CN100423739C - 一种冠心丹参口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种冠心丹参口腔崩解片及其制备方法;它是由丹参、三七提取物,降香油的环糊精包合物和药用辅料组成;并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂,它由30%-70%赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明,用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比,崩解时间更短,生物利用度更高,药理作用更强,稳定性更好。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种冠心丹参口腔崩解片及其制备方法。
技术背景
以丹参、三七、降香油为原料药制成的有冠心丹参片(《中国药典》2000年版一部,543)、冠心丹参胶囊(ZYB2072001075)等多种口服制剂。其制备方法均提取了丹参中的脂溶性的丹参酮类有效成分和水溶性的丹参素、原儿茶醛等有效成分[杨云,等。天然药物化学成分提取分离手册。中国中医药出版社,2003,143]。众多研究表明,丹参酮类化合物在心血管方面具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板聚集和抗血栓形成等作用,并可通过清除氧自由基、减轻钙超负荷、改善能量代谢、调整TXA2/PGI2平衡等途径来保护缺血再灌注心肌[柳丽,等。丹参活性成分的现代中药药理研究进展。中国野生植物资源,2003,22(6):1]。但是丹参酮类有效成分几乎不溶于水,制剂的体外溶出差。经测定某批复方丹参片在人工胃液中隐丹参酮最大溶出度为25%,丹参酮IIA溶出未测到;某批丹参酮胶囊在人工胃液中隐丹参酮最大溶出度为1.26%;丹参酮IIA溶出未测到。药代动力学实验也证明丹参酮类口服吸收差[张军等。丹参制剂的研究现状及对其开发的几点思考。中草药,2001,32(10):954]。所以含有溶出差、生物利用度低的丹参酮类有效成分的冠心丹参制剂,在临床应用中不能达到预期的治疗效果。
在专利检索中未发现有关冠心丹参口腔崩解片的任何报道。
口腔崩解片是一种新的药物制剂,它可以经舌下粘膜吸收,直接进入血液,有效地避免了首过效应,因此服用剂量小,安全性好,作用迅速。虽然是口服制剂,却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂,由其制成的片剂既有一定的硬度,又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽,能在口腔中迅速崩解成细颗粒,仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快,生物利用度高,且服用方便。对在胃液中溶出少,生物利用度低的丹参酮类有效成分尤其适合。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题:1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解,释放药物快,达到起效快的效果,寻找合适的崩解剂,以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解;2、寻找相对廉价的药用辅料,以降低生产的成本;3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解,因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期,对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌,等。新型口服固体速释制剂一口腔速崩片。药学实践杂志,2000,18(3):151]。这些辅料都不溶于水,但都有一个共同的特点,就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部,药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版),中国医药科技出版社,2002,73~75]。在湿度较高的环境中,口腔崩解片特别容易吸潮,并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻,必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等,均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的,价格较高,对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说,会导致生产成本增加,并进而会增加患者的经济负担。因此,寻找性能良好、价格适宜的崩解剂,使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道,在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时,制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正,食用后有凉爽的口感特性,亦可作矫味剂使用,降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢,适合糖尿病人食用;并且为低热量甜味料,适于肥胖患者食用,同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料,它又名甲壳质、几丁质,是一种生物多糖高分子物质,广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解,具有良好的生物相容性,无毒性,化学性质相当稳定。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足,提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的冠心丹参口腔崩解片制剂。
本发明的另一个目的是提供冠心丹参口腔崩解片的制备方法。
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中,我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合,形成一种复合崩解剂具有更好的性能,用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较,既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短,而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性,使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中,赤藓糖醇在30%-70%的用量范围内,随着含量的增加,口腔崩解片的崩解时间缩短,稳定性增强。
我们在实验中发现,甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当,甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中,研究了复合崩解剂,选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物,是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时,虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性,制成的片剂稳定性好,但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小,影响口腔崩解片的崩解性能,使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂,利用它们吸湿后迅速膨胀的性质,既不影响口腔崩解片的稳定性,还保持了其迅速崩解的特性,达到了比较好的效果。
本发明通过以下技术方案实现:
一、工艺制法
(1)原料药为:丹参200g、三七200g、降香油1.75ml;
(2)将丹参粉碎成粗粉,用90%乙醇润湿使其膨胀,装入渗漉器内,再加入8-20倍量的90%乙醇浸渍24小时后,进行渗漉,收集漉液,回收乙醇至无醇味并浓缩至适量;药渣加4-8倍量的水煎煮两次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量;将三七药材用6-10倍量的50%-85%的乙醇提取两次,第一次1-3小时,第二次1-2小时,合并提取液,滤过,回收乙醇至无醇味并浓缩至适量;合并上述浓缩液,喷雾干燥,得到提取物;
(3)将降香油缓慢加入β-CD或HP-β-CD饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物;
(4)本发明的制剂处方配比为:提取物10-30重量份,包合物2-6重量份,崩解剂10-30重量份,填充剂30-60重量份,矫味剂1-6重量份,润滑剂0.5-3重量份;
(5)将提取物、包合物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片。
二、复合崩解剂的研究
1.崩解剂性能考察实验
实验原料:赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮,均由市场购得。
实验方法:
(1)溶解度实验:在37℃制备样品的饱和水溶液,利用膜滤器进行过滤,得到滤液,准确称重预定体积的滤液,利用冷冻干燥法干燥,从而得到水的含量,再由此得到的水含量基础上计算水溶解性,结果见表1。
(2)粘度实验:在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液,利用膜滤器进行过滤,得到滤液,利用粘度计得到滤液在37℃的粘度,结果见表1。
(3)吸湿度的测量:精密称取上述崩解剂,干燥完全,称重,放到25℃和75%的湿度条件下1周,称取重量,计算吸湿度,结果见表1。
(4)体积增加百分数:吸湿前后测量崩解剂的体积,计算崩解剂的体积增加的百分数,见表1。
表1 崩解剂性能考察比较
结论:通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点,我们可以分析到,赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势,但因为其吸湿性能很小,体积增加度也很小,因此,在崩解过程中体积膨胀慢,不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求;赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂,如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂,能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本;其它崩解剂吸湿性太大,造成口腔崩解片稳定性很差;通过分析,将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合,作为口腔崩解片的复合崩解剂,具有很好的优势。
2.复合崩解剂的选择
实验原料:选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合,混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠=1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1,共9组,分别为实验组1-9,将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种),进行压片;将上述崩解剂换成同重量的甲壳素,与同样的填充剂、润滑剂混合,为实验组10,进行压片;将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠,与同样的填充剂、润滑剂混合,实验组11,进行压片。
实验方法:
(1)测定片剂的硬度:利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度,结果见表2。
(2)稳定性实验:将片剂放到25℃和75%的湿度条件下12周,观察片剂损坏率,结果见表2。
(3)崩解实验:按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法,利用崩解测试仪进行测定,结果见表2。
(4)口腔中崩解测试,对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味,结果见表2。
表2 实验组崩解剂的选择
将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮,进行实验,实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明,赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂,具有很好的效果,同时由于赤藓糖醇具有甜味,故可以减少或代替矫味剂使用,通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
3.制剂崩解时限测定
为了充分说明本发明冠心丹参口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点,我们进行了以下的实验:按表3的设计选用崩解剂,与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片,置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中,以30转/分的速度搅拌,测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表3 制剂崩解时限测定
结果:使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.3-17.4秒内全部崩解并通过2号筛;使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.5-40.3秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
三、药理实施例
1.冠心丹参制剂对大鼠体内血栓形成的影响
将大鼠随机分成4组,每组10只,分别为生理盐水对照组、冠心丹参片组、冠心丹参胶囊、冠心丹参口腔崩解片组。将各组动物给药(生理盐水组给予等体积的生理盐水),每日1次,连续给药7d,末次给药后1h,将大鼠用10%水合氯醛,按0.3g/kg体重麻醉后固定,分离左颈总动脉,在血栓仪上以2mA电流刺激血管7min后,记录血栓形成时间。结果见表4。
表4 冠心丹参制剂对大鼠体内血栓形成的影响(X±SD)
注:与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01
冠心丹参口腔崩解片和冠心丹参片、冠心丹参胶囊都能延长大鼠体内血栓的形成,而且冠心丹参口腔崩解片的药理作用强于冠心丹参片、冠心丹参胶囊。
2.冠心丹参制剂对大鼠体外血栓形成的影响
将大鼠随机分成4组,每组10只,分别为生理盐水对照组、冠心丹参片组、冠心丹参胶囊、冠心丹参口腔崩解片组。将各组动物给药(生理盐水组给予等体积的生理盐水),每日1次,连续给药7d,末次给药后1h,将大鼠麻醉固定,自腹主动脉取血1.8ml,即刻放入硅胶管中,并将其放入已恒温37℃的体外血栓形成仪中,转动15min后,取出血栓,测量其长度、湿重及干重。结果见表5。
表5 冠心丹参制剂对大鼠体外血栓形成的影响(X±SD)
注:与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01
冠心丹参口腔崩解片和冠心丹参片、冠心丹参胶囊都能明显缩短体外血栓形成长度,减少血栓的湿重和干重,而且冠心丹参口腔崩解片的药理作用强于冠心丹参片、冠心丹参胶囊。
3.冠心丹参制剂抗血小板聚集作用
将大鼠随机分成4组,每组10只,分别为生理盐水对照组、冠心丹参片组、冠心丹参胶囊、冠心丹参口腔崩解片组。将各组动物给药(生理盐水组给予等体积的生理盐水),每日1次,连续给药7d,末次给药后1h,动物麻醉后自腹主动脉取血,抗凝剂采用3.28%枸橼酸钠,与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r·min-1离心5min,获得富血小板血浆(platelet-richplasma,PRP)。留取定量PRP后,将剩余PRP再次以3000r·min-1离心10min,获得自身对照贫血小板血浆(platelet-poorplasma,PPP)。以PPP调节PRP浓度,使各PRP浓度相同。将PRP在37℃的恒温孔中预热后,加入ADP(终浓度为3μmol·L-1)引起血小板聚集,记录最大聚集率。结果见表6。
表6 冠心丹参制剂抗血小板聚集作用(X±SD)
注:与对照组比较:*P<0.05;**P<0.01;
冠心丹参口腔崩解片和冠心丹参片、冠心丹参胶囊都能明显抑制血小板聚集,而且冠心丹参口腔崩解片的药理作用强于冠心丹参片、冠心丹参胶囊。
以上药理实验证明,用新工艺制备的冠心丹参口腔崩解片具有更好的治疗效果。
四、制备实施例
实施例1
(1)原料药为:丹参1000g、三七1000g、降香油8.75ml;
(2)将丹参粉碎成粗粉,用90%乙醇润湿使其膨胀,装入渗漉器内,再加入10倍量的90%乙醇浸渍24小时后,进行渗漉,收集漉液,回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.20;药渣加4倍量的水煎煮两次,每次1小时,合并煎液,滤过,50℃浓缩至相对密度为1.24;将三七药材用8倍量的85%的乙醇提取两次,第一次2小时,第二次1小时;合并提取液,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.18;合并上述浓缩液,喷雾干燥,得到提取物114g;
(3)将降香油缓慢加入HP-β-CD饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物53g;
(4)制剂处方为:
提取物 114g
包合物 53g
纳米微晶纤维素 555g
赤藓糖醇 62g
甲壳素 110g
硬脂酸镁 6g
(5)将提取物、包合物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片3300片。
实施例2
(1)原料药为:丹参1000g、三七1000g、降香油8.75ml;
(2)将丹参粉碎成粗粉,用90%乙醇润湿使其膨胀,装入渗漉器内,再加入20倍量的90%乙醇浸渍24小时后,进行渗漉,收集漉液,回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.17;药渣加8倍量的水煎煮两次,每次1小时,合并煎液,滤过,50℃浓缩至相对密度为1.21;将三七药材用7倍量的50%的乙醇提取两次,第一次1小时,第二次1小时;合并提取液,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.23;合并上述浓缩液,喷雾干燥,得到提取物283g;
(3)将降香油缓慢加入β-CD饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物22g;
(4)制剂处方为:
提取物 283g
包合物 22g
微晶纤维素 380g
赤藓糖醇 125g
羧甲基淀粉钠 69g
滑石粉 21g
(5)将提取物、包合物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片3300片。
实施例3
(1)原料药为:丹参1000g、三七1000g、降香油8.75ml;
(2)将丹参粉碎成粗粉,用90%乙醇润湿使其膨胀,装入渗漉器内,再加入16倍量的90%乙醇浸渍24小时后,进行渗漉,收集漉液,回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.26;药渣加6倍量的水煎煮两次,每次1小时,合并煎液,滤过,50℃浓缩至相对密度为1.20;将三七药材用10倍量的80%的乙醇提取两次,第一次3小时,第二次2小时;合并提取液,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.23;合并上述浓缩液,喷雾干燥,得到提取物169g;
(3)将降香油缓慢加入HP-β-CD饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物47g;
(4)制剂处方为:
提取物 169g
包合物 47g
纳米微晶纤维素 390g
赤藓糖醇 110g
交联羧甲基淀粉钠 130g
甜菊苷 40g
十二烷基硫酸镁 14g
(5)将提取物、包合物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片3300片。
实施例4
(1)原料药为:丹参1000g、三七1000g、降香油8.75ml;
(2)将丹参粉碎成粗粉,用90%乙醇润湿使其膨胀,装入渗漉器内,再加入8倍量的90%乙醇浸渍24小时后,进行渗漉,收集漉液,回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.19;药渣加7倍量的水煎煮两次,每次1小时,合并煎液,滤过,50℃浓缩至相对密度为1.27;将三七药材用9倍量的70%的乙醇提取两次,第一次2小时,第二次2小时;合并提取液,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.22;合并上述浓缩液,喷雾干燥,得到提取物212g;
(3)将降香油缓慢加入β-CD饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物38g;
(4)制剂处方为:
提取物 212g
包合物 38g
微晶纤维素 480g
赤藓糖醇 80g
交联聚乙烯吡咯烷酮 60g
甘露醇 20g
硬脂酸镁 10g
(5)将提取物、包合物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片3300片。
实施例5
(1)原料药为:丹参1000g、三七1000g、降香油8.75ml;
(2)将丹参粉碎成粗粉,用90%乙醇润湿使其膨胀,装入渗漉器内,再加入12倍量的90%乙醇浸渍24小时后,进行渗漉,收集漉液,回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.28;药渣加5倍量的水煎煮两次,每次1小时,合并煎液,滤过,50℃浓缩至相对密度为1.24;将三七药材用6倍量的60%的乙醇提取两次,第一次2小时,第二次1小时;合并提取液,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,50℃浓缩至相对密度为1.18;合并上述浓缩液,喷雾干燥,得到提取物246g;
(3)将降香油缓慢加入HP-β-CD饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物26g;
(4)制剂处方为:
提取物 246g
包合物 26g
纳米微晶纤维素 393g
赤藓糖醇 60g
低取代羟丙甲基纤维素 130g
甜菊苷 30g
硬脂酸镁 15g
(5)将提取物、包合物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片3300片。
本发明一次2片,一日3次。
Claims (1)
1. 一种冠心丹参口腔崩解片,其特征在于它是由丹参、三七提取物10-30重量份,降香油的环糊精包合物2-6重量份和崩解剂10-30重量份、填充剂30-60重量份、矫味剂1-6重量份、润滑剂0.5-3重量份组成,其中崩解剂为含30-70%赤藓糖醇的复合崩解剂,由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成,填充剂为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种,矫味剂为甘露醇、甜菊苷中的一种,润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种,口腔崩解片的制备方法为:
(1)原料药为:丹参200g、三七200g、降香油1.75ml;
(2)将丹参粉碎成粗粉,用90%乙醇润湿使其膨胀,装入渗漉器内,再加入8-20倍量的90%乙醇浸渍24小时后,进行渗漉,收集漉液,回收乙醇至无醇味并浓缩至适量;药渣加4-8倍量的水煎煮两次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量;将三七药材用6-10倍量的50%-85%的乙醇提取两次,第一次1-3小时,第二次1-2小时,合并提取液,滤过,回收乙醇至无醇味并浓缩至适量;合并上述浓缩液,喷雾干燥,得到提取物;
(3)将降香油缓慢加入β-CD或HP-β-CD饱和水溶液中,50℃搅拌3小时,室温下继续搅拌5小时,冷藏过夜,过滤,得到包合物;
(4)将提取物、包合物与药用辅料混合,制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到口腔崩解片。
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2004
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正交设计法研究降香油----B-环糊精包合物的制备工艺. 郭春燕等.中国药师,第3卷第2期. 2000 |
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正交试验优选三七提取工艺. 于宗渊等.时珍国医国药,第15卷第6期. 2004 |
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甲壳素在中药片剂中的崩解性能考察. 王中彦等.沈阳药科大学学报,第14卷第1期. 1997 |
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赤藓糖醇用于口腔速溶片研究开发进展. 郑逢战等.中国食品报,第T00期. 2004 |
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