CN101647997A - 感冒疏风胶囊及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了感冒疏风胶囊及其制备方法和质量控制方法。其制备方法包括：(1)苦杏仁榨去油，取药渣，备用；(2)麻黄、桂枝、紫苏叶、生姜、防风和独活加8－12倍重量水提取挥发油，收集挥发油，备用；(3)白芍、桔梗、谷芽、甘草和大枣与药渣加水煎煮三次，第一次加8－12倍重量水，煎煮1.5小时，第二、三次分别加8－12倍重量水，各煎煮1小时，合并煎液，滤过，收集滤液，备用；(4)滤液减压浓缩至稠膏；(5)减压干燥，得干膏；(6)干膏粉碎成细粉，加入填充剂，混匀，制粒，干燥，整粒，喷入挥发油，加入崩解剂，混匀，即得。本发明对感冒疏风颗粒的各工艺参数作了优化，提高了生产效率，显著提高了制剂的疗效和稳定性。

Description

感冒疏风胶囊及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，尤其涉及感冒疏风胶囊及其制备方法，本发明还涉及该感冒疏风胶囊的质量控制方法，属于中药制剂领域。

背景技术

感冒疏风颗粒在临床中用于治疗风寒感冒，发热咳嗽，头痛怕冷，鼻流清涕，骨节酸痛，四肢疲倦等症，其处方组成如下：

麻黄   125g      苦杏仁      187.5g

桂枝   187.5g    白芍(酒炙)  312.5g

紫苏叶 125g      防风        187.5g

桔梗   125g      谷芽(炒)    312.5g

甘草   125g      大枣        187.5g

生姜   125g     独活         125g；

感冒疏风颗粒的具体制备工艺为：以上十二味药材，苦杏仁榨去油，取渣，备用。麻黄、桂枝、紫苏叶、生姜、防风、独活六味用蒸馏法提取挥发油；其余白芍等五味与上述药渣加水煎煮三次，其中苦杏仁渣待水沸0.5小时后加入，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.35(60℃)的清膏，加入糊精，蔗糖，混匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀，即得。

感冒疏风颗粒主要存在以下缺陷：在制剂过程中需加入大量辅料，导致药物的服用量过大，也致使成本升高；由于服用量大，也使剂量相对不准确；对粒度有所要求，故成品包装和运输要求较高；因为辅料用量较大，故患者携带服用非常不方便。

此外，感冒疏风颗粒的制备工艺中挥发油提取工艺参数不明确；在用水进行煎煮时，只有提取次数，提取时间的参数，没有加水倍量等参数。感冒疏风颗粒的制备工艺中也没有对浓缩及干燥方法的进行优化或筛选。上述这些没有明确的参数对于产品的疗效、生产成本和效率等有着直接的影响。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种感冒疏风胶囊的制备方法，该制备方法对挥发油提取工艺参数，在用水进行煎煮时的加水倍量，浓缩及干燥方法等具体工艺参数进行优化，本发明方法所制备得到的胶囊剂具有疗效高、稳定性好、生产成本低等优点。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种感冒疏风胶囊的制备方法，包括以下重量的各原料药制成：麻黄125g，苦杏仁187.5g，桂枝187.5g，白芍(酒炙)312.5g，紫苏叶125g，防风187.5g，桔梗125g，谷芽(炒)312.5g，甘草125g，大枣187.5g，生姜125g，独活125g；其制备方法包括：(1)苦杏仁榨去油，取药渣，备用；(2)麻黄、桂枝、紫苏叶、生姜、防风和独活加8-12倍重量水，用蒸馏法提取挥发油，提取3-5小时，收集挥发油，备用；取药渣，备用；(3)白芍、桔梗、谷芽、甘草和大枣与步骤(1)和步骤(2)所得到的药渣混合在一起加水煎煮三次，其中苦杏仁渣待水沸0.5小时后加入，第一次加8-12倍重量水，煎煮1.5小时，第二、三次分别加8-12倍重量水，各煎煮1小时，合并煎液，滤过，收集滤液，备用；(4)将滤液减压浓缩至60℃热测时相对密度为1.25～1.35的稠膏；(5)将稠膏减压干燥，得干膏；(6)干膏粉碎成细粉，加入填充剂，混匀，制粒，干燥，整粒，喷入挥发油，混匀，加入崩解剂，混匀，装胶囊，即得。

为了达到更好的技术效果，本发明对感冒疏风胶囊制备方法中的各工艺参数作了进一步的优化，进一步提高了制剂的疗效和稳定性，也进一步提高了生产效率、有效降低了生产成本。具体的，所优化的各工艺参数如下：

步骤(2)中，优选的，将麻黄、桂枝、紫苏叶、生姜、防风和独活加10倍重量水后加热至80℃温浸1小时，再蒸馏提取5小时；本发明人通过大量的实验发现，在上述工艺条件下，能够在最短的时间内最大限度的将原料中的挥发油成分充分的提取出来。

步骤(3)中在用水进行煎煮时，第一次优选加10倍重量水，煎煮1.5小时，第二、三次分别优选加8倍重量水，各煎煮1小时；本发明以芍药苷含量为指标对加水的用量进行优选，结果发现，加水10倍重量与12倍重量的提取效果非常相近，二者的提取效果要明显优于加水8倍量的提取效果；在大工业生产中，本发明人考虑到首次提取加水量较大，第二、三次则相应的较低，为节约能源，节省工时，本发明通过实验确证：第一次加10倍重量水，第二、三次分别加8倍重量水进行煎煮，可达到在保证提取效果的前提下，能最大限度的提高生产效率并节约生产成本的目的。

步骤(4)中所述的减压浓缩优选为在温度为70℃～80℃，压力为-0.08Mpa的条件下进行减压浓缩；本发明人通过实验发现，在上述优选的工艺参数下进行减压浓缩不仅浓缩效率高，而且能有效避免高温对有效成分的损害或降解，有效提高制剂的疗效。

工业生产中常采用常压干燥、减压干燥、喷雾干燥等干燥工艺对稠膏进行干燥。本制剂为胶囊剂，考虑到喷雾干燥样品易吸潮，故不采用喷雾干燥这一方式；本发明对常压干燥和减压干燥进行了考察和选择，试验结果表明，常压干燥较减压干燥耗费时间长，外观上颜色深，干燥物硬，不易粉碎，因此，本发明方法又舍弃了常压干燥这一干燥方式。接下来，本发明又对减压干燥的具体温度和压力进行了优化，试验结果发现，在温度为75～85℃，压力为-0.08Mpa的条件下进行的减压干燥相对于在温度为65～75℃，压力为-0.08Mpa的条件下进行的减压干燥，二者的干燥时间相差不大；但是通过实验发现，在75～85℃的温度条件下进行干燥，对有效成分所造成的破坏或降解较大，相比之下，在65～75℃的温度条件下进行干燥，对有效成分所造成的破坏或降解比较微弱；所以，本发明确定步骤(5)中的所述减压干燥优选在温度为65～75℃，压力为-0.08Mpa的条件下对稠膏进行减压干燥。

步骤(6)中所述的填充剂优选为微晶纤维素；微晶纤维素具有成型性好，价格便宜等优点；试验表明：在制剂成型过程中，整粒后再加入硬酯酸镁1g，可以有效改善颗粒的流动性，保证装量差异合格。

本发明感冒疏风胶囊为治疗感冒的中药复方制剂，其中麻黄为其中的君药。原制剂感冒疏风颗粒对麻黄中麻黄碱进行了含量测定，但是原制剂标准含量测定方法非常复杂，本发明在大量实验的基础上建立了感冒疏风胶囊的质量控制方法，该方法工艺简单，重现性好，更加便于对制剂含量的控制，保证药物的临床疗效。

本发明感冒疏风胶囊的质量控制方法，包括以下内容：

性状：本品为硬胶囊，内容物为棕黄色至棕褐色的颗粒；气香，味苦、辛；

鉴别：(1)取本品4粒的内容物，研细，加三氯甲烷25ml及浓氨溶液1ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各8～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷甲醇浓氨试液(20∶5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本品2粒的内容物，研细，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取三次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(4∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(3)取本品5粒的内容物，研细，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材0.5g，加水30ml，煮沸15分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇0.5ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各8～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15∶1∶1∶2)为展开剂，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取防风对照药材1g，加水50ml，煮沸15分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取[鉴别](3)项下的供试品溶液和上述对照药材溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶4∶0.8)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

检查：应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I L)；

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定；

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为4∶96的乙腈-0.1％磷酸溶液为流动相；检测波长为207nm；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于2000；

对照品溶液的制备：取盐酸麻黄碱对照品，精密称定，加流动相制成每1ml含30μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本品内容物，研细，取0.6g，精密称定，加浓氨试液1ml充分湿润，密塞，静置10分钟，精密加三氯甲烷50ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率40KHz)30分钟，放冷，再称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过；精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液振摇提取4次，每次20ml，合并酸水液，水浴蒸干，残渣加50％甲醇使溶解并定容至10ml，摇匀。用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含麻黄以盐酸麻黄碱(C10H15NO？HCl)计，不得少于0.3mg。

本发明感冒疏风胶囊剂具有辛温解表，宣肺和中的功效，用于风寒感冒，发热咳嗽，头痛怕冷，鼻流清涕，骨节酸痛，四肢疲倦等症的治疗。

本发明感冒疏风胶囊剂用法与用量：口服，一次4粒，一日2次。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实验例1挥发油提取工艺优选

感冒疏风颗粒制备工艺中，挥发油提取工艺参数不明确，所以本实验对其具体工艺参数进行优选。本实验采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，为提取充分，设计试验考察浸泡时间、加水倍量、提取时间3个因素，并为每个因素设计3个水平进行比较试验。通过条件优选，使挥发油提取工艺能在尽可能短的时间内充分提取有效成分。

1.1预试验

本实验进行了提取挥发油的预试验，按处方比例，准确称取提油药材(麻黄、桂枝、紫苏叶、生姜、防风和独活)87.5g三份，分别置2000ml圆底烧瓶中，上接挥发油提取器，蒸馏法提取挥发油，结果如下：

①不浸泡，加10倍重量水直接蒸馏提取后，滤过，余液约8倍量，药渣吸液量较大，为保证蒸馏用水量，加水量选择了8倍、10倍、12倍3个水平；不浸泡直接蒸馏出油高峰在4小时左右，5-6小时出油完全。

②加水后不加热，冷水浸泡1h，加热蒸馏提取，则出油高峰在3小时左右，5～6小时出油完全。

③加水后，加热至80℃后保温1h，再蒸馏提取，则出油高峰在2小时左右，4小时左右出油完全。

因此设计了不浸泡、冷浸1小时和温浸1小时3个水平。

1.2正交试验

根据预试验的结果，进行了3因素3水平的正交试验，来优选水蒸汽蒸馏提取法的最佳工艺。

1.2.1因素水平表

根据预试验的结果，设计出了水蒸汽蒸馏提取法正交试验的因素水平表，见表1。

表1挥发油提取因素水平表

1.2.2试验方法

按处方称取药材875g置20000ml圆底烧瓶中，上接挥发油提取器，按正交试验列号项下的试验条件，以挥发油得量(g)为指标，进行正交试验。

1.2.3挥发油的测定

蒸馏完毕后，将挥发油放出，并以5ml乙醚分三次洗涤挥发油提取器内壁，洗涤液与油水液合并，用乙醚进行萃取，每次20ml，如此操作3次，合并乙醚液，以含无水硫酸钠的漏斗滤过，再用适量乙醚洗涤漏斗，至油完全转移，乙醚液直接滤于已干燥至恒重的蒸发皿中，置通风橱内挥去乙醚，再置干燥器中1小时，称重，计算挥发油的重量；最终确定：加10倍重量水加热至80℃温浸1小时，再蒸馏提取5小时为最佳的挥发油提取条件。试验结果见表2和表3。

表2挥发油提取正交实验结果表

表3方差分析表

1.2.4验证试验

按处方比例，准确称取药材87.5g，三份，分别置2000ml圆底烧瓶中，上接挥发油提取器，按照确定工艺条件A₃B₂C₃操作2次，比较试验结果。由验证试验结果(表4)可知，优选的工艺重复性很好，故确定A₃B₂C₃挥发油提取工艺(加10倍重量水加热至80℃温浸1小时，再蒸馏提取5小时)为最佳的提取工艺。

表4挥发油提取验证试验结果表

实验例2水煎煮工艺的研究

2.1加水倍量的选择

感冒疏风颗粒制备工艺中只有提取次数，提取时间的参数，而没有加水倍量的参数；由于加水倍量对于有效成分能否充分提取以及提取效率的高低等都有直接的影响，故本实验通过试验优化或确定加水倍量。因为有部分药材为提取挥发油后的药渣，不需考虑这部分药材的吸液量。

2.1.1因素水平设计

为进一步细化工艺，选择以加水倍量作为考察因素，并以三个水平进行工艺优选，因素水平表见表2。

表2水煎煮工艺因素水平表

2.1.2指标性成分的选择

因为麻黄经提取挥发油后，药渣含麻黄碱较低，以水液中的麻黄碱作为筛选加水倍量的指标不准确，考虑到白芍中的芍药苷也为水溶性成份，故以芍药苷的含量为指标对提取溶剂用量进行筛选。

芍药苷的含量测定

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1％磷酸(16∶84)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为40℃。检测波长为230nm。理论塔板数按芍药苷峰计不低于3000。

对照品溶液的制备：称取芍药苷对照品适量，精密称定，用50％甲醇溶解，制成每1ml含40ug的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密量取提取液5ml，用水饱和正丁醇提取3次，每次10ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的水10ml洗涤一次，正丁醇液蒸干，残渣加50％甲醇定容至10ml容量瓶中，摇匀，滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品与供试品溶液各10～20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

2.1.3试验方法

称取1/10倍处方药材3份，煎煮2次，每次分别加8、10、12倍重量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次煎煮1小时，以芍药苷含量为指标进行工艺优选，由试验结果(表6)可知，加水10倍重量与12倍重量的提取效果非常相近，且均明显优于加水8倍重量的提取效果，为节约能源，节省工时，故提取溶剂量选择加水10倍重量。

表6溶剂用量的试验结果表

2.1.4验证试验

大工业生产中，考虑到药材吸液量，生产效率和成本等因素；特设计了两组工艺进行对比：第一组：煎煮三次，每次提取加10倍重量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次煎煮1小时；第二组：煎煮三次，第一次提取加10倍重量水，煎煮1.5小时；第二、三次提取加8倍重量水，煎煮1小时。通过试验，进行工艺验证。称取1/10倍处方药材2份，进行验证，以芍药苷含量为指标进行工艺优选，具体数据及结果表明(表7)，两种提取工艺芍药苷含量相当，从节省成本、提高生产效能的方面考虑，故优选采用第二组的工艺参数。

表7工艺验证结果表

实验例3浓缩与干燥工艺研究

感冒疏风颗粒制备工艺中没有明确的浓缩方式及具体的干燥条件；通过试验，对感冒疏风胶囊的浓缩方法、药液相对密度以及干燥方法进行考察。

浓缩方法：一般水提取工艺常采用三效或二效进行浓缩，本发明通过实验发现，对水提取液在温度70℃～80℃，压力为-0.08Mpa的条件下进行减压浓缩，浓缩的效率为最高。

干燥方法：工业生产中常采用常压干燥、减压干燥、喷雾干燥等干燥工艺。本产品为胶囊剂，考虑到喷雾干燥样品易吸潮，故舍弃喷雾干燥方式，只对常压干燥和减压干燥进行考察和选择；试验结果表明，常压干燥较减压干燥耗费时间长，外观上颜色深，干燥物硬，不易粉碎，因此本发明不采用常压干燥，选择采用减压干燥的方式；在此基础上，进一步考察了在不同的减压干燥条件下，对产品的干燥效果的影响。本发明最终发现，在温度为75～85℃，压力为-0.08Mpa的条件下的减压干燥较温度为65～75℃，压力为-0.08Mpa条件下的减压干燥，二者的干燥时间相差不大；但前者的温度高，药材中的有效成分受到的破坏较大，故干燥条件优选为在温度为65～75℃，压力为-0.08Mpa的条件下进行减压干燥。

3.1干燥指标成分的测定

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液(4∶96)为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为207nm，理论板数按盐酸麻黄碱峰计算，应不低于2000。

对照品溶液的制备：取盐酸麻黄碱对照品适量，精密称定，加流动相使溶解，制成每1ml含30μg的对照品溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品研成细粉，取0.6g，精密称定，加浓氨试液1ml充分湿润，加塞静置10分钟，加三氯甲烷50ml，称定重量，超声(250W，40kHz)提取30分钟，冷却，称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液提取4次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节PH至9～10，再用三氯甲烷提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，残渣加50％甲醇定容至10ml量瓶中，摇匀，用微孔滤膜(0.45um)滤过，取续滤液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10ul，注入高效液相色谱仪，测定，即得。

实验例4成型工艺的考察

4.1辅料的选择

按照选用辅料种类尽量少，价格便宜的原则，优选辅料。本发明通过实验发现，微晶纤维素做为填充剂，具有良好的成型性，且微晶纤维素价格便宜，故本发明优选为微晶纤维素作为填充剂；本发明所用到的崩解剂优选为羧甲淀粉钠。

试验表明：采用以下技术方案具有良好的成型效果：微晶纤维素5g，以75％的乙醇制粒，过20目筛，干燥，整粒。

此外，本发明人发现，整粒后再加入硬酯酸镁1g，可以有效改善颗粒的流动性，保证装量差异合格(表8)。

表8颗粒流动性对比试验结果

4.2吸湿性检查

取装胶囊前的颗粒4份，各约3g，精密称定，分别置于4个已干燥至恒重的称量瓶中，再分别将其置于恒湿(不同浓度硫酸造成的湿度环境)的干燥器内，室温为25℃，1小时后，取出，称重，计算吸湿量。结果表明，RH＞65％时，本品吸湿性较大，而RH在42％以下时吸湿性相对较小，为保证成品水分合格，生产中应控制相对湿度42％以下装胶囊，减少颗粒吸潮。

4.3颗粒流动性的考察

为保证装量差异合格，在装胶囊前对颗粒的休止角进行测定：取一直径80.0mm的表面皿，将一漏斗固定于支架上，下口正对表面皿中心，高60.0mm，然后取颗粒让其从漏斗上自然流下，直至得到最高的圆锥体为止，测得锥体高度，计算休止角。经测定，本颗粒的休止角为30-32度，表明本发明方法所制备的感冒疏风颗粒流动性良好。

4.4工艺出膏率的考察

准确称取处方药材，做3批扩大量的试验，按优选工艺进行提取、浓缩、干燥，进行出膏率的考察，结果工艺的出膏率基本稳定在13％左右。

5三批中试生产数据

根据以上优选的工艺，三批中试样品在本厂生产：采用1T多能提取罐，1000L三效浓缩罐，1M3真空干燥箱，全自动胶囊填充机等大生产设备中进行，说明该工艺先进，可行，适于大生产。

实验例5含量测定方法的考察

本发明感冒疏风胶囊为治疗感冒的中药复方制剂，其中麻黄为其中的君药，并且原感冒疏风颗粒对麻黄中麻黄碱进行了含量测定。考虑到原制剂标准含量测定方法复杂，本实验通过一系列试验，建立盐酸麻黄碱新的含量测定方法，本发明方法简单，重现性好，更加方便对制剂含量的控制，保证药物的临床疗效。

1仪器与试药

L-2010AHT高效液相色谱仪；色谱柱为：ODS柱(150×4.6mm，5μm)，甲醇、乙腈为色谱纯，磷酸等为色谱纯。盐酸麻黄碱(购自中国药品生物制品检定所，含量测定用)。

2检测波长的选择

对盐酸麻黄碱对照品溶液作光谱图测定。盐酸麻黄碱的检测波长为207nm。

3供试品溶液的制备

3.1提取方法的选择

通过试验，考察回流提取和超声提取两种方法，对测定样品含量的影响。取本品0.6g，两份，精密称定，分别加浓氨试液1ml充分湿润，加塞静置10分钟，分别加氯仿50ml，称定重量：

①超声提取30分钟②回流提取30分钟

放冷，称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液提取4次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节PH至9～10，再用三氯甲烷提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加50％甲醇定容至10ml量瓶中，摇匀，用微孔滤膜(0.45um)滤过，取续滤液，测定含量。具体试验结果表明，两种提取方法提取的有效成分含量相当，为方便供试品溶液的制备，选择超声提取。

3.2超声时间的选择

取感冒疏风胶囊0.6g，三份，精密称定，分别加浓氨试液1ml充分湿润，加塞静置10分钟，分别加氯仿50ml，称定重量，分别超声提取20分钟、30分钟、40分钟，冷却，称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液提取4次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节PH至9～10，再用三氯甲烷提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，残渣加50％甲醇定容至10ml量瓶中，摇匀，用微孔滤膜(0.45um)滤过，取续滤液，测定含量。具体试验结果表明，超声提取30分钟和40分钟，测得的样品中盐酸麻黄碱含量相当，均比超声提取20分钟充分，故超声时间选择30分钟。

3.3酸水提取次数的选择

取感冒疏风胶囊0.6g，三份，精密称定，分别加浓氨试液1ml充分湿润，加塞静置10分钟，分别加氯仿50ml，称定重量，超声提取30分钟，冷却，称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液分别提取3、4、5次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节pH至9～10，再用三氯甲烷提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，残渣加50％甲醇定容至10ml量瓶中，摇匀，用微孔滤膜(0.45um)滤过，取续滤液，测定含量。具体试验结果表明，1％盐酸溶液提取4次、5次，盐酸麻黄碱含量相当，均较提取3次含量高，为方便含量测定，选择用1％盐酸溶液提取4次。

3.4氯仿提取次数的选择

取感冒疏风胶囊0.6g，三份，精密称定，分别加浓氨试液1ml充分湿润，加塞静置10分钟，分别加氯仿50ml，称定重量，超声提取30分钟，冷却，称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液分别提取4次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节pH至9～10，再分别用三氯甲烷提取3、4、5次，每次20ml，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，残渣加50％甲醇定容至10ml量瓶中，摇匀，用微孔滤膜(0.45um)滤过，取续滤液，测定含量。具体试验结果表明，三氯甲烷提取4次、5次，盐酸麻黄碱含量相当，均较提取3次含量高，为方便含量测定，选择用三氯甲烷提取4次。

4标准曲线的制备

精密称取盐酸麻黄碱对照品6.56mg，置25ml容量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密吸取对照品溶液0.5ul，1ul，2ul，3ul，4ul分别注入液相色谱仪中，测定，测得峰面积，计算回归方程。对峰面积与进样量进行直线回归处理，得回归方程：

Y＝2258088.3775X+6128.7805回归系数r＝1

可见，进样量在0.1312ug～1.0496ug范围内与峰面积呈线性关系。

5精密度试验

精密吸取对照品溶液(52.48ug/ml)，连续进样5次，每次10ul，测得5次峰面积值，结果可知，盐酸麻黄碱峰面积平均值为1189673，RSD＝0.281％；表明仪器精密度良好。

6稳定性试验

盐酸麻黄碱的稳定性很好，实验中作了12个小时的考察。取感冒疏风胶囊样品0.6g，按含量测定方法制备成供试样品，进样10μl，在1、2、4、8、12小时测定，结果可知，盐酸麻黄碱峰面积平均值为984390.6，RSD＝0.256％；表明供试样品感冒疏风胶囊在12小时内稳定。

7重复性试验

取感冒疏风胶囊样品五份，各0.6g，精密称定，分别按含量测定方法测定，计算样品中盐酸麻黄碱含量，结果可知，盐酸麻黄碱含量平均值为1.4681mg/g，RSD＝0.214％；表明含量测定方法重现性很好。

8回收率试验

取重量差异项下的感冒疏风胶囊10粒，取内容物，研细，取0.3g，精密称定，加盐酸麻黄碱的甲醇溶液(0.465mg/ml)1ml，蒸干，再加浓氨试液1ml充分湿润，加塞静置10分钟，加三氯甲烷50ml，称定重量，超声(250W，40kHz)提取30分钟，冷却，称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过，精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液提取4次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节pH至9～10，再用三氯甲烷提取4次，每次20ml，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，残渣加50％甲醇定容至10ml量瓶中，摇匀，用微孔滤膜(0.45um)滤过，取续滤液，即得。测定，计算，即得。以下式计算回收率。

9含量测定

按上述含量测定方法，对十批样品进行测定，结果通过对十批样品进行含量测定，参照原制剂及药典品种标准(2005年版药典收载的“小儿咳喘颗粒”转移率为22％；“小儿清热止咳口服液”转移率为17％)，规定感冒疏风胶囊含量限度为每粒为0.3mg(麻黄125g×05年版药典限度0.1％×转移率25％/1000粒＝0.3125mg)。

实验例6稳定性考察实验

感冒疏风胶囊采用模拟市售包装铝塑泡罩包装。本品采用室温留样观察法，在室温条件下(T＝25℃±2℃，RH＝60±10％)，在规定时间内进行连续18个月的稳定性考察。

考察指标为：性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度、试验方法按该制剂质量标准及起草说明中的方法进行；微生物限度检查按《中国药典》2005年一部附录XIII C微生物限度检查方法操作。结果表明感冒疏风胶囊的性质非常稳定。

Claims (9)

1.感冒疏风胶囊的制备方法，包括以下重量的各原料药制成：麻黄125g，苦杏仁187.5g，桂枝187.5g，白芍(酒炙)312.5g，紫苏叶125g，防风187.5g，桔梗125g，谷芽(炒)312.5g，甘草125g，大枣187.5g，生姜125g，独活125g；其特征在于，其制备方法包括：(1)苦杏仁榨去油，取药渣，备用；(2)麻黄、桂枝、紫苏叶、生姜、防风和独活加8-12倍重量水，提取挥发油，提取3-5小时，收集挥发油，备用；取药渣，备用；(3)白芍、桔梗、谷芽、甘草和大枣与步骤(1)和步骤(2)所得到的药渣混合在一起加水煎煮三次，其中苦杏仁渣待水沸0.5小时后加入，第一次加8-12倍重量水，煎煮1.5小时，第二、三次分别加8-12倍重量水，各煎煮1小时，合并煎液，滤过，收集滤液，备用；(4)将滤液减压浓缩至60℃热测时相对密度为1.25～1.35的稠膏；(5)将稠膏减压干燥，得干膏；(6)干膏粉碎成细粉，加入填充剂，混匀，制粒，干燥，整粒，喷入苦杏仁油和步骤(2)所制备的挥发油，混匀，加入崩解剂，混匀，装胶囊，即得。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，将麻黄、桂枝、紫苏叶、生姜、防风和独活加10倍重量水后加热至80℃温浸1小时，再蒸馏提取5小时。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中在用水进行煎煮时，第一次加10倍重量水，煎煮1.5小时；第二、三次分别加8倍重量水，各煎煮1小时。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的减压浓缩是在温度为70℃～80℃，压力为-0.08Mpa的条件下进行减压浓缩。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中的所述减压干燥是在温度为65～75℃，压力为-0.08Mpa的条件下对稠膏进行减压干燥。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述的填充剂为微晶纤维素。

7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中在整粒后加入1g硬酯酸镁。

8.权利要求1-7任何一项所述制备方法制备得到的胶囊剂。

9.权利要求8所述胶囊剂的质量控制方法，包括以下内容：

性状：本品为硬胶囊，内容物为棕黄色至棕褐色的颗粒；气香，味苦、辛；

鉴别：(1)取本品4粒的内容物，研细，加三氯甲烷25ml及浓氨溶液1ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各8～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-浓氨试液(20∶5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本品2粒的内容物，研细，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取三次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为4∶1∶0.1的三氯甲烷-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(3)取本品5粒的内容物，研细，加甲醇25ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材0.5g，加水30ml，煮沸15分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇0.5ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各8～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为15∶1∶1∶2的乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取防风对照药材1g，加水50ml，煮沸15分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取[鉴别](3)项下的供试品溶液和上述对照药材溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为5∶4∶0.8的甲苯-乙酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

检查：应符合胶囊剂项下有关的各项规定；

含量测定  照高效液相色谱法测定；

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为4∶96的乙腈-0.1％磷酸溶液为流动相；检测波长为207nm；理论板数按盐酸麻黄碱峰计算应不低于2000；

对照品溶液的制备：取盐酸麻黄碱对照品，精密称定，加流动相制成每1ml含30μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本品内容物，研细，取0.6g，精密称定，加浓氨试液1ml充分湿润，密塞，静置10分钟，精密加三氯甲烷50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用三氯甲烷补足损失的重量，滤过；精密量取续滤液25ml，用1％盐酸溶液振摇提取4次，每次20ml，合并酸水液，水浴蒸干，残渣加50％甲醇使溶解并定容至10ml，摇匀。用微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含麻黄以盐酸麻黄碱计，不得少于0.3mg。