CN101574411A - 一种双丹口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种双丹口腔崩解片，主要由丹参有效部位丹参总酚酸、牡丹皮总酚及辅料混合崩解剂、泡腾剂制成，本发明所得的双丹口腔崩解片具有崩解快，药物起效快的特点，在口腔中30秒内即可崩解。

Description

一种双丹口腔崩解片

技术领域

本发明涉及一种用于心血管疾病的双丹口腔崩解片，属于中药制剂领域。

背景技术

双丹片为中国药典收载制剂，为治疗胸痹的一种药物，症状如《诸病源候论》胸痹篇云：“胸痹之候，胸中幅服如满，噎塞不利，习习如痒，喉里涩，心里强急痛，肌肉苦痹绞技如刺，不得俯仰，胸前皮皆痛，手不能犯，胸满短气而微者是也”。现代医学用于治疗临床上常见多发的冠心病、心绞痛，是冠状动脉硬化或痉挛致管腔狭窄，使冠状动脉供血不足，心肌急性、短暂性缺血、缺氧所引起的临床综合症。双丹口腔崩解片由丹参和牡丹皮的有效部位组成，具有活血化淤，通脉止痛之功效，用于淤血闭阻所致的胸痹。

现代医学表明，冠心病患者多有甲襞微循环障碍，丹参酚酸可改善稳定性心绞痛患者的胸闷、胸痛等症状、心电图改变及甲襞微循环，可很好地控制心绞痛的发生，有效率达85.7％；亦能使SOD活性增高，LPO含量降低，能有效地减轻脂质过氧化损伤，具有较好的氧自由基清除作用.同时能改善冠心病患者的纤溶系统功能，防止血栓形成，控制病情发展；且丹参对心肌细胞缺糖缺氧损伤有直接的保护作用；可降低损伤时细胞内酶的漏出，减轻心肌细胞缺血性损害超微结构及形态学的变化，降低心肌细胞凋亡，从而对心肌细胞缺糖缺氧(缺血性)损伤有较好的保护作用。

总酚类成份是牡丹皮的主要活性部位，丹皮酚为其主要活性成分，可抑制动脉粥样硬化(AS)的发生发展，药理学研究显示，丹皮酚具有抑制主动脉平滑肌细胞增殖及抗自由基作用，并通过抑制血小板聚集和释放而显著减轻食饵性AS模型主动脉内膜病变肉眼定级及病理分级，抑制粥样硬化斑块形成；丹皮酚对乳鼠心肌细胞的Ca²⁺摄取有显著抑制作用，且能明显减慢心肌细胞的搏动频率，其作用类似于慢通道阻断剂；对氧化作用亦有拮抗作用，因而推测丹皮酚抗心律失常作用可能与拮抗再灌注引起的细胞内钙超载有关；丹皮酚能显著降低心肌缺血组织MDA的含量及血中CPK浓度，并能保护心肌组织SOD的活性和心肌细胞超微结构，提示丹皮酚保护心肌作用与抗膜脂质过氧化作用有关。

中国专利CN1907278公开了一种由丹酚酸和丹皮酚组成的组合物，二者组合在冠心病、心绞痛方面有协同增效的作用，并公开了由二者组合的制剂，如注射剂、粉针、普通片剂、滴丸机和软胶囊、缓释制剂，对于心绞痛患者而言，一般都是急性发作，需要药物能迅速起效以缓解疼痛，虽然，注射剂可以达到快速起效的作用，但由于在给药过程中，需要医护人员的协助下才能使用，给患者自行应急带来很多不便，而普通口服制剂，如滴丸、普通片剂、软胶囊等存在溶出时间长、释药速度相对较慢，不能迅速地缓解冠心病患者的疼痛。

口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其支撑的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度，服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程，它较普通口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。

处方中，丹参酚酸提取物是一种味苦有效部位成分，而将具有苦味的药物作为口腔崩解片制作时，由于口腔内崩解片的性质为用口腔内的唾液水分将片剂崩解或溶解进行复用，因此药物的苦味暴露在口腔中，服用中伴有困难。

在制备口腔崩解片时，需要考虑药物在口腔中的口感以及在口腔崩解中的速度，因此选用何种合适的辅料，是其制备的关键所在。

广泛应用的水溶胀性崩解剂包括低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，该水溶胀行崩解剂是水不溶的，但当这类物质吸湿或与水接触后，其体积会增加，在湿度较高的环境中，制成的口腔崩解片容易吸潮，并且有碎裂的趋势，还有，上述崩解剂为一类纤维素状物质，有相对较大的颗粒尺寸，因此在服用时，口腔中出现沙砾感

申请号为99802175.X的专利文献报道，在单独使用海藻糖或低取代羟丙基纤维素作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。但由于海藻糖易溶于水，不吸湿，且其甜度约为蔗糖45％左右，在起到崩解作用的同时，还可起到矫味的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种口感好、崩解速度快、达峰早、对应适应症起效快、生物利用度高的双丹口腔崩解片。

本发明的再一目的是提供一种制备办发明所述双丹口腔崩解片的制备方法。

本发明的双丹口腔崩解片，主要由原料药丹参总酚酸提取物、牡丹皮总丹皮酚提取物和辅料制成，其特征在于丹酚酸提取物和牡丹皮提取物重量配比为8∶1-10∶1，所述的丹酚酸提取物为含丹参总酚酸不低于80％、丹酚酸B不低于50％的丹参提取物，所述的牡丹皮提取物为含丹皮总酚不低于80％的牡丹皮提取物，其特征还在于所述的口腔崩解片中，按重量百分比计，口腔崩解片的处方组成为原料药10％-50％，填充剂30％-60％，掩味剂0％-30％，崩解剂10％-30％，泡腾剂2％-5％，润滑剂0.05％-0.5％。

本发明中，所述的填充剂可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素，他们可以单独或组合使用。填充剂优选为微晶纤维素或乳糖。

本发明中，掩味剂可以是明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、海藻酸及其盐类、羧甲基纤维素盐、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精，他们可以单独或组合使用，优选为明胶和β-环糊精。

所述的润滑剂可以是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、微分硅胶、苯甲酸钠，他们可以单独或组合使用，优选为硬脂酸镁或微分硅胶。

所述的泡腾剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、硼酸，他们可以单独或组合使用，优选为碳酸氢钠和柠檬酸的组合，其中柠檬酸的量要大于碳酸氢钠的量。

由于丹参总酚酸的味苦特性以及牡丹皮总酚的易挥发性和难溶性，在制备成崩解片前，我们先对两种成分进行处理，将丹参总酚酸进行微囊化处理，以掩盖其苦味，而将丹皮总酚用β-环糊精包合。经处理后，我们发现，制成崩解片后在口内无苦味，且丹皮总酚的溶出度更高。

在选用崩解剂时，我们研究发现，海藻糖和目前常用的水溶胀性崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的崩解性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用海藻糖或水溶胀性崩解剂崩解效果更好，组合使用即可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为海藻糖吸湿性小，使得制成的口腔崩解片的稳定性更显著。

本发明中，所用的水溶胀性崩解剂为选自低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲基淀粉钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、处理琼脂(TAG)中的任意一种。

在选用复合崩解剂时，海藻糖在复合崩解剂中所占的重量百分比为40％-70％。

本发明中，复合崩解剂优选为海藻糖和交联聚乙烯吡咯烷酮的组合。

制备本发明口腔崩解片的方法可以通过如下方式实现：

a：取处方量的明胶、β-环糊精、原料药丹参提取物粉末、牡丹皮提取物粉末；

b：取适量蒸馏水溶解明胶，丹参提取物用适量30％乙醇溶解，搅拌下加入丹到明胶溶液中，配成均一或均匀分散的喷雾干燥料液；然后在75kPa～250kPa雾化器压力、55～140℃进口温度、45～95℃出口温度，4-12ml/min的进料速度，进行喷雾干燥制粒，制成丹参酚酸微粒；牡丹皮总丹皮酚提取物以β-环糊精进行包合，备用；

c：将处方量的填充剂与上述制好的原料药混匀、加入崩解剂、泡腾剂混匀，制粒、干燥、整粒，而后加入润滑剂，进一步混匀，压制成片，即得。

制备本发明所述的丹参有效部位丹参总酚酸和牡丹皮有效部位丹皮总酚的方法可以通过如下方式实现：

丹参有效部位的制备：取丹参药材，粉碎成粗粉，以水煎煮提取2-4次，每次1-3小时，过滤，合并水煎煮液，水煎煮液浓缩成，至相对密度为1.20-1.35之间，上大孔吸附树脂柱，先用水洗脱至水洗脱液颜色变淡，改用25％-35％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，合并，减压浓缩，干燥，得含丹参总酚酸不低于80％的丹参提取物。

牡丹皮有效部位：取牡丹皮药材，粉碎成粗粉，以水蒸气蒸馏提取，收集蒸馏液，并保持盛有牡丹皮药材提取器的水位，蒸馏液冷藏，析出结晶，过滤，取结晶物，得含丹皮总酚不低于80％的牡丹皮提取物。

制备本发明所述的丹参有效部位和牡丹皮有效部位不仅仅限于上述方法，只要通过适当的处理，最终所得提取物中，丹参总酚酸含量不低于80％、丹酚酸B含量不低于50％及牡丹皮提取物中丹皮总酚含量不低于80％，都可用于本发明中。

具体实施例

实施例1

丹参和牡丹皮有效成分的制备

丹参有效部位的制备：取丹参药材1000g，粉碎成粗粉，加水浸泡过夜，水的用量以盖过药材约4-5cm为宜，待浸透后，煎煮提取3次，煎煮提取时间分别为2小时、1.5小时、1小时，过滤，合并三次滤液，减压浓缩至相对密度为1.25，上大孔吸附树脂柱，先用去离子水洗脱，至水洗脱液颜色变淡，改用35％的乙醇洗脱，至流出液无丹酚酸B，合并35％的乙醇洗脱部分，减压浓缩，干燥，得丹参有效部位提取物，其中总丹酚酸含量为81％，丹酚酸B含量为51.7％。

牡丹皮有效部位的制备：取牡丹皮1000g，粉碎成粗粉，以蒸馏水浸泡至透，采用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，室温放凉后，冷藏，析出结晶，过滤，取结晶，干燥，得牡丹皮有效部位，其中总丹皮酚含量为85.6％。

实施例2

丹参和牡丹皮有效成分的制备

丹参有效部位的制备：取丹参药材1000g，粉碎成粗粉，加水浸泡过夜，水的用量以盖过药材约4-5cm为宜，待浸透后，煎煮提取3次，煎煮提取时间分别为2小时、1.5小时、1小时，过滤，合并三次滤液，减压浓缩至相对密度为1.30，上大孔吸附树脂柱，先用去离子水洗脱，至水洗脱液颜色变淡，改用28％的乙醇洗脱，至流出液无丹酚酸B，合并28％的乙醇洗脱部分，减压浓缩，干燥，得丹参有效部位提取物，其中总丹酚酸含量为85.7％，丹酚酸B含量为52.6％。

牡丹皮有效部位的制备：取牡丹皮1000g，粉碎成粗粉，以蒸馏水浸泡至透，采用水蒸气蒸馏法提取，收集蒸馏液，室温放凉后，冷藏，析出结晶，过滤，取结晶，干燥，得牡丹皮有效部位，其中总丹皮酚含量为84.8％。

实施例3

牡丹皮总丹皮酚提取物-β-环糊精包合物的制备

采用超声法制备：精密称取β-环糊精50g，溶于1000mL蒸馏水中，40℃超声使之成为饱和溶液；另称取丹皮总酚约8g，用40mL乙醇溶解，于超声下将其缓慢滴入β-环糊精饱和溶液中，超声处理，40min，放冷至室温，冷冻24小时，愁滤，固体物用石油醚洗去未包合的丹皮总酚，干燥，得丹皮总酚-β-环糊精包合物，包合物含丹皮总酚约为12.50％。

实施例4

丹参总酚微囊的制备

取明胶10g，以200mL蒸馏水充分溶解明胶；丹参总酚酸提取物40g以30％的乙醇适量充分溶解，搅拌条件下加入到明胶水溶液中，制成均一分散的喷雾干燥料液；

将上述均质料液注入喷雾干燥器，瞬息喷雾干燥，经旋风分离器收集微囊，喷雾条件为：雾化器压力125kPa、进风温度130℃，出风温度为90℃进料速度5mL/min，产品包封率为98％。

实施例5

双丹崩解片的制备

丹参提取物90g(总丹酚酸含量为82％，丹酚酸B的含量为51％)

牡丹皮提取物9g(总丹皮酚含量为84％)

微晶纤维素100g，海藻糖24g，交联聚乙烯吡咯烷酮36g，碳酸氢钠4g，柠檬酸6g，微分硅胶1g，70％的乙醇适量

将丹参提取物、牡丹皮提取物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠混合均匀，以70％的乙醇为黏合剂制软材制粒，50℃真空干燥，将干颗粒加入交海藻糖、柠檬酸、混合均匀，再加入微分硅胶，混合均匀，压制成1000片，即得。

实施例6

双丹崩解片的制备

丹参提取物80(总丹酚酸含量为86％，丹酚酸B的含量为52％)

牡丹皮提取物10g(总丹皮酚含量为85％)

微晶纤维素160g，海藻糖20，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，碳酸氢钠2g，柠檬酸3g，硬脂酸镁0.25g，70％的乙醇适量

将丹参提取物、牡丹皮提取物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，以70％的乙醇为黏合剂制软材制粒，50℃真空干燥，将干颗粒加入海藻糖、柠檬酸，混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，即得。

实施例7

丹参提取物70g(总丹酚酸含量为85％、丹酚酸B的含量为51％)

实施例3方法所得的丹皮总酚-β-环糊精包合物56g

微晶纤维素140g，海藻糖72g，交联聚乙烯吡咯烷酮48g，硬脂酸镁1g，碳酸氢钠8g，柠檬酸12g，70％的乙醇适量。

将丹参提取物、丹皮总酚-β-环糊精包合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠混合均匀，以70％的乙醇为黏合剂制粒，60℃真空干燥，将干燥后的颗粒与处方量的海藻糖、柠檬酸混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压制成2000片，即得。

实施例8

实施例4所得的丹酚酸微囊42g

实施例3方法所得的丹皮总酚-β-环糊精包合物40g

微晶纤维素60g，海藻糖28g，交联聚乙烯吡咯烷酮12g，碳酸氢钠3.5g，柠檬酸4.5g，硬脂酸镁0.5g，70％的乙醇适量。

将丹参总酚酸微囊、丹皮总酚-β-环糊精包合物、碳酸氢钠、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，以70％的乙醇为黏合剂制粒，60℃真空干燥，将干燥后的颗粒与处方量的海藻糖、柠檬酸混合均匀，再加入处方量的微粉硅胶，混匀，压制成1000片，即得。

其它相关试验

一、崩解剂(海藻糖和交联聚乙烯吡咯烷酮比例选择)试验

选取海藻糖、交联聚乙烯吡咯烷酮以及海藻糖和交联聚乙烯吡咯烷酮的不同比例(二者比例分别为2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2)依次为1-10组，共10组试验，将10组与同样的原料药组合物(丹参总酚酸与丹皮总酚比例为8∶1，其中丹酚酸经微囊化，每片含原料药组合物60mg)、填充剂(微晶纤维素)、泡腾剂(碳酸氢钠和柠檬酸)、润滑剂(硬脂酸镁)混合，依据发明具体实施例8的方法，进行压片。

试验方法：测定片剂的硬度：利用片剂硬度测试仪测定片剂硬度

稳定性试验：将片剂放到25℃和75％湿度条件下12周，观察片剂损坏率；

崩解试实验：按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定

口腔中崩解测试：对三位健康成人测试了试验组的崩解时间、沙砾感、口味

以上各测试结果见表1

表1不同比例的海藻糖与交联聚乙烯吡咯烷酮压制成口崩片的效果

通过对比各种参数，发现海藻糖和交联聚乙烯吡咯烷酮混合使用时，具有很好的效果，其重量比例海藻糖∶交联聚乙烯吡咯烷酮为4∶6-7∶3。

同时，我们对未经微粉化的丹参酚酸制成崩解片后也进行了口感测试，发现制成的崩解片在口中崩解后，会长时间留下一种苦涩的味道，这不利于患者接受，顺应性差。

二、口腔崩解片中丹皮酚溶出度对比试验(采用β-环糊精包合后压片和直接压片对比)

仪器与试药：SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；

按照《中国药典》2000年版二部溶出度测定方法中的第一法测定，以水为释放介质，每只转蓝中放2.0g口腔崩解片，测得的溶出度为平均溶出量；转监为100r.min-1，平行对普通片剂A(按中国专利CN1907278A中公开的实施例7的方法进行制备)、未采用β-环糊精包合的口腔崩解片B(依实施例所得到)、采用β-环糊精包合的口腔崩解片C(依实施例8制备方法得到)，各测6组，每种片剂所用的原料药均为相同并且每片中原料药等量，取平均值，结果见表2。

表2  口腔崩解片中丹皮酚的溶出度(％)

从上表中可以看出，口腔崩解片中丹皮酚的溶出度要明显高于普通片剂。采用β-环糊精对丹皮总酚进行包合后，其丹皮酚在水中的溶出度要强于未经β-环糊精包合的。

三、口腔崩解片中丹酚酸B溶出度试验对比

仪器与试药：SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；双丹有效部位普通片剂(按中国专利CN1907278A中公开的实施例7的方法进行制备)

本发明双丹口腔崩解片，依据本发明实施例8的方法制备

试验方法：按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定，每个容器盛有100mL的经脱气处理的蒸馏水，加温使水保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明双丹口腔崩解片2.0g，测得的溶出度为平均溶出度，分别在0.5、2、6、12、16、20分钟时取2mL溶液，离心10min，上清液作为供试品溶液，高效液相法测定其中丹酚酸B的浓度，计算溶出度，依法重复重复测定6个片剂结果，取平均值结果见表2

表3  两种片剂丹酚酸B溶出度比较(％)

由上表可知，双丹口腔崩解片0.5min，丹酚酸B溶出率即可达50％以上，12分钟时几乎完全溶出，而普通片在0.5min溶出不到30％，20min才近完全溶出，因此，本发明双丹口腔崩解片达最大血药浓度所需时间叫普通片明显缩短，具有显效迅速的特点。

四、药理试验(双丹崩解片对心肌缺血大鼠酶学的影响)

试验药物：双丹片(普通片剂)，按中国专利CN1907278A中实施例7公开的处方及方法进行制备双丹片；

双丹崩解片，本发明实施例8所得；

两种不同片剂中，每片所含原料药(丹参总酚及丹皮酚)等量

动物：SD大鼠40只，200-250g，雌雄各半，随机分为4组，分别为阴性对照组、心肌缺血模型组、双丹片组及双丹口腔崩解片组(两种片剂给予原料活性成分50mg/kg，相当于临床用量的7.6倍)，阴性对照组和心肌缺血组给予2ml生理盐水，均为灌胃给药。

6周后大鼠用10％乌拉坦10ml/kg体重进行麻醉，剥离出颈动脉，取血，检测乳酸脱氢酶(LDH)、血清肌酸激酶(CK)；然后即刻取出心脏按心室长轴快速却下新鲜组织，投入液氮中，用以Na⁺-K⁺-ATPase活性及心肌组织MDA含量及SOD活性。结果见表4及表5

表4各组大鼠心肌酶(LDH、CK)的比较

与模型组相比，*P＜0.01；与双丹片比，#P＜0.05

表5各组大鼠心肌细胞膜Na⁺-K⁺-ATPase及MDA含量、SOD活性比较

与模型组相比，*P＜0.01；与双丹片比，#P＜0.05

从表3可以看出，模型组较隐形组心肌酶显著升高，具有显著行差异(P＜0.01)，双丹片和双丹口腔崩解片组较模型组有不同程度的心肌酶降低，均具有统计学意义，其中双丹口腔崩解片组作用略强于双丹片组，CK的降低，双丹口腔崩解片组要明显强于双丹片组，差异具有显著性(P＜0.05)

从表4可以看出，模型组大鼠心肌细胞膜Na⁺-K⁺-ATPase活性和心肌组织内SOD活性显著下降，心肌组织MDA含量明显升高，与阴性对照组相比均有显著性差异(P＜0.01)。治疗组Na⁺-K⁺-ATPase活性、MDA、SOD均有恢复，与模型组相比具有统计学意义(P＜0.01)，其中双丹口腔崩解片效果强于双丹片(P＜0.05)。

Claims (7)

1、一种双丹口腔崩解片，主要由原料药丹参总酚酸提取物、牡丹皮总丹皮酚提取物和辅料制成，其特征在于丹酚酸提取物和牡丹皮提取物重量配比为8∶1-10∶1，所述的丹酚酸提取物为含丹参总酚酸不低于80％、丹酚酸B不低于50％的丹参提取物，所述的牡丹皮提取物为含丹皮总酚不低于80％的牡丹皮提取物，其特征还在于所述的口腔崩解片处方中，按重量百分比计，口腔崩解片的处方组成为原料药10％-50％，填充剂30％-60％，掩味剂0％-30％，崩解剂10％-30％，泡腾剂2％-5％，润滑剂0.05％-0.5％。

2、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的崩解剂为由海藻糖和交联聚乙烯吡咯烷酮的组合，其中海藻糖在其中的百分含量为40％-70％。

3、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中所述的掩味剂为明胶和β-环糊精。

4、制备权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤：

a：取处方量的明胶、β-环糊精、原料药丹参提取物粉末、牡丹皮提取物粉末；

b：取适量蒸馏水溶解明胶，丹参提取物用适量30％乙醇溶解，搅拌下加入丹到明胶溶液中，配成均一或均匀分散的喷雾干燥料液；然后在75kPa～250kPa雾化器压力、55～140℃进口温度、45～95℃出口温度，4-12ml/min的进料速度，进行喷雾干燥制粒，制成丹参酚酸微粒；牡丹皮总丹皮酚提取物以β-环糊精进行包合，备用；

c：将处方量的填充剂与上述制好的原料药混匀、加入崩解剂、泡腾剂混匀，制粒、干燥、整粒，而后加入润滑剂，进一步混匀，压制成片，即得。

5、根据权利要求1-5中任意一权利要求所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素。

6、根据权利要求1-5中任意一权利要求所述的口腔崩解片，其特征在于所述的泡腾剂为碳酸氢钠和柠檬酸的组合，柠檬酸的量要大于碳酸氢钠的量。

7、根据权利要求1-5中任意一权利要求所述的口腔崩解片，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁或微分硅胶。