CN101541944B - 灭菌指示器 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的技术涉及一种灭菌指示器和一种用于浓缩信号的方法，所述信号在最小的体积和最小的pH和生长缓冲或介导作用下，通过将它限制至最小的表面而产生。所述灭菌指示器包括：一种载体(12)，所述载体有一个第一表面(14)和一个第二表面(16)；一种支撑体(20)，所述支撑体有一个第一部分(22)和一个第二部分(24)，所述载体(12)覆在所述支撑体(20)的第一部分(22)上，所述载体的第二表面(16)被黏附到与所述支撑体(20)的第一部分(22)；和一种生物指示剂(30)，所述生物指示剂(30)由一个所述载体(12)支撑指示剂。所述支撑体(20)的第二部分(24)有足够的尺寸以允许在不接触所述生物指示剂(30)的情况下处理灭菌指示器(10)。本发明公开了一种用于所述灭菌指示器制造的方法。本发明公开了所述灭菌指示器的使用方法。
Description
技术领域
本发明公开的技术涉及一种灭菌指示器，和一种制造所述灭菌指示器的方法。本发明公开的技术涉及一种使用所述灭菌指示器来测定灭菌有效性的灭菌方法。
背景技术
主要在医疗卫生产业，也在许多其他商业和工业应用，监测用于设备如医疗和非医疗装置、仪器和其他物品和材料的灭菌方法的有效性常常是必要的。在需要灭菌的一批物品中包括一个灭菌指示器常常是这些灭菌方法中的标准操作。这允许以一种直接的方式来评估灭菌方法的致死率。
传统的灭菌指示器通常包括一种生物指示剂。所述生物指示剂包括与灭菌中需要被破坏的生物体相比，一种或多种被设计成对灭菌方法具有更高抵抗力的测试生物体。这些测试生物体通常是细菌芽孢。传统的灭菌指示器有两种样式可被采用。
第一种样式涉及一种基质的使用，其中细菌芽孢被直接涂于或接种在该基质上。该基质被芽孢完全覆盖。使用者的任何物理操作可能导致芽孢从基质上丧失，转移至使用者，或者潜在地污染周围环境或被周围环境污染。已经提议提供特殊的夹子来让使用者处理基质。然而，这些夹子常常阻碍灭菌方法并可导致失败的测试结果。另外，对这些基质的最小尺寸限制常常导致要求相对大体积的培养基，如约5至约10毫升(mL)，和相对长的培养时间，如约2至约7天。
第二种样式涉及一个自含式灭菌指示器。这类灭菌指示器通常在一个单个容器的分开的隔室中包含细菌芽孢和培养基。细菌芽孢经受灭菌方法。灭菌后，该容器被激活以使任何存活的芽孢可以接触培养基，以测定灭菌的有效性。这类灭菌指示器可用于气体灭菌方法，但是通常不适用于液体灭菌方法。
这些灭菌指示器的一个主要的劣势涉及获得灭菌测试结果的时间延迟。这些灭菌指示器通常需要细菌芽孢被培育至少2天，常常达7天，以确保对任何存活芽孢的适当检测。在此期间，经过灭菌方法并处于评估中的物品直至芽孢活性测试的结果被测定之后才能使用。然而，很多医疗卫生机构资源有限并且必须在24至48小时内甚至常常立即重新使用他们“灭菌过”的仪器。这样的情况下，无菌验证的2到7天保留期是不实用，浪费和没有效率的。
因此，现有技术上存在的一个问题是提供一种能最小化或者消除对生物指示剂的处理并且在相对短的时间内准确地检测灭菌方法的有效性的灭菌指示器。所述灭菌指示器若能够适用于液体灭菌方法和气体灭菌方法将是具有优势的。本发明公开的技术在至少一个实施方案中提供了一种针对该问题的解决方案。
发明内容
本发明公开的技术涉及一种灭菌指示器，其包括：一种载体，它有一个第一表面和一个第二表面；一种支撑体，它有一个第一部分和一个第二部分，所述载体覆在所述支撑体的第一部分上，所述载体的第二表面连接于所述支撑体的第一部分；和生物指示剂，它由所述载体支撑，所述支撑体的第二部分有足够的尺寸以允许在不接触所述生物指示剂的情况下处理所述灭菌指示器。
本发明公开的技术涉及一种灭菌指示器用品包，其包括：一个第一隔室，它包含上述灭菌指示器，并且适于在灭菌过程中允许所述灭菌指示器与灭菌介质接触；和一个第二隔室，它含有培养基，并且适于在灭菌过程中维持培养基与所述灭菌指示器分开，并允许培养基在所述灭菌指示器已被暴露于灭菌介质之后与所述灭菌指示器接触。
本发明公开的技术涉及一种制造上述灭菌指示器的方法，其包括：将所述生物指示剂涂于所述载体；和将载体黏附于支撑体。
本发明公开的技术涉及一种灭菌方法，其包括：将一件需要灭菌的物品和上述灭菌指示器暴露于一种灭菌介质。
本发明公开的技术涉及一种用于测定灭菌有效性的方法，其包括：将一件需要灭菌的物品和上述灭菌指示器暴露于一种灭菌介质，所述生物指示剂包含至少一种测试生物体；和在灭菌后将所述载体与培养基接触以测定灭菌是否有效。
本发明公开的技术涉及一种用于测定灭菌有效性的方法，其包括：将至少一件需要灭菌的物品和上述灭菌指示器暴露于一种灭菌介质，所述生物指示剂包含至少一种酶；和将所述载体与至少一种酶底物接触以测定灭菌是否有效。
附图说明
附图中，相似的部分和特征有相似的参数。
图1是本发明公开的灭菌指示器的一个实施方案的平面示意图。
图2是图1中描述的灭菌指示器的侧视示意图。
图3是一张用于测定灭菌有效性的装置的分解示意图，所述装置包括两个隔室，前述的灭菌指示器被置于一个隔室内，并且培养基被置于另一个隔室。
图4是实施例1中公开的灭菌指示器的样品的可恢复芽孢的制图，该制图显示超声处理后有活力的芽孢的数目与超声处理前相比没有显著的不同。
图5是实施例2公开的pH作为暴露于不同体积和缓冲能力的培养基的嗜热脂肪地芽孢杆菌(Geobacillus stearothermophilus)的芽孢生长的函数的制图。
具体实施方式
术语“灭菌”指使一种物质无法繁殖、新陈代谢和/或生长。虽然这常被用于表示活的生物体的完全不存在，该术语在本文用于表示一种物质没有活的生物体到以前认为可接受的程度。除非另有说明，术语“灭菌”在本文也用于表示没有灭菌那么严格的方法和程序，例如消毒、清洁，等等。本文描述的灭菌指示器、方法以及装置可用于医疗卫生领域，科学领域，等等。这些可被用于需要灭菌、消毒、清洁等等的商业和工业应用，如食物加工，药品制造，等等。
使用本发明公开的灭菌指示器的灭菌方法可以是任何灭菌方法。这些方法包括其中灭菌介质或灭菌剂是气流，干热，辐射，以及一种或多种气体灭菌剂，一种或多种液体灭菌剂等等的灭菌方法。辐射包括电子束或任何电磁谱包括离子辐射，脉冲式白光或紫外光，微波，等等。辐射包括γ或β辐射。气体灭菌剂包括环氧乙烷，气态过氧化氢，等等。液体灭菌剂包括福尔马林(甲醛气体溶于水并任选添加甲醇以防止有毒物质的生成)，戊二醛，过氧乙酸，液态过氧化氢，等等。
所述灭菌指示器可被用于检验灭菌剂针对任何，与用于灭菌指示器的生物指示剂相比，对灭菌方法具有较低抵抗力的微生物体的致死率。这些微生物体包括细菌如大肠杆菌(Escherichia coli)，军团菌(Legionellasp.)，弯曲杆菌(Campylobacter sp.)和其他肠道菌，以及葡萄球菌(Staphylococcus)和链球菌(Streptococcus)，和其他人类致病微生物，如隐孢子虫(Cryptosporidium)。
所述灭菌指示器可结合图1和图2被描述。结合这些附图，灭菌指示器10包括：载体12，所述载体12有一个第一表面14和一个第二表面16；支撑体20，所述支撑体20有一个第一部分22和一个第二部分24，所述载体12覆在支撑体20的第一部分22上，所述载体12的第二表面16被黏附到所述支撑体20的第一部分22；和生物指示剂30，所述生物指示剂30由载体12支撑。所述生物指示剂30被支撑于或黏附到所述载体12的第一表面14。所述支撑体20的第二部分24有足够的尺寸，以允许在不接触所述生物指示剂30的情况下处理灭菌指示器10。也就是说，所述第二部分24有足够的尺寸以用作手柄(handle)从而允许便捷地处理所述灭菌指示器10。
所述载体12可以是一种在附图中描述的圆形的相对平坦的基质。然而，可被理解的是所述载体12可以有任何希望的形状或样式，例如正方形，矩形，椭圆形，等等。所述载体12可以有一个棱形截面。所述载体12有相对较小的厚度，例如，从约0.001到约3毫米，在一个实施方案中从约0.01到约2毫米，在一个实施方案中从约0.05到约1.5毫米，并且在一个实施方案中从约0.1到约1毫米。为所述生物指示剂30提供支撑的所述载体12的第一表面14的面积相对较小，例如，面积在约1到约80平方毫米的范围内，在一个实施方案中从约2到约70平方毫米，在一个实施方案中从约3到约60平方毫米，并且在一个实施方案中从约5到约50平方毫米。这样小面积的一个优势是生物指示剂30的尺寸相对较小，因而培养生物指示剂所需的培养基的量相对较小，而且培养所需时间也相对较短。
载体12包括一种多孔材料或者一种非多孔材料。所述载体包括一种固体载体。所述载体包括任何在灭菌或者培养的过程中不会溶解或者损坏的材料。载体12包括纸，金属，玻璃，陶瓷，塑料，膜，或者上述的两种或多种的组合。金属包括铝或者钢。塑料包括聚烯烃，聚苯乙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚酰亚胺，聚酯，等等。载体12包括膜。所述载体可以是纺毛布或者无纺毛布。载体可以包括一块压缩纤维垫。所述载体可以包括由烧结玻璃，玻璃纤维，陶瓷，合成聚合物，或上述的两种或多种的组合制成的多孔材料。所述载体可以包括滤纸或者吸收性纸。所述载体可以包括纤维素垫。
支撑体20包括任何在灭菌或培养过程中不会溶解或者分解的材料。所述支撑体包括金属，玻璃，陶瓷，塑料，或上述的组合。所述支撑体包括铝或者不锈钢。所述支撑体包括聚苯乙烯，聚烯烃(如聚丙烯，聚乙烯)，等等。支撑体20可以是柔性的或者刚性的。支撑体20可以是可折叠的。附图描述的支撑体20是矩形的，然而，可被理解的是所述支撑体可以是任何需要的形状或样式，例如，正方形，圆形，椭圆形，等等。支撑体20的长度在约0.2到约12厘米的范围内，在一个实施方案中约0.2到约10厘米，在一个实施方案中约0.5到约7厘米，在一个实施方案中约1到约5厘米，并且在一个实施方案中约1.5到约3.5厘米。支撑体20的宽度在约0.2到约2厘米的范围内，在一个实施方案中约0.2到约1.5厘米，并且在一个实施方案中约0.25到约1厘米。支撑体20的厚度在约0.02到约3毫米的范围内，并且在一个实施方案中约0.1到约2毫米。第二部分24的长度在约0.2到约12厘米的范围内，在一个实施方案中约0.3到约11厘米，在一个实施方案中约0.5到约10厘米，在一个实施方案中约1到约7厘米，并且在一个实施方案中约1.5到约4.5厘米。
支撑体20是矩形片或者条的形状，支撑体20的第一部分22占载体20的长度的小部分，支撑体20的第二部分24占支撑体20长度的大部分。第二部分24和第一部分22的长度比在约2∶1到约12∶1的范围内，在一个实施方案中从约4∶1到约8∶1，并且在一个实施方案中从约5.5∶1到约6.5∶1。
载体12通过声波焊接，热封，粘合剂，或层压被黏附于支撑体20。在将生物指示剂30涂在载体12之前或者之后将载体12黏附于支撑体20。在将生物指示剂30涂在载体12之后使用声波焊接或者粘合剂将载体12黏附于支撑体20。声波焊接涉及支撑体与载体的摩擦性粘合。粘合剂可为任何适用于载体12和支撑体20并且在灭菌或者培养的过程中不会溶解或者损坏的粘合剂。粘合剂不应对目标生物体有杀伤或者抑制作用。粘合剂可以是压力敏感型粘合剂。
灭菌指示器10可以被用于任何方法，其中生物指示剂30在灭菌方法中被暴露于灭菌介质及随后的培养基以测定灭菌方法是否有效。灭菌指示器10可被用于任何灭菌方法，例如，使用气体或液体灭菌剂的灭菌方法。灭菌指示器10和需要灭菌的物品一起在灭菌方法中被暴露于一种灭菌介质。灭菌完成后，灭菌指示剂10被置于含有培养基的瓶子。生物指示剂30随后被培养一段需要的时间，然后被检测以测定灭菌方法是否有效。
灭菌指示器10可以被用于一种自含式灭菌指示器用品包，它包括一个带有两个分开的隔室的容器。其中一个隔室包括一个灭菌指示器10。另一个隔室包括一种培养基。使用时，所述用品包和需要灭菌的物品被暴露于灭菌介质。灭菌后所述用品包被激活以使生物指示剂30与培养基充分接触以测定灭菌方法是否有效。这些用品包可以被用于任何灭菌方法，其中生物指示剂被暴露于灭菌介质，例如使用气体灭菌剂的灭菌方法。
自含式灭菌指示器用品包可以是图3中描述的样式。参照图3，用品包40包括锥形管42，内隔室44和封盖46。封盖46包括突出部分48。在锥形管42的内表面和内隔室44的外表面之间形成一个环形空间43。环形空间43形成另一个内部隔室。灭菌指示器10被置于环形空间43内。培养基包含于内隔室44中。锥形管42和封盖46可用任何适用于灭菌方法中使用的条件和化学品的材料制成。这些材料包括聚碳酸酯，聚烯烃类，聚酰胺，聚甲基丙烯酸酯类，聚甲基戊烯类，聚酯类，等等。内隔室44可以是玻璃安瓿或者脆性玻璃安瓿。更多关于锥形管42、内隔室44和封盖46的构造细节可见于美国专利4,304,869，该专利通过引用方式并入本发明申请。在灭菌过程中，用品包40以及需要灭菌的物品被暴露于灭菌介质。当灭菌结束时，封盖46被向下压入锥形管42。突出部分48压迫内隔室44并导致其破裂。这使培养基与生物指示剂30接触。在培养一段设定的时间后，灭菌指示器10被取出，灭菌程度通过检测生物指示剂30中的变化来测定。
生物指示剂30可以包括一种或多种测试生物体。或者，生物指示剂30可以包括一种或多种酶。所述一种或多种酶衍生于和/或分离于一种或多种测试生物体。生物指示剂30可以包括一种或多种测试生物体以及一种或多种酶。
所述测试生物体包括任何对预期的灭菌方法的抵抗性超过被该灭菌方法破坏的其它生物体的抵抗性的生物体。用作生物指示剂30的测试生物体的类型取决于多种因素，例如但不限于，使用的灭菌方法的类型。所述测试生物体可以是微生物。被使用的菌株是那些对灭菌方法抵抗性最大的菌株。所述测试微生物体可以包括细菌。细菌微生物体是那些形成内生芽孢即细菌芽孢的细菌微生物。所述测试生物体包括杆菌或梭菌属细菌。这些包括嗜热脂肪地芽孢杆菌，萎缩芽孢杆菌(Bacillusatrophaeus)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，短小芽孢杆菌(Bacilluspumilus)，凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)，产孢梭菌(Clostridiumsporogenes)，枯草芽孢杆菌球形变异(Bacillus subtilis globigii)，蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)，环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)，等等。细菌包括真菌，分枝杆菌，原生动物，营养细菌，等等。被使用的真菌的例子包括黑曲霉菌(Aspergillus niger)，白色念珠菌(Candida albicans)，须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，皮炎万吉拉菌(Wangielladermatitis)，等等。被使用的分枝杆菌的例子包括龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)，戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)，耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmantis)，土分枝杆菌(Mycobacteriumterrae)，等等。被使用的原生动物包括蓝氏贾第虫(Giardia lamblia)，小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)，等等。被使用的营养细菌包括亲水产气单胞菌(Aeromonas hydrophila)，粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)，粪链球菌(Streptococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcusfaecium)，酿脓链球菌(Streptococcus pyrogenes)，大肠杆菌(Escherichiacoli)，克雷白氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)，嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)，甲基杆菌(Methylobacterium)，绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)，猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)，等等。生物体例如嗜热脂肪地芽孢杆菌，萎缩芽孢杆菌，枯草芽孢杆菌，凝结芽孢杆菌，产孢梭菌，等等，可以被用于测定湿热灭菌法(高压灭菌)的功效，其中嗜热脂肪地芽孢杆菌特别地有效。
被用作测试生物体的微生物体如营养细菌，营养细胞和/或它们的构成组分，在一种或多种赋形剂存在下沉积时，沉积在载体12上并且可在干燥和贮藏过程中存活。赋形剂可以定义为一大类被用于稳定不稳定物的通常是惰性的化合物。被使用的一类赋形剂亚类包括碳水化合物，例如，寡糖和多糖。此类化合物的一个例子是属于一种双糖的海藻糖。在特定生物体的组织内的高浓度的海藻糖允许该生物体在缺水状态下存活。海藻糖被用于复苏脱水后的功能性细胞组分。海藻糖为对细胞在极端环境条件(如冷冻干燥)下存活十分重要的细胞膜和其它大分子结构提供稳定性。其它稳定赋形剂化合物包括单糖(如蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，等等)和长链高分子(如右旋糖酐，淀粉，琼脂糖，纤维素，等等)。其它基于非碳水化合物的赋形剂包括基于蛋白质，膦酸酯，缓冲剂，蜡，脂类，油和其它碳氢化合物的材料。
除了基于被接受为抵抗性最大的生物体(如嗜热脂肪地芽孢杆菌)选出的类似的生物体，生物指示剂30还可包括非自复制因子和/或细胞的亚细胞组分或产物。这些被使用是因为它们的临床重要性或它们作为生化恐怖因子的用途。这些生物体包括因其自然或者人为的修饰而对正常的抗生素治疗或者化学消毒有抵抗性的菌株。前者的例子包括VREs(万古霉素抗性肠球菌)，MSRAs(甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)，龟分枝杆菌，等等。使用它们是因为万古霉素抗性肠球菌和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌已经发展出对治疗对策的抵抗性(如抗生素抗性)并且龟分枝杆菌已经发展出对一些消毒模式的抵抗性(如戊二醛抗性)。
生物指示剂30包括一种或多种还没有类似的可替代物的新出现的生物体。这些对治疗过程或消毒产生特别的风险或挑战。此类生物体的例子包括朊病毒。朊病毒本身不是活的生物体，但它们作为致病因子的功能和它们的结构有关并且这种结构/功能关系可被用于决定它们的相对感染性。其它非自主因子(如病毒)和亚细胞元件和蛋白质性朊病毒可以被用作生物指示剂30。
可通过制备包含测试生物体的水悬浮液或分散液而使用测试生物体接种载体12。水悬浮液或分散液包括例如在如约105到约1010菌落形成单位(cfu)/毫升，和在一个实施方案中约107到约109菌落形成单位/毫升的浓度范围内的细菌芽孢。一等份的该悬浮液或分散液被置于载体12上。例如，枯草芽孢杆菌芽孢的悬浮液或分散液被制备以产生用于接种载体12的每等份期望数量的芽孢。允许芽孢在载体上干燥。气流可以被用于干燥支撑体上的芽孢，例如将载体置于层流净化罩以加速干燥过程。干燥载体上的芽孢的方法包括通过令它们竖立使芽孢空气干燥，将芽孢置于一个含有干燥剂如氯化钙的干燥器，将芽孢置于一个层流净化罩，等等。由载体12支撑的菌落形成单位的数目在约104到约107菌落形成单位/平方毫米支撑(cfu/mm2)的范围内，并且在一个实施方案中约105到约106菌落形成单位/平方毫米的范围内。
灭菌指示器10通过将其用与需要无菌条件的物品相同的灭菌介质和处理方式处置而使用。加热可以被使用并且/或者气体，液体，蒸汽，或化学品和/或物理因子可穿过生物指示剂30所在区域，从而将生物指示剂30暴露于与需要灭菌的物品一样的灭菌方法或介质。灭菌后，培养基被引入以接触生物指示剂30。所述培养基指生长培养基。培养基可以是固体或者液体。培养基可以包括一种缓冲水溶液，但本发明公开的技术的一个优势是培养基的缓冲能力被减弱以致生物指示剂对pH变化、还原电位、酶活性等等较敏感。任何其中生物指示剂在允许测试生物体(如果生物指示剂还存在的话)生长的条件下被引入与培养基接触的程序可被使用。培养基以粉末或者片剂的形式存在于灭菌隔室内，在灭菌后，无菌水被添加以使生物指示剂与水性培养基接触。
培养基可包括一种或多种营养源。营养源被用于为任何幸存于灭菌方法的测试生物体的生长提供能量。营养源的例子包括酪蛋白胰酶消化物，大豆粉酶消化物，蔗糖，葡萄糖，酵母提取物，L-胱氨酸，和上述的两种或多种的混合物。改变颜色或者原本状态的微生物生长指示剂，在有活力的测试生物体存在下，与培养基一同使用。该生长指示剂分散或者溶于培养基，并且赋予培养基一种初始颜色。当微生物生长时，该生长指示剂导致培养基的颜色变化。可使用的生长指示剂包括pH敏感染料指示剂(如溴百里酚蓝，溴甲酚紫，酚红等，或其组合)，氧化还原染料指示剂(如亚甲基蓝等)，酶底物，或上述的两种或多种的混合物。酶底物包括任何活性与存在于测试生物体中的一种或多种酶相关联的酶底物。被使用的酶底物包括下述的那些。这些微生物生长指示剂的使用导致颜色的变化以响应微生物体的生长现象，例如pH、氧化还原电位、酶活性的变化，以及其它生长迹象。培养基还可包括一种或多种pH缓冲剂，一种或多种中和剂，一种或多种维持渗透平衡的制剂，或上述的两种或多种的混合物。pH缓冲剂包括K2HPO4，KH2PO4，(NH4)2HPO4，2，2-双(羟基甲基)-2，2′，2″-次氮基三乙醇(Bis Tris)，1，3-二[三(羟基甲基)甲氨基]-丙烷(Bis-Tris丙烷)，4-(2-羟乙基)哌嗪-乙磺酸(HEPES)，2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇(Trizma，Tris碱)，N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(Tricine)，双甘肽(Gly-Gly)，N，N-二(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)，N-(2-乙酰氨基)-亚氨基二乙酸(ADA)，N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(aces)，1，4-哌嗪二乙磺酸(PIPES)，β-羟基-4-吗啉丙磺酸(MOPSO)，N，N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS)，2-[(2-羟基-1，1二[羟甲基]乙基)氨基]乙磺酸(TES)，3-[N，N-二(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸(DIPSO)，4-(N-吗啉)丁磺酸(MOBS)，2-羟基-3-[三(羟甲基)甲氨基]-1-丙磺酸(TAPSO)，4-(2-羟乙基)哌嗪-1-2-羟基丙磺酸水合物(HEPPSO)，哌嗪-1，4-二(2-羟基丙磺酸)二水合物(POPSO)，4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)，N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(4-丁磺酸)(HEPBS)，[2-羟基-1，1-二(羟甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸(TAPS)，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)，N-三(羟甲基)甲基-4-氨基丁磺酸(TABS)，N-(1，1-二甲基-2-羟乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸(AMPSO)，2-(环己氨基)乙磺酸(CHES)，3-(环己氨基)-2-羟基-1-丙磺酸(CAPSO)，2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)，3-(环己氨基)-1-丙磺酸(CAPS)，4-(环已氨基)-1-丁磺酸(CABS)，2-(N-吗啉代)乙磺酸水合物(MES)，N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸(ACES)，及上述的两种或多种的混合物。中和剂包括但不限于巯基乙酸钠，硫代硫酸钠，过氧化氢酶，硫酸氢钠，亚硫酸氢钠卵磷脂，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，碳酸氢钙，及上述的两种或多种的混合物。维持渗透平衡的制剂包括钠盐类，钾盐类，镁盐类，锰盐类，钙盐类，金属性盐类，氯化钠，氯化钾，硫酸镁，氯化铁，及上述的两种或多种的混合物。培养基包括一种水性组合物，该组合物包括：水；一种或多种营养源，从约0.01到约100克/升水(g/l)，在一个实施方案中从约0.1到约50g/l；一种或多种微生物生长指示剂，从约1.0×10-5到约10g/l，在一个实施方案中从约1.0×10-4到约1.0g/l；一种或多种pH缓冲剂，达约5000g/l，在一个实施方案中从约0.001到约5000g/l，在一个实施方案中从约0.1到约1000g/l；一种或多种中和剂，达约100g/l，在一个实施方案中从约0.01到约100g/l，在一个实施方案中从约0.1到约50g/l；一种或多种维持渗透平衡的制剂，达约50g/l，在一个实施方案中从约0.1到约50g/l，在一个实施方案中从约0.1到约25g/l。
培养基具有相对较弱的缓冲能力，在约-0.001到约-0.070摩尔质子范围内，在一个实施方案中在约-0.01到约-0.070摩尔质子范围内，并且在一个实施方案中在约-0.01到约-0.014摩尔质子的范围内。这一缓冲能力通过配制具有所述的弱缓冲能力的培养基或者通过用水或其它液体稀释预制的具有较强缓冲能力的培养基而提供。在现有技术中，培养基通常被配制成用以促进生物体的生长。这引起生物体耗费较多能量在生长和分裂上，同时耗费较少的能量在排出新陈代谢产生的不断积累的酸性废物和其它副产物上。培养基中的缓冲剂被用于保持该介质足够中性或者碱性，以使酸性副产物(质子)穿过细胞膜的运输变得容易。本发明所公开的灭菌指示器所使用的培养基关注于生长如何快速地被检测到。通过运用减弱的在约-0.001到约-0.010摩尔质子的范围内的缓冲能力，在一个实施方案中在约-0.005到约-0.007摩尔质子的范围内，培养基对pH、还原电位和/或酶活性的小幅变化较为敏感。
培养基包括一种营养肉汤，D/E中和肉汤，戴维斯基本培养基，无菌试验肉汤，和任何基于大豆酪蛋白消化物或牛肉浸膏的培养基。这些包括一种大豆酪蛋白消化物肉汤、液体巯基乙酸盐和葡萄糖胰蛋白胨(Difco Laboratories，Inc.)的水溶液。一种不含葡萄糖的修饰过的胰酶大豆肉汤基底可以被使用。如果酶活性被检测，培养基包括水，一种酶底物，和任选pH缓冲剂。
可以被使用的培养基的一个例子是BactoTM胰酶大豆肉汤，其含有酪蛋白胰酶消化物(17.0g/l)，大豆粕酶消化物(3.0g/l)，氯化钠(5.0g/l)，磷酸氢二钾(2.5g/l)，和葡萄糖(2.5g/l)。这些配料被分散或者溶解于水中。以g/l表述的浓度是指每升水配料的克数。酪蛋白胰酶消化物，大豆粕酶消化物和葡萄糖为微生物体的生长提供能量来源。这些被称为营养源。氯化钠被用于保持液体培养基的渗透平衡。磷酸氢二钾用作pH缓冲剂。举例而言，一种pH敏感染料苯酚红，被添加(18mg/l)到BactoTM胰酶大豆肉汤的配制物。该染料被用作培养基中由微生物体生长导致的pH变化的指示剂。
被使用的培养基的另一个例子是BBLTM液体巯基乙酸盐培养基。该培养基含有酪蛋白胰酶消化物(15.0g/l)，酵母提取物(5.0g/l)，葡萄糖(5.5g/l)，氯化钠(2.5g/l)，L-胱氨酸(0.5g/l)，巯基乙酸钠(0.5g/l)，和刃天青(1.0mg/l)。这些配料被分散或者溶解于水中。酪蛋白胰酶消化物，酵母提取物，葡萄糖和L-胱氨酸是为微生物体生长提供能量的营养源。氯化钠被用于保持液体培养基的渗透平衡。巯基乙酸钠用作中和剂。刃天青被用作氧化还原染料指示剂。为本领域技术人员所知的其它营养源、渗透介质和普通配料可替代所列配料。
本发明公开的技术的一个优势是生物指示剂30的尺寸相对较小，因而用于培养在载体12上的任何存活的测试生物体所需要的培养基的体积相对较小。这导致培养期相对较短。因此，在一个实施方案中，生物指示剂30由一个相对较小的载体12支撑，载体12的表面积在约1到约80平方毫米的范围内，在一个实施方案中在约5到约50平方毫米的范围内。在灭菌前，载体12支撑的芽孢的数目在约104到约107菌落形成单位/平方毫米(cfu/mm2)的范围内，在一个实施方案中在约105到约106菌落形成单位/平方毫米的范围内。在灭菌后培养生物指示剂30所需要的培养基的体积在约0.1到约5毫升的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约4毫升的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约3毫升的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约2毫升的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约1.5毫升的范围内，和在一个实施方案中在约0.3到约1毫升的范围内。灭菌后培养生物指示剂30所需的时间在约0.1到约48小时内，在一个实施方案中在约0.1到约36小时内，在一个实施方案中在约0.1到约24小时内，在一个实施方案中在约0.1到约18小时内，在一个实施方案中在约0.1到约15小时内，在一个实施方案中在约0.1到约12小时内，在一个实施方案中在约0.1到约10小时内，在一个实施方案中在约0.1到约8小时内，在一个实施方案中在约0.1到约6小时内，在一个实施方案中在约0.1到约5小时内，和在一个实施方案中在约0.1到约4小时内。
被用作生物指示剂30的酶包括任何酶，包括胞外酶或胞内酶，其活性与至少一种测试生物体的活力相关联。“相关联”的意思是相对于背景的酶活性被用来预测一种测试生物体未来的生长。在经历了一个对于测试生物体是亚致死的灭菌循环之后，该酶保留有足够的活性与酶底物在需要的时间内反应，例如约4到约164小时内，和在一个实施方案中约4到约84小时内，但经历了一种对测试生物体是致死的灭菌方法后却是无活性的或者活性明显降低。
随后的测试用于鉴定那些具有必需特征被用作生物指示剂30的酶。该酶在被置于刚好足以使约1×106的测试生物体的数目减少约6个级数(即，到数目约为0，在没有测试生物体生长时测得)的灭菌条件时，有与通过与酶底物反应测得的“背景”相当的残余酶活性；然而，该酶在被置于仅足以使约1×106的测试生物体的数目减少至少约1个级数但少于约6个级数的灭菌情况时，有比通过与酶底物反应测得的“背景”更大的酶活性。酶底物是一种物质或者多种物质的混合物，当其与酶作用时产生可检测的酶修饰产物，如发荧光或者有颜色的酶修饰产物。酶活性可通过产生的可检测的酶修饰产物的数量被测量。所述酶是这样一种酶：即，在其经历不足以降低测试生物体数目约6个级数的灭菌条件后，在约0.1到约48小时的时间内，在一个实施方案中在约0.1到约12小时的范围内，和在一个实施方案中在约0.1到约4小时的范围内具有足够活性与酶底物反应而产生可检测的数量的酶修饰产物。
在不足以降低微生物体数目约6个级数的灭菌条件后，生物指示剂30的活性至少比背景高约2个百分点，在一个实施方案中至少比背景高约5个百分点，并且在一个实施方案中至少比背景高约10个百分点。被定义为“背景”的残余酶活性水平高于在酶被灭活后通过酶底物到产物的自发转化实现的酶活性水平。
被用于生物指示剂30的酶包括但不限于来自形成芽孢的微生物体的水解酶。这些酶包括从形成芽孢的微生物体如念珠菌、杆菌或梭菌微生物衍生而来的β-D-葡萄糖苷酶，α-D-葡萄糖苷酶，碱性磷酸酶，酸性磷酸酶，丁酸酯酶，辛酸酯酶脂肪酶，肉豆蔻酸脂肪酶，亮氨酸氨基肽酶，缬氨酸氨基肽酶，糜蛋白酶，焦磷酸酶，α-D-半乳糖苷酶，β-D-半乳糖苷酶，α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶，N-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷酶，β-D-纤维二糖苷酶，丙氨酸氨基肽酶，脯氨酸氨基肽酶，酪氨酸氨基肽酶，苯丙氨酸氨基肽酶，β-D-葡萄糖苷酸酶，和脂肪酸酯酶。
来自被使用的嗜热脂肪地芽孢杆菌的酶包括α-D-葡萄糖苷酶，β-D-葡萄糖苷酶，碱性磷酸酶，酸性磷酸酶，丁酸酯酶，辛酸酯酶脂肪酶，亮氨酸氨肽基酶，糜蛋白酶，焦磷酸酶，α-D-半乳糖苷酶，β-D-半乳糖苷酶，丙氨酸氨基肽酶，酪氨酸氨基肽酶，苯丙氨酸氨基肽酶，和脂肪酸酯酶。来自被使用的枯草芽孢杆菌的酶包括α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶，β-D-葡萄糖苷酶，N-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷酶，β-D-纤维二糖苷酶，丙氨酸氨基肽酶，脯氨酸氨基肽酶，酪氨酸氨基肽酶，亮氨酸氨肽基酶和苯丙氨酸氨基肽酶。
来自枯草芽孢杆菌的β-D-葡萄糖苷酶和α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶被用于环氧乙烷灭菌的监测。来自嗜热脂肪地芽孢杆菌的α-D-葡萄糖苷酶被用于监测蒸汽灭菌情况。
酶底物是在被酶作用时被转化为一种酶修饰产物的一种物质或者多种物质的混合物。通常，酶修饰产物是一种发光的、发荧光的、有颜色的或者辐射性材料。然而，酶底物包括一种或多种化合物，它在与酶作用时生成一种与另外的一种化合物或者组合物反应生成一种发光的、荧光的、有颜色的或者辐射性材料的产物。当酶底物在灭菌过程中被包括在生物指示剂30中时，酶底物不应该在灭菌或者培养过程中自发地分解或者转化为一种可检测的产物。例如，在用于监测蒸汽灭菌和干热灭菌的灭菌指示器内，酶底物应该在约20℃到约180℃间是稳定的。酶底物被包括在传统的培养基中时，它应该在培养基中是稳定的，如不会在培养基内自发荧光。
被用于检测特定酶的酶底物有两种基本类型。第一种酶底物是发荧光的或者生色的，并且给予了化学式例如AB。当与酶作用时，AB分解为A+B。例如，B是发荧光或者有颜色的。此类荧光底物的一个具体例子是4-甲基伞花基磷酸酯。在磷酸酶存在下，该底物被分裂成4-甲基伞形酮和磷酸。其它此类荧光底物包括4-甲基伞花基、试卤灵(resorufin)和荧光素衍的生物。此类生色底物的一个例子是5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸。在磷酸酶的存在下，该底物被分解成靛蓝和磷酸。其它此类生色底物包括吲哚酚、硝基苯酚和酚酞的衍生物，其中生色吲哚酚底物被分解，并且AB后续的化学反应产生一种比色响应。当AB随后与适合的酶作用时，AB分解成A+B。然后当BB发生时生成颜色。
第二类酶底物以例如化学式CD给出，其被一种特定的酶转化为C+D。然而，C和D均不是发荧光的或者有颜色的。但是D可以进一步与化合物Z反应产生发荧光或者有颜色的化合物，因而指示酶活性。此类的一个具体的荧光的例子是赖氨酸。在赖氨酸脱羧酶的存在下，赖氨酸失去一个二氧化碳分子。赖氨酸剩余的部分然后被称为尸胺，为一种强碱性。一种碱性指示剂例如4-甲基伞形酮被掺入并且在强碱的存在下发荧光。一种此类的生色底物是2-萘磷酸酯。磷酸酶与该酶底物反应生成β-萘酚。释放的β-萘酚与一种含有1-重氮-4-苯甲酰氨-2，5-二乙氧基苯的生色剂反应生成一种紫罗兰色。
酶底物可以是发荧光的化合物，此处定义为一种能够被酶促修饰如水解以提供一种适当修饰过的或者有增强的荧光的衍生荧光团的化合物。
荧光化合物自身是非荧光的或者meta-荧光(meta-fluorescent)的(即，与相应的酶修饰过的产物明显不同形式(如色彩或强度上)的荧光)，并且适当的激发和检测波长被用于分离酶修饰产生的荧光信号与任何存在的其它荧光。
许多针对自然存在的或者合成的不同来源的酶的酶底物可以被使用。这些包括发荧光的4-甲基伞花基衍生物(可水解为4-甲基伞形酮)；7-酰氨基-4-甲基香豆素的衍生物；二乙酰荧光素衍生物；和荧光胺。
被用作酶底物的4-甲基伞花基的衍生物包括：4-甲基伞花基-2-乙酰氨基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷；4-甲基伞花基乙酸酯；4-甲基伞花基-N-乙酰基-β-D-氨基半乳糖苷；4-甲基伞花基-N-乙酰基-α-D-氨基葡萄糖苷；4-甲基伞花基-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷；2’-(4-甲基伞花基)-α-D-N-乙酰神经氨酸；4-甲基伞花基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷；4-甲基伞花基-α-L-阿拉伯糖苷；4-甲基伞花基丁酸酯；4-甲基伞花基-β-D-纤维二糖苷；甲基伞花基-β-D-N，N’-双乙酰壳二糖苷；4-甲基伞花基反油酸酯；4-甲基伞花基-β-D-岩藻糖苷；4-甲基伞花基-α-L-岩藻糖苷；4-甲基伞花基-β-L-岩藻糖苷；4-甲基伞花基-α-D-半乳糖苷；4-甲基伞花基-β-D-半乳糖苷；4-甲基伞花基-α-D-葡萄糖苷；4-甲基伞花基-β-D-葡萄糖苷；4-甲基伞花基-β-D-葡萄糖苷酸；4-甲基伞花基对胍基苯甲酸酯；4-甲基伞花基庚酸酯；4-甲基伞花基-α-D-吡喃甘露糖苷；4-甲基伞花基-β-D-吡喃甘露糖苷；4-甲基伞花基油酸酯；4-甲基伞花基棕榈酸酯；4-甲基伞花基磷酸酯；4-甲基伞花基丙酸酯；4-甲基伞花基硬脂酸酯；4-甲基伞花基硫酸酯；4-甲基伞花基-β-D-N，N’，N”-三乙酰基壳三糖苷；4’-甲基伞花基-2，3，5-三-β-苯甲酰基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷；4-甲基伞花基-β-三甲基肉桂酸酯氯化铵(4-methylumbelliferyl-beta-trimethylammonium cinnamatechloride)；和4-甲基伞花基-β-D-木糖苷。
被用作酶底物的7-酰氨基-4-甲基香豆素的衍生物包括：L-丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-脯氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-酪氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-亮氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-苯丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；和7-戊二酰-苯丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素。
被用作酶底物的7-酰氨基-4-甲基香豆素的肽衍生物包括：N-t-BOC-异亮氨酸-谷氨酸-甘氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；N-t-BOC-亮氨酸-丝氨酸-苏氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；N-CBZ-苯丙氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；脯氨酸-苯丙氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；N-t-BOC-缬氨酸-脯氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；和N-戊二酰-甘氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素。
被用作酶底物的二乙酰荧光素衍生物包括二乙酸荧光素，双(β-D-吡喃半乳糖苷)荧光素，和双月桂酸荧光素。
在活性可被检测的酶是α-D-葡萄糖苷酶、糜蛋白酶或者脂肪酸酯酶的情况，如来自嗜热脂肪地芽孢杆菌，被使用的荧光酶底物分别是4-甲基伞花基-α-D-葡萄糖苷，7-戊二酰苯丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素，或4-甲基伞花基庚酸酯。在活性可被检测的酶是α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶的情况，如衍生自枯草芽孢杆菌，被使用的荧光酶底物是4-甲基伞花基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷。在活性可被检测的酶是β-D-葡萄糖苷酶的情况，如衍生自枯草芽孢杆菌，被使用的荧光酶底物是4-甲基伞花基-β-D-葡萄糖苷。
被使用的酶底物可以是一种能够被酶促修饰产生衍生生色团的生色化合物，或一种与另一种类似或者不同的化合物反应产生衍生生色团的产品，所述生色团具有一种不同的或者更强的颜色。该生色化合物是无色的或者有与相应的酶修饰产物相比明显不同形式(如在色彩或者强度上)的颜色。这些变化是肉眼可辨认的或者需要使用颜色检测仪器。适当的激发和检测波长，以比色计使用者熟知的方式，被用于分离酶修饰产生的颜色信号与存在的任何其他颜色。
被用作酶底物的生色化合物包括5-溴-4-氯-3-吲哚基衍生物；硝基苯基衍生物；吲哚酚衍生物；酚酞衍生物。
被使用的5-溴-4-氯-3-吲哚基衍生物包括：5-溴-6-氯-3-吲哚基乙酸酯，5-溴-4-氯-3-吲哚乙酸酯，5-溴-4-氯-3-吲哚酚-β-D-吡喃半乳糖苷，5-溴-4-氯-3-吲哚基-1，3-二乙酸酯，5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-吡喃岩藻糖苷，5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-吡喃葡萄糖苷，5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-葡糖醛酸，5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸酯，和5-溴-4-氯-3-吲哚基硫酸酯。
被使用的硝基苯基衍生物包括对硝基苯酚和邻硝基苯酚衍生物。这些包括：二乙基对硝基苯基磷酸酯；双(对硝基苯基)磷酸酯；对硝基苯基-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-β-吡喃半乳糖基-β-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基乙酸酯；对硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷；对硝基苯基-β-D-N，N′-二乙酰基壳二糖苷；对硝基苯基-α-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基-α-麦芽糖苷；对硝基苯基-β-麦芽糖苷；对硝基苯基-α-吡喃甘露糖苷；对硝基苯基-β-吡喃甘露糖苷；对硝基苯基肉豆蔻酸酯；对硝基苯基棕榈酸酯；对硝基苯基磷酸酯；双(对硝基苯基)磷酸酯；三(对硝基苯基)磷酸酯；对硝基苯基-β-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基-β-葡萄糖苷酸；α-对硝基苯基甘油；对硝基苯基-α-鼠李糖苷；对硝基苯基硬脂酸酯；对硝基苯基硫酸酯；对硝基苯基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷；对硝基苯基胸苷单磷酸酯；对硝基苯基-2，3，4-三-O-乙酰基-β-葡萄糖醛酸甲酯；和对硝基苯基戊酸酯。
有用的邻硝基苯酚包括：邻硝基苯基乙酸酯，邻硝基苯基-β-葡萄糖苷，和邻硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。其它有用的硝基苯基衍生物包括：硝基苯基-β-吡喃岩藻糖苷；硝基苯基-α-吡喃半乳糖苷；硝基苯基-β-吡喃半乳糖苷；硝基苯基丁酸酯；硝基苯基癸酸酯；硝基苯基己酸酯；硝基苯基辛酸酯；硝基苯基月桂酸酯；和硝基苯基丙酸酯。
被使用的吲哚酚衍生物包括吲哚酚乙酸酯；吲哚酚-β-D-葡萄糖苷；3-吲哚酚硫酸酯；和3-吲哚酚磷酸酯。
被使用的酚酞衍生物包括：酚酞二丁酸酯；酚酞二磷酸酯；酚酞二硫酸酯；酚酞葡萄糖醛酸；酚酞单-β-葡萄糖苷酸；酚酞单-β-葡萄糖醛酸；和酚酞单磷酸酯。
上述生色酶底物直接与一种适合的酶反应产生一个生色团。
如果衍生的酶修饰产物进一步与生色剂反应产生生色团，可使用另外的含有1-萘基、2-萘基和萘基-AS-BI衍生物的酶底物，所述生色剂例如重氮染料，如1-重氮-4-苯甲酰氨基-2，5-二乙氧基苯，1-重氮-4-苯甲酰氨基-2，5-二乙氧基苯，对-重氮-2，5-二乙氧基-N-苯甲酰丙氨酸(p-diazo-2，5-diethoxy-N-benzoyalanine)，4-氯-2-甲苯重氮氯，和邻氨基偶氮甲苯重氮盐。
被使用的1-萘基的衍生物包括1-萘基-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷。
被使用的2-萘基的衍生物包括2-萘磷酸酯；2-萘丁酸酯；2-萘辛酸酯；2-萘肉豆蔻酸酯；L-亮氨酰-2-萘酰胺；L-缬氨酰-2-萘酰胺；L-胱氨酰-2-萘酰胺；N-苯甲酰-DL-精氨酸-2-萘酰胺；N-戊二酰-苯丙氨酸2-萘胺；2-萘磷酸酯；6-溴-2-萘基-α-D-吡喃半乳糖苷；2-萘基-β-D-吡喃半乳糖苷；2-萘基-2-D-吡喃葡萄糖苷；6-溴-2-萘酚-β-D-吡喃葡萄糖苷；6-溴-2-萘基-2-D-吡喃甘露糖苷；和2-萘基-α-L-吡喃岩藻糖苷。
被使用的萘基-AS-BI衍生物包括：萘基-AS-BI-磷酸酯；和萘基-AS-BI-β-D-葡萄糖苷酸。
在活性可以被检测的酶是α-D-葡萄糖苷酶的情况，如来自嗜热脂肪地芽孢杆菌，酶底物是对硝基苯基-α-吡喃葡萄糖苷。在活性可以被检测的酶是α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶的情况，如衍生自枯草芽孢杆菌，被使用的酶底物是对硝基苯基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷。在活性可以被检测的酶是β-D-葡萄糖苷酶的情况，如衍生自枯草芽孢杆菌，被使用的酶底物是对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。在活性可以被检测的酶是β-半乳糖苷酶的情况，酶底物是5-溴-4-氯-3-吲哚-β-D-吡喃半乳糖苷。在活性可以被检测的酶是β-半乳糖苷酶的情况，酶底物是4-甲基伞形酮-β-D-吡喃半乳糖苷。
被使用的酶底物取决于活性在研究中的酶的特性。下面是许多酶底物和与该底物反应生成具有可观察到的修饰或者增强的荧光或颜色的产物的相应的酶的列表。
酶底物 酶
4-甲基伞花基乙酸酯 酯酶
4-甲基伞花基丁酸酯 酯酶
4-甲基伞花基反油酸酯 脂肪酶
4-甲基伞花基-β-D-吡喃半乳糖苷 β-D-半乳糖苷酶
4-甲基伞花基-α-D-吡喃半乳糖苷 α-D-半乳糖苷酶
4-甲基伞花基-α-D-吡喃葡萄糖苷 α-D-葡萄糖苷酶
4-甲基伞花基-β-D-吡喃葡萄糖苷 β-D-葡萄糖苷酶
4-甲基伞花基庚酸酯 酯酶
4-甲基伞花基油酸酯 脂肪酶
4-甲基伞花基磷酸酯 酸性或碱性磷酸酶
4-甲基伞花基丙酸酯 酯酶
4-甲基伞花基-β-D-半乳糖苷 β-D-半乳糖苷酶
4-甲基伞花基-β-D-葡萄糖苷 β-D-葡萄糖苷酶
4-甲基伞花基-α-D-葡萄糖苷 α-D-葡萄糖苷酶
4-甲基伞花基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶
L-亮氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素 亮氨酸氨基肽酶
7-戊二酰-苯丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素 糜蛋白酶
D-蜜二糖 α-D-半乳糖苷酶
对硝基苯基磷酸酯 碱性或酸性磷酸酶
对硝基苯基乙酸酯 脂肪酶
邻硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷 β-D-半乳糖苷酶
对硝基苯基-α-D-吡喃半乳糖苷 α-D-半乳糖苷酶
邻硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷 β-D-葡萄糖苷酶
对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷 α-D-葡萄糖苷酶
对硝基苯基-β-D-葡萄糖苷酸 β-D-葡萄糖苷酸酶
对硝基苯基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷 α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶
对硝基苯基月桂酸酯 酯酶
对硝基苯基肉豆蔻酸酯 酯酶
对硝基苯基棕榈酸酯 酯酶
对硝基苯基磷酸二钠盐 碱性磷酸酶
酚酞二丁酸酯 酯酶
酚酞二磷酸酯 酸性或碱性磷酸酶
酚酞二磷酸戊钠盐 酸性或碱性磷酸酶
酚酞-β-D-葡萄糖苷酸钠盐 β-D-葡萄糖苷酸酶
酚酞-β-D-葡萄糖苷酸 β-D-葡萄糖苷酸酶
盐酸L-苯丙氨酸乙酯 糜蛋白酶
苯基-β-D-吡喃半乳糖苷 β-D-半乳糖苷酶
苯基-β-D-葡萄糖苷酸 β-D-葡萄糖苷酸酶
苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷 β-D-葡萄糖苷酶
苯基-β-D-葡萄糖苷酸 β-D-葡萄糖苷酸酶
苯基-α-D-葡萄糖苷 α-D-葡萄糖苷酶
β-甘油磷酸钠 酸性或碱性磷酸酶
1-萘磷酸钠 酸性或碱性磷酸酶
2-萘磷酸钠 酸性或碱性磷酸酶
2-萘丁酸酯 酯酶
β-萘乙酸酯 脂肪酶
6-溴-2-萘-β-D-葡萄糖苷 β-D-葡萄糖苷酶
L-亮氨酰-2-萘酰胺氨基肽酶 亮氨酸
L-缬氨酰-2-萘酰胺氨基肽酶 缬氨酸
N-戊二酰-苯丙氨酸-2-萘胺 糜蛋白酶
萘基-AS-BI-磷酸酯 焦磷酸酶
吲哚酚乙酸酯 脂肪酶
N-甲基吲哚酚乙酸酯 脂肪酶
N-甲基吲哚酚肉豆蔻酸酯 脂肪酶
5-溴吲哚酚乙酸酯 脂肪酶
3-吲哚酚磷酸酯 酸性或碱性磷酸酶
吲哚酚-β-D-葡萄糖苷 β-D-葡萄糖苷酶
5-溴-4-氯-3-吲哚乙酸酯 脂肪酶
5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸酯 酸性或碱性磷酸酶
5-溴-4-氯-3-吲哚-β-D-葡萄糖醛酸 β-D-葡萄糖苷酸酶
二乙酰基荧光素 脂肪酶/酯酶
灭菌方法完成后，上面带有任何经历灭菌方法而存活的酶的载体12接触或被置于水性介质或者水性溶液中或者带有适当的酶底物的半固体或固体上。水性介质或水性溶液已被缓冲。本发明公开的技术的一个优势是置于载体12上的酶的数量相对较小，因而用于检测任何经历灭菌而存活的酶所需的酶底物的量相对较小。这导致检测期相对较短。载体12的表面积在约1到约80平方毫米(mm2)的范围内，并且在一个实施方案中在约5到约50平方毫米(mm2)的范围内。灭菌前，载体12支撑的酶的单位在约10-7到约106单位/平方毫米(units/mm2)的范围内，并且在一个实施方案中在约10-4到约103单位/平方毫米的范围内。酶与其适当的酶底物在水性介质或水性溶液中相接触。一种等渗缓冲液，如磷酸缓冲盐溶液，三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸溶液，或乙酸盐缓冲液可以被使用。这些等渗缓冲液与大多数发荧光或者生色的酶底物相兼容。选择缓冲剂的另一个考虑是其对酶活性的影响。例如，磷酸缓冲盐水含有高浓度的无机磷酸盐，其是碱性磷酸酶的强竞争性抑制剂。对于该酶，三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲剂被使用。
缓冲的水性溶液中酶底物的浓度取决于酶底物和酶的特性，所产生的必须可被肉眼或者仪器检测的酶修饰产物的数量，和决定是否有活性酶存在于反应混合物中所需的时间。充足的酶底物的数量是与在灭菌完成后存在的任何活性酶反应在达约4小时或者更少的时间内产生以摩尔浓度计的至少约1×10-8摩尔(molar)的酶修饰产物所需的数量。在酶底物是4-甲基伞花基衍生物时，其在缓冲水溶液中的浓度在约1×10-5到约1×10-3摩尔(molar)的范围内。
含有酶底物的缓冲的水溶液的pH可以被调整到pH在约5到约9.5的范围内，并且在一个实施方案中约7.5，以避免一些碱性荧光底物的自发荧光。
水性缓冲溶液中的酶底物被与活性在被置于灭菌循环后检测的酶一起培养。假设任何酶仍有活性，培养在足以释放可检测量的酶修饰产物的条件下持续一段时间。通常，可检出的产物的量低至约1×10-8摩尔(molar)。培养条件应该足以产生至少约1×10-8摩尔(molar)的酶修饰产物，并且在一个实施方案中是约1×10-6到约1×10-5摩尔(molar)的酶修饰产物。产生可检测量的酶修饰产物所需的培养时间和温度取决于酶和酶底物的特性，以及其各自在缓冲水溶液中的浓度。通常，要求的培养时间达约48小时，并且在一个实施方案中达约36小时，并且培养温度在约20℃到约70℃的范围内。培养时间在约0.1到约48小时的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约36小时的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约24小时的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约12小时的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约6小时的范围内，在一个实施方案中在约0.1到约4小时的范围内，并且在一个实施方案中在约0.1到约3小时的范围内。在枯草芽孢杆菌或嗜热脂肪地芽孢杆菌是酶的来源的情况，培养时间在约0.1到约3小时的范围内，并且培养温度分别地在约30℃到约40℃的范围内，和约50℃到约65℃的范围内。
被使用的通常适用于检测酶修饰产物的方法包括光度测定，电位测定，重量测定，热量测定，电导测定或电流测定技术。在一个实施方案中，荧光光度或分光光度法被使用。例如，特定的酶底物包括4-甲基伞花基衍生物，其与酶相互作用产生可被荧光光度监测的伞形酮，或者所述底物包括硝基苯酚，或者类似类型的衍生物，其与酶相互作用产生可被比色法监测的产物。
生物指示剂30，虽然其最初被以一种酶和/或测试生物体描述，包括许多种酶和/或测试生物体或其组合。例如，生物指示剂30包括4种类型的酶(其衍生自三种类型的微生物体)，一种酶耐热，第二种酶耐气态灭菌介质，第三种耐辐射，如γ或β射线，以及第四种耐液态介质，如过氧乙酸，稳定的过氧化氢，氯胺，季胺，苯酚，臭氧水，或戊二醛等。类似地，生物指示剂30包括三种测试生物体，第一种耐热，第二种耐气态灭菌介质，第三种耐辐射，第四种耐液态介质。
实施例
实施例1
一张Ahlstrom 238纸(一种由Ahlstrom提供的纸)被切成六个圆形的支撑盘，每个直径6毫米(表面积28.3平方毫米)。其中三个圆盘的一面被接种7微升有多于108菌落形成单位/毫升的嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢悬浮液。三个圆盘没有被接种。每个圆盘被声波焊接到一个尺寸为25毫米×6毫米×0.25毫米的聚苯乙烯支撑带上。对于每个圆盘，一个焊接角与载体带的一面接触，而圆盘与载体带的另一面接触。对于已接种的圆盘，不含芽孢的圆盘面与支撑带接触。超声后，三个未接种圆盘被以上述同样的方式接种。图4显示这些测试的结果。这些测试验证了不存在由声波焊接导致的明显的微生物体丢失。
实施例2
实施例1中描述的灭菌指示器样品被接种106菌落形成单位/毫升的嗜热脂肪地芽孢杆菌并暴露于具有不同体积和缓冲能力的培养基样品。将pH变化作为微生物体生长的函数来监测这些样品。培养基样品如下：
样品A：有完全缓冲能力的1.0毫升含有苯酚红的胰酶大豆肉汤(TSB)。
样品B：有50％完全缓冲能力的0.5毫升含有苯酚红的TSB和0.5毫升无菌去离子(DI)水。
样品C：有80％完全缓冲能力的0.4毫升含有苯酚红的TSB和0.1毫升的无菌去离子(DI)水。
样品D：有60％完全缓冲能力的0.3毫升含有苯酚红的TSB和0.2毫升的无菌去离子(DI)水。
样品E：有40％完全缓冲能力的0.2毫升含有苯酚红的TSB和0.3毫升的无菌去离子(DI)水。
试验结果显示在图5中。这些结果表明较小的培养基体积和减弱的缓冲能力比较大的培养基体积显示出较快的微生物生长。
虽然本发明公开的技术已经根据具体的实施例加以解释，可被理解的是其各种修改对于阅读了说明书的本领域的技术人员而言是显而易见的。因此，应理解本文公开的发明意于涵盖落在附加的权利要求的范围内的所述修改。
Claims (61)
1.一种灭菌指示器，其包括：
一种载体，它有一个第一表面和一个第二表面；
一种支撑体，它有一个第一部分和一个第二部分，所述载体覆在它的第一部分上，所述载体的第二表面被黏附到它的第一部分；和
一种生物指示剂，它由所述载体支撑，所述支撑体的第二部分与第一部分的长度比在2：1到12：1的范围内，以允许在不接触所述生物指示剂的情况下处理所述灭菌指示器;
所述灭菌指示器通过将所述生物指示剂涂于所述载体，和然后将载体黏附于支撑体而形成，所述载体使用声波焊接黏附于所述支撑体上，所述载体的第一表面的面积在5到50mm2的范围内，培养生物指示剂所需要的培养基的体积在0.1到5ml的范围内，培养生物指示剂所需要的时间在0.1到12小时的范围内，
其中，所述生物指示剂包括嗜热脂肪地芽孢杆菌的芽孢。
2.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体包括多孔材料或非多孔材料。
3.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体包括纸，金属，玻璃，陶瓷，塑料，膜，或上述的两种或多种的组合。
4.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体包括压缩纤维。
5.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体包括由烧结玻璃，玻璃纤维，陶瓷，合成高聚物，或上述的两种或多种组合制成的多孔材料。
6.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体包括纸。
7.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体包括纤维素垫。
8.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体是形状为圆形，矩形，椭圆形或者棱形截面的基质。
9.按照权利要求8所述的灭菌指示器，其中，所述载体是形状为正方形截面的基质。
10.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述支撑体由包括金属，玻璃，陶瓷，塑料，或上述的两种或多种的组合的材料制成。
11.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述支撑体由塑料制成。
12.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述支撑体由聚苯乙烯制成。
13.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述支撑体是有长度的矩形条。
14.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括一种或多种其它测试生物体，一种或多种酶，或其混合物。
15.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂为嗜热脂肪地芽孢杆菌的芽孢。
16.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括其它杆菌或梭菌属细菌。
17.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中所述生物指示剂进一步包括萎缩芽孢杆菌，枯草芽孢杆菌，短小芽孢杆菌，凝结芽孢杆菌，产孢梭菌，枯草芽孢杆菌球形变异，蜡样芽孢杆菌，环状芽孢杆菌，或上述的两种或多种的混合物。
18.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括真菌，分枝杆菌，原生动物，营养细菌，或上述的两种或多种的混合物。
19.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括黑曲霉菌，白色念珠菌，须癣毛癣菌，皮炎万吉拉菌（Wangielladermatitis），龟分枝杆菌，戈登分枝杆菌，耻垢分枝杆菌，土分枝杆菌，蓝氏贾第虫，小隐孢子虫，亲水产气单胞菌，粪肠球菌，粪链球菌，屎肠球菌，酿脓链球菌，大肠杆菌，克雷白氏肺炎杆菌，嗜肺军团菌，甲基杆菌，绿脓杆菌，猪霍乱沙门氏菌，幽门螺旋杆菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，嗜麦芽窄食单胞菌，或上述的两种或多种的混合物。
20.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂包括营养细菌，营养细胞，和/或它们的构成组分。
21.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括一种或多种赋形剂。
22.按照权利要求21所述的灭菌指示器，其中，所述赋形剂包括一种或多种碳水化合物。
23.按照权利要求21或22所述的灭菌指示器，其中，所述赋形剂包括海藻糖。
24.按照权利要求21所述的灭菌指示器，其中，所述赋形剂包括蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，右旋糖酐，淀粉，琼脂糖，纤维素，蛋白质，膦酸酯，缓冲剂，蜡，脂类，或上述的两种或多种的混合物。
25.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括万古霉素抗性肠球菌，甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌，龟分枝杆菌，或上述的两种或多种的混合物。
26.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括一种或多种朊病毒。
27.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体支撑的芽孢的浓度在104到107菌落形成单位/平方毫米载体的范围内。
28.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂进一步包括一种或多种酶。
29.按照权利要求28所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂包括β-D-葡萄糖苷酶，α-D-葡萄糖苷酶，碱性磷酸酶，酸性磷酸酶，丁酸酯酶，辛酸酯酶脂肪酶，肉豆蔻酸脂肪酶，亮氨酸氨基肽酶，缬氨酸氨基肽酶，糜蛋白酶，焦磷酸酶，α-D-半乳糖苷酶，β-D-半乳糖苷酶，α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶，N-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷酶，β-D-纤维二糖苷酶，丙氨酸氨基肽酶，脯氨酸氨基肽酶，酪氨酸氨基肽酶，苯丙氨酸氨基肽酶，β-D-葡萄糖苷酸酶，脂肪酸酯酶，或上述的两种或多种的混合物。
30.按照权利要求28所述的灭菌指示器，其中，所述生物指示剂包括α-D-葡萄糖苷酶，β-D-半乳糖苷酶，α-D-葡萄糖苷酶，β-D-葡萄糖苷酶，碱性磷酸酶，酸性磷酸酶，丁酸酯酶，辛酸酯酶脂肪酶，亮氨酸氨基肽酶，糜蛋白酶，焦磷酸酶，α-D-半乳糖苷酶，β-D-半乳糖苷酶，丙氨酸氨基肽酶，酪氨酸氨基肽酶，苯丙氨酸氨基肽酶，脂肪酸酯酶，α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶，β-D-葡萄糖苷酶，N-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷酶，β-D-纤维二糖苷酶，丙氨酸氨基肽酶，脯氨酸氨基肽酶，酪氨酸氨基肽酶，亮氨酸氨基肽酶，苯丙氨酸氨基肽酶，或上述的两种或多种的混合物。
31.按照权利要求1所述的灭菌指示器，其中，所述载体包括纸，并且所述支撑体包括聚苯乙烯，所述载体通过声波焊接被黏附在支撑体。
32.一种灭菌指示器，其包括：
一种载体，它有一个第一表面和一个第二表面；
一种支撑体，它有一个第一部分和一个第二部分，所述载体覆在它的第一部分上，所述载体的第二表面被黏附到它的第一部分；和
一种生物指示剂，它由所述载体的第一表面支撑，并且含有细菌芽孢，所述支撑体的第二部分与第一部分的长度比在2：1到12：1的范围内，以允许在不接触所述生物指示剂的情况下处理所述灭菌指示器；
所述灭菌指示器通过将所述生物指示剂涂于所述载体，和然后将载体黏附于支撑体而形成，所述载体使用声波焊接黏附于所述支撑体上，其中所述声波焊接施用于涂有生物指示剂的载体时，声波焊接后生物指示剂与声波焊接前相比不显示显著差异，
所述载体的第一表面的面积在5到50mm2的范围内，培养生物指示剂所需要的培养基的体积在0.1到5ml的范围内，培养生物指示剂所需要的时间在0.1到12小时的范围内，
其中，所述生物指示剂为嗜热脂肪地芽孢杆菌的芽孢。
33.一种灭菌指示器用品包，其包括：
一个第一隔室，它包括上述权利要求中任一项所述的灭菌指示器，并且允许所述灭菌指示器在灭菌过程中与灭菌介质接触；和
一个第二隔室，它包括培养基，并且适于保持所述培养基在灭菌过程中与所述灭菌指示器分开，并允许所述培养基在所述灭菌指示器已被暴露于灭菌介质之后与所述灭菌指示器接触。
34.一种制造按照权利要求1-32任一项所述的灭菌指示器的方法，其包括：
将所述生物指示剂涂到所述载体；和
将所述载体黏附到所述支撑体。
35.按照权利要求34所述的方法，其中，所述载体用声波焊接被黏附到所述支撑体。
36.一种灭菌方法，其包括：
将需要灭菌的物品和按照权利要求1-32任一项所述的灭菌指示器暴露于一种灭菌介质。
37.按照权利要求36所述的方法，其中，所述灭菌介质包括至少一种液体灭菌剂。
38.按照权利要求36所述的方法，其中，所述灭菌介质包括至少一种气体灭菌剂。
39.一种测定灭菌有效性的方法，其包括：
将至少一件需要灭菌的物品和按照权利要求1-32任一项所述的灭菌指示器暴露于灭菌介质，所述生物指示剂包括至少一种其它测试生物体；和
灭菌后将所述载体与培养基接触以测定灭菌是否有效。
40.按照权利要求39所述的方法，其中，所述培养基包括一种或多种营养源和一种或多种微生物生长指示剂。
41.按照权利要求40所述的方法，其中，所述培养基还包括一种或多种pH缓冲剂，一种或多种维持渗透平衡的制剂，一种或多种中和剂，或上述的两种或多种的混合物。
42.按照权利要求39所述的方法，其中，所述培养基包括一种具有在-0.001到-0.070摩尔质子范围内的缓冲能力的缓冲溶液。
43.一种测定灭菌有效性的方法，其包括：
将至少一件需要灭菌的物品和按照权利要求1-32任一项所述的灭菌指示器暴露于灭菌介质，所述生物指示剂包括衍生于测试生物体的至少一种酶；和
将所述载体与至少一种酶底物接触以测定灭菌是否有效。
44.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：一种或多种发荧光的4-甲基伞花基衍生物；一种或多种7-酰氨基-4-甲基香豆素的衍生物；一种或多种二乙酰基荧光素衍生物；荧光胺；或上述的两种或多种的混合物。
45.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：4-甲基伞花基-2-乙酰氨基-4,6-O-亚苄基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷；4-甲基伞花基乙酸；4-甲基伞花基-N-乙酰基-β-D-氨基半乳糖苷；4-甲基伞花基-N-乙酰基-α-D-氨基葡萄糖苷；4-甲基伞花基-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷；2’-(4-甲基伞花基)-α-D-N-乙酰基神经氨酸；4-甲基伞花基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷；4-甲基伞花基-α-L-阿拉伯糖苷；4-甲基伞花基丁酸酯；4-甲基伞花基-β-D-纤维二糖苷；甲基伞花基-β-D-N,N'-二酰基壳二糖苷；4-甲基伞花基反油酸酯；4-甲基伞花基-β-D-岩藻糖苷；4-甲基伞花基-α-L-岩藻糖苷；4-甲基伞花基-β-L-岩藻糖苷；4-甲基伞花基-α-D-半乳糖苷；4-甲基伞花基-β-D-半乳糖苷；4-甲基伞花基-α-D-葡萄糖苷；4-甲基伞花基-β-D-葡萄糖苷；4-甲基伞花基-β-D-葡萄糖苷酸；4-甲基伞花基对胍基苯甲酸酯；4-甲基伞花基庚酸酯；4-甲基伞花基-α-D-吡喃甘露糖苷；4-甲基伞花基-β-D-吡喃甘露糖苷；4-甲基伞花基油酸酯；4-甲基伞花基棕榈酸酯；4-甲基伞花基磷酸酯；4-甲基伞花基丙酸酯；4-甲基伞花基硬脂酸酯；4-甲基伞花基硫酸酯；4-甲基伞花基-β-D-N,N’,N”-三乙酰基壳三糖苷；4’-甲基伞花基-2,3,5-三-β-苯甲酰基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷；4-甲基伞花基-β-三甲基肉桂酸酯氯化铵；4-甲基伞花基-β-D-木糖苷；或上述的两种或多种的混合物。
46.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：L-丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-脯氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-酪氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-亮氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；L-苯丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；7-戊二酰-苯丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素；或上述的两种或多种的混合物。
47.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：N-t-BOC-异亮氨酸-谷氨酸-甘氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素;N-t-BOC-亮氨酸-丝氨酸-苏氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；N-CBZ-苯丙氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素;脯氨酸-苯丙氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素;N-t-BOC-缬氨酸-脯氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；N-戊二酰-甘氨酸-精氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素；或上述的两种或多种的混合物。
48.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括二乙酸荧光素，双（β-D-吡喃半乳糖苷）荧光素，和双月桂酸荧光素，或上述的两种或多种的混合物。
49.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括α-D-葡萄糖苷酶，糜蛋白酶，或脂肪酸酯酶；并且所述酶底物包括4-甲基伞花基-α-D-葡萄糖苷，7-戊二酰苯丙氨酸-7-酰氨基-4-甲基香豆素，或4-甲基伞花基庚酸酯。
50.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶；并且所述酶底物包括4-甲基伞花基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷。
51.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括β-D-葡萄糖苷酶；并且所述酶底物包括4-甲基伞花基-β-D-葡萄糖苷。
52.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：一种或多种5-溴-4-氯-3-吲哚基衍生物；一种或多种硝基苯基衍生物；一种或多种吲哚酚衍生物；一种或多种酚酞衍生物；或上述的两种或多种的混合物。
53.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：5-溴-6-氯-3-吲哚基乙酸酯，5-溴-4-氯-3-吲哚基乙酸酯，5-溴-4-氯-3-吲哚酚-β-D-吡喃半乳糖苷，5-溴-4-氯-3-吲哚基-1,3-二乙酸酯，5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-吡喃岩藻糖苷，5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-吡喃葡萄糖苷，5-溴-4-氯-3-吲哚基β-D-葡糖醛酸，5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸酯，5-溴-4-氯-3-吲哚基硫酸酯，或上述的两种或多种的混合物。
54.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：一种或多种对硝基苯酚衍生物；一种或多种邻硝基苯酚衍生物；或上述的混合物。
55.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：二乙基对硝基苯基磷酸酯；双对硝基苯基磷酸酯；对硝基苯基-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-β-吡喃半乳糖基-β-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基乙酸酯；对硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷；对硝基苯基-β-D-N,N’-二乙酰基壳二糖苷；对硝基苯基-α-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基-α-麦芽糖苷；对硝基苯基-β-麦芽糖苷；对硝基苯基-α-吡喃甘露糖苷；对硝基苯基-β-吡喃甘露糖苷；对硝基苯基肉豆蔻酸酯；对硝基苯基棕榈酸酯；对硝基苯基磷酸酯；双(对硝基苯基)磷酸酯；三(对硝基苯基)磷酸酯；对硝基苯基-β-吡喃葡萄糖苷；对硝基苯基-β-葡萄糖苷酸；α-对硝基苯基甘油；对硝基苯基-α-鼠李糖苷；对硝基苯基硬脂酸酯；对硝基苯基硫酸酯；对硝基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷；对硝基苯基胸苷单磷酸酯；对硝基苯基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-葡萄糖醛酸甲酯；对硝基苯基戊酸酯；或上述的两种或多种的混合物。
56.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶底物包括：邻硝基苯基乙酸酯；邻硝基苯基-β-葡萄糖苷；邻硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷；硝基苯基-α-吡喃半乳糖苷；硝基苯基-β-吡喃半乳糖苷；硝基苯基丁酸酯；硝基苯基癸酸酯；硝基苯基己酸酯；硝基苯基辛酸酯；硝基苯基月桂酸酯；硝基苯基丙酸酯；吲哚酚乙酸酯；吲哚酚-β-D-葡萄糖苷；3-吲哚酚硫酸酯；3-吲哚酚磷酸酯；酚酞二丁酸酯；酚酞二磷酸酯；酚酞二硫酸酯；酚酞葡萄糖醛酸；酚酞单-β-葡萄糖苷酸；酚酞单-β-葡萄糖醛酸；和酚酞单磷酸酯；1-重氮-4-苯甲酰氨基-2,5-二乙氧基苯；1-重氮-4-苯甲酰氨基-2,5-二乙氧基苯；对-重氮-2,5-二乙氧基-N-苯甲酰丙氨酸；4-氯-2-甲苯重氮氯；邻氨基偶氮甲苯重氮盐；1-萘基-N-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖苷；2-萘磷酸酯；2-萘丁酸酯；2-萘辛酸酯；2-萘肉豆蔻酸酯；L-亮氨酰-2-萘酰胺；L-缬氨酰-2-萘酰胺；L-胱氨酰-2-萘酰胺；N-苯甲酰-DL-精氨酸-2-萘酰胺；N-戊二酰-苯丙氨酸-2-萘胺；2-萘磷酸酯；6-溴-2-萘基-α-D-吡喃半乳糖苷；2-萘基-β-D-吡喃半乳糖苷；2-萘基-2-D-吡喃葡萄糖苷；6-溴-2-萘酚-β-D-吡喃葡萄糖苷；6-溴-2-萘基-2-D-吡喃甘露糖苷；2-萘基-α-L-吡喃岩藻糖苷；萘基-AS-BI-磷酸酯；萘基-AS-BI-β-D-葡萄糖苷酸；或上述的两种或多种的混合物。
57.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括α-D-葡萄糖苷酶,并且所述酶底物包括对硝基苯基-α-吡喃葡萄糖苷。
58.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括α-L-呋喃阿拉伯糖苷酶，并且所述酶底物包括对硝基苯基-α-L-呋喃阿拉伯糖苷。
59.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括β-D-葡萄糖苷酶，并且所述酶底物包括对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
60.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括β-半乳糖苷酶，并且所述酶底物包括5-溴-4-氯-3-吲哚-β-D-吡喃半乳糖苷。
61.按照权利要求43所述的方法，其中，所述酶包括β-半乳糖苷酶，并且所述酶底物包括4-甲基伞形酮-β-D-吡喃半乳糖苷。
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