CN101508719A - 11-脱氧甘草次酸-3-0-丁二酸半酯稀土盐及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种11－脱氧甘草次酸－3－O－丁二酸半酯稀土盐及其制备方法，通过有机合成方式对甘草次酸进行结构修饰，并与稀土离子进行配合，生成了新的化合物，该化合物的化学式为：M2R3，其中M为La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc中的一种，R结构如上，其中R1结构为：－OOC－CH2－CH2－COO－。本发明所得各种新化合物中含有11－脱氧甘草次酸－3－O－丁二酸半酯的稀土配合物，在性能上可能兼有两者的优点，可用于抗肿瘤，治疗烫伤，治疗座疮、皮炎、湿疹、荨麻疹皮肤病以及肝炎的治疗和抗动脉硬化。
Description
技术领域：
本发明涉及一种11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土盐，属于中药现代化研究及有机合成技术范畴。
技术背景：
甘草(Glycyrrhiza root)是一味重要的中药，属于豆科(Leguminosae)甘草属(Glycyrrhi za)植物。随着各种药理学实验的发展和完善，甘草的各种抗炎、保肝、抗溃疡、抗病毒以及抗变态反应作用被逐步发现。甘草次酸盐及其甘草次酸衍生物除具有抗溃疡、镇咳、祛痰外，还可用于子宫癌、直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的治疗，其抗癌疗效超过甲氨喋呤长春新碱和5-氟尿嘧啶等。但由于在甘草次酸的存在下，糖皮质激素氢化可的松(cortisol)的代谢酶-11β-羟基甾醇脱氢酶(11β-Hydroxy2steroid dehydrogenase，11β-HSD)的活性受到抑制，从而导致体内氢化可的松的堆积，引发假醛固酮增多症，产生钠潴留、低血钾、高血压等，当甘草次酸11位羰基被还原后，上述副作用消失。因此，对甘草次酸进行结构修饰和改造，以达到增加疗效和降低副作用的效果。
稀土元素包括镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钇、钪十七种元素。根据其电子层结构反映的理化性质，自19世纪后期开始，稀土化合物在医药上得到了广泛的应用，到20世纪60年代先后发现许多稀土化合物具有治疗烧伤、抗凝血作用、抗炎及抑菌作用、抗动脉硬化和抗肿瘤作用等特殊的药效作用，有关稀土配合物药物的合成研究主要集中在将具有特定生理活性的配体与稀土离子配位，如Schiff碱和腙类稀土配合物，根据Schiff碱双键的有机化合物具有一定的抗肿瘤活性，当其与金属离子配合后，抗肿瘤效果明显增强；喹喏酮类稀土配合物，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌都有较高的抗菌活性。
我国甘草和稀土资源丰富，分布广泛，且甘草活性物质与稀土离子，在抗炎，抗病毒，抗肿瘤等多方面具有相似的药理功效，在此基础上本发明通过对甘草的有效成分甘草次酸进行结构修饰后与稀土离子配合得到了新化合物。
发明内容：
本发明的目的是为了降低甘草次酸盐的副作用，而提供了一种新化合物11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土盐，本发明还提供了其合成方法。
本发明的技术方案为：通过有机合成方式对甘草次酸进行结构修饰，并与稀土离子进行配合，生成了新的化合物。
本发明的具体技术方案为：一种11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土盐化合物，其化学式为：M2R3，结构式为：
其中M为La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc中的一种，R结构如下：
其中R1结构为：-OOC-CH2-CH2-COO-。
本发明还提供了上述的11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土盐化合物的合成方法，其具体步骤如下：
A.甘草次酸的制备：甘草次酸的制备：称取一定量甘草酸放入容器中，按甘草酸：HCl的摩尔比为1：6～100HCl溶液，搅拌，加热回流反应，过滤得甘草次酸初级产品；将得到的初级产品用氯仿回流溶解，趁热过滤，将滤液减压蒸馏得固体粉末，再用乙醇或甲醇重结晶，得甘草次酸产品；
B.11-脱氧甘草次酸的合成：
(1)锌汞齐的制备：按质量比1～100：1称取一定量锌粉和HgCl2于三口烧瓶中，加入HCl溶液，振摇成膨松状，倾出液体，分别用二氧六环、水洗涤至pH6.0～8.0，待用；
(2)称取上述步骤A所制备的甘草次酸于烧瓶中，加入二氧六环，搅拌溶解，再加入与甘草次酸质量比为1～10:1的上述锌汞齐催化剂，滴加盐酸溶液，反应温度控制在0～20℃，反应结束后，过滤弃去未反应锌粉；残余物加水得白色沉淀，重结晶，真空干燥得11-脱氧甘草次酸；
C.11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯的合成
称取上述步骤B所制得的11-脱氧甘草次酸，按11-脱氧甘草次酸：二氧六环：无水吡啶1:10～50：1～20(g：mL：mL)加料，按11-脱氧甘草次酸：丁二酸酐质量比为1:0.1～3加入丁二酸酐，油浴，搅拌反应；把滤液倾入冰水-HCl混合溶液中，有白色沉淀析出；抽滤，洗涤，脱色，重结晶，真空干燥，得11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯；
D、11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土盐的合成
按摩尔比2～5∶1称取步骤C所制得的11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯和稀土盐加料，加入与11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯质量比为20～180：1甲醇，回流反应1～5h，反应结束后，抽滤，用甲醇、蒸馏水依次洗涤2～3次，真空干燥得产物。
优选步骤D的稀土盐为含La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc的硝酸盐、醋酸盐、硫酸盐或氯化物中的一种。
优选步骤A中HCl溶液的质量百分比浓度为2～10％；加热至回流反应2～3个小时。
优选步骤B(1)中，加入HCl溶液的浓度为1.0～1.8mol/L，入HCl溶液的的加入量以锌粉(g)：HCl(mL)为1：1～10；步骤B(2)中甘草次酸溶解于二氧六环中，按甘草次酸：二氧六环为1：10～50(g/mL)加入二氧六环，搅拌溶解；滴加盐酸的质量浓度为36.5％，滴加量与甘草次酸比为1～10(mL)：1(g)，滴加速度为1～2ml/min；重结晶采用体积比为1：1甲醇-丙酮。
优选步骤C中油浴温度为108～110℃；冰水-HCl混合液中冰水-与HCl的质量比10～100：1；依次用1～2mol/L HC1、蒸馏水洗涤，按11-脱氧甘草次酸：活性碳1:0.01～1(g/g)加入活性炭脱色，用甲醇重结晶。
步骤B中的反应终点由薄层层析指示反应终点，其中展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3(体积比)；显色剂：硫酸∶甲醇＝1∶1(体积比)；步骤C中的反应终点利用TLC确定反应终点，其中展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1(体积比)。
有益效果：
所得各种新化合物中含有11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯的稀土配合物，在性能上可能兼有两者的优点，可用于抗肿瘤，治疗烫伤，治疗座疮、皮炎、湿疹、荨麻疹皮肤病以及肝炎的治疗和抗动脉硬化。
附图说明：
图1为11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯镨1H-NMR谱图。
图2为11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯铽1H-NMR谱图。
图3为11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯钇1H-NMR谱图。
具体实施方式：
实例一：11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯镨(分子量：1938.93)的合成
1、甘草次酸的制备
称取甘草酸5.00g放入三口烧瓶中，加入80ml，质量百分浓度为6％HCl溶液，搅拌，加热回流反应3h，得甘草次酸初级产品。将得到的初级产品用80ml氯仿回流溶解，热滤，将滤液减压蒸馏，将所得的晶体用乙醇重结晶2次，得甘草次酸产物；
2、11-脱氧甘草次酸合成
锌汞齐的制备：称取锌粉4.5g，HgCl2 0.45g加入1.2mol/L的HCl 15ml，搅拌5min，分别用二氧六环、水洗至中性待用；
称取上述制备的甘草次酸3g，加入二氧六环90mL，搅拌溶解，再加入上述锌汞齐催化剂3g，且在20min内滴加完12ml，10mol/L的盐酸，搅拌反应2小时，反应温度控制在10℃，反应结束后将得到的产物水洗至中性，甲醇-丙酮(1∶1(体积比))重结晶，60℃下真空干燥得目标产物；
3、11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯的合成
称取11-脱氧甘草次酸1.00g，丁二酸酐0.2g于反应瓶中，加入50ml二氧六环，10mL无水吡啶溶解，搅拌，油浴加热，回流反应15h，反应结束后将反应液倾入到质量百分浓度6％稀盐酸和冰水混合质量比为1：10溶液中，静置，抽滤，得粗11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯，再用50ml，95％乙醇，加0.02g活性碳，回流0.5h，趁热滤入，在30ml沸水中重结晶，抽滤，干燥得产物。
4、11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯镨的合成
称取11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯0.8325g，Pr(NO3)3·6H2O 0.4349g，放入反应瓶中，加入甲醇100ml，回流反应5h，反应结束后，抽滤，依次用甲醇、蒸馏水洗涤2次，干燥得产物。本实施例所制得11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯镨的1H-NMR谱图如图1所示。
实例二：11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯铽(分子量：1978.99)的合成1、甘草次酸的制备
称取甘草酸5.00g放入三口烧瓶中，加入100mL，质量百分浓度为15％HCl溶液，搅拌，加热回流反应3h，得甘草次酸初级产品。将得到的初级产品用80mL氯仿回流溶解，热滤，将滤液减压蒸馏，将所得的晶体用乙醇重结晶3次，得甘草次酸产物。
2、11-脱氧甘草次酸合成
锌汞齐的制备：称取锌粉4.5g，HgCl2 4.5g加入1.2mol/L的HCl35mL，搅拌5min，分别用二氧六环、水洗至中性待用。
称取上述制备的甘草次酸1g，加入二氧六环30mL，搅拌溶解，再加入上述锌汞齐催化剂8g，且在20min内滴加完12mL，10mol/L的盐酸，搅拌反应3小时，反应温度控制在0℃，反应结束后将得到的产物水洗至中性，甲醇-丙酮(1∶1(体积比))重结晶，60℃下真空干燥得目标产物。
3、11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯的合成
称取11-脱氧甘草次酸1g，丁二酸酐2g于反应瓶中，加入50mL二氧六环，20mL无水吡啶溶解，搅拌，油浴加热，回流反应15h，反应结束后将反应液倾入到质量百分浓度6％稀盐酸和冰水混合质量比为1：50混合溶液中，静置，抽滤，得粗11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯，再用50mL，95％乙醇，加0.02g活性碳，回流0.5h，趁热滤入，在30mL沸水中重结晶，抽滤，干燥得产物。
4、11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯铽(分子量：1978.99)的合成
称取11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯1.0826g，TbCl3 0.2654g，放入反应瓶中，加入甲醇100mL，回流反应2h，反应结束后，抽滤，依次用甲醇、蒸馏水洗涤2次，干燥得产物。本实施例所制得的11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯铽的1H-NMR谱图如图2所示。
实例三：11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯钇(分子量：1838.93)的合成
称取实施例1制备得到的11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯0.8325g，YCl30.1954g，放入反应瓶中，加入甲醇100mL，回流反应2h，反应结束后，抽滤，依次用甲醇、蒸馏水洗涤2次，干燥得产物。本实施例所制得的11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯钇1H-NMR谱图如图3所示。
实例四：11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯镧(分子量：1938.93)的合成
称取施例2制备得到的11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯0.8325g，LaCl30.2454g，放入反应瓶中，加入甲醇100mL，回流反应3h，反应结束后，抽滤，依次用甲醇、蒸馏水洗涤2次，干燥得产物。
实例五：11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯铈(分子量：1941.37)的合成
称取施例1制备得到的11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯0.8325g，CeCl30.2466g，放入反应瓶中，加入甲醇100mL，回流反应3h，反应结束后，抽滤，依次用甲醇、蒸馏水洗涤2次，干燥得产物。
实例六：11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯钕(分子量：1949.53)的合成
称取施例1制备得到的11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯0.8325g，NdCl30.2507g，放入反应瓶中，加入甲醇100mL，回流反应2h，反应结束后，抽滤，依次用甲醇、蒸馏水洗涤2次，干燥得产物。
Claims (6)
1、一种11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土盐化合物，其化学式为：M2R3，结构式为：
其中M为La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc中的一种，R结构如下：
其中R1结构为：-OOC-CH2-CH2-COO-。
2、一种合成如权利要求1所述化合物的方法，其具体步骤如下：
A.甘草次酸的制备：称取一定量甘草酸放入容器中，按甘草酸：HCl的摩尔比为1：6～100HCl溶液，搅拌，加热回流反应，过滤得甘草次酸初级产品；将得到的初级产品用氯仿回流溶解，趁热过滤，将滤液减压蒸馏得固体粉末，再用乙醇或甲醇重结晶，得甘草次酸产品；
B.11-脱氧甘草次酸的合成：
(1)锌汞齐的制备：按质量比1～100：1称取一定量锌粉和HgCl2于烧瓶中，加入HCl溶液，振摇成膨松状，倾出液体，分别用二氧六环、水洗涤至pH6.0～8.0，待用；
(2)称取上述步骤A所制备的甘草次酸于烧瓶中，加入二氧六环，搅拌溶解，再加入与甘草次酸质量比为1～10:1的上述锌汞齐催化剂，滴加盐酸溶液，反应温度控制在0～20℃，反应结束后，过滤弃去未反应锌粉；残余物加水得白色沉淀，重结晶，真空干燥得11-脱氧甘草次酸；
C.11-脱氧甘草次酸3-O-丁二酸半酯的合成
称取上述步骤B所制得的11-脱氧甘草次酸，按11-脱氧甘草次酸：二氧六环：无水吡啶1:10～50：1～20(g：mL：mL)加料，按11-脱氧甘草次酸：丁二酸酐质量比为1:0.1～3加入丁二酸酐，油浴，搅拌反应；把滤液倾入冰水-HCl混合溶液中，有白色沉淀析出；抽滤，洗涤，脱色，重结晶，真空干燥，得11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯；
D、11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯稀土盐的合成
按摩尔比2～5∶1称取步骤C所制得的11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯和稀土盐加料，加入与11-脱氧甘草次酸-3-O-丁二酸半酯质量比为20～180：1的甲醇，回流反应1～5h，反应结束后，抽滤，用甲醇、蒸馏水依次洗涤2～3次，真空干燥得产物。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤D的稀土盐为含La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y或Sc的硝酸盐、醋酸盐、硫酸盐或氯化物中的一种。
4、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤A中HCl溶液的质量百分比浓度为2～10％；加热至回流反应2～3个小时。
5、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤B(1)中，加入HCl溶液的浓度为1.0～1.8mol/L，加入HCl溶液的加入量以锌粉(g)：HCl(mL)为1：1～10；步骤B(2)中甘草次酸溶解于二氧六环中，按甘草次酸：二氧六环为1：10～50(g/mL)加入二氧六环，搅拌溶解；滴加盐酸的质量浓度为36.5％，滴加量与甘草次酸比为1～10(mL):1(g)，滴加速度为1～2ml/min；重结晶采用体积比为1：1甲醇-丙酮。
6、根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤C中油浴温度为108～110℃；冰水-HCl混合液中冰水与HCl的质量比10～100：1；依次用1～2mol/L HCl、蒸馏水洗涤，按11-脱氧甘草次酸：活性碳1:0.01～1(g/g)加入活性炭脱色，用甲醇重结晶。
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