CN112661688A - 一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法 - Google Patents

一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，所述合成方法为：以柠檬酸或一水合柠檬酸为原料，依次制备含硫酸的丙酮二羧酸粗品、2‑(2‑乙酸基)‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸和2‑(2‑乙酸烷基酯基)‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸，再经脱羧、酰化、水解和酸化制得痛灭定。本发明提供的合成方法克服了目前痛灭定制备工艺依赖N‑甲基吡咯的不足，是一种低成本、低污染、高收率的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法。

Description

一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别是一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法。
背景技术
痛灭定(Tolmetin)，化学名：1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸，是一种非甾体消炎镇痛药，由美国McNeil公司研发，1976年美国FDA批准上市。其作用与阿司匹林等其他非甾体抗炎药相似，但副作用较轻，较易被病人所耐受。动物实验证明其抗关节炎作用比阿司匹林强，而比吲哚美辛和保泰松弱，其镇痛作用与布洛芬相当，解热作用也较强，口服后吸收快而安全。
目前，痛灭定的合成路线主要有以下几种方式：
(1)日本专利(kokai8202270)发明了一种以1-甲基-2-(2-乙酸乙酯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯为原料合成痛灭定的方法。将1-甲基-2-(2-乙酸乙酯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯与对甲基苯酰氯依次经过酰化、水解、脱羧、酸化获得痛灭定。该方法原料不易得，成本高，且总收率仅有10％。
(2)德国专利(DE2339140A1)发明了一种以1-甲基-1H-吡咯-2-乙酸乙酯为原料的制备方法。将1-甲基-1H-吡咯-2-乙酸乙酯与光气发生酰化，再与对甲基苯基溴化镁反应，产物经水解制得痛灭定。该工艺使用光气作为酰化剂毒性太大。
(3)西班牙专利(ES456334A1)发明了一种以5-氯-1-甲基-2-吡咯甲醇和硫酸二甲酯反应后，产物依次经过碘代、氰基化，再用稀硫酸水解制备痛灭定的合成方法。该方法原料成本高，使用硫酸二甲酯作为甲基化试剂毒性大。
(4)中国专利(CN101177411A)发明了一种以N-甲基吡咯为原料，经苯甲酰氯酰化后，产物在锰配合物存在下与甲烷三羧酸三乙酯反应生成中间体1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，该化合物经皂化、酸化、脱羧反应得到痛灭定的合成方法。该方法工艺过程复杂，以N-甲基吡咯为原料，成本高。
(5)中国专利(CN103435527B)发明了一种痛灭定的制备方法。以N-甲基吡咯为原料，与草酰氯单乙酯发生反应，酰化产物经还原、低温缩合、再酰化、水解酸化制得痛灭定。该方法经五步反应得到痛灭定，总收率达60％。但该方法中以N-甲基吡咯为原料，工艺成本高。
(6)美国专利US4363918保护了使用丙酮二羧酸、甲胺和氯乙醛制备2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，但未给出具体的实施方法。并且，丙酮二羧酸是一种十分不稳定的晶体，受热极易分解，不宜储存，价格昂贵，商业化程度差，使用丙酮二羧酸为起始原料无法实现痛灭定的工业化生产。
现有公开的痛灭定合成路线大多依赖N-甲基吡咯，N-甲基吡咯市场价格大幅上涨显著降低了痛灭定工艺的经济效益。
发明内容
本发明的目的是克服目前痛灭定制备工艺依赖N-甲基吡咯的不足，提供了一种低成本、低污染、高收率的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法。
一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，所述合成方法为：以柠檬酸或一水合柠檬酸为原料，依次制备含硫酸的丙酮二羧酸粗品、2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸和2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，再经脱羧、酰化、水解和酸化制得痛灭定。
具体地，所述合成方法包括以下步骤：
(1)柠檬酸或一水合柠檬酸与浓硫酸反应，反应结束后，在冰水中结晶，低温过滤，制得含硫酸的丙酮二羧酸粗品；
(2)将含硫酸的丙酮二羧酸粗品与甲胺水溶液、氯乙醛水溶液依次混合反应，反应结束后，除去未反应的甲胺并酸化，获得环合产物2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；
(3)2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸与醇在酸催化下发生选择性酯化，反应结束后降温结晶，获得产物2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；
(4)将2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸加热脱羧，制得产物2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯；
(5)将2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯依次进行酰化、水解和酸化，制得产物痛灭定。
本发明提供的合成方法中的反应路线为：
Figure BDA0002374782790000041
其中，R为甲基、乙基、丙基等C4以下烷烃基。
在步骤(1)中，所述浓硫酸与柠檬酸的摩尔比为5～20:1，反应的温度为10～70℃。
优选的，在步骤(1)中，浓硫酸与柠檬酸的摩尔比为5～10:1，反应的温度为50～70℃。上述工艺条件下制得的含硫酸的丙酮二羧酸粗品的收率较高。
干燥的丙酮二羧酸在精制和纯化过程会分解，导致其收率降低，获得干燥的高纯度丙酮二羧酸收率十分低下。我们惊奇的发现含硫酸的丙酮二羧酸粗品处于酸性环境下，更加稳定，并且硫酸的存在不会对后续过程产生不利影响。本发明通过在步骤(1)中提高浓硫酸的摩尔比和较高的反应温度，使用易储存的柠檬酸或柠檬酸一水合物为起始原料，高收率的制得了含硫酸的丙酮二羧酸粗品，使用高收率的含硫酸丙酮二羧酸粗品提高了整个制备过程的收率。
在步骤(2)中，所述含硫酸的丙酮二羧酸粗品、甲胺和氯乙醛的摩尔比为1:1～20:1～3，酸化的终点pH为0.5～2。
优选的，在步骤(2)中，所述含硫酸的丙酮二羧酸粗品、甲胺和氯乙醛的摩尔比为1:9～20:2～3，酸化的终点PH为0.7～1，获得环合产物2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的收率更高。
在步骤(3)中，所述醇选自C4以下的醇，所述酸选自浓硫酸、盐酸或对甲苯磺酸。
优选的，在步骤(3)中，降温至0℃结晶；2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸、醇和酸摩尔比为1:5～50:0.01～0.5。
优选的，在步骤(3)中，所述醇为甲醇或乙醇。
在步骤(4)中，所述脱羧的温度为130～250℃。
优选的，所述脱羧的温度为180～190℃。
在步骤(5)中，所述酰化的方法为：在催化剂的作用下，2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯与对甲基苯甲酰氯发生酰化反应，生成2-(2-乙酸烷基酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯，其中，烷基为C4以下烷烃基。
所述催化剂选自氯化铝或N-甲基吗啉。
优选的，2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯、对甲基苯甲酰氯和催化剂摩尔比为1:1～1.6:1～1.6。
在步骤(5)中，所述水解和酸化的方法为：将2-(2-乙酸烷基酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和氢氧化钠加入到水中进行水解；然后加入盐酸或硫酸进行酸化，酸化终点pH为1～2。
优选的，在水解的方法中，2-(2-乙酸烷基酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯与NaOH的摩尔比为1:1～3。
研究发现，使用廉价的柠檬酸或其一水合物制备丙酮二羧酸时，获得干燥的丙酮二羧酸收率十分低下。虽然美国专利US4363918保护了使用丙酮二羧酸、甲胺和氯乙醛制备2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，但其并未给出具体实施方法。丙酮二羧酸是一种十分不稳定的晶体，受热极易分解，不宜储存，价格昂贵，商业化程度差，使用丙酮二羧酸为起始原料无法实现痛灭定的工业化生产。我们发现丙酮二羧酸在酸性环境下稳定，在不精制丙酮二羧酸的情况下，直接使用以柠檬酸及其一水合物为起始原料制得含硫酸的丙酮二羧酸粗品，避免了精制和纯化过程导致的收率降低，高收率的制备了2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸。
本发明的有益效果在于：本发明与现有合成痛灭定路线相比，使用廉价的柠檬酸或一水合柠檬酸为起始原料，经六步反应合成痛灭定，避免了使用N-甲基吡咯为原料，降低了工艺成本。本发明所采用的工艺原料便宜、过程简单、污染小、收率高，适用于痛灭定的规模化工业生产。
附图说明
图1为实施例制备的痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明作进一步的描述。
实施例1
丙酮二羧酸的合成
将1000g浓硫酸与192g柠檬酸加到2000ml三口烧瓶中，在50℃下搅拌反应15h，反应液加到1000ml冰水中冷却结晶，低温过滤，得到含硫酸的丙酮二羧酸粗品161.2g。液相色谱检测粗品中含有丙酮二羧酸123.5g，收率84.5％。
2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将95.4g含硫酸的丙酮二羧酸粗品(含有丙酮二羧酸73.1g)，60.0g 26％的甲胺水溶液和100g 40％的氯乙醛水溶液混合，并在冰水浴下搅拌反应12h，反应过后减压蒸馏除去未反应的甲胺与氯乙醛，将溶液温度降至10℃，滴加盐酸调节溶液pH至1.6，滴加过程产生大量固体，过滤，用50g水洗涤两次，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸38.5g，收率41.9％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将36.6g 2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，180.0g甲醇和0.4g对甲苯磺酸加入到500ml烧瓶中回流反应1h，反应结束后降温至0℃，析出白色固体，过滤，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸36.8g，收率93.4％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯的合成
将29.6g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸溶于100.0ml N,N-二甲基甲酰胺中，升温至140℃搅拌反应2h，旋蒸除去N,N-二甲基甲酰胺后，使用100.0ml二氯甲烷稀释，并用20.0ml饱和碳酸氢钠洗涤洗涤三次，有机相使用无水硫酸镁干燥后，除去二氯甲烷，真空干燥，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯14.8g，收率64.4％。
2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯的合成
将15.4g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯，24.8g对甲基苯甲酰氯和23.5g无水氯化铝溶于70ml邻二甲苯中，回流反应12h，浓缩后使用甲醇稀释至80.0ml，回流30min后冷却结晶，过滤，得到2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯22.9g，收率84.0％。
痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的合成
将13.6g 2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和3.0g氢氧化钠加入到50ml水中，在40℃下搅拌反应3h，在室温下滴加盐酸将溶液pH调至1.5，析出固体，过滤水洗干燥，得到痛灭定10.6g，收率82.2％。
本实施例制备得到的痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的核磁数据(氢谱和碳谱)为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.55(s,1H),7.71(d,2H),7.24(d,2H),6.68(d,1H),6.13(d,1H),3.94(s,3H),3.76(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.14,174.88,142.07,137.10,133.88,131.52,129.48,128.71,122.50,109.75,77.28,77.23,77.03,76.78,33.26,32.58,21.55,0.00。
实施例2
丙酮二羧酸的合成
将2000g浓硫酸与192g柠檬酸加到2000ml三口烧瓶中，在10℃下搅拌反应15h，反应液加到1000ml冰水中冷却结晶，低温过滤，得到含硫酸的丙酮二羧酸粗品103.5g。液相色谱检测粗品中含有丙酮二羧酸77.9g，收率53.3％。
2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将97.0g含硫酸的丙酮二羧酸粗品(含有丙酮二羧酸73.0g)，360.0g 40％的甲胺水溶液和200.0g 40％的氯乙醛水溶液混合，并在冰水浴下搅拌反应12h，反应过后减压蒸馏除去未反应的甲胺与氯乙醛，将溶液温度降至10℃，滴加盐酸调节溶液pH至1.0，滴加过程产生大量固体，过滤，用100g水洗涤两次，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸76.4g，收率83.5％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将36.7g 2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，320.0g甲醇和3.4g对甲苯磺酸加入到500ml烧瓶中回流反应1h，反应结束后降温至0℃，析出白色固体，过滤，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸37.3g，收率94.4％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯的合成
将29.8g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸溶于100.0ml N,N-二甲基甲酰胺中，升温至180℃搅拌反应2h，旋蒸除去N,N-二甲基甲酰胺后，使用100.0ml二氯甲烷稀释，并用20.0ml饱和碳酸氢钠洗涤洗涤三次，有机相使用无水硫酸镁干燥后，除去二氯甲烷，真空干燥，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯19.1g，收率82.5％。
2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯的合成
将15.3g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯，18.6g对甲基苯甲酰氯和17.6g无水氯化铝溶于60ml邻二甲苯中，回流反应12h，浓缩后使用甲醇稀释至80.0ml，回流30min后冷却结晶，过滤，得到2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯22.2g，收率81.9％。
痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的合成
将13.8g 2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和4.5g氢氧化钠加入到50ml水中，在60℃下搅拌反应2h，在室温下滴加盐酸将溶液pH调至1.5，析出固体，过滤水洗干燥，得到痛灭定10.9g，收率83.3％。
实施例3
丙酮二羧酸的合成
将500g浓硫酸与192g柠檬酸加到2000ml三口烧瓶中，在70℃下搅拌反应15h，反应液加到1000ml冰水中冷却结晶，低温过滤，得到含硫酸的丙酮二羧酸粗品142.8g。液相色谱检测粗品中含有丙酮二羧酸111.4g，收率76.2％。
2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将93.8g含硫酸的丙酮二羧酸粗品(含有丙酮二羧酸73.2g)，770g 40％的甲胺水溶液和295.0g 40％的氯乙醛水溶液混合，并在冰水浴下搅拌反应12h，反应过后减压蒸馏除去未反应的甲胺与氯乙醛，将溶液温度降至10℃，滴加盐酸调节溶液pH至0.7，滴加过程产生大量固体，过滤，用100g水洗涤两次，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸77.2g，收率84.1％。
2-(2-乙酸乙酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将36.7g 2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，460.0g乙醇和0.6g浓硫酸加入到500ml烧瓶中回流反应1h，反应结束后降温至0℃，析出白色固体，过滤，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸乙酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸39.6g，收率93.6％。
2-(2-乙酸乙酯基)-1-甲基-1H-吡咯的合成
将31.8g 2-(2-乙酸乙酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸直接升温至190℃搅拌反应2h，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯19.8g，收率78.6％。
2-(2-乙酸乙酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯的合成
将16.9g 2-(2-乙酸乙酯基)-1-甲基-1H-吡咯，15.6g对甲基苯甲酰氯和10.3g N-甲基吗啉溶于60ml邻二甲苯中，回流反应12h，浓缩后使用甲醇稀释至80.0ml，回流30min后冷却结晶，过滤，得到2-(2-乙酸乙酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯18.9g，收率65.5％。
痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的合成
将14.5g 2-(2-乙酸乙酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和4.5g的氢氧化钠加入到50ml水中，在60℃下搅拌反应2h，在室温下滴加盐酸将溶液pH调至1.5，析出固体，过滤水洗干燥，得到痛灭定10.3g，收率78.8％。
实施例4
丙酮二羧酸的合成
将1000g浓硫酸与192g柠檬酸加到2000ml三口烧瓶中，在50℃下搅拌反应15h，反应液加到1000ml冰水中冷却结晶，低温过滤，得到含硫酸的丙酮二羧酸粗品160.2g。液相色谱检测粗品中含有丙酮二羧酸123.8g，收率84.7％。
2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将94.5g含硫酸的丙酮二羧酸粗品(含有丙酮二羧酸73.0g)，360.0g 40％的甲胺水溶液和200.0g 40％的氯乙醛水溶液混合，并在冰水浴下搅拌反应12h，反应过后减压蒸馏除去未反应的甲胺与氯乙醛，将溶液温度降至10℃，滴加盐酸调节溶液pH至1.0，滴加过程产生大量固体，过滤，用100g水洗涤两次，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸76.4g，收率83.5％。
2-(2-乙酸丙酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将36.7g 2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，600.0g丙醇和10g浓盐酸加入到500ml烧瓶中回流反应1h，反应结束后降温至0℃，析出白色固体，过滤，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸丙酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸41.9g，收率92.9％。
2-(2-乙酸丙酯基)-1-甲基-1H-吡咯的合成
将34.0g 2-(2-乙酸丙酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸直接升温至190℃搅拌反应2h，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯20.5g，收率74.9％。
2-(2-乙酸丙酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯的合成
将18.3g 2-(2-乙酸丙酯基)-1-甲基-1H-吡咯，15.3g对甲基苯甲酰氯和10.5g N-甲基吗啉溶于60ml邻二甲苯中，回流反应12h，浓缩后使用甲醇稀释至80.0ml，回流30min后冷却结晶，过滤，得到2-(2-乙酸丙酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯18.3g，收率60.5％。
痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的合成
将15.2g 2-(2-乙酸丙酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和4.5g氢氧化钠加入到50ml水中，在60℃下搅拌反应2h，在室温下滴加盐酸将溶液pH调至1.5，析出固体，过滤水洗干燥，得到痛灭定9.8g，收率75.0％。
实施例5
丙酮二羧酸的合成
将1000g浓硫酸与192g柠檬酸加到2000ml三口烧瓶中，在50℃下搅拌反应15h，反应液加到1000ml冰水中冷却结晶，低温过滤，得到含硫酸的丙酮二羧酸粗品161.5g。液相色谱检测粗品中含有丙酮二羧酸123.5g，收率84.5％。
2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将95.5g含硫酸的丙酮二羧酸粗品(含有丙酮二羧酸73.0g)，360.0g 40％的甲胺水溶液和200.0g 40％的氯乙醛水溶液混合，并在冰水浴下搅拌反应12h，反应过后减压蒸馏除去未反应的甲胺与氯乙醛，将溶液温度降至10℃，滴加盐酸调节溶液pH至1.0，滴加过程产生大量固体，过滤，用100g水洗涤两次，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸76.4g，收率83.5％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将36.7g 2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，320.0g甲醇和3.4g对甲苯磺酸加入到500ml烧瓶中回流反应1h，反应结束后降温至0℃，析出白色固体，过滤，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸37.3g，收率94.4％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯的合成
将29.6g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸溶于100.0ml N,N-二甲基甲酰胺中，升温至250℃搅拌反应2h，旋蒸除去N,N-二甲基甲酰胺后，使用100.0ml二氯甲烷稀释，并用20.0ml饱和碳酸氢钠洗涤洗涤三次，有机相使用无水硫酸镁干燥后，除去二氯甲烷，真空干燥，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯15.6g，收率67.8％。
2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯的合成
将15.2g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯，21.7g对甲基苯甲酰氯和14.7g N-甲基吗啉溶于70ml邻二甲苯中，回流反应12h，浓缩后使用甲醇稀释至80.0ml，回流30min后冷却结晶，过滤，得到2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯22.7g，收率84.3％。
痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的合成
将13.7g 2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和1.5g氢氧化钠加入到50ml水中，在90℃下搅拌反应2h，在室温下滴加盐酸将溶液pH调至1.5，析出固体，过滤水洗干燥，得到痛灭定8.4g，收率64.7％。
实施例6
丙酮二羧酸的合成
将1000g浓硫酸与192g柠檬酸加到2000ml三口烧瓶中，在50℃下搅拌反应15h，反应液加到1000ml冰水中冷却结晶，低温过滤，得到含硫酸的丙酮二羧酸粗品161.0g。液相色谱检测粗品中含有丙酮二羧酸123.3g，收率84.4％。
2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将95.6g含硫酸的丙酮二羧酸粗品(含有丙酮二羧酸73.2g)，900g 40％的甲胺水溶液和300.0g 40％的氯乙醛水溶液混合，并在冰水浴下搅拌反应12h，反应过后减压蒸馏除去未反应的甲胺与氯乙醛，将溶液温度降至10℃，滴加盐酸调节溶液pH至0.7，滴加过程产生大量固体，过滤，用100g水洗涤两次，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸77.2g，收率84.1％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸的合成
将36.6g 2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，180.0g甲醇和0.4g对甲苯磺酸加入到500ml烧瓶中回流反应1h，反应结束后降温至0℃，析出白色固体，过滤，用水洗涤，并在40℃下真空干燥，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸36.8g，收率93.4％。
2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯的合成
将29.7g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸直接升温至190℃搅拌反应2h，得到2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯19.6g，收率84.9％。
2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯的合成
将15.5g 2-(2-乙酸甲酯基)-1-甲基-1H-吡咯，15.5g对甲基苯甲酰氯和10.1g N-甲基吗啉溶于60ml邻二甲苯中，回流反应12h，浓缩后使用甲醇稀释至80.0ml，回流30min后冷却结晶，过滤，得到2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯19.5g，收率71.0％。
痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)的合成
将13.8g 2-(2-乙酸甲酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和4.5g氢氧化钠加入到50ml水中，在60℃下搅拌反应2h，在室温下滴加盐酸将溶液pH调至1.5，析出固体，过滤水洗干燥，得到痛灭定10.9g，收率83.3％。
其中，实施例1-6制备的痛灭定(1-甲基-5-(对甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酸)核磁共振谱图如图1所示。
以上所述的具体实施方式对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的最优选实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以柠檬酸或一水合柠檬酸为原料，依次制备含硫酸的丙酮二羧酸粗品、2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸和2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸，再经脱羧、酰化、水解和酸化制得痛灭定。
2.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)柠檬酸或一水合柠檬酸与浓硫酸反应，反应结束后，在冰水中结晶，低温过滤，制得含硫酸的丙酮二羧酸粗品；
(2)将含硫酸的丙酮二羧酸粗品与甲胺水溶液、氯乙醛水溶液依次混合反应，反应结束后，除去未反应的甲胺并酸化，获得环合产物2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；
(3)2-(2-乙酸基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸与醇在酸催化下发生选择性酯化，反应结束后降温结晶，获得产物2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸；
(4)将2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酸加热脱羧，制得产物2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯；
(5)将2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯依次进行酰化、水解和酸化，制得产物痛灭定。
3.根据权利要求2所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述浓硫酸与柠檬酸的摩尔比为5～20:1，反应的温度为10～70℃。
4.根据权利要求2所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述含硫酸的丙酮二羧酸粗品、甲胺和氯乙醛的摩尔比为1:1～20:1～3，酸化的终点pH为0.5～2。
5.根据权利要求2所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述醇选自C4以下的醇，所述酸选自浓硫酸、盐酸或对甲苯磺酸。
6.根据权利要求2所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述脱羧的温度为130～250℃。
7.根据权利要求2所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述酰化的方法为：在催化剂的作用下，2-(2-乙酸烷基酯基)-1-甲基-1H-吡咯与对甲基苯甲酰氯发生酰化反应，生成2-(2-乙酸烷基酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯，其中，烷基为C4以下烷烃基。
8.根据权利要求7所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自氯化铝或N-甲基吗啉。
9.根据权利要求2所述的非甾体抗炎药痛灭定的合成方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述水解和酸化的方法为：将2-(2-乙酸烷基酯基)-5-对甲基苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯和氢氧化钠加入到水中进行水解；然后加入盐酸或硫酸进行酸化，酸化终点pH为1～2。
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