CN101475564A - 一种氯沙坦钾新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯沙坦钾新的制备方法，主要是以2－正丁基－4－氯－1H－咪座－5－甲酰基为原料与2－[N－(三苯甲基)－四氮唑]苯基硼酸经过suzuki反应，再经脱保护得到氯沙坦。本发明主要避免了成四氮唑步骤，使得反应更为高效，安全。
Description
技术领域
本发明属于药物合成，具体涉及氯沙坦钾新的制备方法，其中间体2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(2)的制备方法；氯沙坦钾的结构式如1所示，中间体的结构式如图2所示。
2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇单钾盐通常命名为氯沙坦钾，在治疗高血压方面有很大的应用。是一种趋于流行的非肽类血管紧张素II(AT II)受体诘抗剂。
背景技术
已有的关氯沙坦钾的合成大都数是从从联苯的衍生物开始反应，有些联苯衍生物直接就从四氮唑联苯衍生物开始反应，起点较高，原料不易得到。如EP 253310，US 5130 439，US 5310 928，US 5138 069，US5128 355，US 2515 155等。
如EP 253310的合成方法显示如上述反应方程式3所示，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲醇以及2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基联苯为原料经过烷基化反应，再经过脱保护，成钾盐步骤得到氯沙坦钾。此种方法主要是原料难以得到，尤其是2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基联苯难以在市场上购得。
发明内容
本发明提供了一种新的制备氯沙坦钾的方法，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基与对溴苄溴为原料，经过烷基化反应，得到中间体2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基，中间体经过硼氢化钠还原得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇，再由中间体与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过SUZUKI反应得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(6)，中间体6再经过脱保护得到氯沙坦钾(1)。
所述得烷基化反应是在有机碱存在下，由2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基与对溴苄溴在有机溶剂中，经亲核取代反应得到中间体，其中反应温度在-20-80℃；反应时间在1-245小时内。
所述有机碱可以是三乙胺或二异丙基乙胺；所述熔剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环甲醇，乙醇中任意一种。
所述中间体中的甲酰基还原可以使用的还原剂为：氢催化剂存在下的氢气，合适的硒化物或硅烷，氢硼化物。
所述suzuki偶联反应是指2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化剂存在下，经SUZUKI偶联得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇。
所述suzuki偶联反应溶剂可以是四氢呋喃，二乙氧基甲烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六环中任意一种，催化剂为醋酸钯，三苯基磷，碳酸钾组合而成。
所述整个反应需要在无水无氧的条件下进行，主要通过鼓氮气来脱氧。
所述脱保护需要在酸性条件下进行，所述酸性条件可以是无机酸也可以是有机酸。
所述氯沙坦转变为氯沙坦钾所用的碱是无机强碱，氢氧化钾；所述反应溶剂是极性溶剂水。
以上工艺的优点在于：本发明的一种制备氯沙坦钾的新方法，主要是2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基为原料与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过suzuki反应，再经脱保护得到氯沙坦。本发明主要避免了成四氮唑步骤，使得反应更为高效，安全。
具体实施方式
实施例1
步骤a
2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基的制备：
在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000ml四口烧瓶，加入2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基2g，二氯甲烷，搅拌溶解，降温。在-10-0℃(例-10℃，-5℃，-3℃，0℃)，滴加2.5g对溴苄溴的二氯甲烷溶液；加毕，在0-10℃下，继续反应4到5小时，TLC显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基4.2g。粗产品无需进一步纯化，直接进行下一步。
步骤b
2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备：
将实施例1的产物溶于150ml的无水甲醇中。将溶液冷却至0°C，再搅拌下缓慢加入硼氢化钠(一个小时)，直到亚胺反应完，在溶液中加入40ml的水，将溶液在真空中蒸发，在所剩液体中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸将溶液酸化至PH6。分离两相，取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g。
步骤c
2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备：
0.5g三苯基磷溶于500ml无水四氢呋喃，通过鼓氮气来除去其中的氧气。0.4g醋酸钯加入到上述溶液，搅拌30min，搅拌过程中不停地鼓氮气来除氧。2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸2.4g，碳酸钾7g投入上述反应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流48小时。反应结束，冷却过滤，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇12g。
步骤d
2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备：
在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中，加入实施例3的产物12g，四氢呋喃(600ml)及盐酸(37％，70ml)，搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节PH＝6.9-7.0，减压浓缩。残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH＝2-3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到白色固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇8g，即氯沙坦。
步骤e
氯沙坦钾的制备：
将实施例4中的氯沙坦加入到500mL的乙腈中，形成悬浮液，搅拌后加入KOH85％的水溶液15mL，搅拌15-20min得到澄清的溶液，通过共沸蒸馏出去水分。接下来继续滴加乙腈，知到水的含量小于0.1％。静置结晶，过滤，得到氯沙坦钾7.9g。
实施例2
步骤a
2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基的制备：
在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000ml四口烧瓶，加入2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基2g，甲苯，二异丙基乙胺3ml，搅拌溶解，降温。在-10-0℃，滴加2.5g对溴苄溴的甲苯溶液；加毕，在0-5℃下，继续反应6小时，TLC显示原料基本消失；加入5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去甲苯，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基4.2g。粗产品无需进一步纯化，直接进行下一步。
步骤b
2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备：
将步骤a的产物溶于150ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，再搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠(一个小时)，直到亚胺反应完，在溶液中加入40ml的水，将溶液在真空中蒸发，在所剩液体中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸将溶液酸化至PH6。分离两相，取油相用无水硫酸镁干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g。
步骤c
2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备：
0.5g三苯基磷溶于100ml四氢呋喃，50ml水。通过鼓氮气来除去其中的氧气。0.4g醋酸钯加入到上述溶液，搅拌30min，搅拌过程中不停地鼓氮气来除氧。2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸2.4g，碳酸钾7g投入上述反应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流48小时。反应结束，冷却过滤，加入二氯甲烷200ml，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压浓缩，析出固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇12g。
步骤d
2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制备：
在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中，加入步骤c的产物12g，四氢呋喃(600ml)及盐酸(37％，70ml)，搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60℃左右，反应0.5小时，冷却至室温，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节PH＝6.9-7.0，减压浓缩。残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH＝2-3，析出固体。过滤，固体用水洗涤，真空干燥，得到白色固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇8g，即氯沙坦。
步骤e
氯沙坦钾的制备：
将步骤d中的氯沙坦加入到500mL的乙腈中，形成悬浮液，搅拌.后加入KOH85％的水溶液15mL，搅拌15-20min.得到澄清的溶液，通过共沸蒸馏出去水分。接下来继续滴加乙腈，知到水的含量小于0.1％。静置结晶，过滤，得到氯沙坦钾7.9g。
Claims (9)
1.一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：反应步骤为反应式I，所述反应式I中，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基与对溴苄溴为原料，经过烷基化反应，得到中间体2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲酰基，中间体经过硼氢化钠还原得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇，再由中间体与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经过SUZUKI反应得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇，中间体再经过脱保护得到氯沙坦钾：
反应式I
2.根据权利要求1所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述得烷基化反应是在有机碱存在下，由2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲酰基与对溴苄溴在有机溶剂中，经亲核取代反应得到中间体，其中反应温度在-20-80℃；反应时间在1-245小时内。
3.根据权利要求2所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述有机碱可以是三乙胺或二异丙基乙胺；所述熔剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环甲醇，乙醇中任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述中间体中的甲酰基还原可以使用的还原剂为：氢催化剂存在下的氢气，合适的硒化物或硅烷，氢硼化物。
5.根据权利要求1所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述suzuki偶联反应是指2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸在催化剂存在下，经SUZUKI偶联得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇。
6.根据权利要求5所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述suzuki偶联反应溶剂可以是四氢呋喃，二乙氧基甲烷，二氯甲烷，甲苯，二氧六环中任意一种，催化剂为醋酸钯，三苯基磷，碳酸钾组合而成。
7.根据权利要求5所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述整个反应需要在无水无氧的条件下进行，主要通过鼓氮气来脱氧。
8.根据权利要求1所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述脱保护需要在酸性条件下进行，所述酸性条件可以是无机酸也可以是有机酸。
9.根据权利要求1所述的一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：所述氯沙坦转变为氯沙坦钾所用的碱是无机强碱，氢氧化钾；所述反应溶剂是极性溶剂水。
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