타이드는 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합할 수 있다. 다른 실시양태에서, vActRIIB 폴리펩타이드는 성숙 변형물 또는 이들 서열의 절단형 성숙 변형물이다. 본원에서 사용되는 용어 "성숙 vActRIIB 폴리펩타이드"는 아미노산 신호 서열이 제거된 폴리펩타이드를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 성숙 서열은, 예를 들면 서열 식별 번호: 2의 아미노산 19 내지 160, 및 서열 식별 번호: 18의 아미노산 19 내지 134이며, 이때 위치 28 및 40에서의 아미노산 중 하나 또는 둘 다는 다른 비천연 아미노산으로 치환되고, 폴리펩타이드는 액티빈 A, 미오스타틴 또는 GDF-11에 결합하는 능력을 보유한다. 본원에서 사용되는 용어 "절단형 성숙 vActRIIB 폴리펩타이드"는 신호 서열 및 성숙 폴리펩타이드의 N-말단으로부터의 아미노산이 제거된 폴리펩타이드를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 성숙 폴리펩타이드의 성숙 N-말단의 4개의 아미노산 또는 N-말단의 6개의 아미노산이 제거된다. 이러한 실시양태에서, 절단형 성숙 서열은, 예를 들면 서열 식별 번호: 2의 아미노산 23 내지 160, 또는 서열 식별 번호: 2의 아미노산 25 내지 160; 및 서열 식별 번호: 18의 아미노산 23 내지 134, 또는 서열 식별 번호: 18의 아미노산 25 내지 134이며, 이때 위치 28 및 40에서의 아미노산 중 하나 또는 둘 다는 액티빈 A, 미오스타틴 또는 GDF-11에 결합하는 능력을 보유하는 비야생형 아미노산으로 치환된다. 본원에서 사용되는 용어 "위치 28" 및 "위치 40"(즉, E28 및 R40)은 18 아미노산 신호 서열을 포함하는 서열 식별 번호: 2 및 18과 관련한 아미노산 위치를 지칭한다. 일관성을 위해, 성숙 vActRIIB 폴리펩타이드가 위치 10 및/또는 위치 22에서 치환되거나, 절단형 성숙 폴리펩타이드가 성숙 또는 절단형 성숙 서열에 대해 위치 6 및/또는 위치 18에서 치환되거나 위치 4 및/또는 위치 16에서 치환되는 경우, 이들 변이체는 여전히 전장 서열 식별 번호: 2 및 18에 대하여, 또는 도 1 또는 2에 나타낸 바와 같이, 즉 위치 E28 및/또는 R40에서의 아미노산 치환에 대해 언급될 것이다. 이러한 성숙 실시양태 또는 N-말단 절단형 실시양태가 하기에 예시되어 있다.
하나의 실시양태에서, 위치 E28에서의 치환은 W, Y 및 A로 이루어진 아미노산 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 위치 28에서의 치환은 W이다. 추가의 실시양태에서, 위치 28에서의 치환은 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 및 Y로 이루어진 아미노산 군 중에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 위치 40에서의 치환은 G, Q, M, H, K 및 N으로 이루어진 아미노산 군 중에서 선택된다. 추가의 실시양태에서, 위치 28에서의 치환은 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 및 Y로 이루어진 아미노산 군 중에서 선택되고, 위치 40에서의 치환은 A, G, Q, M, H, K 및 N으로 이루어진 아미노산 군 중에서 선택된다. 하나의 실시양태에서, 단백질은 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97로 이루어진 군 중에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 단백질은 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 92, 94, 96 또는 그의 상보성 가닥으로 이루어진 군에서 기재된 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 신호 서열은 vActRIIB 폴리펩타이드로부터 제거되어 성숙한 변이체 폴리펩타이드를 남긴다. 다양한 신호 펩타이드는 본 발명의 폴리펩타이드의 제조에 사용될 수 있다. 신호 펩타이드는 도 1 및 2에 나타난 서열(서열 식별 번호: 73), 또는 다른 신호 서열, 예컨대 서열 식별 번호: 74, 서열 식별 번호: 2 및 18에 대한 신호 서열을 가질 수 있다. vActRIIB 또는 vActRIIB5 폴리펩타이드를 발현하는데 유용한 임의의 다른 신호 펩타이드가 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, vActRIIB 폴리펩타이드는 서열 식별 번호: 2 및 18과 실질적으로 유사한 서열을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 유사한"은 서열 식별 번호: 2 및 18에 기재된 아미노산 서열과 약 80% 이상의 동일성, 약 85% 이상의 동일성, 약 90% 이상의 동일성, 약 95% 이상의 동일성, 약 98% 이상의 동일성 또는 약 99% 이상의 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 지칭하며, 이때 위치 28 및/또는 40에서의 아미노산 중 하나 또는 둘 다는 비야생형 아미노산으로 치환되고, 폴리펩타이드는 서열 식별 번호: 2 및 18의 폴리펩타이드의 활성, 즉 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합하여 억제하는 능력을 보유한다. 또한, 용어 "vActRIIB 폴리펩타이드"는 서열 식별 번호: 2 또는 18의 단편, 예컨대 본원에 기재된 위치 28 및/또는 40에서 치환을 함유하는 N 및 C 말단 절단을 포함하며, 이때 폴리펩타이드는 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합하여 억제할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 vActRIIB 및 vActRIIB5 폴리펩타이드의 "유도체"는 하나 이상의 추가의 화학 잔기 또는 하나 이상의 추가의 폴리펩타이드의 부착으로 공유 또는 응집 컨쥬게이트, 예컨대 글리코실 기, 지질, 아세틸 기, 또는 C-말단 또는 N-말단 융합 폴리펩타이드, PEG 분자로의 컨쥬게이션, 및 하기에 보다 상세하게 기재되는 다른 변형물의 형성을 지칭한다. 또한, 변이체 ActRIIB 수용체 폴리펩타이드(vActRIIB)는 다양한 세포 유형, 예컨대 포유동물의 세포, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 이스트 및 다른 재조합 숙주 세포에서의 발현으로 인한 처리로부터 발생하는 C 및 N 말단에 대한 변형물을 비롯한 추가의 변형물 및 유도체를 포함할 수 있다. 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97에 기재된 폴리펩타이드 서열의 비활성화된 N-글리코실화 부위, 비활성화된 프로테아제 처리 부위, 또는 보존성 아미노산 치환을 포함한 vActRIIB 폴리펩타이드 단편 및 폴리펩타이드가 추가로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "vActRIIB 또는 vActRIIB5 폴리펩타이드 활성" 또는 "가용성 ActRIIB 또는 ActRIIB5 폴리펩타이드의 생물학적 활성"은 비제한적으로 하기 실시예에서 입증된 것들을 비롯한 vActRIIB 및 vActRIIB5의 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 활성을 지칭한다. vActRIIB 폴리펩타이드의 활성은 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합하는 능력, 및 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11의 활성을 감소시키거나 중화시키는 능력을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 "결합할 수 있음"은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기 실시예 2에 기재된 바이아코어(Biacore) 방법에 의해 측정된 결합을 지칭한다. 또한, 실시예 2에서, pMARE C2C12 세포-계 분석은 액티빈 A 중화 활성, 미오스타틴 중화 활성 및 GDF-11 중화 활성을 측정한다. 생체내 활성은 하기 기재된 동물 모델에서 입증되고 당해 분야에 공지된 바와 같은 체중 증가, 제지방 근육량 증가, 골격근량 증가, 지방량 감소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 생물학적 활성은 특정 유형의 종양에 의해 유발된 악액질을 감소시키거나 예방함, 특정 유형의 종양의 성장을 예방함 및 특정 동물 모델의 생존을 증가시킴을 포함한다. vActRIIB 폴리펩타이드 활성의 추가의 논의는 하기에 제공되어 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 링커 서열을 통해 vActRIIB 폴리펩타이드에 부착되어 융합 단백질을 형성하는 이종 폴리펩타이드를 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "융합 단백질"은 재조합 DNA 기법을 통해 부착된 이종 폴리펩타이드를 갖는 단백질을 지칭한다. 이종 폴리펩타이드는 비제한적으로 Fc 폴리펩타이드, his 태그(tag) 및 류신 지퍼 도메인을 포함하여, 예컨대 본원에서 참고로서 인용되는 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/29581 호에 기재된 변이체 ActRIIB 폴리펩타이드의 올리고머화 및 안정화를 촉진시킨다. 하나의 실시양태에서, 이종 폴리펩타이드는 Fc 폴리펩타이드 또는 도메인이다. 하나의 실시양태에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2 및 IgG4 Fc 도메인 중에서 선택된다. 이들은 서열 식별 번호: 80, 82 및 84에 제공되어 있다. vActRIIB는 그의 각각의 IgG Fc 영역에 이웃한 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 힌지 서열의 전부 또는 일부를 추가로 포함할 수 있다. IgG1, IgG2 및 IgG4에 대한 전체 힌지 서열은 각각 서열 식별 번호: 76, 77 및 78에 제공되어 있다.
vActRIIB 폴리펩타이드는 선택적으로 "링커" 서열을 추가로 포함할 수 있다. 링커는 폴리펩타이드와 제 2 이종 폴리펩타이드 또는 다른 유형의 융합 사이, 또는 2개 이상의 변이체 ActRIIB 폴리펩타이드 사이의 이격자로서 주로 작용한다. 하나의 실시양태에서, 링커는 펩타이드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산, 바람직하게는 펩타이드 결합에 의해 연결된 1 내지 20개의 아미노산으로 구성되며, 이때 아미노산은 20개의 천연 아미노산 중에서 선택된다. 이들 아미노산 중 하나 이상은 당해 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 글리코실화된다. 하나의 실시양태에서, 1 내지 20개의 아미노산은 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 리신 중에서 선택된다. 바람직하게는, 링커는 입체적으로 장애되지 않는 대부분의 아미노산, 예컨대 글리신 및 알라닌으로 구성된다. 예시적인 링커는 폴리글리신(특히 (Gly)5, (Gly)8, 폴리(Gly-Ala) 및 폴리알리닌이다. 하기 실시예에 나타난 하나의 예시적인 적합한 링커는 (Gly)4Ser(서열 식별 번호: 75)이다. 추가의 실시양태에서, vActRIIB는 힌지 링커를 포함한다. 즉, 서열 식별 번호: 79에 예시된 바와 같은 힌지 영역에 이웃한 링커 서열이 제공된다.
링커는 또한 비펩타이드 링커이다. 예를 들면, 알킬 링커, 예컨대 -NH-(CH2)s-C(O)-(이때, s는 2 내지 20)가 사용될 수 있다. 이들 알킬 링커는 임의의 비입체적 장애 기, 예컨대 저급 알킬(예, C1-C6) 저급 아실, 할로겐(예, Cl, Br), CN, NH2, 페닐 등에 의해 추가로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, vActRIIB 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 링커를 통해, 또는 힌지 링커를 통해 Fc 폴리펩타이드에 부착될 수 있다. 하나의 실시양태에서, Fc는 인간 IgG Fc이다. Fc에 부착된 vActRIIB는, 예를 들면 표 1 및 표 2에 제시되고 본원의 실시예에 기재된 바와 같은 vActRIIB-IgG1Fc, E28A(서열 식별 번호: 60); vActRIIB-IgG1Fc, E28W(서열 식별 번호: 62), vActRIIB-IgG1Fc, E28Y(서열 식별 번호: 64), vActRIIB-IgG Fc, R40G(서열 식별 번호: 66), vActRIIB5-IgG1Fc, E28A(서열 식별 번호: 70) 및 vActRIIB5-IgG1Fc E28W(서열 식별 번호: 72)를 포함한다. 추가의 실시양태는 vActRIIB-IgG2 Fc, E28W(서열 식별 번호: 91), vActRIIB-IgG2 Fc, E28Y(서열 식별 번호: 93) 및 vActRIEB-IgG2 Fc(서열 식별 번호: 95)를 포함한다. 변이체는 하기 실시예에서 입증된 바와 같이 야생형 ActRIIB-IgG2 IgG2와 비교하여 응집을 덜 생성하는 것으로 입증되었다.
또한, 본원에서 개시된 vActRIIB 폴리펩타이드는 목적하는 특성, 예컨대 분해 감소 및/또는 반감기 증가, 독성 감소, 면역원성 감소 및/또는 ActRIIB 폴리펩타이드의 생물학적 활성 증가를 제공하기 위한 목적으로 비폴리펩타이드 분자에 부착될 수 있다. 예시적인 분자는, 선형 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리리신, 덱스트란; 지질; 콜레스테롤 기(예컨대, 스테로이드); 탄수화물 또는 올리고사카라이드 분자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 내인성 물질로부터 어느 정도 정제된 핵산 분자를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97의 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 하나보다 많은 코돈이 동일한 아미노산을 암호화할 수 있는 유전적 코드의 알려진 축퇴로 인해, DNA 서열은 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 92, 94 및 96 또는 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 92, 94 및 96의 상보성 가닥에 도시된 것과 다를 수 있으며, 여전히 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다. 상기 변이체 DNA 서열은 생성 동안 발생하는 침묵 돌연변이로부터 생길 수 있거나, 또는 이들 서열의 계획적 돌연변이 유발의 산물일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 92, 94 및 96 또는 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 92, 94 및 96의 상보성 가닥에 기재된 폴리뉴클레오타이드 서열을 갖는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열 식별 번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 51, 53, 55, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 92, 94 및 96의 폴리펩타이드-암호화 영역과 엄격하거나 온건한 조건하에 하이브리드화되는 핵산 분자를 제공하며, 이때 암호화된 폴리펩타이드는 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 암호화된 폴리펩타이드는 vActRIIB 폴리펩타이드의 활성을 유지한다.
본 발명의 핵산 분자는 단일 가닥 및 이중 가닥 형태의 DNA뿐만 아니라 그의 상보성 RNA를 포함한다. DNA는, 예를 들면 cDNA, 게놈 DNA, 합성 DNA, PCR 증폭된 DNA 및 이들의 조합을 포함한다. 게놈 DNA는 통상적인 기법, 예컨대 프로브로서 서열 식별 번호: 1 또는 17의 DNA 또는 그의 적합한 단편을 사용함으로써 단리될 수 있다. ActRIIB 폴리펩타이드를 암호화하는 게놈 DNA는 여러 가지 종에 대해 이용가능한 게놈 라이브러리로부터 입수된다. 합성 DNA는 중첩 올리고뉴클레오타이드 단편의 화학 합성 후 단편의 조립에 의한 코딩 영역 및 인접 서열의 부분 또는 전부의 재구성으로부터 이용할 수 있다. RNA는 높은 수준의 mRNA의 합성을 지시하는 원핵생물 발현 벡터, 예컨대 T7 프로모터 및 RNA 폴리머라제를 사용하는 벡터로부터 수득될 수 있다. cDNA는 ActRIIB를 발현하는 다양한 조직으로부터 단리된 mRNA로부터 제조된 라이브러리로부터 입수된다. 본 발명의 DNA 분자는 전장 유전자뿐만 아니라 그의 폴리뉴클레오타이드 및 단편을 포함한다. 또한, 전장 유전자는 N-말단 신호 서열을 암호화하는 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 핵산 서열을 함유하는 발현 벡터가 또한 제공되며, 상기 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포 및 vActRIIB 폴리펩타이드의 제조 방법이 또한 제공된다. 용어 "발현 벡터"는 폴리뉴클레오타이드 서열로부터 폴리펩타이드를 발현하는 플라스미드, 파지, 바이러스 또는 벡터를 지칭한다. vActRIIB 폴리펩타이드의 발현 벡터는 벡터 증식 및 클로닝된 삽입체의 발현에 필요한 최소 서열을 함유한다. 발현 벡터는 (1) 유전자 발현에서 조절 역할을 하는 유전자 요소, 예컨대 프로모터 또는 인헨서, (2) vActRIIB 폴리펩타이드를 암호화하여 mRNA로 전사하고 단백질로 변역하는 서열, 및 (3) 적절한 전사 개시 및 종료 서열의 조립을 포함하는 전사 단위를 포함한다. 이들 서열은 추가로 선택 마커를 포함할 수 있다. 숙주 세포에서 발현에 적합한 벡터는 즉시 입수할 수 있으며, 핵산 분자는 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 벡터로 삽입된다. 이러한 벡터는 특이적 조직에서 작용하는 프로모터, 및 표적 인간 또는 동물 세포에서 vActRIIB의 발현을 위한 바이러스 벡터를 포함할 수 있다. vActRIIB의 발현에 적합한 예시적인 발현 벡터는 vActRIIB 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 pDSRa(본원에서 참고로서 인용되는 국제 특허 출원 공개 제 WO 90/14363 호에 기재됨) 및 이의 유도체뿐만 아니라 당해 분야에 공지되고 하기에 기재된 임의의 적합한 벡터이다.
본 발명은 추가로 vActRIIB 폴리펩타이드의 제조 방법을 제공한다. 여러 가지 다른 발현/숙주 시스템이 이용될 수 있다. 이들 시스템은 미생물, 예컨대 재조합 박테리오파지, 플라스미드 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아; 이스트 발현 벡터로 형질전환된 이스트; 바이러스 발현 벡터(예컨대, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 바이러스 발현 벡터(예컨대, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 형질감염되거나 박테리아 발현 벡터(예컨대, Ti 또는 pBR322 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 동물 세포 시스템을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 재조합 단백질 생성에 유용한 포유동물의 세포는 VERO 세포, HeLa 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주 또는 이들의 유도체, 예컨대 베기(Veggie) CHO 및 무혈청 배지에서 성장하는 관련 세포주(문헌[Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31]) 또는 CHO 균주 DX-811(이는 DHFR이 부족함)(문헌[Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-20]), COS 세포, 예컨대 원숭이 신장 세포의 COS-7 주(ATCC CRL 1651)(문헌[Gluzman et al., 1981, Cell 23: 175)] 참고), W138, BHK, HepG2, 3T3(ATCC CCL 163), RIN, MDCK, A549, PC12, K562, L 세포, C127 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1로부터 유래한 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL 70)(문헌[McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821]), 인간 배아 신장 세포, 예컨대 293, 293 EBNA 또는 MSR 293, 인간 표피 A431 세포, 인간 Colo205 세포, 다른 형질전환된 영장류 세포주, 정상 이배체 세포, 1차 조직, 1차 추출물의 시험관내 배양으로부터 유래된 세포 균주, HL-60, U937, HaK 또는 주르카트(Jurkat) 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 포유동물의 발현은 성장 배지로부터 회수될 수 있는 분비 또는 가용성 폴리펩타이드의 생성을 허용한다.
적절한 숙주-벡터 시스템을 사용하여, vActRIIB 폴리펩타이드는 생성을 허용하는 조건하에 본 발명의 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포를 배양함으로써 재조합적으로 생성된다. 형질전환된 세포는 장기간의 고수율 폴리펩타이드 생성을 위해 사용될 수 있다. 상기 세포가 선택가능한 마커 및 목적하는 발현 카세트를 함유하는 벡터로 형질전환되면, 세포는 이들이 선택적 배지로 교체되기 전에 강화 배지에서 1 내지 2일 동안 성장할 수 있다. 선택가능한 마커는 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포의 성장 및 회수를 허용하도록 고안된다. 안정하게 형질전환된 세포의 저항성 클럼프는 이용되는 세포주에 적절한 조직 배양 기법을 사용하여 증식될 수 있다. 재조합 단백질의 발현에 대한 개관은 문헌[Methods of Enzymology, v. 185, Goeddell, D. V., ed., Academic Press (1990)]에서 발견된다.
몇몇 경우, 예컨대 원핵생물 시스템을 사용하는 발현에서, 본 발명의 발현된 폴리펩타이드는 생물학적으로 활성이 되도록 생성된 적절한 3급 구조 및 이황화 연결로 "리폴드(refolded)"되고 산화될 필요가 있을 수 있다. 리폴딩은 당해 분야에 널리 알려진 여러 가지 절차를 사용하여 달성될 수 있다. 그러한 방법은, 예를 들면 무질서 유발제의 존재하에 일반적으로 7 이상의 pH에 가용화된 폴리펩타이드를 노출시킴을 포함한다. 무질서 유발제의 선택은 봉입체 가용화에 사용되는 선택과 유사하지만, 무질서 유발제는 전형적으로 낮은 농도로 사용된다. 예시적인 무질서 유발제는 구아니딘 및 유레아가 있다. 대부분의 경우, 리폴딩/산화 용액은 또한 환원제와 더불어 이황화 셔플링(shuffling)이 시스테인 가교의 형성을 위해 생기도록 하는 특정 레독스 전위를 발생시키는 특정 비율의 그의 산화된 형태를 함유한다. 일부 통상적으로 사용되는 레독스 쌍은 시스테인/시스타민, 글루타티온/다이티오비스GSH, 염화 제 2 구리, 다이티오트레이톨 DTT/다이티에인 DTT 및 2-메르캅토에탄올(bME)/다이티오-bME를 포함한다. 많은 경우에 있어, 공용매를 사용하여 리폴딩 효율을 증가시킬 수 있다. 통상적으로 사용되는 공용매는 글리세롤, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 아르기닌을 포함한다.
또한, 폴리펩타이드는 통상적인 기법에 따라 용액에서 또는 고체 지지체 상에서 합성될 수 있다. 여러 가지 자동 합성기가 시판되고 있으며, 공지된 프로토콜에 따라 사용될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d.Ed., Pierce Chemical Co. (1984); Tam et al., J Am Chem Soc, 105:6442, (1983); Merrifield, Science 232:341-347 (1986); Barany and Merrifield, The Peptides, Gross and Meienhofer, eds, Academic Press, New York, 1-284; Barany et al., Int J Pep Protein Res, 30:705-739 (1987)]을 참고한다.
본 발명의 폴리펩타이드 및 단백질은 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 단백질 정제 기법에 따라 정제될 수 있다. 이들 기법은 한 수준에서 단백질성 및 비단백질성 분획의 조질 분할을 포함한다. 펩타이드 폴리펩타이드를 다른 단백질로부터 분리한 후, 관심있는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 크로마토그래피 및 전기영동 기법을 사용하여 더욱 정제하여 부분 또는 완전한 정제(또는 동질성으로의 정제)를 달성할 있다. 본원에서 사용되는 용어 "단리된 폴리펩타이드" 또는 "정제된 폴리펩타이드"는 다른 성분으로부터 단리될 수 있는 조성물을 지칭하려는 의도이며, 이때 폴리펩타이드는 그의 자연적으로 수득가능한 상태에 비해 어느 정도로 정제된다. 따라서, 정제된 폴리펩타이드는 자연적으로 생길 수 있는 환경이 없는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일반적으로 "정제된"은 분할 처리되어 다양한 다른 성분이 제거되고, 그 조성물이 실질적으로 그의 발현된 생물학적 활성을 보유하는 폴리펩타이드 조성물을 지칭할 것이다. 용어 "실질적으로 정제된"이 사용되는 경우, 이러한 표시는 폴리펩타이드 또는 펩타이드가 조성물의 주요 성분을 형성하는(예컨대, 조성물의 단백질의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 85% 또는 약 90% 이상을 구성함) 펩타이드 또는 폴리펩타이드 조성물을 지칭할 것이다.
정제에 사용하기 적합한 다양한 기법은 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예를 들면, 이들은 황산암모늄, PEG, 항체(면역 침전) 등에 의한 침전, 또는 열 변성 후 원심분리; 크로마토그래피, 예컨대 친화 크로마토그래피(단백질-A 컬럼), 이온 교환, 겔 투과, 역상, 수산화인회석, 소수성 상호작용 크로마토그래피; 등전 초점화; 겔 전기영동; 및 이들 기법의 조합을 포함한다. 당해 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이, 다양한 정제 단계를 수행하는 순서는 변할 수 있으며, 특정 단계는 생략될 수 있고 여전히 실질적으로 정제된 폴리펩타이드의 제조에 적합한 방법인 것으로 여겨진다. 예시적인 정제 단계가 하기 실시예에 제공되어 있다.
폴리펩타이드의 정제 정도를 정량화하는 다양한 방법이 본 발명에 비추어 당해 분야의 숙련자에게 공지될 것이다. 이들은, 예를 들면 활성 분획의 특이적 결합 활성을 측정함, 또는 SDS/PAGE 분석에 의해 분획내의 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 양을 평가함을 포함한다. 폴리펩타이드 분획의 순도를 평가하는 바람직한 방법은 분획의 결합 활성을 계산하고, 이를 초기 추출물의 결합 활성과 비교하고, 이에 따라 본원에서 "~배의 정제 수" 로 평가된 정제 등급을 계산한다. 물론, 결합 활성의 양을 나타내는데 사용되는 실제 단위는 정제를 수행하도록 선택된 특정 분석 기법 및 폴리펩타이드 또는 펩타이드가 검출될 수 있는 결합 활성을 나타내는지의 여부에 따라 좌우될 것이다.
변이체 액티빈 유형 IIB 폴리펩타이드는 근육 분해 연쇄반응을 활성화시키는 리간드에 결합한다. 리간드 액티빈 A, 미오스타틴 및/또는 GDF-11에 결합하고 그의 활성을 억제할 수 있는 vActRIIB 폴리펩타이드는 근위축을 포함한 질환뿐만 아니라 특정 암, 및 하기 실시예에 나타난 다른 질환의 치료에 대해 치료학적 잠재성을 갖는다.
그러나, 야생형 ActRIIB 또는 ActRIIB5 폴리펩타이드의 발현 또는 정제시에 응집이 생길 수 있다. 이러한 응집은 발현 동안의 구조화된 올리고머 형성, 및 발현 동안 및 폴리펩타이드 정제 후에 비구조화된 응집물 생성을 포함한다.
구조 분석, 분자 모델링 및 질량 분광분석의 조합된 시도는 비글리코실화된 ActRIIB 폴리펩타이드 간의 정전기 및 수소 결합 상호작용에 의해 보조된 분자간 이황화 결합 형성을 통해 다량체화가 ActRIIB 폴리펩타이드에서 발생할 수 있음을 보여주었다. 두 개의 ActRIIB 분자의 계면, 예를 들면 한 ActRIIB에서의 E28 측쇄와 다른 ActRIIB에서의 R40 측쇄 사이에서 상당한 수소 결합이 존재한다. 또한, 한 ActRIIB에서의 E28과 다른 ActRIIB에서의 R40 사이에 중요한 정전기 상호작용이 존재한다.
이러한 정전기 상호작용은 일시적 ActRIIB 이량체의 집단을 증가시키는데 상당히 기여하여 ActRIIB 단위 간의 비공유 및/또는 공유 결합 형성을 촉진시킨다. 잔기 28과 40 사이의 상호작용은 이들 상호작용 중에서 가장 중요한데, 이는 이들 두 개의 잔기가 이중 수소 결합 및 강한 정전기 상호작용에 관계하기 때문이다. 잔기 28 및 40은 ActRIIB:ActRIIB 상호작용에 관계하지만 ActRIIB:리간드 상호작용에는 관계하지 않는다. 따라서, 잔기 28 및 40은 본 발명에 따른 비천연 아미노산에 의해 치환되어 수용체 폴리펩타이드의 용해도를 개선시키며 그의 응집을 감소시킨다. 따라서, E28 및 R40은 각각 다른 가능한 천연 아미노산에 의해 치환되고, 발현되며 하기 나타낸 바이아코어에 의해 시험된다. 바이아코어 측정된 결합은 하기 실시예 2의 표 1A 및 1B에 나타나 있다. 또한, vActRIIB 폴리펩타이드의 응집률이 하기에서 측정된다.
하기 실시예의 결과는 본원에 기재된 아미노산 치환을 갖는 vActRIIB 폴리펩타이드 및 단백질에 대해 감소된 응집을 보여주면서, 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11에 결합하고 이를 중화시키는 능력을 보유함을 보여준다.
항체
본 발명은 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 것들을 비롯한 변이체 ActRIIB 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "특이적으로 결합"은 vActRIIB 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도(Ka)가 106 M-1 이상인 항체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 다클론 항체(예를 들면, 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds), Cold Spring Harbor Press, (1988)]을 참고) 및 단클론 항체(예를 들면, 미국 특허 제 RE 32,011 호, 제 4,902,614 호, 제 4,543,439 호 및 제 4,411,993 호, 및 문헌[Monoclonal Antibodies: A New Dimension in Biological Analysis, Plenum Press, Kennett, McKearn and Bechtol (eds.) (1980)]을 참고)를 비롯한 무손상 항체를 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 항체의 단편, 예컨대 F(ab), F(ab'), F(ab')2, Fv, Fc, 및 재조합 DNA 기법에 의해 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 분할에 의해 생성되는 단일 쇄 항체를 지칭한다. 또한, 용어 "항체"는 이중특이성 또는 이중작용성 항체를 지칭하며, 이들은 두 개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 두 개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공적인 하이브리드 항체이다. 이중특이성 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함한 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Songsivilai et al, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990), Kostelny et al., J. Immunol.148: 1547-1553 (1992)]을 참고).
또한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 키메라 항체, 즉 하나 이상의 비인간 가변 항체 면역글로빈 도메인 또는 이의 단편에 결합된 인간 불변 항체 면역글로빈 도메인을 갖는 항체를 지칭한다(예를 들면, 미국 특허 제 5,595,898 호 및 제 5,693,493 호를 참고). 또한, 항체는 "인간화된" 항체(예를 들면, 미국 특허 제 4,816,567 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 94/10332 호를 참고), 미니바디(국제 특허 출원 공개 제 WO 94/09817 호), 막시바디, 및 트랜스제닉 동물에 의해 생성된 항체를 지칭하며, 이때 일정 비율의 인간 항체 생성 유전자를 함유하지만 내인성 항체의 생성이 부족한 트랜스제닉 동물이 인간 항체를 생성할 수 있다(예를 들면, 문헌[Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156 (1997)] 및 미국 특허 제 6,300,129 호를 참고). 또한, 용어 "항체"는 다량체 항체, 또는 단백질의 고 차수 착체, 예컨대 이종이량체 항체, 및 항-이디오타입 항체를 포함한다. 또한, "항체"는 항-이디오타입 항체를 포함한다. vActRIIB에 대한 항체를 사용하여, 예를 들면 시험관내 및 생체내에서 vActRIIB를 확인하고 그 양을 평가할 수 있다.
또한, 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95 및 97을 비롯한, 본원에서 기재된 vActRIIB 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 임의의 포유동물, 예를 들면 마우스 및 래트 항체, 및 토끼 항체로부터의 다클론 항체가 포함된다.
상기 항체는 본원에 개시된 폴리펩타이드의 검출 및 분석을 위한 정량 분석에서 및 연구 도구로서 사용된다. 상기 항체는 상기 기재된 방법을 사용하거나 당해 분야에 공지된 바와 같이 제조된다.
약학 조성물
본 발명의 vActRIIB 단백질 및 폴리펩타이드를 함유하는 약학 조성물이 또한 제공된다. 상기 조성물은 치료학적으로 또는 예방적으로 효과량의 폴리펩타이드 또는 단백질을 약학적으로 허용가능한 물질 및 생리학적으로 허용가능한 제형 물질과 혼합하여 포함한다. 약학 조성물은, 예를 들면 조성물의 pH, 삼투질농도, 점도, 투명도, 색, 등장성, 향, 무균성, 안정성, 용해 또는 방출률, 흡수 또는 투과를 변형, 유지 또는 보존하기 위한 제형 물질을 함유할 수 있다. 적합한 제형 물질은 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신); 항미생물제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산 수소 나트륨); 완충제(예컨대, 보레이트, 바이카보네이트, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트, 다른 유기산); 벌킹제(예컨대, 만니톨 또는 글리신), 킬레이트제(예컨대, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린); 충전제; 모노사카라이드; 다이사카라이드 및 다른 탄수화물(예컨대, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제; 향미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩타이드; 염-형성 상대이온(예컨대, 나트륨); 보존제(예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매(예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알콜(예컨대, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대, 플루로닉, PEG, 소르비탄 에스터, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 티록사팔); 안정성 강화제(수크로스 또는 소르비톨); 긴장성 강화제(예컨대, 알칼리 금속 할라이드(바람직하게는, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약학 애주번트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990]).
최적 약학 조성물은 당해 분야의 숙련자에 의해, 예를 들면 의도된 투여 경로, 전달 형식 및 목적하는 투여량에 따라 결정될 것이다. 예를 들면, 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참고한다. 그러한 조성물은 폴리펩타이드의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거율에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 적합한 조성물은 주입용 물, 비경구 투여용 생리 식염수 용액일 수 있다.
약학 조성물에서 주요 비히클 또는 담체는 사실상 수성 또는 비수성 중 어느 하나 일 수 있다. 예를 들면, 적합한 비히클 또는 담체는 주입용 물, 생리 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있으며, 이들은 비경구 투여용 조성물에서 통상적인 다른 물질로 가능한 보충된다. 중성의 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 다른 예시적인 약학 조성물은 약 7.0 내지 8.5의 pH를 갖는 트리스 완충제 또는 약 4.0 내지 5.5의 pH를 갖는 아세테이트 완충제를 포함하며, 이들은 추가로 소르비톨 또는 이의 적합한 치환체를 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 조성물은 동결건조된 케이크 또는 수용액의 형태로 목적하는 순도를 갖는 선택된 조성물을 선택적인 제형제(상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences])와 혼합함으로써 저장을 위해 제조될 수 있다. 추가로, 치료학적 조성물은 적절할 부형제, 예컨대 수크로스를 사용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
제형은 여러 가지 방법, 예컨대 흡입 치료, 경구로 또는 주입에 의해 전달될 수 있다. 비경구 투여를 계획하는 경우, 본 발명에서 사용되는 치료학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 비히클에서 목적하는 폴리펩타이드를 포함하는 발열원 제거의, 비경구적으로 허용가능한 수용액 형태일 수 있다. 비경구 주입에 특히 적합한 비히클은 폴리펩타이드가 적절하게 보존된 무균, 등장성 용액으로서 제형화된 무균 증류수이다. 또 다른 제제는 데포(depot) 주입을 통해 전달될 수 있는 생성물의 제어 또는 지속형 방출을 위해 제공되는 제제, 예컨대 주입가능한 미소구체, 생분해성 입자, 중합체성 화합물(폴리락트산, 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀에 의한 목적하는 분자의 제형을 포함할 수 있다. 또한, 히알루론산이 사용될 수 있으며, 이는 순환시에 지속된 기간을 촉진시키는 효과를 가질 수 있다. 목적하는 분자의 도입을 위한 다른 적합한 수단은 삽입형 약물 전달 장치를 포함한다.
다른 양태에서, 주입가능한 투여에 적합한 약학 제형은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 융화성인 완충제, 예컨대 행크(Hank)의 용액, 링거(Ringer)의 용액 또는 생리학적으로 완충된 식염수에서 제형화될 수 있다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주입 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지질성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트, 트라이글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 비지질 다양이온성 아미노 중합체가 전달을 위해 또한 사용될 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 높은 농도의 용액의 제조를 허용하는 적합한 제제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 흡입 용액은 또한 에어로졸 전달을 위해 추진제와 함께 제형화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여가 PCT 출원 번호 제 PCT/US94/001875 호에 더욱 기재되어 있으며, 여기에서는 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 기재한다.
또한, 특정 제형이 경구로 투여될 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 이러한 방식으로 투여되는 분자는 고체 투약 형태, 예컨대 정제 및 캡슐의 배합에 통상적으로 사용되는 담체와 함께 또는 담체 없이 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 캡슐은 생체이용률이 최대이고 전-전신적 분해가 최소화되는 경우 위장관의 한 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 고안될 수 있다. 부가적인 제제가 치료학적 분자의 흡수를 촉진시키기 위해 포함될 수 있다. 또한, 희석제, 향미제, 저 융점 왁스, 식물성 오일, 윤활제, 현탁제, 정제 붕해제 및 결합제가 사용될 수 있다. 경구 투여용 약학 조성물은 또한 경구 투여에 적합한 투여량으로 당해 분야에 널리 알려진 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 약학 조성물이 환자에 의해 섭취되기 위한 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화되게 한다.
경구 사용을 위한 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고 생성된 과립의 혼합물을 가공하여(선택적으로, 분쇄 후) 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우 적합한 보조제가 첨가될 수 있다. 적합한 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨을 비롯한 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분; 셀룰로오스, 예컨대 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스; 아라빅 및 트라가칸트를 비롯한 고무; 및 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐을 포함한다. 필요한 경우, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 및 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트가 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅제, 예컨대 진한 당 용액과 함께 사용될 수 있으며, 이들은 또한 아라빅 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 생성물 확인을 위해 또는 활성 화합물의 양, 즉 투여량을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학 제제는, 또한 젤라틴으로 제조된 밀어 맞춤형 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 코팅제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 밀어 맞춤형 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예컨대 락토스 또는 전분, 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 용해되거나 현탁될 수 있다.
지속형 또는 제어형 전달 제형으로 폴리펩타이드를 포함한 제형들을 비롯한 추가적인 약학 조성물이 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 여러 가지 다른 지속형 또는 제어형 전달 수단, 예컨대 리포좀 담체, 생분해성 극미립자 또는 다공성 비드 및 데포 주입을 제형화하기 위한 기법이 당해 분야의 숙련자에게 또한 공지되어 있다. 예를 들면, 약학 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체성 극미립자의 제어된 방출을 기재하고 있는 PCT 출원 번호 제 PCT/US93/00829 호를 참고한다. 지속된-방출 제제의 추가의 예는 성형품의 형태, 예컨대 필름 또는 미세캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 지속된 방출 매트릭스는 폴리에스터, 하이드로겔, 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호, 유럽 특허 제 58,481 호), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers, 22:547-556 (1983)]), 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트)(문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277, (1981); Langer et al., Chem. Tech.,12:98-105(1982)]), 에틸렌 비닐 앙세테이트(상기 랑거(Langer) 등의 문헌) 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시뷰티르산(유럽 특허 제 133,988 호)을 포함할 수 있다. 또한, 지속된-방출 조성물은 리포좀을 포함하며, 이는 당해 분야에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 문헌[Eppstein et al, PNAS (USA), 82:3688 (1985)], 유럽 특허 제 36,676 호, 제 88,046 호, 및 제 143,949 호를 참고한다.
생체내 투여에 사용될 약학 조성물은 전형적으로 무균이어야 한다. 이는 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 이루어질 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 이 방법을 사용한 무균화가 동결건조 및 재구성 전 또는 후에 수행될 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 동결된 형태로 또는 용액 중에 저장될 수 있다. 또한, 비경구 조성물은 일반적으로 무균 입구 포트를 갖는 용기, 예를 들면 정맥내 용액 봉지 또는 피하주사용 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 스토퍼를 갖는 바이알에 놓여진다.
약학 조성물이 제형화되면, 이는 용액, 현탁액, 겔, 유화액, 고체, 또는 탈수 또는 동결건조된 분말로서 무균 바이알에 저장될 수 있다. 이러한 제형은 즉시 사용가능한 형태 또는 투여 전 재구성을 필요로 하는 형태(예컨대, 동결건조된 형태)로 저장될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 단일 투여량 투여 단위를 생성하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 건조된 단백질을 갖는 제 1 용기 및 수성 제형을 갖는 제 2 용기를 각각 함유할 수 있다. 단일 및 다-챔버의 충전 전 시린지(예컨대, 액체 시린지 및 리오시린지)를 함유하는 키트가 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
치료적으로 사용될 약학 조성물의 효과량은, 예를 들면 치료학적 배경 및 대상에 따라 좌우될 것이다. 당해 분야의 숙련자는 치료에 적절한 투약 수준이 전달된 분자, 폴리펩타이드가 사용되는 징후, 투여 경로, 및 환자의 크기(체중, 체표면 또는 기관 크기) 및 상태(연령 및 일반적 건강)에 따라 부분적으로 달라짐을 이해할 것이다. 따라서, 임상의는 투여량을 적정하고 투여 경로를 변형시켜 최적 치료 효과를 얻을 수 있다. 전형적인 투여량은 상기 언급한 인자에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 이상에 이를 수 있다. 폴리펩타이드 조성물은 바람직하게는 정맥내로 주사 또는 투여될 수 있다. 지속성 약학 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 매 3일 내지 4일 마다, 매 주마다 또는 격주로 투여될 수 있다. 투여 빈도는 사용되는 제형 내의 폴리펩타이드의 약동학적 파라미터에 따라 좌우될 것이다. 전형적으로, 조성물은 목적하는 효과를 달성하는 투여량에 도달할 때까지 투여된다. 따라서, 조성물은 단일 투여, 또는 시간에 따른 다중 투여(동일 또는 상이한 농도/투여량), 또는 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 세밀 분석이 통상적으로 이루어진다. 적절한 투여량은 적절한 투여량-반응 데이터의 사용을 통해 확인될 수 있다.
약학 조성물의 투여 경로는 예컨대 경구로, 정맥내, 복막내, 뇌내(실질내), 뇌실내, 근육내, 안내, 동맥내, 문맥내, 병변내 경로, 골수내, 수막강내, 뇌실내, 경피, 피하 또는 복막내; 뿐만 아니라 비강내, 장, 국소, 설하, 요도, 질 또는 직장 수단에 의한 주입을 통해, 지속된 방출 시스템 또는 삽입 장치에 의해 공지된 방법을 따른다. 바람직한 경우, 조성물은 볼러스 주사에 의해, 또는 주입에 의해 연속적으로, 또는 삽입 장치에 의해 투여될 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, 조성물은 목적하는 분자가 흡수되거나 캡슐화되는 막, 스폰지 또는 다른 적절한 물질의 삽입을 통해 국소적으로 투여될 수 있다. 삽입 장치가 사용되는 경우, 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관으로 삽입될 수 있고, 목적하는 분자는 확산, 시간-방출 볼러스 또는 연속 투여에 의해 전달될 수 있다.
일부 경우, 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드는 본원에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 유전공학 처리되어 폴리펩타이드를 발현하고 분비하는 특정 세포를 삽입함으로써 전달될 수 있다. 이러한 세포는 동물 또는 인간 세포일 수 있고, 자가유래, 이종유래 또는 이종발생성일 수 있다. 선택적으로, 세포는 무한증식될 수 있다. 면역 반응의 선택을 감소시키기 위해서, 세포는 주변 조직의 침입을 방지하도록 캡슐화될 수 있다. 캡슐화 물질은 전형적으로 폴리펩타이드 생성물의 방출을 허용하지만 주변 조직으로부터의 다른 불리한 인자 또는 환자의 면역계에 의한 세포 파괴를 방지하는 생융화성, 반투과성 중합체 봉입체 또는 막이다.
또한, vActRIIB 또는 vActRIIB의 유도체를 암호화하는 핵산 분자가 대상에게 직접적으로 도입되는 생체내 vActRIIB 유전자 치료가 고려된다. 예를 들면, vActRIIB를 암호화하는 핵산 서열이 적절한 전달 벡터, 예컨대 아데노-관련 바이러스 벡터와 함께 또는 적절한 전달 벡터 없이 핵산 구조체의 국소 주사를 통해 표적 세포로 도입된다. 다른 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 단순 헤르피스 바이러스 및 유두종 바이러스 벡터를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이러스 벡터의 물리적 전달은 목적하는 핵산 서열을 함유하는 다른 적절한 전달 벡터 또는 목적하는 핵산 구조체의 국소 주입, 리포좀-매개 전달, 직접 주입(네이키드 DNA(naked DNA)), 또는 미세입자 폭격(유전자-총)에 의해 생체내에서 이루어질 수 있다.
vActRIIB
조성물의 용도
본 발명은 폴리펩타이드를 vActRIIB 폴리펩타이드와 접촉시킴으로써 생체내 및 시험관내 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11의 양 또는 활성을 감소시키거나 중화시키는 방법 및 약학 조성물을 제공한다. vActRIIB 폴리펩타이드는 미오스타틴, 액티빈 A 및 GDF-11에 대해 높은 친화도를 가지며, 미오스타틴, 액티빈 A 및 GDF-11 중 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키거나 억제시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, vActRIIB 폴리펩타이드는 야생형 ActRIIB 폴리펩타이드와 비교하여 개선된 활성을 나타낸다. 이는 하기 실시예에서 입증된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 효과량의 vActRIIB 조성물을 대상에게 투여함으로써 치료가 필요한 대상에게서 미오스타틴-관련 및/또는 액티빈 A 관련 장애를 치료하는 방법 및 시약을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상"은 임의의 동물, 예컨대 인간을 비롯한 포유동물을 지칭한다.
본 발명의 조성물은 체중 비율에 따라 제지방 근육량을 증가시키고 체중 비율에 따라 지방량을 감소시키기 위해 사용된다.
vActRIIB 조성물에 의해 치료될 수 있는 장애는 여러 가지 형태의 근육 소모뿐만 아니라 대사 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련 장애, 및 골 퇴행성 질환, 예컨대 골다공증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. vActRIIB 조성물은 하기 실시예 3에 기재된 여러 가지 질병 모델에서 근육 소모 장애를 치료하는데 있어 효과적인 것으로 입증되었다. 이는 인히빈-α 넉아웃 마우스의 근육 소모의 치료, 결장-26 암 악액질 모델의 근육 소모의 치료, 뒷다리 부유 모델의 근위축증의 예방, 제지방 근육량 증가를 보여주는 OXV 암컷의 치료, 지방량 감소 및 골 무기질 함량의 증가에서 입증된다.
또한, 근육 소모 장애는 디스트로피, 예컨대 뒤시엔느(Duchenne) 근육 퇴행위축, 진행성 근육 퇴행위축, 벡커(Becker) 유형 근육 퇴행위축, 디제린-란도르(Dejerine-Landouzy) 근육 퇴행위축, 에르브(Erb) 근육 퇴행위축, 및 영아 신경축삭 근육 퇴행위축을 포함한다. 추가적인 근육 소모 장애는 만성 질환 또는 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 암, AIDS, 신부전, 기관 위축증, 안드로겐 상실 및 류마티스 관절염으로부터 발생한다.
미오스타틴 및/또는 액티빈의 과발현은 악액질, 중증 근육 및 지방 소모 증후군에 원인이 될 수 있다. 동물 모델에서 악액질을 치료하는데 있어 vActRIIB 폴리펩타이드의 효능이 하기 실시예 3에 나타나 있다. 또한, 악액질은 류마티스 관절염, 당뇨병 신병증, 신부전, 화학요법, 화상으로 인한 상해 및 다른 원인으로 인해 발생한다. 다른 예에서, 미오스타틴-면역반응성 단백질의 혈청 및 근육내 농도는 AIDS-관련 근육 소모를 나타내는 남성에게서 증가하는 것으로 밝혀졌으며, 무지방량과 역으로 관련된다(문헌[Gonzalez-Cadavid et al., PNAS USA 95: 14938-14943 (1998)]). 또한, 미오스타틴 수준은 화상 상해에 반응하여 증가함으로써 이화작용성 근육 효과를 발생시키는 것으로 입증되었다(문헌[Lang et al, FASEB J 15, 1807-1809 (2001)]). 근육 소모를 생성시키는 추가적인 상태는 장애로 인한 비활동, 예컨대 휠체어에서의 제약, 뇌졸증, 질병, 척수 손상, 골절 또는 외상으로 인한 연장된 침상 안정, 및 극미 중력(우주 비행)에서의 근위축증으로 인해 발생할 수 있다. 예를 들면, 플라즈마 미오스타틴 면역반응성 단백질은 연장된 침상 안정 후 증가되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Zachwieja et al. J Gravit Physiol. 6(2): 11 (1999)]). 또한, 우주 왕복 비행 동안 극미 중력 환경에 노출된 토끼의 근육은 노출되지 않은 토끼의 근육과 비교하여 증가된 양의 미오스타틴을 발현하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Lalani et al., J.Endocrin 167 (3):417-28 (2000)]).
또한, 지방 대 근육 비율의 연령 관련 증가 및 연령 관련 근위축증은 미오스타틴과 관련되는 것으로 보인다. 예를 들면, 평균 혈청 미오스타틴-면역반응성 단백질은 청년층(19 내지 35세), 중년층(36 내지 75세) 및 노년층(76 내지 92세) 남성 및 여성의 연령에 따라 증가하지만, 평균 근육량 및 무지방량은 상기 그룹의 연령에 따라 감소한다(문헌[Yarasheski et al. J Nutr Aging 6(5):343-8 (2002)]). 또한, 미오스타틴은 낮은 수준으로 심장 근육에서 발현되는 것으로 현재 밝혀졌으며, 발현은 경색 후 심근세포에서 상향조절된다(문헌[Sharma et al., J Cell Physiol. 180 (1):1-9 (1999)]). 따라서, 심장 근육에서 미오스타틴 수준의 감소는 경색 후 심장 근육의 회복을 향상시킬 수 있다.
또한, 미오스타틴은 유형 2 당뇨병, 비인슐린-의존성 당뇨병, 고혈당증 및 비만을 포함한 대사 장애에 영향을 미치는 것으로 보인다. 예를 들면, 미오스타틴의 결여는 두 가지 마우스 모델의 비만 및 당뇨병 표현형을 개선시키는 것으로 입증되었다(문헌[Yen et al. FASEB J. 8:479 (1994)]). 미국 특허 출원 제 11/590,962 호, 미국 특허 출원 공개 제 2007/0117130 호에서, AAV-ActRIIB5 벡터는 동물, 특히 비만 동물 모델에서 근육 대 지방 비율을 증가시키는 것으로 입증되었다. 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드, 예컨대 서열 식별 번호: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 52, 54, 56, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 87, 88, 91, 93, 95는 이러한 용도에 적합하다. 따라서, 본 발명의 조성물을 투여함으로써 지방 조성을 감소시키는 것은 동물의 당뇨병, 비만 및 고혈당 상태를 개선시킬 것이다. 또한, vActRIIB 폴리펩타이드를 함유하는 조성물은 ActRIIB5 폴리펩타이드에 대해 미국 특허 출원 제 11/590,962 호, 미국 특허 출원 공개 제 2007/0117130 호에서 입증된 바와 같이 비만 개체에서 식품 섭취를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 ActRIIB 폴리펩타이드의 투여는 골 강도를 향상시키고 골다공증 및 다른 퇴행성 골 질환을 감소시킬 수 있다. 이는 하기 기재된 OVX 마우스 모델에서 입증되었다. 또한, 예를 들면 미오스타틴-결핍 마우스는 근육량 증가뿐만 아니라 마우스 상완골의 무기질 함량 및 밀도의 증가, 및 근육이 부착된 영역에서 섬유주 및 피질 골 둘 다의 무기질 함량 증가를 나타내는 것으로 밝혀졌다(문헌[Hamrick et al. Calcif Tissue Int 71(1):63-8 (2002)]). 또한, 본 발명의 vActRIIB 조성물은 전립선 암의 치료에 사용되는 안드로겐 상실 치료와 같은 안드로겐 상실 효과를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 효과량의 vActRIIB 단백질을 동물에게 투여함으로써 식용 동물의 근육량을 증가시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 성숙 C-말단 미오스타틴 폴리펩타이드가 시험된 모든 종에서 동일하기 때문에, vActRIIB 폴리펩타이드는 소, 닭, 칠면조 및 돼지를 비롯한 임의의 농업적으로 중요한 종에서 근육량을 증가시키고 지방을 감소시키는데 효과적인 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드 및 조성물은 액티빈 A의 활성을 길항한다. 액티빈 A는 특정 유형의 암, 특히 생식선 종양, 예컨대 난소 암종에서 발현되고, 중증 악액질을 유발시키는 것으로 알려져 있다(문헌[Ciprano et al. Endocrinol 141 (7):2319-27 (2000), Shou et al., Endocrinol 138 (11):5000-5 (1997); Coerver et al, Mol Endocrinol 10(5):534-43 (1996); Ito et al. British J Cancer 82(8): 1415-20 (2000), Lambert-Messerlian, et al, Gynecologic Oncology 74:93-7 (1999)]). 하기 실시예 3에서, 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드는 인히빈-α 넉아웃 마우스 모델 및 결장-26 암 악액질 마우스 모델의 중증 악액질의 치료, 종양 크기의 감소 및 생존률 연장에 있어 효과적인 것으로 입증되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 미오스타틴 발현뿐만 아니라 액티빈 A 과발현과 관련된 상태, 예컨대 특정 암으로부터의 악액질 및 특정 생식선 유형 종양의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용되어 그의 치료 효과를 향상시키고 잠재적 부작용을 감소시킬 수 있다. 이러한 특성은 증가된 활성, 증가된 용해도, 감소된 분해, 증가된 반감기, 감소된 독성 및 감소된 면역원성을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 연장된 치료 방식에 있어 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물의 친수성 및 소수성 특성은 균형을 이루며, 이에 따라 시험관내 및 특히 생체내 용도 둘 다에 대한 그의 유용성이 향상된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 체내의 흡수율 및 생체이용률을 허용하는 수성 배지에서 적절한 용해도를 가지면서, 또한 화합물이 작용 추정 부위, 예컨대 특정 근육량으로 세포막을 횡단하게 하는 지질에서 용해도를 갖는다.
또한, 본 발명의 vActRIIB 폴리펩타이드는 임의의 수의 분석에서 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11을 검출하고 정량화하는데 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 ActRIIB 폴리펩타이드는, 예를 들면 문헌[Asai, ed., Methods in Cell Biology, 37, Antibodies in Cell Biology, Academic Press, Inc., New York (1993)]에 기재된 것과 유사하게 여러 가지 분석에서 미오스타틴, 액티빈 A 또는 GDF-11을 결합하여 고정시키는 포획제로서 유용하다. 폴리펩타이드는 몇몇 방식으로 라벨링되거나 또는 미오스타틴이 검출되고 정량화되도록 라벨링된 항체와 같은 제 3 분자와 반응할 수 있다. 예를 들면, 폴리펩타이드 또는 제 3 분자는 검출가능한 잔기, 예컨대 비오틴에 의해 변형될 수 있으며, 이는 그 후 제 4 분자, 예컨대 효소-라벨링된 스트렙트아비딘 또는 다른 단백질에 의해 결합될 수 있다(문헌[Akerstrom, J Immunol 135:2589 (1985); Chaubert, Mod Pathol 10:585 (1997)]).
도 1은 야생형 가용성 ActRIIB-인간 IgG1 Fc의 아미노산 서열(서열 식별 번호: 98)을 나타낸다. 신호 펩타이드 서열은 굵은체이며, 성숙 ActRIIB 세포외 도메인, 및 부분 힌지(hinge) 영역을 포함한 이탤릭체의 인간 IgG1 Fc가 뒤따른다. 아미노산 E28 및 R40에는 밑줄이 쳐 있다. 링커 서열 GGGGS(서열 식별 번호: 75)는 이탤릭체이며 밑줄이 쳐 있다.
도 2는 가용성 ActRIIB5-인간 IgG1 Fc의 아미노산 서열(서열 식별 번호: 99)을 나타낸다. 신호 펩타이드 서열은 굵은체이며, 성숙 ActRIIB5 가용성 도메인이 뒤따르고, 부분 힌지 영역을 포함한 인간 IgG1 Fc는 이탤릭체이다. E28 및 R40에는 밑줄이 쳐 있다. 링커 서열(GGGGS)(서열 식별 번호: 75)은 이탤릭체이며 밑줄이 쳐 있다.
도 3은 인히빈-α 넉아웃 마우스에서 고환(도 3a) 및 난소(도 3b) 질량에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
도 4는 수컷(도 4a) 및 암컷(도 4b) 인히빈-α 넉아웃 마우스에서 생존률에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
도 5는 결장 26 종양-함유 마우스에서 체중에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
도 6은 결장 26 종양-함유 마우스의 생존에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
도 2는 가용성 ActRIIB5-인간 IgG1 Fc의 아미노산 서열(서열 식별 번호: 99)을 나타낸다. 신호 펩타이드 서열은 굵은체이며, 성숙 ActRIIB5 가용성 도메인이 뒤따르고, 부분 힌지 영역을 포함한 인간 IgG1 Fc는 이탤릭체이다. E28 및 R40에는 밑줄이 쳐 있다. 링커 서열(GGGGS)(서열 식별 번호: 75)은 이탤릭체이며 밑줄이 쳐 있다.
도 3은 인히빈-α 넉아웃 마우스에서 고환(도 3a) 및 난소(도 3b) 질량에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
도 4는 수컷(도 4a) 및 암컷(도 4b) 인히빈-α 넉아웃 마우스에서 생존률에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
도 5는 결장 26 종양-함유 마우스에서 체중에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
도 6은 결장 26 종양-함유 마우스의 생존에 대한 가용성 vActRIIB-Fc E28W 치료의 효과를 도시한다.
본 발명의 하기 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다.
실시예
1
vActRIIB
폴리펩타이드의
발현 및 정제
하기 방법은 변이체 ActRIIB 폴리펩타이드를 발현하고 정제하기 위해 사용되었다.
인간 액티빈 유형 IIB 수용체의 cDNA를 인간 고환 기원의 cDNA 라이브러리로부터 분리하고 미국 특허 출원 제 11/590,962 호, 미국 특허 출원 공개 제 2007/0117130 호에 기재된 바와 같이 클로닝하였다.
아미노산 치환의 결정
구조 분석, 분자 모델링 및 질량 분광분석의 조합된 시도는 응집(올리고머화)이 비글리코실화된 ActRIIB 분자 간의 정전기 및 수소 결합 상호작용에 의해 유발된 분자간 이황화 결합 형성을 통해 ActRIIB에서 발생할 수 있음을 보여주었다. 잔기 28 및 40은 그의 리간드와 ActRIIB 상호작용이 아닌 ActRIIB:ActRIIB 상호작용에 관계하는 것으로 입증되었다.
먼저, ActRIIB-Fc 상의 E28 및 R40을 각각의 위치에서 A로 치환하였다. 빛 산란 및 질량 분광분석에 의해, 완전히 글리코실화된 vActRIIB-IgG1Fc, E28A 및 vActRIIB-IgG1Fc R40A의 분율이 야생형 단백질과 비교하여 상당히 증가하는 것으로 확인되었다. E28A 및 R40A vActRIIB-IgG1Fc를 6일 동안 37℃에서 배양하였고, 이는 야생형과 비교하여 응집이 거의 없거나 전혀 없었다. (신호 서열을 갖는 서열 식별 번호: 2 및 18에 대해) 위치 28 및 40에서의 아미노산 치환은 야생형 ActRIIB(서열 식별 번호: 2 및 18)의 발현 또는 정제 동안 생길 수 있는 응집을 경감 또는 방지하기 위해 이루어졌다. 이러한 응집은 발현 동안의 구조화된 올리고머 형성, 및 발현 동안 및 단백질 정제 후의 비구조화된 응집물 생성으로서 확인되었다.
생성 및 정제 과정의 상이한 단계에서 응집은 하기 절차에 따른 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 결정하였다.
하기 예시적인 방법을 사용하여 변이체 ActRIIB 폴리펩타이드(vActRIIB 및 vActRIIB5)를 생성시켰다. vActRIIB, E28W를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(서열 식별 번호: 23)를, E28W에서 발생하는 돌연변이를 함유하는 프라이머를 사용하는 PCR 중복 연장을 사용하여 힌지 링커 서열(서열 식별 번호: 79를 암호화하는 뉴클레오타이드)을 통해 인간 IgG1 Fc 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(서열 식별 번호: 82) 또는 인간 IgG2 Fc를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(서열 식별 번호: 84)에 융합시켰다. 전체 폴리뉴클레오타이드 서열은 서열 식별 번호: 61이다. 이중 가닥 DNA 단편을 pTT5(바이오테크놀로지 리서치 인스티튜트(Biotechnology Research Institute), 내셔널 리서치 카운실 캐나다(National Research Council Canada, NRCC), 캐나다 H4P 2R2 몬트리올(퀘벡), 애비뉴 로알마운트 6100), pDSRα(국제 특허 출원 공개 제 WO 9014363 호에 기재됨) 및/또는 pDSRα의 유도체로 아클로닝하였다. 다른 실시양태에서, vActRIIB 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를, 링커 GGGGS(서열 식별 번호: 75)를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 다량체, 및/또는 힌지 링커(예컨대, 서열 식별 번호: 79)에 부착하였다.
유전공학 처리된 vActRIIB-Fc 및 vActRIIB5-Fc의 일시적 발현을 하기와 같이 수행하였다.
상기 두 개의 분자의 유전공학 처리된 변이체를 250 ㎍/ml 제네티신(인비트로겐(Invitrogen)) 및 0.1% 플루로닉 F68(인비트로겐)이 보충된 프리스타일(FreeStyle, 상표명) 배지(캐나다 칼스배드 소재의 인비트로겐 코포레이션)에서 유지된 무혈청 현탁액 적응된 293-6E 세포(캐나다 오타와 소재의 내셔널 리서치 카운실 오브 캐나다)에서 일시적으로 발현시켰다. 1 L 배양물로서 형질감염을 수행하였다. 요약하면, 세포 접종물을 4 L 페른바흐(fernbach) 진탕 플라스크(코닝 인코포레이티드(Corning, Inc.))에서 1.1 × 106 세포/ml로 성장시켰다. 진탕 플라스크 배양을, 37℃ 및 5% CO2에서 유지된 습윤 배양기에 놓여진 이노바(Innova) 2150 진탕 플랫폼(미국 뉴저지주 에디손 소재의 뉴스 브룬스위크 사이언티픽(News Brunswick Scientific)) 상에서 65RPM으로 유지시켰다. 형질감염 시기에, 293-6E 세포를 1.0 × 106 세포/ml로 희석시켰다.
형질감염 착체를 100 ml 프리스타일 배지에서 형성시켰다. 먼저 플라스미드 DNA 1 mg을 배지에 첨가한 후 FuGene HD 형질감염 시약(미국 인디나아주 인디아나폴리스 소재의 로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science)) 3 ml를 첨가하였다. 형질감염 착체를 실온에서 대략 15 분 동안 배양시킨 후 진탕 플라스크 중의 세포에 첨가하였다. 형질감염 24시간 후, 펩톤 TN1(캐나다 QC 테크니사이언스 소재의 오가노 테크니 에스.에이.(Organo Technie, S.A.)) 20%(w/v)를 0.5%(w/v)의 최종 농도에 도달하도록 첨가하였다. 형질감염/발현을 4 내지 7일 동안 수행하고, 이 후 적응용 배지를 4℃에서 60분 동안 4,000 RPM에서 원심분리에 의해 수확하였다.
안정한 형질감염 및 발현을 다음과 같이 수행하였다. vActRIIB-인간 (hu) IgG2-Fc 세포주를, 표준 전기천공 절차를 사용하여 안정한 CHO 숙주 세포를 발현 플라스미드 pDC323-vActRIIB (E28W)-huIgG2 Fc 및 pDC324-vActRIIB (E28W)-huIgG2 Fc(문헌[Bianchi et al., Biotech and Bioengineering, 84(4):439-444 (2003)]에 따름)에 의해 형질감염시킴으로써 생성시켰다. 발현 플라스미드에 의한 숙주 세포의 형질감염 후, 세포를 2 내지 3주 동안 GHT가 없는 무혈청 선택 배지에서 성장시켜 플라스미드의 선택 및 세포의 회수를 허용하였다. 세포를 이들이 85% 초과의 생존률에 도달할 때까지 선택하였다. 그 후, 형질감염된 세포의 이러한 풀을 150 nM 메토트렉세이트를 함유하는 배지에서 배양시켰다.
세포주
클로닝
세포 은행은 하기 절차에 따라 선택된 클론으로 이루어졌다. 안정한 형질감염된 세포의 증폭된 풀을 96-웰 판에서 시딩하고, 후보 클론을 소규모 연구에서 성장 및 생산성 성능에 대해 평가하였다. 대략 60개의 바이알의 프리마스터(premaster) 세포 은행(PMCB)을 선택된 클론으로부터 만들었다. 모든 PMCB를 무균, 미코플라스마 및 바이러스에 대해 시험하였다.
전형적인 유가식(fed-batch) 과정을 사용하여 vActRIIB-Fc 발현 세포주의 규모를 확장시켰다. 세포를 웨이브 생물반응장치(Wave bioreactor)(웨이브 바이오테크 엘엘씨(Wave Biotech LLC))로 접종시켰다. 배양물을 볼러스 공급으로 3회 공급하였다. 10일째에 10 L를 수확하고, 나머지를 11일째에 수확하였으며, 두 수확물을 심층 여과한 후 무균 여과하였다. 적응용 배지를 10 인치 0.45/0.2 마이크론 프리 필터를 통해 여과한 후 6 인치 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하였다.
단백질 정제
5 ft2 10K 막 접선 유동형 필터(폴(Pall))를 사용하여 ActRIIB-Fc(IgG1 및 IgG2 둘 모두), ActRIIB5-Fc(IgG1 및 IgG2 둘 모두) 및 이들의 변이체를 함유하는 적응용 배지 약 5 L를 농축시켰다. 농축된 물질을 PBS(염화마그네슘 또는 염화칼슘이 없는 둘베코(Dulbecco))에 의해 평형화된 5 ml 단백질 A 고 성능 컬럼(상표명)(GE 헬스케어(GE Healthcare))에 가하였다. 280 nm에서의 흡광도(OD280)가 0.1 미만일 때까지 평형 완충제로 컬럼을 세척한 후, 결합 단백질을 0.1 M 글리신-HCl, pH 2.7로 용리하고, 즉시 1 M 트리스-HCl, pH 8.5로 중화시켰다. 중화된 용리된 풀을 1 ml 부피로 농축시키고 PBS(염화마그네슘 또는 염화칼슘이 없는 둘베코)에서 평형화된 320 ml 세파크릴(Sephacryl)-200 컬럼(GE 헬스케어)에 가하였다. 어느 단편을 풀링할지 결정하기 위해 4 내지 20% SDS PAGE 겔(인비트로겐)을 준비하였다. 이들 폴리펩타이드를 하기 나타낸 바와 같이 활성 및 응집도에 대해 시험하였다.
선택적으로, 폴리펩타이드를, 예를 들면 Shp-세파로스 컬럼을 사용하여 추가로 정제하였다. OD280을 사용하여 농도를 측정하였다.
실시예
2
시험관내
활성 분석
상기 기재된 바와 같이 정제된 vActRIIB 폴리펩타이드 샘플을 인산염-완충된 식염수(PBS: 2.67 mM 염화칼륨, 138 mM 염화나트륨, 1.47 mM 인산칼륨 1염기성, 8.1 mM 인산나트륨 2염기성, pH 7.4)를 사용하여 0.2 mg/ml로 희석하고, 6일 동안 37℃에서 배양 한 후 MALDI-MS(매트릭스-보조된 레이저 이탈/이온화 질량 분광분석), SEC 및/또는 SEC-LS 분석에 가하였다. 단백질 A 정제 단계 후 야생형 및 변이체 폴리펩타이드의 응집을 SEC 또는 SEC-LS를 사용하여 측정하고, 분자의 분자량을 하기 기재된 MALDI-MS 절차를 사용하여 확인하였다.
크기 배제 크로마토그래피( SEC ) 직렬의 두 개의 컬럼(TOSOHAAS G3000swxl, 7.8 × 300 mm)을 갖는 아질런트(Agilent) 1100 HPLC 시스템 상에서 실험을 수행하였다. 0.5 ml/분에서 2 × PBS를 이동상으로서 사용하였다.
크기 배제 크로마토그래피-빛 산란( SEC - LS ) 수퍼덱스(Superdex)-200 겔 여과 컬럼(미국 위스콘신주 와우케샤 소재의 애머샴 파마시아(Amersham Pharmacia))을 갖는 아질런트 1100 HPLC 시스템 상에서 실험을 수행하였다. 그 후, 와이어트 미니다운(Wyatt miniDawn) LS 레이저 빛 산란 검출기 및 와이어트 옵티랩(Wyatt Optilab) DSP 굴절계(미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재의 와이어트 테크놀로지 컴파니(Wyatt Technology Co.))를 통해 샘플을 통과시켜 분자량을 측정하였다. 0.4 ml/분에서 PBS를 이동상으로서 사용하였다.
매트릭스- 보조된 레이저 이탈/이온화 질량 분광분석 샘플을 시나핀산과 혼합하고(1:1), MALDI-MS(어플라이드 바이오시스템스 보이저 시스템(Applied Biosystems Voyager System 2009))에 가하였다. 이 절차를 사용하여 분자의 분자량을 확인하였다.
액티빈 및 미오스타틴에 대한 결합 친화도 및 IC50 값의 측정을 하기에 기재된 바와 같이 달성하였다.
정성 BIAcore (등록상표명) 분석 E28 및 R40을 각각 상기 기재된 IgG1 Fc와의 융합 중 다른 천연 아미노산으로 치환하였다. 이들은 하기 표에 나타낸 바와 같이 링커가 있거나 링커 없이 생성되었다. 적응용 배지로부터의 각각의 vActRIIB-IgG1 Fc 샘플을 CM5 표면에 코팅된 염소 항인간 IgG1 Fc 항체(잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research), cat# 109-005-098, lot 63550)에서 포획하였다. BIAcore 2000(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 바이아코어 라이프 사이언시즈(BIACore Life Sciences))을 사용하여 20 nM 액티빈 A를 포획된 샘플 표면 상에 주입하였다. 생성된 센소그램(sensorgram)을 vActRIIB-IgG1Fc 변이체의 포획된 RL(500 RU)로 정규화하였다. 몇몇 변이체에 대한 정규화된 결합 반응(RU)이 표 2에 나타나 있으며, 추가로 하기에 기재되어 있다. 또한, 포유동물 세포 발현으로부터 얻은 적응용 배지를 사용하여 바이아코어 측정에 의해 액티빈에 대한 상대적 결합 친화도를 측정하였다. 액티빈 A(20 nM)를 사용하여 적응용 배지에서 가용성 수용체 폴리펩타이드를 포획하고 측정된 SPR 신호를 정규화하였다. +++++: > 60, ++++: 40 -60, +++: 20 -40, ++: 10 -20, +: 5 -10, -: < 5의 정규화된 SPR.
표 1A 및 1B는 상대적 결합 데이터의 결과를 요약한다. 하기 표는 특히 vActRIIB-IgG1Fc의 특정 실시양태가 야생형보다 높은 친화도로 액티빈 A에 결합되거나 야생형과 유사한 친화도를 유지함을 보여준다.
[표 1A]
[표 1B]
C2C12
세포계
활성 분석
vActRIIB5-IgG1Fc 및 vActRIIB-IgG1Fc 변이체를 상기 기재한 바와 같이 생성하였다. 액티빈 A 또는 미오스타틴의 액티빈 IIB 수용체로의 결합을 억제하는 이들 변이체의 능력을 하기 기재된 세포계 활성 분석을 사용하여 시험하였다.
C2C12 근육모세포(ATCC 번호: CRL-1772)를 pMARE-luc 구조체로 형질감염시켜 미오스타틴/액티빈/GDF-11-반응성 수용체 세포주를 생성하였다. CAGA 서열의 12회 반복물을 클로닝하여 pMARE-luc 구조체를 제조하였으며, 이는 미오스타틴/액티빈 반응 요소(문헌[Dennler et al., EMBO 17: 3091-3100 (1998)])를 TATA 박스 상류의 pLuc-MCS 수용체 벡터(스트라타진(Stratagene) cat# 219087)로 나타내었다. C2C12 세포는 천연적으로 그의 세포 표면에서 액티빈 수용체 IIB를 발현한다. 미오스타틴/액티빈 A/GDF-11이 세포 수용체에 결합하는 경우, Smad 경로를 활성화시키고, 인산화된 Smad는 반응 요소에 결합하여(문헌[Macias-Silva et al., Cell 87: 1215 (1996)]), 루시퍼라제 유전자의 발현이 이루어진다. 그 후, 제조업자의 프로토콜에 따라 시판되는 루시퍼라제 리포터 분석 키트(cat# E4550, 미국 위스콘신주 매디손 소재의 프로메가(Promega))를 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. pMARE-luc(C2C12/pMARE)로 형질감염된 C2C12 세포의 안정한 주을 사용하여 하기 절차에 따라 활성을 측정하였다. 리포터 세포를 96 웰 배양물로 플레이팅하였다. 상기 기재된 바와 같이 제작된 변이체 ActRIIB-IgG1 Fc 융합 및 야생형의 희석물을 사용하는 스크리닝을 4 nM 액티빈에서 고정된 농도를 사용하여 수행하였다. 액티빈 A를 몇몇 농도에서의 수용체를 사용하여 예비배양하였다. 처리된 배양물 중의 루시퍼라제 활성을 측정함으로써 액티빈 활성을 측정하였다. 각각의 폴리펩타이드에 대해 IC50 값을 측정하였다. 이들이 표 2에 나타나 있다. 미오스타틴의 측정을 위해 상기 기재된 바와 같이 생성된 ActRIIB-huIgG2 Fc 융합에 대해 동일한 절차를 수행하였다. 동일한 방법을 사용하여 미오스타틴에 대한 IC50 값의 측정시에 단백질 A 정제된 야생형 및 변이체를 사용하였다. 이러한 측정을 위해, 폴리펩타이드를 4 nM 미오스타틴을 사용하여 예비배양하였다. 또한, 상기 기재된 절차를 사용하여 응집도를 측정하였다. 이들 값이 하기 표 3에 제시되어 있다.
표 1A에 나타난 ActRIIB5-IgG1 Fc 변이체 세트 중에서, 야생형 폴리펩타이드와 함께 몇몇 ActRIIB-IgG1 Fc 변이체 및 3개의 ActRIIB5-IgG1 Fc 변이체를 추가로 정제하고 20 nM 액티빈 A에서 SPR(표면 플라즈몬 공명)에 의해 분석하였다. 표 2는 액티빈에 대한 선택된 vActRIIB-IgG1 Fc 폴리펩타이드의 SPR 결합 친화도를 보여준다. 액티빈 A(20 nM)를 사용하여 샘플 중 vActRIIB 폴리펩타이드를 포획하고 측정된 SPR 신호를 정규화하였다. 상기 기재된 세포계 액티빈 억제 분석으로부터 IC50 값을 얻었다. 표준 오차는 모든 결과에 대해 10% 미만이다.
변이체 | SPR 정규화된 RU (RU = 반응 단위) |
IC50(nM) 액티빈 |
ActRIIB-IgG1Fc(서열 식별 번호: 58) | 35 | 8.20 |
vActRIIB-IgG1Fc, E28(서열 식별 번호: 60) | 20 | 25.30 |
vActRIIB-IgG1Fc, E28W(서열 식별 번호: 62) | 128 | 2.07 |
vActRIIB-IgG1Fc, E28Y(서열 식별 번호: 64) | 115 | 2.10 |
vActRIIB-IgG1Fc, R40G(서열 식별 번호: 66) | 18 | |
ActRIIB5-IgG1Fc(서열 식별 번호: 68) | 37 | |
vActRIIB5-IgG1Fc, E28A(서열 식별 번호: 70) | 8 | |
vActRIIB5-IgG1Fc, E28W(서열 식별 번호: 72) | 45 | 16.86 |
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 액티빈 차단에 대한 vActRIIB-IgG1Fc(E28W)의 IC50 값은 2.07 nM이고, vActRIIB-IgG1Fc(E28Y)의 IC50 값은 야생형과 비교하여 2.1 nM이었다. 추가로, vActRIIB-IgG1Fc의 E28W 및 E28Y 변이체는 안정하였으며 정제되는 경우 응집되지 않았다.
마찬가지로 추가의 변이체 폴리펩타이드에 대해 미오스타틴 차단 세포계 분석에서 IC50 값을 측정하였다. 이들 변이체는 신호 서열 및 N-말단의 첫번째 6개의 아미노산이 결여된 성숙한 절단형 vActRIIB 폴리펩타이드였다. 이들 서열은 표 3에 나타나 있다. 표 3은 단백질 A의 정제 후 단백질의 응집률 및 미오스타틴에 대한 IC50 값을 보여준다. 야생형과 비교하여 변이체 폴리펩타이드에 대한 응집률이 훨씬 적음을 알 수 있다. 유사한 결과가 신호 서열 및 N-말단 4개의 아미노산이 없고 하기 나타낸 바와 같이 동일한 치환을 갖는 성숙한 절단형 vActRIIB 폴리펩타이드에 대해 얻어졌다.
표 4는 서열 목록에서 서열 식별 번호: 1 내지 99에 상응하는 서열과 동일하다.
서열 식별 번호 | 설명 |
1 | ActRIIB5 세포외 도메인, 폴리뉴클레오타이드 |
2 | ActRIIB5 세포외 도메인, 폴리펩타이드 |
3 | vActRIIB5 E28A 폴리뉴클레오타이드 |
4 | vActRIIB5 E28A 폴리펩타이드 |
5 | vActRIIB5 E28A 및 R40A 폴리뉴클레오타이드 |
6 | vActRIIB5 E28A 및 R40A 폴리펩타이드 |
7 | vActRIIB5 E28W 폴리뉴클레오타이드 |
8 | vActRIIB5 E28W 폴리펩타이드 |
9 | vActRIIB5 E28Y 폴리뉴클레오타이드 |
10 | vActRIIB5 E28Y 폴리펩타이드 |
11 | vActRIIB5 E28X, 이때 X는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 폴리뉴클레오타이드 |
12 | vActRIIB5 E28X, 이때 X는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 폴리펩타이드 |
13 | vActRIIB5 E28X 및 R40X 이때 X(28)는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 이때 X(40)는 A, G, Q, M, H, K 또는 N 폴리뉴클레오타이드 |
14 | vActRIIB5 E28X 및 R40X 이때 X(28)는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 이때 X(40)는 A, G, Q, M, H, K 또는 N 폴리펩타이드 |
15 | vActRIIB5 R40X, 이때 X는 G, Q, M, H, K 또는 N 폴리뉴클레오타이드 |
16 | vActRIIB5 R40X, 이때 X는 G, Q, M, H, K 또는 N 폴리펩타이드 |
17 | ActRIIB 세포외 도메인, 폴리뉴클레오타이드 |
18 | ActRIIB 세포외 도메인, 폴리펩타이드 |
19 | vActRIIB E28A 폴리뉴클레오타이드 |
20 | vActRIIB E28A 폴리펩타이드 |
21 | vActRIIB E28A 및 R40A 폴리뉴클레오타이드 |
22 | vActRIIB E28A 및 R40A 폴리펩타이드 |
23 | vActRIIB E28W 폴리뉴클레오타이드 |
24 | vActRIIB E28W 폴리펩타이드 |
25 | vActRIIB E28Y 폴리뉴클레오타이드 |
26 | vActRIIB E28Y 폴리펩타이드 |
27 | vActRIIB E28X, 이때 X는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 폴리뉴클레오타이드 |
28 | vActRIIB E28X, 이때 X는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 폴리펩타이드 |
29 | vActRIIB E28X 및 R40X 이때 X(28)는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, Y 또는 W 이때 X(40)는 A, G, Q, M, H, K 또는 N 폴리뉴클레오타이드 |
30 | vActRIIB E28X 및 R40X 이때 X(28)는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, Y 또는 W 이때 X(40)는 A, G, Q, M, H, K 또는 N 폴리펩타이드 |
31 | vActRIIB R40X, 이때 X는 G, Q, M, H, K 또는 N 폴리뉴클레오타이드 |
32 | vActRIIB R40X, 이때 X는 G, Q, M, H, K 또는 N 폴리펩타이드 |
33 | vActRIIB R64A, E28A 폴리뉴클레오타이드 |
34 | vActRIIB R64A, E28A 폴리펩타이드 |
35 | vActRIIB R64A, E28A 및 R40A 폴리뉴클레오타이드 |
36 | vActRIIB R64A, E28A 및 R40A 폴리펩타이드 |
37 | vActRIIB R64A, E28W 폴리뉴클레오타이드 |
38 | vActRIIB R64A, E28W 폴리펩타이드 |
39 | vActRIIB R64A, E28Y 폴리뉴클레오타이드 |
40 | vActRIIB R64A, E28Y 폴리펩타이드 |
41 | vActRIIB R64A, E28X, 이때 X는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, Y 또는 W 폴리뉴클레오타이드 |
42 | vActRIIB R64A, E28X, 이때 X는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, Y 또는 W 폴리펩타이드 |
43 | vActRIIB R64A, E28X 및 R40X 이때 X(28)는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 이때 X(40)는 A, G, Q, M, H, K 또는 N 폴리뉴클레오타이드 |
44 | vActRIIB R64A, E28X 및 R40X 이때 X(28)는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 이때 X(40)는 A, G, Q, M, H, K 또는 N 폴리펩타이드 |
45 | vActRIIB R64A, R40X, 이때 X는 G, Q, M, H, K 또는 N 폴리뉴클레오타이드 |
46 | vActRIIB R64A, R40X, 이때 X는 G, Q, M, H, K 또는 N 폴리펩타이드 |
47 | 서열 수납 번호 NP_001097(야생형 ActRIIB) 폴리펩타이드 |
48 | 서열 수납 번호 NM_002192(액티빈 A) 폴리펩타이드 |
49 | 서열 수납 번호 AAB86694(미오스타틴) 폴리펩타이드 |
50 | 서열 수납 번호 O95390 (GDF-11) 폴리펩타이드 |
51 | vActRIIB5 E28X 및 R40X, 이때 X는 임의의 아미노산 폴리뉴클레오타이드 |
52 | vActRIIB5 E28X 및 R40X, 이때 X는 임의의 아미노산 폴리펩타이드 |
53 | vActRIIB5 E28X 및 R40X, 이때 X는 임의의 아미노산 폴리뉴클레오타이드 |
54 | vActRIIB5 E28X 및 R40X, 이때 X는 임의의 아미노산 폴리펩타이드 |
55 | vActRIIB5 R64A, E28X 및 R40X, 이때 X는 임의의 아미노산 폴리뉴클레오타이드 |
56 | vActRIIB5 R64A, E28X 및 R40X, 이때 X는 임의의 아미노산 폴리펩타이드 |
57 | ActRIIB-IgG1Fc 성숙 폴리뉴클레오타이드 |
58 | ActRIIB-IgG1Fc 성숙 폴리펩타이드 |
59 | vActRIIB-IgG1Fc E28A (E10A) 성숙 폴리뉴클레오타이드 |
60 | vActRIIB-IgG1Fc E28A (E10A) 성숙 폴리펩타이드 |
61 | vActRIIB-IgG1Fc E28W (E10W) 성숙 폴리뉴클레오타이드 |
62 | vActRIIB-IgG1Fc E28W (E10W) 성숙 폴리펩타이드 |
63 | vActRIIB-IgG1Fc E28Y (E10Y) 성숙 폴리뉴클레오타이드 |
64 | vActRIIB-IgG1Fc E28Y (E10Y) 성숙 폴리펩타이드 |
65 | vActRIIB-IgG1Fc R40G (R22G) 성숙 폴리뉴클레오타이드 |
66 | vActRIIB-IgG1Fc 성숙 R40G (R22G) 성숙 폴리펩타이드 |
67 | vActRIIB-IgG1Fc 성숙 폴리뉴클레오타이드 |
68 | vActRIIB-IgG1Fc 성숙 폴리펩타이드 |
69 | vActRIIB-IgG1Fc E28A (E10A) 성숙 폴리뉴클레오타이드 |
70 | vActRIIB-IgG1Fc E28A (E10A) 성숙 폴리펩타이드 |
71 | vActRIIB-IgG1Fc E28W (E10W) 성숙 폴리뉴클레오타이드 E10W |
72 | vActRIIB-IgG1Fc E28W (E10W) 성숙 폴리펩타이드 E10W |
73 | 도 1 및 2에 도시된 신호 서열 |
74 | 대체 신호 서열 |
75 | 링커 |
76 | IgG1에 대한 완전 힌지 영역 |
77 | IgG2에 대한 완전 힌지 영역 |
78 | IgG4에 대한 완전 힌지 영역 |
79 | 힌지 링커 |
80 | IgG2 Fc 폴리펩타이드 |
81 | IgG2 Fc 뉴클레오타이드 축퇴 |
82 | IgG1 Fc 폴리펩타이드 |
83 | IgG1 Fc 폴리뉴클레오타이드 |
84 | IgG4 Fc 폴리펩타이드 |
85 | IgG4 Fc 폴리뉴클레오타이드-축퇴 |
86 | ActRIIB 성숙 절단형 야생형 폴리펩타이드 |
87 | vActRIIB (E4W) (E28W) 성숙 절단형 폴리펩타이드 |
88 | vActRIIB (E4Y) (E28Y) 성숙 절단형 폴리펩타이드 |
89 | ActRIIB-IgG2Fc 성숙 절단형 폴리펩타이드 |
90 | ActRIIB-IgG2Fc 성숙 절단형 폴리뉴클레오타이드 축퇴 |
91 | vActRIIB-IgG2Fc (E4W) E28W 성숙 절단형 폴리펩타이드 |
92 | vActRIIB-IgG2Fc (E4W) E28W 성숙 절단형 폴리뉴클레오타이드 |
93 | vActRIIB-IgG2Fc (E4Y) E28Y 성숙 절단형 폴리펩타이드 |
94 | vActRIIB-IgG2Fc (E4Y) E28Y 성숙 절단형 폴리뉴클레오타이드 |
95 | vActRIIB-IgG2Fc (E4A) E28A 성숙 절단형 폴리펩타이드 |
96 | vActRIIB-IgG2Fc (E4A) E28A 성숙 절단형 폴리뉴클레오타이드 축퇴 |
97 | vActRIIB-IgG2Fc (E4X) E28X, 이때 X는 A, F, Q, V, I, L, M, K, H, W 또는 Y 성숙 절단형 폴리펩타이드 |
98 | 도 1 - ActRIIB-IgG1 Fc |
99 | 도 2 - ActRIIB5-IgG1 Fc |
실시예
3
vActRIIB
를 사용한
생체내
치료
모든 하기 동물 연구를 하기 기재된 절차에 따라 성숙 절단형 vActRIIB-IgG2 Fc (E28W) 폴리펩타이드(서열 식별 번호: 91)를 사용하여 수행하였다.
인히빈
-α 결핍 마우스에서 근육 소모의 치료
인히빈-α는 액티빈 A의 천연 억제제이다. 인히빈-α가 결여된 마우스는 순환시에 상당히 상승된 액티빈 A 수준을 나타내며, 난소암, 고환암 및 부신암과 같은 종양의 자발성 형성과 관련된 치사 소모 증후군을 겪는다(문헌[Matzuk et al., PNAS 91(19): 8817-21 (1994), Cipriano et al. Endocrinology 121(7): 2319-27 (2000), Matzuk et al., Nature 360(6402): 313-9 (1992)]). 하기 실험을 위해, 인히빈-α 넉아웃 마우스(C57BL/6J)를 찰스 리버 래보래토리스(Charles River Laboratories)로부터 입수하였다. vActRIIB-IgG2 Fc E28W(서열 식별 번호: 91)(이 후, E28W, 또는 E28W 폴리펩타이드, 또는 가용성 수용체 E28W)의 체중 및 근육량에 대한 효과를 인히빈-α 넉아웃 마우스에서 시험하였다. 8주령 수컷 인히빈-α 넉아웃 마우스에 대한 14일 단일 주사 연구를 수행하였다. 8주령된 수컷 인히빈-α 넉아웃 마우스는 연령이 맞는 야생형 한배 새끼의 대조군 마우스와 비교하여 25% 초과로 체중이 손실되었다. 넉아웃 마우스 중 다섯 마리에게 E28W를 단일 피하 주사하였고(30 mg/kg), 다섯 마리 넉아웃 마우스에게는 0일째에 같은 부피의 PBS(비히클)를 피하 주사하였다. 기준선 대조군으로서, 다섯 마리의 연령이 맞는 야생형 마우스에게 0일째에 비히클을 단일 피하 주사를 투여하였다. 0일, 7일 및 14일째에 마우스의 체중을 재었다. 14일이 말기에, 모든 마우스를 희생시키고, 그들의 제지방 사체 무게 및 장딴지 근육량을 부검을 통해 분석하였다. 14일 연구 기간에 걸쳐, 비히클-처리된 넉아웃 마우스의 평균 체중은 0일째에 22.5 g으로부터 14일째에 21.4 g으로 대략 1.1 g 만큼 줄었다. 반면, E28W-처리된 넉아웃 마우스의 평균 체중은 0일째에 22.1 g으로부터 14일째에 33.1 g으로 11 g 만큼 극적인 증가를 보였다. 최종 부검 분석은 하기 나타낸 바와 같이 E28W 폴리펩타이드가 인히빈-α 넉아웃 마우스에서 제지방 사체 무게 및 장딴지 근육량을 실제로 두 배로 함을 나타내었다. E28W-처리된 넉아웃 마우스의 평균 제지방 사체 무게는 비히클-처리된 넉아웃 마우스가 약 8.0 g이고 비히클-처리된 야생형 대조군 마우스가 약 12.1 g인 것과 비교하여 약 14.9 g이었다. E28W-처리된 넉아웃 마우스의 평균 장딴지 근육 무게(양 다리로부터)는 비히클-처리된 넉아웃 마우스가 약 209 mg이고 비히클-처리된 야생형 대조군 마우스가 약 324 mg인 것과 비교하여 약 426 mg이었다. 이 결과는 체중 손실 및 근육 소모의 질병 상태의 치료에 있어서 E28W 폴리펩타이드의 효능을 증명하며 이는 하기 표 5에 요약되어 있다.
야생형 + 비히클 | 넉아웃 + 비히클 | 넉아웃 + E28W | |
체중 | 28.64 ± 1.11 | 21.36 ± 0.99* | 33.10 ± 1.56*# |
제지방 사체(g) | 12.07 ± 0.36 | 8.00 ± 0.29* | 14.90 ± 0.77*# |
장딴지 근육(g) | 0.324 ± 0.014 | 0.209 ± 0.012* | 0.426 ± 0.024*# |
*: P < 0.05 대 야생형 + 비히클; #: P < 0.05 대 넉아웃 +비히클 |
고환 및 난소 종양의 형성 비율에 대한 E28W 폴리펩타이드의 투여 효과를 각각 수컷 및 암컷 인히빈-α KO(넉아웃) 마우스에게서 시험하였다. 이 연구에서, 8주령의 수컷(n = 5) 및 9주령의 암컷(n = 6)을 포함한 인히빈-α 넉아웃 마우스 11마리를 E28W의 단일 피하 주사(30 mg/kg)로 처리하면서, 연령이 맞는 수컷(n = 5) 및 암컷(n = 6)을 포함한 다른 인히빈-α 넉아웃 마우스 11마리에게 동일 부피의 PBS(비히클)를 단일 주사하였다. 또한, 연령이 맞는 수컷(n = 5) 및 암컷(n = 6)을 포함한 야생형 한배 새끼의 대조군 마우스 11마리에게 비히클을 단일 주사로 투여하였다. 처리한 지 2주 후에, 마우스를 희생시키고 부검하여 외관상 확인될 수 있는 고환 및 난소 종양의 형성 비율을 검사하였다. 11마리의 비히클-처리된 넉아웃 마우스 중 10 마리에게서 확인될 수 있는 종양이 발병된 것으로 관찰되었다. 구체적으로, 고환 및 난소 종양 형성이 검사받은 5마리 수컷 중 5마리 및 6마리 암컷 중 5마리에게서 각각 발견되었다. 이러한 종양의 크기는 야생형 대조군 마우스의 상응하는 정상 고환 또는 난소보다 2 내지 3배 더 큰 것으로 발견되었다. 이는 도 3에 도시되어 있다. E28W-처리된 인히빈-α 넉아웃 마우스의 단지 10%(11마리 중 1마리)만이 육안상 종양 형성을 보였다. 구체적으로, 암컷 중 6마리의 E28W-처리된 넉아웃 마우스 중 1마리에게서 확인될 수 있는 난소 종양이 발병되었지만, 6마리의 비처리된 암컷 넉아웃 마우스 중 5마리는 연령이 맞는 야생형 대조군과 비교하여 난소의 크기 및 전체 형태의 변화가 거의 없거나 전혀 없었다. 5마리의 E28W-처리된 수컷 넉아웃 마우스 중 5마리는 연령이 맞는 야생형 대조군과 비교하여 고환의 크기 또는 전체 형태의 변화가 거의 없거나 전혀 없으면서 육안성 종양이 나타나지 않았다. 이러한 결과는 E28W 투여가 인히빈-α KO 마우스에게서 고환 및 난소 종양의 형성을 감소시키는데 효과적임을 증명하여, 암 치료시 가용성 수용체 치료에 대한 임상적인 유용성을 시사한다.
식욕부진 치료에서 E28W 폴리펩타이드의 효능을 수컷 인히빈-α 넉아웃 마우스에 대해 검사하였다. 이 연구에서, 인히빈-α 넉아웃 마우스(n = 5)의 사료 소비는 연령이 맞는 야생형 마우스(n = 10)의 사료 소비와 비교하여 상당히 감소하였다. E28W 처리된 인히빈-α 넉아웃 마우스의 사료 섭취는 검사받은 3주 동안 상당히 증가된 것으로 관찰되었다. E28W-처리된 넉아웃 마우스의 평균 주당 사료 섭취는 연령이 맞는 야생형 대조군 마우스의 평균 주당 사료 섭취보다 약간 더 높은 수준으로 증가되었고, 비히클로 처리된 넉아웃 마우스의 평균 주당 사료 섭취보다 약 50% 더 컸다. 따라서, 상기 데이터는 E28W 처리가 인히빈-α 넉아웃 마우스의 식욕부진을 개선시키는데 매우 효과적임을 보여준다.
E28W 처리의 생존에 대한 효과를 수컷 및 암컷 인히빈-α 넉아웃 마우스에 대해 각각 검사하였다. 수컷의 경우, 대략 50일령의 25마리의 인히빈-α 넉아웃 마우스에게 E28W 폴리펩타이드(10 mg/kg/주, 피하)를 투여하면서, 26마리의 연령이 맞는 인히빈-α 넉아웃 마우스에게 비히클(PBS)을 주었다. 19마리의 연령이 맞는 야생형 수컷 마우스에게 비히클을 주고, 기준선 대조군으로서 사용하였다. 비히클-처리된 넉아웃 마우스가 연구 15일째에 죽기 시작하였다(대략 65일령). 실험 34일까지(대략 84일령), 비히클-처리된 넉아웃 마우스의 50%가 죽었으며, 78일까지(대략 128일령), 이들 중 100%가 죽었다. 반면, E28W 폴리펩타이드로 처리된 25마리의 넉아웃 마우스 또는 비히클로 처리된 19마리의 야생형 대조군 마우스는 연구 78일 전에(대략 128일령) 어느 것도 죽지 않았다. E28W-처리된 넉아웃 마우스의 경우, 연구 78일째(대략 128일령) 25마리 중 1마리가 죽었고, 100일(대략 150일령)을 넘어서는 25마리 중 24마리가 생존하였다. 비히클-처리된 야생형 마우스는 100일의 시험 기간 동안 전혀 죽지 않았다. 유사한 생존 결과가 암컷 인히빈-α 넉아웃 마우스에게서 얻어졌다. 대략 50일령의 암컷 인히빈-α 넉아웃 마우스 22마리를 E28W(10 mg/kg/주, 피하)로 처리하면서, 같은 연령의 암컷 인히빈-α 넉아웃 마우스 23마리를 PBS(비히클)로 처리하였다. 한편, 야생형 암컷 대조군 마우스 17마리를 비히클로 처리하였다. 비히클-처리된 암컷 넉아웃 마우스는 연구 40일째(대략 90일령)에 죽기 시작했다. 실험 58일까지(대략 108일령), 비히클-처리된 암컷 넉아웃 마우스의 50%가 죽었고, 실험 86일까지(대략 136일령) 이들 중 100%가 죽었다. 반면, E28W-처리된 암컷 넉아웃 마우스의 약 5%(22마리 중 1마리)만이 죽었고, 연구 120일(대략 170일령)을 넘어서는 약 90%(22마리 중 2마리)가 생존하였다. 비히클-처리된 야생형 마우스는 120일의 연구 기간 동안 전혀 죽지 않았다. 따라서, 상기 데이터는 E28W 폴리펩타이드 치료가 수컷 및 암컷 인히빈-α 넉아웃 마우스 둘 다의 생존을 극적으로 연장시키는데 효과적임을 증명한다. 수컷 및 암컷 넉아웃 마우스 둘 다에 대한 생존 곡선의 도시적인 플롯이 도 4에 제공되어 있다.
결장-26 종양 함유 마우스의 근육 소모 치료
결장-26 종양 함유 마우스는 암 악액질 연구를 위해 널리 사용되는 임상전 동물 모델이다(문헌[Fujita et al., Int J Cancer 68(5): 637-43 (1996), Kwak et al., Cancer Research 64(22): 8193-8 (2004)]). E28W 폴리펩타이드의 체중 변화, 근육량 및 생존률에 대한 효과를 종양-함유 마우스에 대해 연구하였다. 결장-26(C-26) 종양 세포를 마우스 한 마리당 0.5 × 106 세포로 40마리의 10주령 수컷 CDF1 마우스에게 피하 삽입하였다. 종양 삽입을 0일째에 수행하였다. 종양 삽입 후 5일째에 시작하여, 20마리의 C-26 마우스를 10 mg/kg vActRIIB IgG2 Fc E28W(서열 식별 번호: 91)의 피하 주사로 주마다 처리하였고, 20마리의 C-26 마우스를 비히클(PBS)로 처리하였다. 동시에 10마리의 연령 및 체중이 맞는 정상 마우스를 오직 비히클(PBS)로만 처리하였다. 체중 및 사료 섭취를 주마다 3회 측정하였다. 종양-함유 마우스를 생존률에 대해 매일 2회 검사하였다. PC 컴퓨터에 연결된 캘리퍼스(Ultra-Cal IV IP65 전자 캘리퍼스, 미국 메사추세스주 보스톤 소재의 프레드 V 파울러 컴파니(Fred V Fowler Co.))를 사용하여 종양 크기를 측정하고, 값을 마이크로소프트 엑셀 데이터 파일의 워크시트로 자동적으로 기록하였다. 도 5에 나타난 바와 같이, 종양 삽입 2주 후에, C-26 종양 함유 마우스는 중증 악액질을 발병하였고, 그의 체중이 극적으로 손실되었다. E28W 처리는 종양-함유 마우스의 체중 손실을 효과적으로 완화시켰다. E28W로 처리된 종양-함유 마우스의 평균 체중은 비히클로 처리된 종양-함유 마우스의 평균 체중보다 상당히 더 높았다(p < 0.001, 종양-접종 후 7일부터 33일까지, 언페어드 T 시험(Unpaired T test), 미국 캘리포니아주 산디에고 소재의 그래프 패드 소프트웨어 인코포레이티드(Graph pad Software Inc.)).
비히클 처리된 그룹과 E28W 처리된 폴리펩타이드 간의 종양 크기 차이는 없었으며, 이는 상기 처리가 C-26 종양 성장에 대해 전혀 영향을 주지 않음을 보여준다. 최종 부검 분석은 E28W-처리된 C-26 종양-함유 마우스의 평균 제지방 사체량 및 장딴지 근육량이 비히클로 처리된 종양-함유 마우스의 것보다 상당히 더 높음을 보여주었다(제지방 사체 및 장딴지 근육 둘 다에 있어서 p < 0.001). E28W의 C-26 종양-함유 마우스의 생존에 대한 효과가 도 6에 나타나 있다. 비히클 처리된 마우스는 종양 삽입 후 약 14일째에 죽기 시작했다. 종양 삽입후 35일째에, 모든 20마리의 비히클 처리된 C-26 종양-함유 마우스가 죽었지만, E28W로 처리된 20마리의 C-26 종양-함유 마우스 중 17마리는 여전히 생존하였다. 따라서, E28W 처리는 C-26 종양-함유 마우스의 생존을 상당히 연장시킨다(p < 0.0001, 카이-제곱(chi-square) 시험). 따라서, E28W 폴리펩타이드는 체중 및 근육량 유지에 있어 효과적일뿐만 아니라 C-26 종양-함유 마우스의 생존 연장에 있어 효과적이다.
뒷다리 부유 마우스의 치료
무용성 상태의 근육량에 대한 vActRIIB-IgG2 Fc E28W(서열 식별 번호: 91)의 효과를 검사하기 위해 뒷다리 부유 마우스 모델을 사용하였다. 뒷다리 부유 절차는 칼슨(Carlson CJ) 등에 의해 이미 보고된 것과 본질적으로 동일하다(문헌[Carlson CJ, Booth FW and Gordon SE: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 277: R601-RR606, 1999]). 9주령 암컷 C57BL/6 마우스를 연구를 위해 사용하였다. 총 60마리의 마우스를 다음과 같이 3개의 그룹으로 나누었다: 1. 비히클(PBS)로 처리된 비-부유된 기준선 대조군(20마리), 2. 비히클로 처리된 뒷다리 부유 그룹(20마리), 및 3. vActRIIB-IgG2 Fc, E28W로 처리된 뒷다리 부유 마우스 그룹(20마리). 구체적으로, 뒷다리 부유 시작시에, 상기 기재된 그룹 각각에게 30 mg/kg의 vActRIIB-IgG2 Fc E28W 또는 비히클을 단일 피하 주사하였다. 주마다 경방향으로 2 내지 3회 체중 변화를 측정하였다. 각 그룹으로부터 5마리 마우스를 다음과 같은 4가지 상이한 시기에 희생시켰다: 1일, 3일, 7일 및 14일. 장딴지 근육량을 부검을 통해 측정하였다.
하기 표 6에 나타난 바와 같이, 뒷다리 부유는 체중을 10% 이하로 상당히 손실시켰다. 뒷다리 부유된 마우스를 vActRIIB-IgG2 Fc E28W로 처리하는 것은 ANOVA 측정에 의해 분석한 바와 같이 비히클 처리된 뒷다리 부유 그룹 또는 비-부유된 기준선 대조군 그룹 중 어느 하나보다 더 높은 수준으로 상당한 체중 중가를 유도하였다. 2주의 연구 기간 동안, vActRIIB-IgG2 Fc E28W(서열 식별 번호: 91) 처리 그룹의 평균 체중 증가는 각각 비히클-처리된 부유 그룹에서 0.2% 강하되고 비-부유된 기준선 대조군에서 4.8% 체중 증가된 것과 비교하여 12.6%이었다. 시간-경과 부검 결과는 뒷다리 근육량이 체중과 동시에 변함을 보여주었다. vActRIIB-IgG2 Fc (E28W)에 의한 부유된 마우스의 처리는 근육 손실을 완전히 완화시켰다. 따라서, 이 실험의 결과는 E28W가 무용성과 관련된 근위축증의 치료에 효과적임을 입증한다.
그룹/일(체중 변화(%)) | 3일(%) | 7일(%) | 14일(%) |
비부유 + PBS | 2.4% | 2.9% | 4.8% |
부유 + 비히클 | -10.0% | -3.0% | -0.2% |
부유 + E28W, 30 mg/ml | -9.7% | 2.1% | 12.6% |
OVX
마우스의 처리
난소 제거 암컷 C57B16 마우스(OVX)를 암컷 생식샘저하증 및 골다공증에 대한 모델로 간주하였다. 24마리의 암컷 C57B16 마우스를 3개월령때에 난소절개하고 3개월 동안 회복시켰다. 6개월령때에, 24마리의 OVX 마우스 및 24마리의 연령이 맞는 겉보기 수술된 대조군 C57B16 마우스를 3개월 처리 기간에 걸쳐 골 질량(PIXImus-GE 루나르 코포레이션(GE LUNAR Corporation)) 및 NMR에 의해 체중, 근육 및 지방량의 종방향 변화에 대해 측정하였다. 상기 기간의 끝 무렵에, 동물을 희생시키고 최종 부검 동안 골 조직을 수확하고 팍시트론(Faxitron) X-선 및 마이크로CT(팍시트론 X-레이 코포레이션(Faxitron X-ray Corporation) 및 GE 메디칼 시스템(GE Medical system)) 분석으로 처리하였다. 이는 E28W 변이체 수용체(서열 식별 번호: 91)가 체중 증가, 구체적으로 제지방 골격근량 및 골 질량에 효과적이며, 마우스의 지방 함량을 비-난소 제거된 마우스에서 보여지는 수준으로 감소시킴을 증명하였다. 구체적으로, 12주의 기간에 걸쳐, 제지방 근육량은 E28W로 처리된 겉보기 수술된 마우스의 경우 20 g으로부터 27.5g으로 증가하고, OVX + 비히클 또는 겉보기 +비히클의 경우 제지방 근육량(OVX + 비히클의 경우 약 19 g이고 야생형 + 비히클의 경우 약 20 g임)이 거의 증가하지 않은 것과 비교하여, E28W로 처리된 OVX 마우스의 경우 20 g으로부터 27.0 g으로 증가하였다. 동일한 연구에서, E28W로 처리된 OVX 마우스는 12주 연구의 말까지 겉보기 수술된 동물과 비교하여 동물 한 마리당 평균 8 g으로부터 동물 한 마리당 평균 약 4 g으로 감소된 지방량을 보여주었다. 반면, 비히클로 처리된 OVX 마우스는 연구 동안 어느 시점에서도 지방량이 손실되지 않았다. 마지막으로, 골 질량은 비히클 처리된 OVX 마우스와 비교하여 E28W로 처리된 OVX 마우스에서 증가하였다. 최종 부검 동안 수확된 해부된 뼈의 대퇴부/경골 BMC(골 무기질 함량) 분석을 pQCT 분석(말단골 정량적 전산화 단층촬영)에 의해 측정하였다. E28W로 처리된 OVX 마우스는 12주 연구의 말기에 BMC가 약 0.045 g/cm에서 약 0.055 g/cm로 증가하였으며, 이는 겉보기 수술된 비히클 처리된 동물의 최종 BMC와 유사하다. 비히클 처리된 OVX 마우스는 12주 연구의 말기에 0.045 g/cm의 거의 동일한 BMC를 보였다. E28W 처리된 야생형 마우스는 12주 연구의 말기에 BMC가 약 0.054 g/cm로부터 약 0.065 g/cm로 증가됨을 보였다. 이러한 연구는 노화시에 무름, 골다공증 및 비만의 잠재적 치료로서 E28W 폴리펩타이드의 효능을 증명한다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태에 의해 그 범위가 제한되지 않고, 이는 본 발명의 개별 양태의 유일한 설명으로서 간주되며, 기능적으로 동일한 방법 및 성분이 본 발명의 범위에 속한다. 실제로, 본원에 나타나고 기재된 것 외에도 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부된 도면으로부터 당해 분야의 숙련자에게 자명해질 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구범위내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Amgen Inc.
<120> VARIANT ACTIVIN RECEPTOR POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
<130> A-1219-WO-PCT
<140> PCT/US2008/003119
<141> 2008-03-06
<150> US 60/905,459
<151> 2007-03-06
<150> US 61/065,474
<151> 2008-02-11
<160> 99
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<400> 1
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 2
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 3
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<220>
<221> variation
<222> 84
<223> n = a, c, t, or g
<400> 3
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 4
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 5
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<220>
<221> variation
<222> 84
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> variation
<222> 120
<223> n = a, c, t, or g
<400> 5
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag gcn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Ala Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 6
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Ala Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 7
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<400> 7
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tgg tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 8
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 9
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<400> 9
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tac tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 10
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 11
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (82)...(84)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<400> 11
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 12
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = Ala OR Phe OR Gln OR Val OR Ile OR Leu OR
Met OR Lys OR His OR Trp OR Tyr
<400> 12
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 13
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (82)...(84)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> variation
<222> (118)...(120)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<400> 13
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 14
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = Ala OR Phe OR Gln OR Val OR Ile OR Leu OR
Met OR Lys OR His OR Trp OR Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = Ala OR Gly OR Gln OR Met OR His OR Lys OR
Asn
<400> 14
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 15
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (118)...(120)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<400> 15
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 16
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = Gly OR Gln OR Met OR His OR Lys OR Asn
<400> 16
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 17
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 17
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 18
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 19
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> 84
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 19
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 20
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 21
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> 84
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> variation
<222> 120
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 21
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag gcn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Ala Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 22
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Ala Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 23
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 23
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tgg tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 24
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 25
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 25
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tac tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 26
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 27
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (82)...(84)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 27
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 28
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = Ala OR Phe OR Gln OR Val OR Ile OR Leu OR
Met OR Lys OR His OR Trp OR Tyr
<400> 28
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 29
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (82)...(84)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> variation
<222> (118)...(120)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 29
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 30
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = Ala OR Phe OR Gln OR Val OR Ile OR Leu OR
Met OR Lys OR His OR Tyr OR Trp
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = Ala OR Gly OR Gln OR Met OR His OR Lys OR
Asn
<400> 30
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 31
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (118)...(120)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 31
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 32
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = Gly OR Gln OR Met OR His OR Lys OR Asn
<400> 32
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 33
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> 84
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> variation
<222> 192
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 33
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 34
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 35
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<220>
<221> variation
<222> 84
<223> n = a, c, t, or g
<400> 35
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag gcn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Ala Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 36
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Ala Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 37
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<220>
<221> variation
<222> 192
<223> n = a, c, t, or g
<400> 37
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tgg tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 38
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 39
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 39
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tac tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 40
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 41
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (82)...(84)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 41
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 42
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = Ala OR Phe OR Gln OR Val OR Ile OR Leu OR
Met OR Lys OR His OR Tyr OR Trp
<400> 42
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 43
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (82)...(84)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> variation
<222> (118)...(120)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 43
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 44
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = Ala OR Phe OR Gln OR Val OR Ile OR Leu OR
Met OR Lys OR His OR Trp OR Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = Ala OR Gly OR Gln OR Met OR His OR Lys OR
Asn
<400> 44
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 45
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (118)...(120)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 45
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 46
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = Gly OR Glu OR Met OR His OR Lys OR Asn
<400> 46
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 47
<211> 512
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr Leu Leu Thr Val Leu Ala Tyr Ser Leu Leu
130 135 140
Pro Ile Gly Gly Leu Ser Leu Ile Val Leu Leu Ala Phe Trp Met Tyr
145 150 155 160
Arg His Arg Lys Pro Pro Tyr Gly His Val Asp Ile His Glu Asp Pro
165 170 175
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Pro Leu Val Gly Leu Lys Pro Leu Gln Leu
180 185 190
Leu Glu Ile Lys Ala Arg Gly Arg Phe Gly Cys Val Trp Lys Ala Gln
195 200 205
Leu Met Asn Asp Phe Val Ala Val Lys Ile Phe Pro Leu Gln Asp Lys
210 215 220
Gln Ser Trp Gln Ser Glu Arg Glu Ile Phe Ser Thr Pro Gly Met Lys
225 230 235 240
His Glu Asn Leu Leu Gln Phe Ile Ala Ala Glu Lys Arg Gly Ser Asn
245 250 255
Leu Glu Val Glu Leu Trp Leu Ile Thr Ala Phe His Asp Lys Gly Ser
260 265 270
Leu Thr Asp Tyr Leu Lys Gly Asn Ile Ile Thr Trp Asn Glu Leu Cys
275 280 285
His Val Ala Glu Thr Met Ser Arg Gly Leu Ser Tyr Leu His Glu Asp
290 295 300
Val Pro Trp Cys Arg Gly Glu Gly His Lys Pro Ser Ile Ala His Arg
305 310 315 320
Asp Phe Lys Ser Lys Asn Val Leu Leu Lys Ser Asp Leu Thr Ala Val
325 330 335
Leu Ala Asp Phe Gly Leu Ala Val Arg Phe Glu Pro Gly Lys Pro Pro
340 345 350
Gly Asp Thr His Gly Gln Val Gly Thr Arg Arg Tyr Met Ala Pro Glu
355 360 365
Val Leu Glu Gly Ala Ile Asn Phe Gln Arg Asp Ala Phe Leu Arg Ile
370 375 380
Asp Met Tyr Ala Met Gly Leu Val Leu Trp Glu Leu Val Ser Arg Cys
385 390 395 400
Lys Ala Ala Asp Gly Pro Val Asp Glu Tyr Met Leu Pro Phe Glu Glu
405 410 415
Glu Ile Gly Gln His Pro Ser Leu Glu Glu Leu Gln Glu Val Val Val
420 425 430
His Lys Lys Met Arg Pro Thr Ile Lys Asp His Trp Leu Lys His Pro
435 440 445
Gly Leu Ala Gln Leu Cys Val Thr Ile Glu Glu Cys Trp Asp His Asp
450 455 460
Ala Glu Ala Arg Leu Ser Ala Gly Cys Val Glu Glu Arg Val Ser Leu
465 470 475 480
Ile Arg Arg Ser Val Asn Gly Thr Thr Ser Asp Cys Leu Val Ser Leu
485 490 495
Val Thr Ser Val Thr Asn Val Asp Leu Pro Pro Lys Glu Ser Ser Ile
500 505 510
<210> 48
<211> 426
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Met Pro Leu Leu Trp Leu Arg Gly Phe Leu Leu Ala Ser Cys Trp Ile
1 5 10 15
Ile Val Arg Ser Ser Pro Thr Pro Gly Ser Glu Gly His Ser Ala Ala
20 25 30
Pro Asp Cys Pro Ser Cys Ala Leu Ala Ala Leu Pro Lys Asp Val Pro
35 40 45
Asn Ser Gln Pro Glu Met Val Glu Ala Val Lys Lys His Ile Leu Asn
50 55 60
Met Leu His Leu Lys Lys Arg Pro Asp Val Thr Gln Pro Val Pro Lys
65 70 75 80
Ala Ala Leu Leu Asn Ala Ile Arg Lys Leu His Val Gly Lys Val Gly
85 90 95
Glu Asn Gly Tyr Val Glu Ile Glu Asp Asp Ile Gly Arg Arg Ala Glu
100 105 110
Met Asn Glu Leu Met Glu Gln Thr Ser Glu Ile Ile Thr Phe Ala Glu
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Arg Lys Thr Leu His Phe Glu Ile Ser Lys Glu Gly
130 135 140
Ser Asp Leu Ser Val Val Glu Arg Ala Glu Val Trp Leu Phe Leu Lys
145 150 155 160
Val Pro Lys Ala Asn Arg Thr Arg Thr Lys Val Thr Ile Arg Leu Phe
165 170 175
Gln Gln Gln Lys His Pro Gln Gly Ser Leu Asp Thr Gly Glu Glu Ala
180 185 190
Glu Glu Val Gly Leu Lys Gly Glu Arg Ser Glu Leu Leu Leu Ser Glu
195 200 205
Lys Val Val Asp Ala Arg Lys Ser Thr Trp His Val Phe Pro Val Ser
210 215 220
Ser Ser Ile Gln Arg Leu Leu Asp Gln Gly Lys Ser Ser Leu Asp Val
225 230 235 240
Arg Ile Ala Cys Glu Gln Cys Gln Glu Ser Gly Ala Ser Leu Val Leu
245 250 255
Leu Gly Lys Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Gly Glu Gly Lys Lys Lys
260 265 270
Gly Gly Gly Glu Gly Gly Ala Gly Ala Asp Glu Glu Lys Glu Gln Ser
275 280 285
His Arg Pro Phe Leu Met Leu Gln Ala Arg Gln Ser Glu Asp His Pro
290 295 300
His Arg Arg Arg Arg Arg Gly Leu Glu Cys Asp Gly Lys Val Asn Ile
305 310 315 320
Cys Cys Lys Lys Gln Phe Phe Val Ser Phe Lys Asp Ile Gly Trp Asn
325 330 335
Asp Trp Ile Ile Ala Pro Ser Gly Tyr His Ala Asn Tyr Cys Glu Gly
340 345 350
Glu Cys Pro Ser His Ile Ala Gly Thr Ser Gly Ser Ser Leu Ser Phe
355 360 365
His Ser Thr Val Ile Asn His Tyr Arg Met Arg Gly His Ser Pro Phe
370 375 380
Ala Asn Leu Lys Ser Cys Cys Val Pro Thr Lys Leu Arg Pro Met Ser
385 390 395 400
Met Leu Tyr Tyr Asp Asp Gly Gln Asn Ile Ile Lys Lys Asp Ile Gln
405 410 415
Asn Met Ile Val Glu Glu Cys Gly Cys Ser
420 425
<210> 49
<211> 375
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Met Gln Lys Leu Gln Leu Cys Val Tyr Ile Tyr Leu Phe Met Leu Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Pro Val Asp Leu Asn Glu Asn Ser Glu Gln Lys Glu Asn
20 25 30
Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys Asn Ala Cys Thr Trp Arg Gln Asn Thr
35 40 45
Lys Ser Ser Arg Ile Glu Ala Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu
50 55 60
Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn Ile Ser Lys Asp Val Ile Arg Gln Leu
65 70 75 80
Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val
85 90 95
Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His
100 105 110
Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu
115 120 125
Met Gln Val Asp Gly Lys Pro Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser
130 135 140
Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu
145 150 155 160
Arg Pro Val Glu Thr Pro Thr Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu
165 170 175
Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu
180 185 190
Lys Leu Asp Met Asn Pro Gly Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val
195 200 205
Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly
210 215 220
Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr
225 230 235 240
Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys
245 250 255
Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys
260 265 270
Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val
275 280 285
Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr
290 295 300
Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys
305 310 315 320
Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala
325 330 335
Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr
340 345 350
Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val
355 360 365
Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
370 375
<210> 50
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 51
<211> 480
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (1)...(480)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(480)
<400> 51
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
acc acc atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat 432
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
caa ggc tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa 480
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 52
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = any amino acid
<400> 52
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
<210> 53
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (1)...(402)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 53
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 54
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = any amino acid
<400> 54
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 55
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (1)...(402)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(402)
<400> 55
atg acg gcg ccc tgg gtg gcc ctc gcc ctc ctc tgg gga tcg ctg tgc 48
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
gcc ggc tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg nnn tgc atc tac tac 96
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
aac gcc aac tgg gag ctg gag nnn acc aac cag agc ggc ctg gag cgc 144
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg gcn 192
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
aac agc tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat 240
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
gac ttc aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac 288
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc 336
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
ttc act cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca 384
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
ccc ccg aca gcc ccc acc 402
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 56
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa = any amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> 40
<223> Xaa = any amino acid
<400> 56
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Xaa Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr
130
<210> 57
<211> 1044
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 100
aca gcc ccc act gga gga gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca 384
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc 432
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
ccc cca aaa ccc aag gac atc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc 480
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc 528
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
aac tgg tac gtg ggc ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg 576
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc 624
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc 672
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc 720
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg 768
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc 816
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg 864
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc 912
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag 960
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac 1008
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1044
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
340 345
<210> 58
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 100
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345
<210> 59
<211> 1044
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcg tgc atc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
aca gcc ccc act gga gga gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca 384
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc 432
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
ccc cca aaa ccc aag gac atc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc 480
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc 528
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
aac tgg tac gtg ggc ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg 576
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc 624
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc 672
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc 720
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg 768
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc 816
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg 864
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc 912
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag 960
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac 1008
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1044
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
340 345
<210> 60
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345
<210> 61
<211> 1044
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tgg tgc ctc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Leu Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
aca gcc ccc act gga gga gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca 384
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc 432
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
ccc cca aaa ccc aag gac atc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc 480
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc 528
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
aac tgg tac gtg ggc ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg 576
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc 624
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc 672
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc att gag aaa acc atc tcc aaa gcc 720
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg 768
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc 816
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg 864
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc 912
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag 960
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac 1008
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1044
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
340 345
<210> 62
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Leu Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345
<210> 63
<211> 1044
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tac tgc atc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
aca gcc ccc act gga gga gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca 384
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc 432
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
ccc cca aaa ccc aag gac atc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc 480
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc 528
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
aac tgg tac gtg ggc ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg 576
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc 624
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc 672
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc 720
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg 768
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc 816
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg 864
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc 912
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag 906
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac 1008
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1044
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
340 345
<210> 64
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345
<210> 65
<211> 1044
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag ggc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Gly Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg ccc tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu Pro Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc ccc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Pro Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
aca gcc ccc act gga gga gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca 384
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
ccg tgc cca gca cct gaa ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc 432
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
ccc cca aaa ccc aag gac atc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc 480
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
aca tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc 528
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
aac tgg tac gtg ggc ggc gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg 576
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
cgg gag gag cag tac aac agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc 624
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
gtc ctg cac cag gac tgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc 672
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
tcc aac aaa gcc ctc cca gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc 720
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg 768
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
gat gag ctg acc aag aac cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc 816
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg 864
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc 912
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag 960
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac 1008
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1044
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
340 345
<210> 66
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Gly Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu Pro Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Pro Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro
100 105 110
Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
115 120 125
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
130 135 140
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145 150 155 160
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
165 170 175
Asn Trp Tyr Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
180 185 190
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
195 200 205
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
210 215 220
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225 230 235 240
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
245 250 255
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
260 265 270
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
275 280 285
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
290 295 300
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305 310 315 320
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
325 330 335
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345
<210> 67
<211> 1125
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(1125)
<400> 67
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gag tgc atc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc acc acc 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser Thr Thr
100 105 110
atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat caa ggc 384
Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp Gln Gly
115 120 125
tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa gga gga 432
Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu Gly Gly
130 135 140
gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca ccg tgc cca gca cct gaa 480
Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
145 150 155 160
ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac 528
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac 576
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc 624
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac 672
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg 720
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca 768
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa 816
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac 864
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
275 280 285
cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc 912
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc 960
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag 1008
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc 1056
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc 1104
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1125
Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
370
<210> 68
<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser Thr Thr
100 105 110
Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp Gln Gly
115 120 125
Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
145 150 155 160
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 69
<211> 1125
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (1)...(1125)
<223> n = a, c, t, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(1125)
<400> 69
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg gcn tgc atc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc acc acc 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser Thr Thr
100 105 110
atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat caa ggc 384
Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp Gln Gly
115 120 125
tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa gga gga 432
Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu Gly Gly
130 135 140
gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca ccg tgc cca gca cct gaa 480
Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
145 150 155 160
ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac 528
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac 576
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc 624
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac 672
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg 720
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca 768
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa 816
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac 864
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
275 280 285
cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc 912
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc 960
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag 1008
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc 1056
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc 1104
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1125
Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
370
<210> 70
<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser Thr Thr
100 105 110
Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp Gln Gly
115 120 125
Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
145 150 155 160
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 71
<211> 1125
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(1125)
<400> 71
tct ggg cgt ggg gag gct gag aca cgg tgg tgc atc tac tac aac gcc 48
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
aac tgg gag ctg gag cgc acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa 96
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
ggc gag cag gac aag cgg ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc 144
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
tct ggc acc atc gag ctc gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc 192
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
aac tgc tac gat agg cag gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag 240
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
gtg tac ttc tgc tgc tgt gaa ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act 288
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
cat ttg cca gag gct ggg ggc ccg gaa gga ccc tgg gcc tcc acc acc 336
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser Thr Thr
100 105 110
atc ccc tct ggt ggg cct gaa gcc act gca gct gct gga gat caa ggc 384
Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp Gln Gly
115 120 125
tcg ggg gcg ctt tgg ctg tgt ctg gaa ggc cca gct cat gaa gga gga 432
Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu Gly Gly
130 135 140
gga gga tct gac aaa act cac aca tgc cca ccg tgc cca gca cct gaa 480
Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
145 150 155 160
ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac 528
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac 576
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc 624
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac 672
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg 720
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca 768
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
gcc ccc atc gag aaa acc atc tcc aaa gcc aaa ggg cag ccc cga gaa 816
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
cca cag gtg tac acc ctg ccc cca tcc cgg gat gag ctg acc aag aac 864
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
275 280 285
cag gtc agc ctg acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc 912
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
gcc gtg gag tgg gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc 960
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag 1008
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
ctc acc gtg gac aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc 1056
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
tcc gtg atg cat gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc 1104
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
tcc ctg tct ccg ggt aaa tga 1125
Ser Leu Ser Pro Gly Lys *
370
<210> 72
<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala
1 5 10 15
Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu
20 25 30
Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser
35 40 45
Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe
50 55 60
Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln
65 70 75 80
Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr
85 90 95
His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser Thr Thr
100 105 110
Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp Gln Gly
115 120 125
Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
145 150 155 160
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 73
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Trp
1 5 10 15
Pro Gly
<210> 74
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Cys
1 5 10 15
Ala Gly
<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Glu Ser Lys Thr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Gly Gly Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 80
<211> 216
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1 5 10 15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
20 25 30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
35 40 45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
50 55 60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65 70 75 80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
85 90 95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro
100 105 110
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
115 120 125
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
130 135 140
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145 150 155 160
Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
165 170 175
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
180 185 190
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
195 200 205
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 81
<211> 648
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(648)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(648)
<223> n = a,c,t or g
<400> 81
gcn ccn ccn gtn gcn ggn ccn nnn gtn tty ytn tty ccn ccn aar ccn 48
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1 5 10 15
aar gay acn ytn atg ath nnn nnn acn ccn gar gtn acn tgy gtn gtn 96
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
20 25 30
gtn gay gtn nnn cay gar gay ccn gar gtn car tty aay tgg tay gtn 144
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
35 40 45
gay ggn gtn gar gtn cay aay gcn aar acn aar ccn nnn gar gar car 192
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
50 55 60
tty aay nnn acn tty nnn gtn gtn nnn gtn ytn acn gtn gtn cay car 240
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65 70 75 80
gay tgg ytn aay ggn aar gar tay aar tgy aar gtn nnn aay aar ggn 288
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
85 90 95
ytn ccn gcn ccn ath gar aar acn ath nnn aar acn aar ggn car ccn 336
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro
100 105 110
nnn gar ccn car gtn tay acn ytn ccn ccn nnn nnn gar gar atg acn 384
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
115 120 125
aar aay car gtn nnn ytn acn tgy ytn gtn aar ggn tty tay ccn nnn 432
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
130 135 140
gay ath gcn gtn gar tgg gar nnn aay ggn car ccn gar aay aay tay 480
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145 150 155 160
aar acn acn ccn ccn atg ytn gay nnn gay ggn nnn tty tty ytn tay 528
Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
165 170 175
nnn aar ytn acn gtn gay aar nnn nnn tgg car car ggn aay gtn tty 576
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
180 185 190
nnn tgy nnn gtn atg cay gar gcn ytn cay aay cay tay acn car aar 624
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
195 200 205
nnn ytn nnn ytn nnn ccn ggn aar 648
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 82
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Ile Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Gly Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 83
<211> 651
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 83
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacatcctc 60
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 120
gaggtcaagt tcaactggta cgtgggcggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 180
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 240
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 300
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 360
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 420
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 480
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 540
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 600
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg a 651
<210> 84
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
<210> 85
<211> 651
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(651)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(651)
<223> n = A,T,C or G
<400> 85
gcn ccn gar tty ytn ggn ggn ccn nnn gtn tty ytn tty ccn ccn aar 48
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
ccn aar gay acn ytn atg ath nnn nnn acn ccn gar gtn acn tgy gtn 96
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
gtn gtn gay gtn nnn car gar gay ccn gar gtn car tty aay tgg tay 144
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
gtn gay ggn gtn gar gtn cay aay gcn aar acn aar ccn nnn gar gar 192
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
car tty aay nnn acn tay nnn gtn gtn nnn gtn ytn acn gtn ytn cay 240
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
car gay tgg ytn aay ggn aar gar tay aar tgy aar gtn nnn aay aar 288
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
ggn ytn ccn nnn nnn ath gar aar acn ath nnn aar gcn aar ggn car 336
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
ccn nnn gar ccn car gtn tay acn ytn ccn ccn nnn car gar gar atg 384
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
acn aar aay car gtn nnn ytn acn tgy ytn gtn aar ggn tty tay ccn 432
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
nnn gay ath gcn gtn gar tgg gar nnn aay ggn car ccn gar aay aay 480
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
tay aar acn acn ccn ccn gtn ytn gay nnn gay ggn nnn tty tty ytn 528
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
tay nnn nnn ytn acn gtn gay aar nnn nnn tgg car gar ggn aay gtn 576
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
tty nnn tgy nnn gtn atg cay gar gcn ytn cay aay cay tay acn car 624
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
aar nnn ytn nnn ytn nnn ytn ggn aar 651
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
<210> 86
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr
100 105 110
<210> 87
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr
100 105 110
<210> 88
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr
100 105 110
<210> 89
<211> 338
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
Gly Lys
<210> 90
<211> 1014
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(1014)
<400> 90
gag aca cgg gag tgc atc tac tac aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc 48
Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg 96
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc tct ggc acc atc gag ctc 144
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc aac tgc tac gat agg cag 192
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt 240
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
gag ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act cat ttg cca gag gct ggg 288
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg aca gcc ccc acc gga gga 336
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
gga gga tct gtc gag tgc cca ccg tgc cca gca cca cct gtg gca gga 384
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc 432
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
tcc cgg acc cct gag gtc acg tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa 480
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
gac ccc gag gtc cag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat 528
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
aat gcc aag aca aag cca cgg gag gag cag ttc aac agc acg ttc cgt 576
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
gtg gtc agc gtc ctc acc gtt gtg cac cag gac tgg ctg aac ggc aag 624
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa ggc ctc cca gcc ccc atc gag 672
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
aaa acc atc tcc aaa acc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac 720
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg 768
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg 816
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc aca cct ccc atg 864
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac 912
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat 960
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg 1008
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
ggt aaa 1014
Gly Lys
<210> 91
<211> 338
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
Gly Lys
<210> 92
<211> 1014
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(1014)
<400> 92
gag aca cgg tgg tgc atc tac tac aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc 48
Glu Thr Arg Trp Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg 96
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc tct ggc acc atc gag ctc 144
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc aac tgc tac gat agg cag 192
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt 240
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
gag ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act cat ttg cca gag gct ggg 288
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg aca gcc ccc acc gga gga 336
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
gga gga tct gtc gag tgc cca ccg tgc cca gca cca cct gtg gca gga 384
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc 432
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
tcc cgg acc cct gag gtc acg tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa 480
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
gac ccc gag gtc cag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat 528
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
aat gcc aag aca aag cca cgg gag gag cag ttc aac agc acg ttc cgt 576
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
gtg gtc agc gtc ctc acc gtt gtg cac cag gac tgg ctg aac ggc aag 624
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa ggc ctc cca gcc ccc atc gag 672
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
aaa acc atc tcc aaa acc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac 720
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg 768
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg 816
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc aca cct ccc atg 864
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac 912
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat 960
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg 1008
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
ggt aaa 1014
Gly Lys
<210> 93
<211> 338
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
Gly Lys
<210> 94
<211> 1014
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(1014)
<400> 94
gag aca cgg tac tgc atc tac tac aac gcc aac tgg gag ctg gag cgc 48
Glu Thr Arg Tyr Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
acc aac cag agc ggc ctg gag cgc tgc gaa ggc gag cag gac aag cgg 96
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
ctg cac tgc tac gcc tcc tgg cgc aac agc tct ggc acc atc gag ctc 144
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
gtg aag aag ggc tgc tgg cta gat gac ttc aac tgc tac gat agg cag 192
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
gag tgt gtg gcc act gag gag aac ccc cag gtg tac ttc tgc tgc tgt 240
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
gag ggc aac ttc tgc aac gag cgc ttc act cat ttg cca gag gct ggg 288
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
ggc ccg gaa gtc acg tac gag cca ccc ccg aca gcc ccc acc gga gga 336
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
gga gga tct gtc gag tgc cca ccg tgc cca gca cca cct gtg gca gga 384
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc ctc atg atc 432
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
tcc cgg acc cct gag gtc acg tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gaa 480
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
gac ccc gag gtc cag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat 528
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
aat gcc aag aca aag cca cgg gag gag cag ttc aac agc acg ttc cgt 576
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
gtg gtc agc gtc ctc acc gtt gtg cac cag gac tgg ctg aac ggc aag 624
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa ggc ctc cca gcc ccc atc gag 672
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
aaa acc atc tcc aaa acc aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac 720
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg 768
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg 816
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc aca cct ccc atg 864
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tac agc aag ctc acc gtg gac 912
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat 960
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tct ccg 1008
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
ggt aaa 1014
Gly Lys
<210> 95
<211> 338
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
Gly Lys
<210> 96
<211> 1014
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)...(1014)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)...(1014)
<223> n = a,t,c or g
<400> 96
gar acn nnn gcn tgy ath tay tay aay gcn aay tgg gar ytn gar nnn 48
Glu Thr Arg Ala Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
acn aay car nnn ggn ytn gar nnn tgy gar ggn gar car gay aar nnn 96
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
ytn cay tgy tay gcn nnn tgg nnn aay nnn nnn ggn acn ath gar ytn 144
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
gtn aar aar ggn tgy tgg ytn gay gay tty aay tgy tay gay nnn car 192
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
gar tgy gtn gcn acn gar gar aay ccn car gtn tay tty tgy tgy tgy 240
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
gar ggn aay tty tgy aay gar nnn tty acn cay ytn ccn gar gcn ggn 288
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
ggn ccn gar gtn acn tay gar ccn ccn ccn acn gcn ccn acn ggn ggn 336
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
ggn ggn nnn gtn gar tgy ccn ccn tgy ccn gcn ccn ccn gtn gcn ggn 384
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
ccn nnn gtn tty ytn tty ccn ccn aar ccn aar gay acn ytn atg ath 432
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
nnn nnn acn ccn gar gtn acn tgy gtn gtn gtn gay gtn nnn cay gar 480
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
gay ccn gar gtn car tty aay tgg tay gtn gay ggn gtn gar gtn cay 528
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
aay gcn aar acn aar ccn nnn gar gar car tty aay nnn acn tty nnn 576
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
gtn gtn nnn gtn ytn acn gtn gtn cay car gay tgg ytn aay ggn aar 624
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
gar tay aar tgy aar gtn nnn aay aar ggn ytn ccn gcn ccn ath gar 672
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
aar acn ath nnn aar acn aar ggn car ccn nnn gar ccn car gtn tay 720
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
acn ytn ccn ccn nnn nnn gar gar atg acn aar aay car gtn nnn ytn 768
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
acn tgy ytn gtn aar ggn tty tay ccn nnn gay ath gcn gtn gar tgg 816
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
gar nnn aay ggn car ccn gar aay aay tay aar acn acn ccn ccn atg 864
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
ytn gay nnn gay ggn nnn tty tty ytn tay nnn aar ytn acn gtn gay 912
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
aar nnn nnn tgg car car ggn aay gtn tty nnn tgy nnn gtn atg cay 960
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
gar gcn ytn cay aay cay tay acn car aar nnn ytn nnn ytn nnn ccn 1008
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
ggn aar 1014
Gly Lys
<210> 97
<211> 338
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 4
<223> Xaa = Ala OR Phe OR Gln OR Val OR Ile OR Leu OR
Met OR Lys OR His OR Trp OR Tyr
<400> 97
Glu Thr Arg Xaa Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg
1 5 10 15
Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg
20 25 30
Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu
35 40 45
Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln
50 55 60
Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys
65 70 75 80
Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
145 150 155 160
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg
180 185 190
Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
275 280 285
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
290 295 300
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325 330 335
Gly Lys
<210> 98
<211> 367
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 64
<223> Xaa = Ala OR Arg
<400> 98
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Trp
1 5 10 15
Pro Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Xaa
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro
115 120 125
Pro Pro Thr Ala Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser Val Asp Lys Thr His
130 135 140
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
145 150 155 160
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
165 170 175
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
180 185 190
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
195 200 205
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
210 215 220
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
225 230 235 240
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
245 250 255
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
260 265 270
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
275 280 285
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
290 295 300
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
305 310 315 320
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
325 330 335
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
340 345 350
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360 365
<210> 99
<211> 392
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 64
<223> Xaa = Ala OR Arg
<400> 99
Met Thr Ala Pro Trp Val Ala Leu Ala Leu Leu Trp Gly Ser Leu Typ
1 5 10 15
Pro Gly Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr
20 25 30
Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gly Ser Gly Leu Glu Arg
35 40 45
Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Xaa
50 55 60
Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp
65 70 75 80
Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn
85 90 95
Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg
100 105 110
Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Gly Pro Trp Ala Ser
115 120 125
Thr Thr Ile Pro Ser Gly Gly Pro Glu Ala Thr Ala Ala Ala Gly Asp
130 135 140
Gln Gly Ser Gly Ala Leu Trp Leu Cys Leu Glu Gly Pro Ala His Glu
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Val Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
165 170 175
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
180 185 190
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
195 200 205
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
210 215 220
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
225 230 235 240
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
245 250 255
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
260 265 270
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
290 295 300
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
305 310 315 320
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
325 330 335
Tyr Leu Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
340 345 350
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
355 360 365
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
370 375 380
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
385 390
Claims (24)
- 변이체 액티빈 IIB 수용체 폴리펩타이드(vActRIIB)를 포함하는 단리된 단백질로서,
상기 폴리펩타이드가
(a) 위치 28에서의 아미노산 치환을 제외하고 서열 식별 번호: 18에 기재된 폴리펩타이드 서열을 갖되, 이때 E에 대한 치환이 W인 폴리펩타이드;
(b) 위치 28에서의 아미노산 치환을 제외하고 서열 식별 번호: 18의 아미노산 19 내지 134에 기재된 폴리펩타이드 서열을 갖되, 이때 E에 대한 치환이 W인 폴리펩타이드;
(c) 위치 28에서의 아미노산 치환을 제외하고 서열 식별 번호: 18의 아미노산 23 내지 134에 기재된 폴리펩타이드 서열을 갖되, 이때 E에 대한 치환이 W인 폴리펩타이드;
(d) 위치 28에서의 아미노산 치환을 제외하고 서열 식별 번호: 18의 아미노산 25 내지 134에 기재된 폴리펩타이드 서열을 갖되, 이때 E에 대한 치환이 W인 폴리펩타이드; 및
(e) 상기 (a) 내지 (d) 중 어느 하나와 99% 이상의 동일성을 갖되, 이때 위치 28에서 E에 대한 치환이 W인 폴리펩타이드로 이루어진 군 중에서 선택되고,
상기 폴리펩타이드가 미오스타틴 또는 액티빈 A에 결합할 수 있는,
단리된 단백질을 포함하는 다이머(dimer). - 제 1 항에 있어서,
단리된 단백질이 이종 폴리펩타이드에 링커로 연결된 폴리펩타이드를 포함하는 다이머. - 제 2 항에 있어서,
링커가 펩타이드 링커를 포함하고, 이종 폴리펩타이드가 인간 Fc 도메인인 다이머. - 제 3 항에 있어서,
링커가 서열 식별 번호: 79를 포함하고, 이종 폴리펩타이드가 서열 식별 번호: 80을 포함하는 다이머. - 제 4 항에 있어서,
링커가 서열 식별 번호: 79로 이루어지고, 이종 폴리펩타이드가 서열 식별 번호: 80으로 이루어진 다이머. - 제 1 항에 있어서,
폴리펩티드가 위치 28에서의 아미노산 치환을 제외하고 서열 식별 번호: 18의 아미노산 25 내지 134에 기재된 폴리펩타이드 서열과 99% 이상 동일한 서열을 갖되, 이때 위치 28에서의 E에 대한 치환이 W인 다이머. - 제 1 항에 있어서,
폴리펩티드가 위치 28에서의 아미노산 치환을 제외하고 서열 식별 번호: 18의 아미노산 25 내지 134에 기재된 폴리펩타이드 서열과 99% 이상 동일한 서열을 갖되, 이때 위치 28에서의 E에 대한 치환이 W이며, 상기 폴리펩티드가 펩타이드 링커에 의해 인간 Fc 도메인에 링크된 다이머. - 제 1 항에 있어서,
폴리펩티드가 위치 28에서의 아미노산 치환을 제외하고 서열 식별 번호: 18의 아미노산 25 내지 134에 기재된 폴리펩타이드 서열과 99% 이상 동일한 서열을 갖되, 이때 위치 28에서의 E에 대한 치환이 W이며, 상기 폴리펩티드가 서열 식별 번호: 79에 기재된 서열 갖는 펩타이드 링커에 의해 서열 식별 번호: 80에 기재된 서열을 갖는 인간 Fc 도메인에 링크된 다이머. - 제 1 항에 있어서,
폴리펩타이드가 하나 이상의 이종 폴리펩타이드에 융합되는 다이머. - 제 9 항에 있어서,
이종 폴리펩타이드가 인간 Fc 도메인인 다이머. - 제 10 항에 있어서,
단백질은 링커를 추가로 포함하는 다이머. - 제 11 항에 있어서,
단백질은 서열 식별 번호: 91에 기재된 서열을 갖는 다이머. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 다이머는 호모다이머인 다이머.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 다이머의 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 단리된 핵산 분자.
- 제 14 항에 따른 핵산 분자를 하나 이상 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 제 15 항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제 16 항에 따른 숙주 세포를 배양하여 다이머를 생산시킴을 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 다이머의 제조 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 다이머를 발현시키도록 엔지니어링된 분리된 숙주 세포를 얻는 것과 다이머를 제조하는 것을 포함하는 다이머의 제조 방법.
- 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 다이머를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 제지방 근육량을 증가시키거나, 제지방 근육량 대 지방량의 비율을 증가시키기 위한 약학 조성물.
- 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 다이머를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 근육 소모 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 근육 소모 질환 또는 장애가 근육 퇴행위축, 근위축성 측삭 경화증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 만성 심장 부전, 암 악액질, AIDS, 신부전으로 인한 악액질, 요독증, 류마티스 관절염으로 인한 악액질, 연령-관련 사르코페니아(sarcopenia), 기관 위축증, 손목 관절 증후군, 안드로겐 상실, 화상 상해로 인한 악액질 및 당뇨병 신병증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 약학 조성물.
- 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 다이머를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 비만 및 골 손실 중에서 선택되는 대사 장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
- 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 다이머을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 생식선 종양을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 22 항에 있어서,
생식선 종양이 난소암인 약학 조성물. - 치료 효과량의 제 15 항에 따른 벡터를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는, 근육 소모 장애 또는 대사 장애를 치료하기 위한 약학 조성물로서, 상기 근육 소모 장애가 근육 퇴행위축, 근위축성 측삭 경화증, 울혈성 폐쇄성 폐 질환, 만성 심장 부전, 암 악액질, AIDS, 신부전으로 인한 악액질, 요독증, 류마티스 관절염으로 인한 악액질, 연령-관련 사르코페니아, 기관 위축증, 손목 관절 증후군, 안드로겐 상실, 화상 상해로 인한 악액질 및 당뇨병 신병증으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 대사 장애가 비만 및 골 손실 중에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90545907P | 2007-03-06 | 2007-03-06 | |
US60/905,459 | 2007-03-06 | ||
US6547408P | 2008-02-11 | 2008-02-11 | |
US61/065,474 | 2008-02-11 | ||
PCT/US2008/003119 WO2008109167A2 (en) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020127008467A Division KR101428344B1 (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020157003616A Division KR101633727B1 (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140056393A true KR20140056393A (ko) | 2014-05-09 |
KR101633728B1 KR101633728B1 (ko) | 2016-06-28 |
Family
ID=39739001
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020157003616A KR101633727B1 (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
KR1020147010346A KR101633728B1 (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
KR1020097020320A KR20090127146A (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
KR1020127008467A KR101428344B1 (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
KR1020167016449A KR20160075861A (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020157003616A KR101633727B1 (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097020320A KR20090127146A (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
KR1020127008467A KR101428344B1 (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
KR1020167016449A KR20160075861A (ko) | 2007-03-06 | 2008-03-06 | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7947646B2 (ko) |
EP (2) | EP3141605A1 (ko) |
JP (1) | JP5496682B2 (ko) |
KR (5) | KR101633727B1 (ko) |
CN (2) | CN105924516A (ko) |
AR (1) | AR065611A1 (ko) |
AU (1) | AU2008223338C9 (ko) |
BR (1) | BRPI0808332A2 (ko) |
CA (1) | CA2679841C (ko) |
CL (2) | CL2008000664A1 (ko) |
CR (2) | CR11054A (ko) |
CY (1) | CY1118857T1 (ko) |
DK (1) | DK2132314T3 (ko) |
EA (2) | EA201490822A1 (ko) |
ES (1) | ES2613043T3 (ko) |
HR (1) | HRP20170323T1 (ko) |
HU (1) | HUE032260T2 (ko) |
IL (2) | IL200605A (ko) |
LT (1) | LT2132314T (ko) |
MX (2) | MX348286B (ko) |
NZ (1) | NZ579369A (ko) |
PE (3) | PE20171325A1 (ko) |
PH (1) | PH12013502308A1 (ko) |
PL (1) | PL2132314T3 (ko) |
PT (1) | PT2132314T (ko) |
RS (1) | RS55726B1 (ko) |
SI (1) | SI2132314T1 (ko) |
TW (3) | TW201718635A (ko) |
WO (1) | WO2008109167A2 (ko) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2574777C (en) | 2004-07-23 | 2015-09-01 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii receptor polypeptides, methods and compositions |
KR101135220B1 (ko) | 2005-10-06 | 2012-04-24 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 항-마이오스타틴 항체 |
UA92504C2 (en) | 2005-10-12 | 2010-11-10 | Эли Лилли Энд Компани | Anti-myostatin monoclonal antibody |
US8067562B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Amgen Inc. | Isolated nucleic acid molecule comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 |
EP1973559B1 (en) | 2005-11-23 | 2013-01-09 | Acceleron Pharma Inc. | Activin-actriia antagonists and uses for promoting bone growth |
US8128933B2 (en) | 2005-11-23 | 2012-03-06 | Acceleron Pharma, Inc. | Method of promoting bone growth by an anti-activin B antibody |
WO2008030706A2 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Eli Lilly And Company | Anti-myostatin antibodies |
US8895016B2 (en) | 2006-12-18 | 2014-11-25 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of activin-actriia and uses for increasing red blood cell levels |
RS52537B (en) | 2006-12-18 | 2013-04-30 | Acceleron Pharma Inc. | ACTIVIN-ACTRII ANTAGONISTS AND USES FOR ANEMIA TREATMENT |
TWI480048B (zh) | 2007-02-01 | 2015-04-11 | Acceleron Pharma Inc | 活化素-ActRIIa拮抗劑及其治療或預防乳癌之用途 |
TW201627320A (zh) | 2007-02-02 | 2016-08-01 | 艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 |
TW201808334A (zh) | 2007-02-09 | 2018-03-16 | 艾瑟勒朗法瑪公司 | 包含ActRIIa-Fc融合蛋白的醫藥組合物;ActRIIa-Fc融合蛋白於治療或預防與癌症相關的骨質流失之用途;ActRIIa-Fc融合蛋白於治療或預防多發性骨髓瘤之用途 |
US8501678B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-08-06 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
US7947646B2 (en) | 2007-03-06 | 2011-05-24 | Amgen Inc. | Variant activin receptor polypeptides |
EP2207562B1 (en) | 2007-09-18 | 2017-05-31 | Acceleron Pharma, Inc. | Activin-actriia antagonists and uses for decreasing or inhibiting fsh secretion |
TW201803586A (zh) | 2008-08-14 | 2018-02-01 | 艾瑟勒朗法瑪公司 | 使用gdf阱以增加紅血球水平 |
US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
AU2016210719B2 (en) * | 2008-11-26 | 2018-03-29 | Amgen Inc. | Variants of activin IIB receptor polypeptides and uses thereof |
AU2013216639B2 (en) * | 2008-11-26 | 2016-05-05 | Amgen Inc. | Variants of activin IIB receptor polypeptides and uses thereof |
BRPI0920962A2 (pt) * | 2008-11-26 | 2016-07-12 | Amgen Inc | variantes de polipeptídeos receptores de activina iib e usos dos mesmos |
US8138142B2 (en) | 2009-01-13 | 2012-03-20 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for increasing adiponectin in a patient in need thereof |
CA2993053A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Novartis Ag | Antagonistic activin receptor iib (actriib) antibodies for increasing muscle growth |
EP3345921A1 (en) | 2009-06-08 | 2018-07-11 | Acceleron Pharma Inc. | Use of anti-actriib antibodies for increasing thermogenic adipocytes |
ES2836534T3 (es) | 2009-06-12 | 2021-06-25 | Acceleron Pharma Inc | Proteínas de fusión de ActRIIB-Fc truncadas |
CA2779472C (en) * | 2009-11-03 | 2021-03-16 | Acceleron Pharma Inc. | The use of a composition comprising an activin type iib receptor polypeptide in the treatment of fatty liver disease |
ES2658292T3 (es) * | 2009-11-17 | 2018-03-09 | Acceleron Pharma, Inc. | Proteínas ActRIIB y variantes y usos de las mismas con respecto a la inducción de la utrofina para el tratamiento de la distrofia muscular |
JO3340B1 (ar) | 2010-05-26 | 2019-03-13 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية لـعامل تمايز النمو 8 البشري |
CN105440134A (zh) | 2010-08-16 | 2016-03-30 | 安姆根公司 | 结合肌肉生长抑制素的抗体、组合物和方法 |
CA2817008A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Acceleron Pharma Inc. | Actriia binding agents and uses thereof |
EP2637634B1 (en) | 2010-11-12 | 2017-05-17 | Colgate-Palmolive Company | Oral care product and methods of use and manufacture thereof |
PT2726099T (pt) * | 2011-07-01 | 2018-11-13 | Novartis Ag | Método para o tratamento de distúrbios metabólicos |
US8765385B2 (en) | 2011-10-27 | 2014-07-01 | Ravindra Kumar | Method of detection of neutralizing anti-actriib antibodies |
LT2780368T (lt) | 2011-11-14 | 2018-03-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Kompozicijos ir būdai raumenų masės padidinimui ir raumenų sustiprinimui, specifiškai antagonizuojant gdf8 ir (arba) aktiviną a |
EA201491231A8 (ru) * | 2011-12-19 | 2015-01-30 | Амген Инк. | Варианты полипептидов рецептора активина и их применение |
WO2013142114A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | The Brigham And Women's Hosptial, Inc. | Growth differentiation factor (gdf) for treatment of diastolic heart failure |
BR112014031028A2 (pt) | 2012-06-11 | 2017-08-15 | Amgen Inc | Proteína de ligação ao antígeno isolado, ácido nucléico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, método para produzir uma proteína de ligação ao antígeno, composição, método para reduzir ou bloquear a atividade de miostatina, activin a ou gdf-11, método para aumentar a firmeza da massa muscular ou aumentar a proporção da firmeza da massa muscular para massa adiposo em um indivíduo necessitado do referido tratamento, método para tratar ou prevenir uma doença prejudicial do músculo em um indivíduo sofrendo do referido distúrbio e anticorpo receptor duplo antagonista |
US20150266950A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-09-24 | Celgene Corporation | Methods for treating anemia |
CN104936605A (zh) | 2012-11-02 | 2015-09-23 | 细胞基因公司 | 激活素-actrii拮抗剂和用于治疗骨和其它病症的用途 |
AU2014212014A1 (en) * | 2013-02-01 | 2015-08-27 | Amgen Inc. | Administration of an anti-activin-A compound to a subject |
CN105530949A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-04-27 | 安姆根有限公司 | 人类受试者中的肌抑素拮抗作用 |
EP4140497A1 (en) | 2013-04-08 | 2023-03-01 | President and Fellows of Harvard College | Compositions for rejuvenating skeletal muscle stem cells |
TW201920262A (zh) | 2013-07-30 | 2019-06-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗活化素a之抗體及其用途 |
WO2015073396A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Growth differentiation factor (gdf) for treatment of diastolic heart failure |
WO2015192111A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods and compositions for treating ulcers |
CN107074931A (zh) * | 2014-06-13 | 2017-08-18 | 圣塔玛丽亚生物疗法公司 | 经配制的受体多肽和相关方法 |
MA41052A (fr) * | 2014-10-09 | 2017-08-15 | Celgene Corp | Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii |
KR102556991B1 (ko) | 2014-12-03 | 2023-07-19 | 셀진 코포레이션 | 액티빈-ActRII 길항제 및 빈혈 치료를 위한 용도 |
MX2017007519A (es) * | 2014-12-08 | 2017-08-22 | Novartis Ag | Antagonistas de miostatina o activina para el tratamiento de sarcopenia. |
WO2016128523A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the responsiveness of a patient affected with malignant hematological disease to chemotherapy treatment and methods of treatment of such disease |
US9744985B2 (en) | 2015-02-17 | 2017-08-29 | Hyundai Motor Company | Rack bar unit of vehicle steering device |
LT3280727T (lt) | 2015-04-06 | 2021-04-12 | Acceleron Pharma Inc. | Vienos atšakos i tipo ir ii tipo receptorių sulieti baltymai ir jų naudojimas |
CN114736307A (zh) | 2015-04-06 | 2022-07-12 | 阿塞勒隆制药公司 | TGF-β超家族I型和II型受体异多聚体及其用途 |
MA41919A (fr) | 2015-04-06 | 2018-02-13 | Acceleron Pharma Inc | Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations |
EA201792298A1 (ru) | 2015-04-15 | 2018-04-30 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы увеличения силы и функциональности с помощью ингибиторов gdf8 |
ES2856001T3 (es) * | 2015-04-22 | 2021-09-27 | Biogen Ma Inc | Nuevas proteínas híbridas de bloqueo del ligando actriib para tratar enfermedades de atrofia muscular |
RU2651776C2 (ru) * | 2015-12-01 | 2018-04-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Международный биотехнологический центр "Генериум" ("МБЦ "Генериум") | Биспецифические антитела против cd3*cd19 |
JP6948331B2 (ja) | 2016-01-06 | 2021-10-13 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | Gdf11での処置は、体重増加を防止し、耐糖能を改善し、そして脂肪肝を低減する |
KR102457751B1 (ko) | 2016-03-10 | 2022-10-21 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 액티빈 타입 2 수용체 결합 단백질 및 이의 용도 |
CN110678195A (zh) | 2016-10-05 | 2020-01-10 | 阿塞勒隆制药公司 | ALK4:ActRIIB异多聚体及其用途 |
JOP20190085A1 (ar) * | 2016-10-20 | 2019-04-17 | Biogen Ma Inc | طرق علاج الضمور العضلي ومرض العظام باستخدام بروتينات احتجاز مركب ترابطي actriib هجين حديثة |
CN110430890A (zh) | 2016-11-10 | 2019-11-08 | 科乐斯疗法公司 | 激活素受体iia型变体及其使用方法 |
CN111801112A (zh) | 2017-11-09 | 2020-10-20 | 科乐斯疗法公司 | 激活素受体iia型变体及其使用方法 |
EP3737406A4 (en) | 2018-01-12 | 2021-11-03 | Keros Therapeutics, Inc. | ACTIVIN RECEPTOR TYPE IIB VARIANTS AND THEIR METHODS OF USE |
KR20200128125A (ko) | 2018-03-01 | 2020-11-11 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 신체 조성을 변경하기 위한 방법 |
WO2023108137A1 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Biogen Ma Inc. | Modified actriib proteins and methods of use thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040223966A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-11-11 | Wolfman Neil M. | ActRIIB fusion polypeptides and uses therefor |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2899886A (en) * | 1959-08-18 | rodth | ||
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
JPS5349966A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-06 | Hitachi Ltd | Manufacture of semiconductor integrated circuit |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4411993A (en) | 1981-04-29 | 1983-10-25 | Steven Gillis | Hybridoma antibody which inhibits interleukin 2 activity |
USRE32011E (en) | 1981-12-14 | 1985-10-22 | Scripps Clinic And Research Foundation | Ultrapurification of factor VIII using monoclonal antibodies |
EP0088046B1 (de) | 1982-02-17 | 1987-12-09 | Ciba-Geigy Ag | Lipide in wässriger Phase |
US4543439A (en) | 1982-12-13 | 1985-09-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Production and use of monoclonal antibodies to phosphotyrosine-containing proteins |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US4902614A (en) | 1984-12-03 | 1990-02-20 | Teijin Limited | Monoclonal antibody to human protein C |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5567584A (en) | 1988-01-22 | 1996-10-22 | Zymogenetics, Inc. | Methods of using biologically active dimerized polypeptide fusions to detect PDGF |
US5750375A (en) | 1988-01-22 | 1998-05-12 | Zymogenetics, Inc. | Methods of producing secreted receptor analogs and biologically active dimerized polypeptide fusions |
WO1990014363A1 (en) | 1989-05-19 | 1990-11-29 | Amgen Inc. | Metalloproteinase inhibitor |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6565841B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-20 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
US6162896A (en) | 1991-05-10 | 2000-12-19 | The Salk Institute For Biological Studies | Recombinant vertebrate activin receptors |
US5885794A (en) | 1991-05-10 | 1999-03-23 | The Salk Institute For Biological Studies | Recombinant production of vertebrate activin receptor polypeptides and identification of receptor DNAs in the activin/TGF-β superfamily |
US20050186593A1 (en) | 1991-05-10 | 2005-08-25 | The Salk Institute For Biological Studies | Cloning and recombinant production of CRF receptor(s) |
ES2096677T3 (es) * | 1991-07-05 | 1997-03-16 | Nestle Sa | Cartucho rigido para cafe y su procedimiento de fabricacion. |
DK0521187T3 (da) * | 1991-07-05 | 1996-03-18 | Nestle Sa | Indretning til ekstraktion af patroner der kan tilpasses til alle espressomaskiner |
WO1993015722A1 (en) | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Syntex (Usa) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles |
US6153407A (en) | 1992-07-28 | 2000-11-28 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Erythropoietin DNA having modified 5' and 3' sequences and its use to prepare EPO therapeutics |
GB9223377D0 (en) | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
US5837821A (en) | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
US6607884B1 (en) | 1993-03-19 | 2003-08-19 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Methods of detecting growth differentiation factor-8 |
ES2201076T3 (es) | 1993-03-19 | 2004-03-16 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Factor-8 de diferenciacion del crecimiento. |
US6465239B1 (en) | 1993-03-19 | 2002-10-15 | The John Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor-8 nucleic acid and polypeptides from aquatic species and non-human transgenic aquatic species |
US5994618A (en) | 1997-02-05 | 1999-11-30 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor-8 transgenic mice |
US5863738A (en) | 1994-04-29 | 1999-01-26 | Creative Biomolecules, Inc. | Methods of antagonizing OP-1 binding to a cell surface receptor utilizing ALK polypeptides |
US6891082B2 (en) | 1997-08-01 | 2005-05-10 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Transgenic non-human animals expressing a truncated activintype II receptor |
US6656475B1 (en) | 1997-08-01 | 2003-12-02 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor receptors, agonists and antagonists thereof, and methods of using same |
US6472179B2 (en) | 1998-09-25 | 2002-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
DK1129190T4 (en) | 1998-11-13 | 2017-04-03 | Immunex Corp | Human TSLP DNA and polypeptides |
MXPA01007366A (es) | 1999-01-21 | 2002-06-04 | Metamorphix Inc | Inhibidores de factores de crecimiento y diferenciacion y usos de los mismos. |
JP2000262405A (ja) * | 1999-03-18 | 2000-09-26 | Soc Prod Nestle Sa | 飲料抽出用密封カートリッジ |
JP4487376B2 (ja) | 2000-03-31 | 2010-06-23 | 味の素株式会社 | 腎疾患治療剤 |
TWI236360B (en) * | 2000-06-30 | 2005-07-21 | Nestle Sa | Capsule cage |
US6812339B1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-11-02 | Applera Corporation | Polymorphisms in known genes associated with human disease, methods of detection and uses thereof |
ES2216791T3 (es) * | 2000-09-26 | 2004-11-01 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Cartucho cerrado para la confeccion de una bebida, prevista para estraerse por presion. |
EP1203554A1 (fr) * | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Dispositif pour l'extraction d'une substance alimentaire contenue dans un élément de recharge |
TR200402491T4 (tr) * | 2000-11-28 | 2004-12-21 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Süzme tertibatı. |
US20050188854A1 (en) * | 2002-02-07 | 2005-09-01 | The Coca-Cola Co. | Coffee and tea dispenser |
US6786134B2 (en) * | 2002-02-07 | 2004-09-07 | The Coca-Cola Company | Coffee and tea dispenser |
GB0209896D0 (en) | 2002-04-30 | 2002-06-05 | Molmed Spa | Conjugate |
FR2842092B1 (fr) * | 2002-07-12 | 2004-12-24 | Seb Sa | Machine a cafe fonctionnant avec des doses |
EP2272864A3 (en) | 2002-12-20 | 2011-02-16 | Amgen Inc. | Binding agents which inhibit myostatin |
CN1829532A (zh) | 2003-06-02 | 2006-09-06 | 惠氏公司 | 肌肉抑制素(gdf8)抑制剂和皮质类固醇联合用于治疗神经肌肉紊乱的用途 |
US20060196364A1 (en) * | 2003-07-22 | 2006-09-07 | The Coca-Cola Company | Coffee & Tea Pod |
US8327754B2 (en) * | 2003-07-22 | 2012-12-11 | The Coca-Cola Company | Coffee and tea pod |
ES2655435T3 (es) | 2003-09-12 | 2018-02-20 | Amgen Inc. | Formulación de disolución rápida de cinacalcet |
US7074445B2 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-11 | Frito-Lay North America, Inc. | Method for adhering large seasoning bits to a food substrate |
US8110665B2 (en) | 2003-11-13 | 2012-02-07 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin FC region as a carrier |
JP4870569B2 (ja) | 2003-11-13 | 2012-02-08 | ハンミ ホールディングス カンパニー リミテッド | 免疫グロブリン断片を用いた蛋白質結合体およびその製造方法 |
GB2411106B (en) * | 2004-02-17 | 2006-11-22 | Kraft Foods R & D Inc | Cartridge for the preparation of beverages |
CN1997356A (zh) | 2004-04-23 | 2007-07-11 | 安姆根有限公司 | 持续释放制剂 |
CA2574777C (en) | 2004-07-23 | 2015-09-01 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii receptor polypeptides, methods and compositions |
GB2416480B (en) * | 2004-07-27 | 2007-12-27 | Kraft Foods R & D Inc | A system for the preparation of beverages |
CA2575563A1 (en) | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Wyeth | Combination therapy for diabetes, obesity, and cardiovascular diseases using gdf-8 inhibitors |
EA011879B1 (ru) | 2004-09-24 | 2009-06-30 | Эмджин Инк. | МОЛЕКУЛЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ Fc ФРАГМЕНТОМ |
EP1640756A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-29 | Barco N.V. | Methods and systems for illuminating |
KR100754667B1 (ko) | 2005-04-08 | 2007-09-03 | 한미약품 주식회사 | 비펩타이드성 중합체로 개질된 면역글로불린 Fc 단편 및이를 포함하는 약제학적 조성물 |
CA2621371C (en) | 2005-09-07 | 2018-05-15 | Amgen Fremont Inc. | Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1 |
DE602005008610D1 (de) * | 2005-10-14 | 2008-09-11 | Nestec Sa | Kapsel zur Bereitung eines Getränks |
US8067562B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-11-29 | Amgen Inc. | Isolated nucleic acid molecule comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 |
US20080014860A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Lynn Byron Heitman | Method and apparatus for eliminating register boxes, improving penetration sealing, improving airflow and reducing the labor costs to install ceiling registers |
CL2007002567A1 (es) | 2006-09-08 | 2008-02-01 | Amgen Inc | Proteinas aisladas de enlace a activina a humana. |
RS52537B (en) | 2006-12-18 | 2013-04-30 | Acceleron Pharma Inc. | ACTIVIN-ACTRII ANTAGONISTS AND USES FOR ANEMIA TREATMENT |
TW201627320A (zh) | 2007-02-02 | 2016-08-01 | 艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 |
US8501678B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-08-06 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
US7947646B2 (en) | 2007-03-06 | 2011-05-24 | Amgen Inc. | Variant activin receptor polypeptides |
ES2449753T3 (es) | 2007-03-19 | 2014-03-21 | National Research Council Of Canada | Proteínas de fusión que comprenden dos dominios de unión tgf-beta |
US8431175B2 (en) * | 2007-06-05 | 2013-04-30 | Nestec S.A. | Method for preparing a beverage or food liquid and system using brewing centrifugal force |
JP5082676B2 (ja) * | 2007-08-23 | 2012-11-28 | 株式会社サタケ | 光学式穀物選別機 |
EP2207562B1 (en) | 2007-09-18 | 2017-05-31 | Acceleron Pharma, Inc. | Activin-actriia antagonists and uses for decreasing or inhibiting fsh secretion |
CA2729100C (en) | 2008-06-26 | 2018-01-02 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for dosing an activin-actriia antagonist and monitoring of treated patients |
JP2011527208A (ja) * | 2008-07-08 | 2011-10-27 | ネステク ソシエテ アノニム | カプセルを使用する分量管理栄養システム及び方法 |
US8151694B2 (en) * | 2008-08-01 | 2012-04-10 | Keurig, Incorporated | Beverage forming apparatus with centrifugal pump |
TW201803586A (zh) | 2008-08-14 | 2018-02-01 | 艾瑟勒朗法瑪公司 | 使用gdf阱以增加紅血球水平 |
US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
CA2734935C (en) * | 2008-09-02 | 2015-02-10 | Nestec S.A. | Controlled beverage production device using centrifugal forces |
BRPI0920962A2 (pt) | 2008-11-26 | 2016-07-12 | Amgen Inc | variantes de polipeptídeos receptores de activina iib e usos dos mesmos |
US8138142B2 (en) | 2009-01-13 | 2012-03-20 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for increasing adiponectin in a patient in need thereof |
CA2993053A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Novartis Ag | Antagonistic activin receptor iib (actriib) antibodies for increasing muscle growth |
EP3345921A1 (en) | 2009-06-08 | 2018-07-11 | Acceleron Pharma Inc. | Use of anti-actriib antibodies for increasing thermogenic adipocytes |
WO2011085165A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Ca-125 immune complexes as biomarkers of ovarian cancer |
CA2794513A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Aeterna Zentaris Gmbh | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
CA2817008A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Acceleron Pharma Inc. | Actriia binding agents and uses thereof |
EA201491231A8 (ru) | 2011-12-19 | 2015-01-30 | Амген Инк. | Варианты полипептидов рецептора активина и их применение |
EP2802308A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
WO2013180295A1 (ja) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | 日本電信電話株式会社 | パケット転送処理方法およびパケット転送処理装置 |
US9300829B2 (en) | 2014-04-04 | 2016-03-29 | Canon Kabushiki Kaisha | Image reading apparatus and correction method thereof |
-
2008
- 2008-03-05 US US12/074,877 patent/US7947646B2/en active Active
- 2008-03-05 TW TW105129851A patent/TW201718635A/zh unknown
- 2008-03-05 TW TW103117408A patent/TWI573802B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-03-05 TW TW097107642A patent/TWI454479B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-03-06 MX MX2015002054A patent/MX348286B/es unknown
- 2008-03-06 PT PT87420329T patent/PT2132314T/pt unknown
- 2008-03-06 KR KR1020157003616A patent/KR101633727B1/ko active IP Right Grant
- 2008-03-06 CN CN201610218042.1A patent/CN105924516A/zh active Pending
- 2008-03-06 PL PL08742032T patent/PL2132314T3/pl unknown
- 2008-03-06 RS RS20170192A patent/RS55726B1/sr unknown
- 2008-03-06 KR KR1020147010346A patent/KR101633728B1/ko active IP Right Grant
- 2008-03-06 KR KR1020097020320A patent/KR20090127146A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-06 LT LTEP08742032.9T patent/LT2132314T/lt unknown
- 2008-03-06 PE PE2017001328A patent/PE20171325A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-06 MX MX2009009495A patent/MX2009009495A/es active IP Right Grant
- 2008-03-06 KR KR1020127008467A patent/KR101428344B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-03-06 DK DK08742032.9T patent/DK2132314T3/en active
- 2008-03-06 CN CN200880007116.0A patent/CN101679980B8/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-06 AR ARP080100918A patent/AR065611A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-06 EP EP16194631.4A patent/EP3141605A1/en not_active Withdrawn
- 2008-03-06 EP EP08742032.9A patent/EP2132314B1/en active Active
- 2008-03-06 KR KR1020167016449A patent/KR20160075861A/ko active IP Right Grant
- 2008-03-06 PE PE2012002108A patent/PE20130615A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-06 HU HUE08742032A patent/HUE032260T2/en unknown
- 2008-03-06 EA EA201490822A patent/EA201490822A1/ru unknown
- 2008-03-06 WO PCT/US2008/003119 patent/WO2008109167A2/en active Application Filing
- 2008-03-06 ES ES08742032.9T patent/ES2613043T3/es active Active
- 2008-03-06 BR BRPI0808332-0A patent/BRPI0808332A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-06 JP JP2009552758A patent/JP5496682B2/ja active Active
- 2008-03-06 PE PE2008000436A patent/PE20081804A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-06 NZ NZ579369A patent/NZ579369A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-03-06 AU AU2008223338A patent/AU2008223338C9/en active Active
- 2008-03-06 SI SI200831764A patent/SI2132314T1/sl unknown
- 2008-03-06 CA CA2679841A patent/CA2679841C/en active Active
- 2008-03-06 EA EA200970810A patent/EA020510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-06 CL CL200800664A patent/CL2008000664A1/es unknown
-
2009
- 2009-08-27 IL IL200605A patent/IL200605A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-10-05 CR CR11054A patent/CR11054A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-04-05 US US13/080,515 patent/US8716459B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-11 PH PH12013502308A patent/PH12013502308A1/en unknown
-
2014
- 2014-03-11 US US14/204,460 patent/US9447165B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-24 CR CR20150094A patent/CR20150094A/es unknown
- 2015-10-23 CL CL2015003139A patent/CL2015003139A1/es unknown
-
2016
- 2016-06-02 US US15/171,944 patent/US9809638B2/en active Active
- 2016-10-13 IL IL248322A patent/IL248322A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-22 CY CY20171100238T patent/CY1118857T1/el unknown
- 2017-02-27 HR HRP20170323TT patent/HRP20170323T1/hr unknown
- 2017-09-25 US US15/714,726 patent/US10407487B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040223966A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-11-11 | Wolfman Neil M. | ActRIIB fusion polypeptides and uses therefor |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Cromwell, M.E.M. et al., The AAPS Journal 8:E572-E579, 2006 |
Harrison et al., J. Biol. Chem. 279, 28036-28044 (2004) |
Oh et al., Genes Dev 16:2749-54 (2002) |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101633728B1 (ko) | 변이체 액티빈 수용체 폴리펩타이드 및 이의 용도 | |
US8999917B2 (en) | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof | |
US9610327B2 (en) | Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof | |
NZ626580B2 (en) | Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |