CN101475482A - 一种丙酮二羧酸二甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种丙酮二羧酸二甲酯的制备方法，所述方法包括：(1)柠檬酸与98％浓硫酸在49～52℃下搅拌反应1～2小时，反应结束后将反应液滴加入水中搅拌冷却至10℃以下，析出晶体过滤、洗涤，得到丙酮二羧酸；(2)往步骤(1)制得的丙酮二羧酸中滴加无水甲醇和氯化亚砜，回流反应1～3小时，反应结束后反应液经分离纯化，得到所述丙酮二羧酸二甲酯；本发明的有益效果主要体现在：原料选用上，淘汰了传统的发烟硫酸，而采用了一般的浓硫酸，缩短了工艺流程、降低了生产成本、减少了环境污染、确保了生产安全，产物收率高、纯度高，提高了经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种丙酮二羧酸二甲酯的制备方法。
(二)背景技术
丙酮二羧酸二甲酯(Dimethyl acetone-1，3-dicarboxylate or 3-oxo-pentanedioic acid，dimethyl ester，CAS：1830-54-2)是一种医学中间体，在二十世纪曾应用于阿托品、山莨蓉碱的合成，本世纪来，因发现其具有一定的抗菌活性，又被广泛应用于抗菌素药物的合成。
丙酮二羧酸二甲酯由丙酮二羧酸和甲醇酯化得到，合成丙酮二羧酸一般采用无水柠檬酸为原料，在发烟硫酸存在的情况下，氧化脱羧制得。发烟硫酸对设备要求高、生产安全性差，不利于工业化生产。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种工艺简单、安全性高、成本低、污染少的丙酮二羧酸二甲酯的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种丙酮二羧酸二甲酯的制备方法，所述方法包括：
(1)柠檬酸与98％浓硫酸在49～52℃下搅拌反应1～2小时，反应结束后将反应液滴加入水中搅拌冷却至10℃以下，析出晶体过滤、滤饼洗涤，得到丙酮二羧酸；所用柠檬酸、硫酸、水质量比为1:1～3:1～3；此反应过程中产生的废气为一氧化碳。
该步骤涉及反应式如下：
(2)取步骤(1)制得的丙酮二羧酸中滴加无水甲醇和氯化亚砜，回流反应1～3小时，反应结束后反应液经分离纯化，得到所述丙酮二羧酸二甲酯，所述丙酮二羧酸、无水甲醇、氯化亚砜质量之比为1:3～6:0.5～2.0。
该步骤涉及反应式如下：
《丙酮二羧酸及其衍生物的合成研究》(唐新军徐建兵臧阳陵，《精细化工中间体》，第38卷第3期，2008年6月)中提到丙酮二羧酸及其衍生物的合成方法，其路线为：采用无水柠檬酸为原料，在发烟硫酸存在的情况下，氧化脱羧制得丙酮二羧酸；进一步合成丙酮二羧酸二乙酯则可以将制得的干燥丙酮二羧酸投入饱和干燥氯化氢乙醇溶液常温下反应制得。
根据该文献记载，关于柠檬酸的氧化脱羧过程，反应温度需严格控制在40～45℃、不易过高，且反应过程不易含有水分，否则会降低发烟硫酸活性从而延长反应时间、降低反应收率；而本发明以98％浓硫酸替代发烟硫酸，并且在高于文献的温度(49～52℃)下进行反应，取得了意想不到的技术效果，收率可达到69％以上。
此外，关于酯化反应过程为：文献中由干燥丙酮二羧酸与干燥氯化氢的乙醇溶液反应制得丙酮二羧酸二乙酯，反应时间长，需要48h，收率为42.5％；而本发明酯化反应为干燥丙酮二羧酸与无水甲醇在氯化亚砜中回流反应时间1～3小时即可，且收率可达88％以上，产物含量98％以上。
因此本发明方法相对于现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步。
所述分离纯化可按本领域常规方法进行，本发明中分离纯化方法如下：反应结束后，反应液蒸出部分甲醇后滴加入水中冷却至20℃以下，分层，取有机相用二氯甲烷萃取，萃取液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收二氯甲烷，精馏，收集105℃、500Pa的馏分，即为所述丙酮二羧酸二甲酯。
具体的，所述方法如下：
(1)98％浓硫酸置于反应釜中，升温至65±2℃加入柠檬酸，混合物在49～52℃下搅拌反应1～2小时，反应结束后将反应液滴加入水中搅拌冷却至10℃以下，析出晶体过滤、滤饼用冷水洗涤，得到丙酮二羧酸；所述柠檬酸、硫酸、冷却用水质量比为1:1～2:1～2；
(2)在反应容器中加入步骤(1)所得丙酮二羧酸和无水甲醇，搅拌冷却至20℃以下滴加氯化亚砜，滴加完毕后回流反应1～2小时，所述丙酮二羧酸、无水甲醇、氯化亚砜质量之比为1:3～5:0.8～1.0；
(3)反应结束后，反应液蒸出部分甲醇后滴加至水中、搅拌冷却至20℃以下，静置分层，取有机相用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收二氯甲烷，精馏，收集105℃、500Pa的馏分，即为所述丙酮二羧酸二甲酯。
本发明的有益效果主要体现在：原料选用上，淘汰了传统的发烟硫酸，而采用了一般的浓硫酸，缩短了工艺流程、降低了生产成本、减少了环境污染、确保了生产安全，产物收率高、纯度高，提高了经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在1000mL三口烧瓶中加入400mL浓硫酸，加热至65℃，分批加入柠檬酸384g(2.0mol)，加料完毕后在50℃保温反应1hr，降温至20℃以下。滴加入500mL水中，冷却使体系温度不高于35℃，滴完后搅拌冷却至10℃以下，析出的结晶过滤，滤饼用冷水冲洗，干燥，得到丙酮二羧酸203.7g，收率69.8％，含量98％。
实施例2：
在1000mL三口烧瓶中加入实施例1制得的丙酮二羧酸146g(1.0mol)，600mL无水甲醇，搅拌并冷却至20℃以下，滴加130.9g氯化亚砜，加完后回流反应2hr，然后蒸出大部分甲醇(约420mL)，冷却至20℃以下，滴加入500mL冷水中，控制温度低于20℃。静置分层，有机相用300mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥后，常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压收集105℃/500Pa馏分，得到白色粉末产品158g，收率90.8％，含量98.6％，酸度≤0.3％，熔点126～127℃。
实施例3：
在1000L反应釜中加入400L浓硫酸，加热至65℃，分批加入柠檬酸384kg(2.0kmol)，加料完毕后在50℃保温反应1.5hr，降温至20℃以下。滴加入500L冷水中，冷却使体系温度不高于35℃，滴完后搅拌冷却至10℃以下，析出的结晶离心，用冷水冲洗，干燥，得到丙酮二羧酸201.5kg，收率69％，含量98％。
实施例4：
在1000L反应釜中加入实施例3制得的丙酮二羧酸146kg(1.0kmol)，600L无水甲醇，搅拌并冷却至20℃以下，滴加130.9kg氯化亚砜，加完后回流反应3hr，然后蒸出大部分甲醇(约400L)，冷却至20℃以下，滴加入500L冷水中，控制温度低于20℃。静置分层，有机相用320L二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥后，常压蒸馏回收二氯甲烷，再减压收集105℃/500Pa馏分，得到类白色粉末产品154kg，收率88.5％，含量98.5％，酸度≤0.3％，熔点126～127℃。
Claims (3)
1.一种丙酮二羧酸二甲酯的制备方法，所述方法包括：
(1)柠檬酸与98％浓硫酸在49～52℃下搅拌反应1～2小时，反应结束后将反应液滴加入水中搅拌冷却至10℃以下，析出晶体过滤、得滤饼洗涤，得到丙酮二羧酸；所用柠檬酸、硫酸、水质量比为1:1～3:1～3；
(2)取步骤(1)制得的丙酮二羧酸中滴加无水甲醇和氯化亚砜，回流反应1～3小时，反应结束后反应液经分离纯化，得到所述丙酮二羧酸二甲酯，所述丙酮二羧酸、无水甲醇、氯化亚砜质量之比为1:3～6:0.5～2.0。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述分离纯化方法如下：反应结束后，反应液蒸出部分甲醇后滴加入水中搅拌，冷却至20℃以下，静置分层，取有机相用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收二氯甲烷，精馏，收集105℃、500Pa的馏分，即为所述丙酮二羧酸二甲酯。
3.如权利要求1所述的方法，所述方法如下：
(1)98％浓硫酸置于反应釜中，升温至65±2℃加入柠檬酸，混合物在49～52℃下搅拌反应1～2小时，反应结束后将反应液滴加入水中搅拌冷却至10℃以下，析出晶体，过滤、滤饼用冷水洗涤，得到丙酮二羧酸；所述柠檬酸、硫酸、冷却用水质量比为1:1～2:1～2；
(2)在反应容器中加入步骤(1)所得丙酮二羧酸和无水甲醇，搅拌冷却至20℃以下滴加氯化亚砜，滴加完毕后回流反应1～2小时，所述丙酮二羧酸、无水甲醇、氯化亚砜质量之比为1:3～5:0.8～1.0；
(3)反应结束后，反应液蒸出部分甲醇后滴加至水中、搅拌冷却至20℃以下，分层，取有机相用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收二氯甲烷，精馏，收集105℃、500Pa的馏分，即为所述丙酮二羧酸二甲酯。
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