CN101460831A - 拉曼分析 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种拉曼分析，其利用拉曼光谱法测定浑浊或散射样品的性质，其中将探测光输送至样品，随后使用透射几何学从所述样品收集所述探测光。该技术可应用于诸如药片等药物产品、诸如侧向流动诊断条等诊断测试以及其他场合。

Description

拉曼分析
技术领域
本发明涉及采用拉曼光谱法来测定浑浊或散射样品的性质的方法和设备，特别但并非排他性地涉及测定制得的制剂的一个以上的本体性质，所述制剂例如为药片、胶囊、凝胶胶囊和皮肤贴片，它们用于药物产品的临床递送。
本发明还可应用于诊断测试，例如侧向流动诊断测试，其中分析物的存在通过由膜运送的检验物的可被探测的拉曼光谱特征来表达。
背景技术
US 6,919,556讨论了药物产品的制造者在制造药品和其他制剂时对它们的性质进行监控的需要。通常，从一批产品中取样送到实验室进行生产后测试从而满足该需要。US 6,919,556讨论了在生产线本身中使用药片的拉曼光谱分析。使激光束指向其前方布置有药片的拉曼探测器。照射光子的一小部分在被照射的药片的表面区域发生非弹性拉曼散射。背向散射的拉曼光子由探测器收集并被导向光谱仪以便分析。
在US6897951中讨论了可用于分析药片的其他拉曼探测器。
在该现有技术中使用的这些技术得到的仅仅是药片的非常有限的部分的分析，这是因为背向散射的拉曼辐射产生于围绕激光束入射点的较小区域。即使使用例如WO2005/060622中所描述的那些大面积探测器，几乎全部的拉曼辐射仍产生于药片的薄表面层。因此，药片内部或其他表面的材料特征仍探测不到。
在WO97/22872中，药片的连续变换的表面区域通过锥形孔而暴露于入射激光束，通过该锥形孔还能够探测散射的拉曼光子。通过旋转位于锥形孔的顶点之后的药片并改变旋转中心距锥顶的距离，连续变换表面区域。不过，拉曼信号仍然严重偏向药片的照射表面。
Taylor，L和F Langkilde在“Journal of Pharmaceutical Sciences”(Vol89，No.10，2000年10月)中讨论了使用拉曼光谱法来评价药片中存在的固态形式。所关注的性质包括盐的形成、溶剂化物的形成、多晶型和结晶度。
发明内容
发明目的
理想的是提供用于分析诸如药片等药物制剂的方法和设备，其中被探测并被分析从而进行分析的拉曼辐射代表了不止一个的表面区域。
此外，理想的是能够应用这样的方法和设备来制造并测试药物制剂。
此外，理想的是提供尤其是但并不排他性地在制造时或制造后的测试过程中用于分析其他类型的浑浊介质的类似的方法和设备。
此外，理想的是提供探测诊断测试装置(如侧向流动测试条)中的分析物的改进的方法，并提供用于执行该探测的相应的测试装置和设备。
本发明旨在解决相关现有技术中的这些课题和问题。
发明方案
本发明提供探测样品的方法，特别是探测样品本体或样品内部的方法或者探测样品内的一部分的方法，且特别是探测扩散型散射样品或浑浊样品的方法，该方法包括将入射辐射引导至第一表面(样品的表面区(region)、域(area)或部分)、从第二表面(样品的表面区、域或部分)收集前向散射辐射、以及在所收集到的辐射中探测所述入射辐射的由所述样品内的拉曼散射所产生的拉曼辐射。该方法可用于多个类似的离散物体的大规模生产，包括对每一个物体执行这些步骤，并对每一个物体分析所探测到的拉曼辐射从而测定每一个物体的一个以上的特征。该方法还可用于优选以非侵入性的方式通过皮肤和牙齿分析各种不同的活组织，例如骨骼、软骨、骨髓、脑、神经、脂质、血液，该分析通过使这样的组织成为本发明实施方式中的样品而进行。有利的是，前向散射拉曼辐射包含来自位于第一和第二表面区域之间的全部散射深度的信息。相反，使用背向散射几何学仅能提供来自照射表面下的较浅深度的信息。
该方法特别适用于扩散型分散的固体样品。
本发明的特定方面提供测定诸如药片、胶囊或凝胶胶囊等药物制剂的一种以上的性质的方法，所述方法包括：使所述制剂的第一表面区域暴露于入射辐射；和接收并探测来自所述制剂的第二表面区域的拉曼散射辐射，所述第二表面区域与所述第一表面区域彼此隔开。然后可以使用所述探测到的拉曼散射辐射确定所述性质中的一种以上的性质。
使用该方法，被分析的拉曼信号不仅地代表制剂的表面的特征，而是更多地代表制剂的全体内含物的特征，因此更多地代表既定的对象所要接触到的所述制剂(例如在被消化后)中的物质的特征。特别是，可以探测远离照射表面的杂质区域。可如此被探测到的性质包括尤其是活性药用物质的不同的多晶型、水合物形式、溶剂化物和盐形式。其他性质包括残余化学试剂和其他杂质的存在。
分析可基于测得的拉曼信号相对于理想的或预定义模板的接近程度，基于使用可能的杂质的公知光谱对被探测到的拉曼光谱进行解析拆分，或者通过分析诸如光谱偏移和谱线及谱峰宽度等特征而进行。
在胶囊(药物被封装在外壳内)的情况中，该方法可用于减少由壳体作出的对测得的拉曼辐射的相对贡献。不过，药物制剂可以是任何具有适当分散性质的合适的赋形剂，例如药片、包衣片剂、胶囊、凝胶胶囊或皮肤贴片或类似物的携带药物的成分。该方法还可用于分析包含在封皮或包装物内部的制剂，例如泡罩包装中的药片或胶囊。
通过将所述方法分别应用于多种药物制剂中的每一种制剂，本发明的方法可用于例如在大规模生产线上或在测试设施中测试多种药物制剂。
当从所述第二表面区域收集拉曼辐射时，其已经由第一表面区域透过制剂而散射，因而第一和第二表面区域相互之间确定了一个透射或前向散射几何结构。通常，第二表面区域可以在该制剂的与所述第一表面区域相反的一侧上，不过更常见的是以这样的方式与第一表面隔开：前向散射的拉曼辐射透射至所述第二表面区域从而被接收并被探测，其中所探测的拉曼辐射产生于所述制剂的不止一个表面区域。
除了探测并分析前向散射的拉曼辐射之外，该方法还可以包括收集背向散射辐射、探测所述背向散射辐射中的拉曼辐射和使用探测结果确定制剂的一种以上性质。
通常，制剂可以支撑或负载于承载器中。这样的承载器可以具有一个以上面向所述制剂的内表面，且至少一部分这些表面可以为镜面以使辐射被反射回制剂中从而增加被探测的拉曼辐射的量，并改进所述方法的灵敏度。特别是，合适的镜式包封将具有改善被探测的拉曼辐射反映整个制剂的性质的程度的效果。
所述承载器可以包括第一孔隙和第二孔隙，所述制剂的第一表面透过所述第一孔隙而暴露于所述入射辐射，拉曼辐射从所述制剂的第二表面透过所述第二孔隙而被接收。
通常，使用一个以上激光器产生入射辐射。
由探测到的拉曼光所得到的诸如谱线强度、宽度或全光谱等光谱信息可以以各种不同的方式用于进一步的分析，例如与模板或“理想的”光谱信息进行比对，拆分成两个或更多个已知的或预期的光谱数据组或光谱，或者测定谱线的在频率或宽度上的偏移。
本发明还提供实施本发明的方法的设备，例如用于分析药物制剂的设备，所述设备包括用于保持制剂的承载器、经配置而用于将入射辐射引导至所述制剂的第一表面的照射用光学器件、和经配置而用于从所述制剂的第二表面区域接收并探测已透射的拉曼辐射的接收用光学器件，所述第二表面区域与所述第一表面区域彼此隔开。
所述照射用光学器件可以是紧靠或对准第一表面区域的像激光源那样简单的器件，也可以使用更为复杂的配置。通常，所述接收用光学器件包括收集用光学器件，以及分光计、滤光器或其他光谱分选仪器，这些仪器经配置而用于探测或分离所述拉曼辐射的一个以上的分量、波长或其他方面。例如，可以使用傅立叶变换光谱仪，或是配有一个以上的合适的光电探测器的一个以上的合适的光谱滤光器。
通常，所述设备可包括分析器，所述分析器作为计算机、专用的电子器件或二者的一些混合器件发挥作用，并经配置以从所述探测到的拉曼辐射中推导出制剂的一种以上的性质。通常，所述设备还可包括用于产生入射或探测辐射的激光源。
本发明的设备可用于测试药物制剂、活体组织，以及用于其他应用。该其他应用之一是用于安全目的，例如探测嵌埋在诸如身份证或护照等物体中的标签或化学标记物。
本发明还提供一种使用诸如侧向流动测试条等诊断测试装置或组件探测分析物的方法，其中，这样的装置包括用于接受含有分析物的液体样品的膜，和被选择用来在存在所述分析物的条件下表达一个以上拉曼光谱特征的试剂，所述装置适于将探测光引导至所述膜的第一表面，并适于从所述膜的相反的另一面收集在所述膜内散射的光，以用于所述拉曼光谱特征的探测。
附图说明
参照附图，以下将仅以举例的形式描述本发明，图中：
图1示意性地描述了通过透射拉曼光谱学对药片进行分析的配置；
图2描述用于图1的药片的替代性承载器，其具有镜式内表面；
图3显示使用背向散射拉曼辐射对药片进行进一步分析的图1的配置；
图4描述固定在替代性承载器中的球形药片，用于探测的透射拉曼辐射显现在与照射表面垂直的表面上；
图5示意性地描述了对诸如泡罩包装等包装物中的药片进行分析的配置；
图6显示用于Monte Carlo散射模拟的浑浊样品的几何结构，所述样品包括中间层；
图7显示源自图6中所示的中间层的透射和背向散射拉曼辐射随层d1的深度而变化的图表；
图8显示来自包括扑热息痛药片和含有反式茋粉末的吸收池的层状样品的背向散射的拉曼辐射光谱，其中单独的扑热息痛(p)和单独的反式茋(t)用作参比光谱；
图9显示透过用于图8的层状样品而前向散射的拉曼辐射光谱，以及相应的参比光谱；
图10显示在Sudafed Dual Relif胶囊中散射的辐射的背向散射拉曼光谱(“常规”)和透射拉曼光谱；和
图11描述本发明在诸如侧向流动测试条等诊断测试的光学探询中的应用。
具体实施方式
参考图1，图中显示了药片形式的药物制剂10，其固定在承载器12中以暴露药片的上表面11和下表面13的至少一部分。所述承载器可例如作为一部分生产线或生产后测试设施来提供。将激光器14产生的光引导至承载器上方的照射用光学器件16，使得药片的上表面暴露于激光。接收用光学器件18配置在所设置的承载器的下方，用以接收从药片的下表面散射出来的光。将所述光导向光谱探测器20，并将光谱探测器20的结果传递至由计算机执行式分析器22。
入射激光的适宜的波长大约在光谱的近红外部分，例如在827nm处，具有的激光功率约为88mW，正如在以下的“实施例”(实验例)部分中讨论的实例中所用的激光功率，该实例中还提供了用于照射、接收和探测用光学器件的适宜的光学配置的更多细节。不过，还可以使用任何其他适宜的波长。
入射激光的一部分光子在药片中经历拉曼散射。具有特定波长的拉曼光子的产生取决于药片的化学结构，因此，通过分析散射的拉曼光子可以推导出药片的化学性质，例如多晶型的类型、水合度和杂质的存在，以及不需要的盐形式和溶剂化物形式。计算机分析器22这样使用来自探测器20的光谱结果以推导出药片的一种以上的性质。这些性质可用于例如淘汰含有过量的特定多晶型物或杂质的药片。
在相关的现有技术中讨论了可使用本发明测定的许多不同性质，例如Taylor，L和F Langkilde的“Journal of Pharmaceutical Sciences”(Vol.89，No.10，2000年十月，第1342-1353页)，以及该文献中所引用的参考文献。
绝大多数的拉曼光子朝向照射用光学器件发生背向散射。几乎全部的背向散射拉曼光子都产生于接近药片的被照射上表面处，因此仅能用于推导该表面区域的性质。拉曼光子也发生前向散射，并从药片的下表面出现。尽管前向散射的拉曼光子的数目与背向散射的光子的数目相比较少，不过这些前向散射的光子来自整个药品深处的相对均匀的范围，因而可推导出药品的本体性质。光谱探测器可采用各种已知的形式，例如普通光谱仪、傅立叶变换光谱仪、或与一个以上光电探测器连接的一个以上滤光器。
图2中描述了承载器的一个替代性构造。在该实例中，临近药片10的承载器的表面或者全部或者部分是镜面，从而将本应被承载器吸收的光子反射回药片中。药片中光子的密度由此得以增大，因此被接收用光学器件18收集的拉曼光子的强度增大。承载器包封药片的程度可以变化，例如仅提供用于药片的照射的小孔和接收前向散射的拉曼光子的小孔。图2的承载器30被分成上部32和下部34，药片处于该两部分之间，不过也可以使用其他几何结构。该镜式构造可用于本发明的其他实施方式中。
图3描述了照射用光学器件40还包括接收用光学器件以收集背向散射的拉曼光子的配置。这些光子传递至单独的光谱探测器42，或者作为备选，传递至用于探测前向散射光子的探测器20，以用于探测和后续的分析。这样，可同时或者在不同的时间探测并分析前向散射光子和背向散射光子，而且这些各种备选项可用于本发明的其他实施方式。
在图1～3描述的实施方式中，药片通常具有矩形截面，可能宽10mm，深4mm，从上方看时为圆形。图4中，药片呈球形，因此包在适合的承载器50中。图4还描述了以下情况：对于使用透射几何结构获得药片的本体性质而言，不一定将照射及接收用光学器件完全面对面地布置在横跨药片的两侧，尽管这对于药片本体的均匀分布取样常常是优选配置。在图4的配置中，照射用光学器件面向下，收集用光学器件在承载器的侧面而非底部、在照射方向的横向上收集自孔隙出现的光。不过，被照射用光学器件照射的药片的表面通常应当至少与通过接收用光学器件收集散射光的表面分离或隔开。
因为本发明的通用方法降低了对表面组成的灵敏度，所以该方法可用于测定处于如包装物等封皮中的浑浊介质(诸如药片或其他制剂)，如已被包装在泡罩包装中用于分销的药片的特征。在图5中对其进行描述，其中，使用在药片的整个宽度方向侧向配置的照射及接收用光学器件16、18探测泡罩包装55中的药片10。该配置可用于常规情况，即泡罩包装的上部膜56是或包括金属或金属箔，或对于照射光子的透射不足的其他层。将该配置与图1的配置相比，泡罩包装55的作用与承载器12一样。泡罩包装的下部膜57优选是半透明或透明的，例如部分或全部由半透明的白色塑料形成，从而使光能够充分地通过，以使该技术发挥作用。如果上部膜和下部膜56、57均允许光充分通过，则可以使用更类似于图1的光学器件的配置。
利用承载器、照射及接收用光学器件的适当构造，本发明的实施方式既可用于非侵入性地分析药片，还可用于分析其他形式的制剂，如胶囊。所述方法能够抑制由常用的拉曼背向散射方法观察到的、源自胶囊壁的对表面拉曼和荧光信号的干扰，并揭示包含在胶囊内的活性药物组分的拉曼光谱。同样的特征也适用于其他浑浊的散射介质，因而本发明还可容易地应用于其他领域，如非侵入性地在深度方向上探测活体组织。例如，可以通过皮肤和牙齿深入探测骨骼、软骨、骨髓、脑、神经、脂质、血液。对于活体组织的该分析，例如可用于探测诸如疾病等生理状况。其他实例包括珠宝(如翡翠和珍珠)的特征，或玉米及其他果仁和种子的特征以用于在质量控制和高通量筛选中探测它们的油或油酸浓度。
数学模型
Monte Carlo模型用于模拟在诸如图1～图4的药片10等混浊介质中散射的照射光子和拉曼光子的传递。该模型用于计算背向散射和前向散射的拉曼光子相对于其在混浊介质中的深度的相对强度。简言之，当弹性(照射)和非弹性(拉曼)散射光子在三维空间中以随机行走方式透过所述介质传播时，分别对其进行追踪。建立以下简化的假设：在每一步中，光子以直线传播一段距离t，之后其方向在下一次散射事件中完全随机化。尽管该描述从单独的散射事件考虑时过于简化，不过，透过混浊介质传播的光子通常不得不先经历多个散射事件(例如10～20个)，然后其初始传播方向变得完全杂乱。这是因为各单独的散射事件经常强烈地偏向于前向散射。不过，已经证实，对于此处所关注的大传播距离(例如与药片的本体分析有关的那些距离)来说，各多次散射事件可以近似为在“随机化长度”t上发生的一个单一的复合事件(Matousek P.等，Applied Spectroscopy 59，p1485，2005)。该简化假设使得能够用适度的计算量分析大传播距离。
传播距离t(超过该距离后光子的方向随机化)可以粗略近似为散射介质的传输长度(1t)(Brenan C.和Hunter I.，Journal of Raman Spectroscopy27，p561，1996)，其以类似的方式被定义为光子在明显偏离其初始传播方向前在样品内必须行进的平均距离。传输长度通常比光子在介质中的平均自由散射长度(1s)长一个数量级；准确关系是1s＝(1-g)1t，其中g是该单独散射事件的各向异性度。在本发明的模型中，还假定透过介质传播的光的波长远远短于散射长度1s。
模型化的样品60图示于图6中。可认为该样品在x和y方向上无限延伸，空气-介质界面位于顶表面62(z＝0)和底表面64(z＝d3)处，其中z是该界面平面的法向上的笛卡尔坐标。除了中间层66之外，该样品被模型化为均匀的混浊介质，中间层66具有不同拉曼符号以代表异源性杂质，中间层的厚度为d2，其顶表面位于深度d1处。整个模型化的样品的厚度为d3(d3>＝d1+d2)。也就是说，样品介质主体位于深度z1处以使d1>z1>0和d3>z1>(d1+d2)，并且具有不同拉曼符号的中间层位于深度z2处以使d1+d2<z2<d1。在此处报道的模拟中，参数d2和d3分别固定在0.5mm和4mm，d1在0mm～3.5mm范围内变化以代表中间层66在样品60的主体中的不同深度。
该模型假定，所有的照射光子均先位于等于传播长度1t的深度处，并以坐标体系x、y的原点为中心对称分布。入射光r的光束半径是3mm，光束被赋予均匀的“top-hat”光强分布，所有的光子在样品截面内的任何点被注入样品的概率均相等。在该模型中，首先在顶部样品表面62收集来自入射光的照射区域的拉曼光，再在以顶部收集区/激光照射区的投影轴为对称轴的样品的相反侧64上另外收集拉曼光。
通过使各单独的激光束光子经过步幅t后转向一个随机的方向而使各激光束光子穿过介质进行传播。在每一步中，光子转化为拉曼光子的概率是既定的。在该模拟中假定光子的吸收可忽略不计。激光束光子向拉曼光子转化的转化以光密度的形式表示。也就是，例如，每1mm为1或2的光密度(OD)分别相当于，经过1mm的总传播长度，照射光子因转化为拉曼光子而数目减少了10倍或100倍。将导致照射光子向拉曼光子的转化的光密度设定为0.01/mm。尽管该值高于真实的转化值，不过其仅仅影响拉曼光子的绝对数目，而不影响所研究的体系中所关注的空间依赖性。当照射光子转化为拉曼光子时，识别并记录发生该事件的层。拉曼光子以与照射光子相同的方式传播。在样品-空气界面62、64处主要存在光子逃逸机制，因为从样品的这两个界面处出现的所有激光光子均不返回样品中，而是有效地从迁移过程消失。将在顶部或底部界面处以激光束的轴为中心的半径为3mm的收集孔内出现的拉曼光子单独统计为探测到的拉曼光子。将任何自样品出现的光子从进一步的计算中排除。
用于实施该模型的数值代码记录于Mathematica 5.0(WolframResearch)中。100,000个模拟光子被传播，每一个均通过40mm的总距离，这与在不存在吸收的拉曼光谱中所观察到的典型的迁移时间相一致。所用的步长t＝0.2mm(即，使用200步)。这相当于由粒径分别为10μm和20μm直径、各向异性度分别为0.9和0.95的粉末构成的样品。已证实，经过这些时间，绝大多数的光子消失在样品-表面界面处。这个过程重复50次。因此传播的光子的总数目是106，估计总步数约为109。计算在这些重复移动中所探测到的全部拉曼光子的总数。
图7中显示了起源于中间层66并在上表面62作为背向散射光子被收集的拉曼光子的数目和在下表面64处作为透射光子被收集的拉曼光子的数目。这些曲线图显示了从d1＝0mm的顶表面至d1＝3.5mm的底表面范围内的中间层66的八个不同深度d1处的背向散射光子及透射光子的数目。
由图7可清楚地看出，即使以直径高达6mm的孔按背向散射几何学收集拉曼光子也会产生极强的朝向样品的表面层的偏离。将厚度为0.5mm的中间层从照射表面重新置于1.5mm深度处时，拉曼背向散射强度减少了97％。在大多数的实际应用中，拉曼信号早已被来自介质表面区域的拉曼或荧光信号淹没。在3mm深度处，源自中间层的拉曼信号已从其零深度处的初始水平下降了4个数量级。另一方面，透射拉曼光子的强度的依赖性仅仅显出对样品内的中间层的位置的较弱的依赖。当中间层在深度为0mm和3.5mm之间移动时，相应的拉曼信号仅仅改变约2倍。来自中间层的拉曼信号的绝对强度仅仅比相对直接地进行探测的本体介质的拉曼信号的绝对强度低大约20倍。因此，相对于常用的背向散射几何学而言，透射几何学清晰地提供了更具有代表性的对样品内部的本体的取样，同时具有令人满意的灵敏度。
对于背向散射几何学，该模型也揭示出，样品的厚度从1mm增加至4mm使得按背向散射几何学探测到的拉曼信号增加了58％。如果过于简化的话，这有可能被错误地解释为额外的拉曼光子产生自在1mm样品层的顶部增加的额外的3mm厚度(在4mm厚的药片所观察到的全部拉曼信号中，额外的拉曼光子占37％)。然而，4mm厚的样品的模型显示出88％的拉曼信号源自顶部的1mm层，仅有12％源自剩余的3mm的样品厚度。这额外的3mm物质不仅对拉曼光子的额外产生作出贡献，而且减少了源于下表面64处的1mm层中的拉曼光子的损失。因而，通过增加另外的3mm样品而使得背向散射的拉曼光子增多也可以通过使产生于上表面附近的拉曼光子返回该拉曼光子可能会出现并被收集的所述上表面而实现。同样，一些照射光子散射返回上表面62，使得它们在顶部的1mm层中进而产生更多的拉曼光子。
实施例
在实验配置中，两层式样品如下构成：将扑热息痛药片(500mg，厚度3.9mm，圆形直径12.8mm，Tesco，PL Holder：The Wallis LaboratoryLtd.FOP234 MH/DRUGS/357)倚靠2mm厚的具有300μm视窗的充满反式茋研磨粉末的熔融石英吸收池放置。吸收池的宽度和长度为10mm和40mm。将照射激光束对准药片进行某些测定，一部分激光束对准吸收池进行某些测定，在每一种情况中均测定背向散射和前向散射(透射)的拉曼光子。
使用工作波长为827nm的衰减型115mW温度稳定的二极管激光器(Micro Laser Systems，Inc，L4830S-115-TE)产生照射激光束。样品处的激光功率为88mW，激光光斑直径约为4mm。通过使用两个830nm的带通滤波片(Semrock)从光谱中移除任何残留的放大的自发辐射分量，从而对光束进行光谱纯化。将这些滤波片轻微倾斜以使827nm波长的激光的通过量最优化。光束以约45°入射在样品上。光束在表面上发生水平偏振。样品表面上的入射光斑因而为椭圆形，短径为2mm，长径为2.8mm。
用焦距为60mm、直径为50mm的透镜收集拉曼光。散射光被校准后通过50mm直径的全息窄带带阻滤光片(830nm，Kaiser Optical System，Inc)，从而抑制光的弹性散射分量。也将该滤光片轻微倾斜以使对于827nm的弹性散射的抑制最优化。随后使用与第一透镜相同的第二透镜以使样品表面在光纤探针的正面上成像，其放大倍率为1:1。激光入射光斑以与探针轴的中心重合的方式成像。在探针前紧挨着探针的位置，使用两个滤光片(25mm直径的全息窄带带阻滤光片，830nm，Kaiser OpticalSystem，Inc，和边缘滤光器，830nm，Semrock)，从而抑制通过第一全息滤光器的任何残留的弹性散射光。
光纤探针由紧密包束在探针中心的7根光纤构成。所述光纤由二氧化硅制成，纤芯直径为200μm，包覆层的直径为230μm，数值孔径为0.37。将两端的套筒剥去以更紧密地包束光纤。光纤束定制于C TechnologiesInc.。拉曼光通过长度为约1m的光纤体系传播至线型光纤末端，该末端垂直取向并位于Kaiser Optical Technologies Holospec f#＝1.4 NIR光谱仪100(其狭缝已移除)的输入图像平面内。在该取向中，光纤本身用作光谱仪的输入狭缝。通过将来自全部7根光纤的信号垂直合并(bin)，用深耗尽液氮冷却CCD照相机(Princeton Instruments，SPEC10，400BR LNBack-Illuminated Deep Depletion CCD，1340×400像素)收集拉曼光谱。该拉曼光谱并未经过针对探测体系的灵敏度在整个被探测的光谱范围内的变化而进行的校准。
使用该试验配置获得的结果显示在图8和9中，图8显示了由应用于两层式样品的常用背向散射几何学得到的光谱，包括照射扑热息痛(曲线70)和照射吸收池(曲线72)。也示出了仅针对扑热息痛(曲线74)和仅针对吸收池(曲线76)的背向散射结果以用于参考。图9显示了使用透射散射几何学得到的光谱，包括照射扑热息痛获得的光谱(曲线80)和照射吸收池获得的光谱(曲线82)，也示出了仅针对扑热息痛(曲线84)和仅针对吸收池(曲线86)的透射结果以用于参考。
由图8清晰可知，使用背向散射几何学，仅可见到来自样品的直接照射分量的拉曼信号。即使扣除顶层的纯拉曼光谱，也不可能探测到样品次层的光谱，这与使用前述的Monte Carlo模型的预测相符合。相反，在图9的透射几何学的结果中，观察到相对恒定的表面与次层之间的拉曼强度比，而与被照射的样品的成分无关。
图9证明了在测试药片的环境中如何探测异常层，而与其相对于照射辐射的位置无关。如果用于该试验的扑热息痛药片在后部具有较厚的杂质层，则常用的背向散射方法不能探测其存在。透射几何法则可以探测杂质层，而与其在样品内的深度无关。
使用扑热息痛药片而不包含吸收池而进行的背向散射和透射测定显示，当由传统的背向散射变为透射几何学时，全部拉曼强度的减少仅为12倍，由此仍允许在具有理想的灵敏度时使用较短的曝光时间。值得注意的是，即使透过两片扑热息痛药片的堆积体(7.8mm厚)也能够在透射几何学中观察到良好的拉曼信号，而且透过三片扑热息痛药片的堆积体(11.7mm厚)仍具有可探测性，与在透射几何学中仅监测一片药片相比，信号分别衰减16倍和400倍。适用于药片和其他制剂的透射几何学的大照射面积还使得能够采用充分高的激光功率而不会损坏样品。需要时，尤其是如果与大面积的接收用光学器件组合时，这可用于实现曝光时间的进一步缩短。
同样的试验配置可用于获得各种不同的药物胶囊(具有各种不同的有色外壳部分)的常规背向散射拉曼光谱和透射拉曼光谱。通常，有色的胶囊外壳引发很大程度的荧光辐射，其对于测定的拉曼光谱的信噪比具有不良影响。图10中显示了采用10秒曝光时间，使用绿色的Sudafed(RTM)Dual Relief胶囊测定的光谱。上部曲线是使用常规的背向散射几何学获得的光谱，药物组分的所有拉曼光谱特征都完全被荧光信号掩盖。下部曲线是使用所述的前向散射几何学获得的光谱，虽然前向散射信号弱于背向散射信号，但有用的拉曼光谱峰却完全清晰可见。
诊断学应用
本发明还可应用于诊断测试技术。许多临床的和其他的诊断测试‖前仍然通过由膜运送的检验物进行。将可含有特定分析物的样品施用于运送一种以上诊断试剂的膜，或是与膜连接的垫状物。诊断测试的结果常常以光学方式探测，例如借助于颜色的变化、有色带相对于白色薄膜的可见性或类似的方式。特定类型的该诊断测试配置包括侧向流动、流动、固相和凝集格式。
对一些测试而言，对于样品中少量目标分析物质的高灵敏度是必不可少的，各种技术已经通过使用具有根据目标分析物质的存在而表达的独特的拉曼光谱标志的光学标签解决了该问题。为进一步增大灵敏度，有时可以使用胶体金，使之能够通过表面增强型拉曼光谱技术探测目标物质。
图11中显示了常用的侧向流动测试配置。将包含待探测的分析物的液体样品在进入点102施用于膜100，并通过毛细管作用沿着膜通过过滤器104。所述膜通常由承载于透明或半透明的基材105上的诸如硝化纤维等半透明的光散射材料制成，所述基材例如可以是玻璃、纸或塑料。在描述性实例中，样品液体与信号试剂106接触，当液体检验物沿带流动时与该试剂发生相关反应。到达探测区108时，使用例如图示的照射用光学器件110和收集用光学器件112，或者如该文献其他地方所讨论的器件，捕获并通过光学方式探测由分析物与信号试剂构成的复合物。所述信号试剂可以是诸如由Oxonica Inc.提供的Nanoplex(RTM)等生物标记物。对于图示配置的各种替代物和改造物也是公知的。
本发明可用于诸如图11中所描绘的侧向流动测试，或是基于诊断测试的其他膜的光学探测阶段。正如图11中所描述的，将探测光引导至探测区108处的膜的第一表面。探测光在膜内散射，在相反的第二表面以透射几何学的方式收集散射光。一部分散射是来自一种以上光学活性试剂、标记物或标志物的拉曼散射，其通过特定拉曼光谱特征的表达以光学方式表达所述分析物的存在。因此，经收集的光的一个以上拉曼光谱特征可用于确定或量化探测区处的膜内或膜上的分析物的存在，或保持在所述膜内或膜上的材料的其他特征。
各种不同的拉曼光谱技术可用于增强对被表达的拉曼光谱特征的探测，包括共振拉曼、表面增强型拉曼光谱和表面增强型共振拉曼光谱。
对于本领域技术人员显而易见的是可以对已描述的实施方式进行各种变化和改进，而不会背离本发明的要旨和范围。

Claims (42)

1.一种测定诸如药片、胶囊或凝胶胶囊等药物制剂的一种以上的性质的方法，所述方法包括：
使所述制剂的第一表面暴露于入射辐射；
接收并探测所述入射辐射的来自所述制剂的第二表面的拉曼散射分量，所述第二表面与所述第一表面彼此隔开。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括由所述探测得到的拉曼散射辐射测定所述一种以上的性质。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述第二表面在所述制剂的与所述第一表面相反的一侧。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述第二表面以这样的方式与所述第一表面彼此隔开：前向散射的拉曼辐射透射至所述第二表面从而被接收并被探测。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，所述方法还包括收集背向散射辐射，和探测所述背向散射辐射中的拉曼辐射。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述制剂保持在具有面向所述制剂的一个以上内表面的承载器中。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述内表面的至少一部分是镜面从而将辐射反射回所述制剂中。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述承载器包括第一孔隙和第二孔隙，所述制剂的第一表面透过所述第一孔隙而暴露于所述入射辐射，透过所述第二孔隙从所述制剂的第二表面接收拉曼辐射。
9.如权利要求8所述的方法，其中，使用一个以上激光器产生所述入射辐射。
10.一种测试多个药物制剂的方法，所述方法包括将任一项前述权利要求所述的步骤应用于每一个所述制剂。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述药物制剂选自包括以下物质的列表：药片；胶囊；包衣片剂；凝胶胶囊；和经包装的药物产品。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述药物制剂包含浑浊固体物。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述一种以上的性质包括多晶态性质、水合态性质、溶剂化物性质、盐形式性质和结晶度性质中的一种以上。
14.如权利要求1～12中任一项所述的方法，其中，所述一种以上的性质包括用于化学反应以形成所述制剂的成分的原料的一个以上的特征。
15.一种探测样品的方法，所述方法包括：
使入射辐射照射至所述样品的第一表面；
从所述样品的第二表面收集所述入射辐射的前向散射分量；和
探测所述收集的辐射中的拉曼辐射。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述样品是扩散型散射固体。
17.如权利要求15所述的方法，其中，所述样品包括活体组织。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述活体组织包括骨骼、软骨、骨髓、脑、神经、脂质、血液和牙齿中的至少一种。
19.如权利要求15所述的方法，其中，所述样品是存在分析物时适于通过表达一个以上的拉曼光谱特征来探测所述分析物的诊断测试装置的膜，所述方法还包括通过探测所述探测到的拉曼辐射中的所述一个以上光谱特征来探测所述分析物的步骤。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述诊断测试装置是运送试剂的侧向流动测试装置，所述试剂被选择用于与所述分析物反应并表达所述拉曼光谱特征。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中，所述第一表面和所述第二表面是所述膜的相反两面。
22.一种制造多个类似的离散物体的方法，所述方法包括：
对每一个物体执行权利要求15所述的步骤；和
对每一个物体，分析所述探测到的拉曼辐射从而测定每一个物体的一个以上的特征。
23.如权利要求22所述的方法，所述方法还包括基于所测定的特征中的一个以上的特征淘汰所述物体中的一个以上的物体。
24.一种分析药物制剂的本体的方法，所述方法包括使入射辐射照射至所述制剂并使用透射几何学探测在所述制剂中散射的拉曼辐射。
25.一种用于分析药物制剂的设备，所述设备包括：
用于保持制剂的承载器；
照射用光学器件，所述器件经配置而用于将入射辐射引导至所述制剂的第一表面；
接收用光学器件，所述器件经配置而用于从所述制剂的第二表面接收并探测所述入射辐射的已透射的拉曼散射分量，所述第二表面与所述第一表面彼此隔开。
26.如权利要求25所述的设备，其中，所述接收用光学器件包括经配置而用于探测所述拉曼辐射中的一个以上的分量的光谱分析器。
27.如权利要求25所述的设备，其中，所述接收用光学器件包括经配置而用于分离所述拉曼辐射中的一个以上的分量从而用于探测的一个以上的光谱滤光器。
28.如权利要求25～27中任一项所述的设备，所述设备还包括经配置而用于从所述探测到的拉曼辐射中得出所述制剂的一种以上的性质的分析器。
29.如权利要求28所述的设备，其中，由所述经配置的分析器得出的所述一种以上的性质包括多晶态性质、水合态性质、溶剂化物性质、盐形式性质和结晶度性质中的一种以上。
30.如权利要求28所述的设备，其中，由所述经配置的分析器得出的所述一种以上的性质包括用于化学反应以形成所述制剂的成分的原料的一个以上的特征。
31.如权利要求25～30中任一项所述的设备，其中，所述第二表而位于所述制剂的与所述第一表面相反的一侧。
32.如权利要求25～31中任一项所述的设备，其中，所述第二表面以这样的方式与所述第一表面彼此隔开：使前向散射的拉曼辐射透射至所述第二表面从而被接收并被探测。
33.如权利要求25～32中任一项所述的设备，其中，所述承载器具有面向所述制剂的一个以上的内表面。
34.如权利要求33所述的设备，其中，所述内表面的至少一部分是镜面从而将辐射反射回所述制剂中。
35.如权利要求25～34中任一项所述的设备，其中，所述承载器包括第一孔隙和第二孔隙，所述制剂的第一表面透过所述第一孔隙而暴露于所述入射辐射，透过所述第二孔隙从所述制剂的第二表面接收拉曼辐射。
36.如权利要求25～35中任一项所述的设备，所述设备还包括经配置而用于产生所述入射辐射的激光源。
37.一种用于测试多个药物制剂的设施，所述设施包括权利要求25～36中任一项所述的设备。
38.如权利要求25～37中任一项所述的设备，其中，所述药物制剂选自包括以下物质的列表：药片；胶囊；包衣片剂；凝胶胶囊；和经包装的药物产品。
39.用于测定活体组织的一个以上特征的设备，所述设备包括：
照射用光学器件，所述器件经配置而用于使入射辐射照射至所述组织的第一表面；
接收用光学器件，所述器件经配置而用于从所述组织的第二表面接收并探测源自所述入射辐射与所述组织的相互作用的经透射的拉曼辐射，所述第二表面与所述第一表面彼此隔开；和
分析器，所述分析器适于从所述探测到的辐射中测定所述一个以上特征。
40.一种诊断测试装置，所述装置包括用于运送包含分析物的液体的膜，和被选择用来在存在所述分析物时表达一个以上拉曼光谱特征的试剂，所述装置适于使探测光能照射至所述膜的第一表面，并适于从所述膜的相反的第二表面收集在所述膜内散射的光，以用于所述拉曼光谱特征的探测。
41.诊断测试设备，所述设备适于容纳权利要求40所述的诊断测试装置，适于使所述探测光照射至所述第一表面，适于在所述第二表面收集在所述膜内散射的光，并适于探测所述散射光中的所述拉曼光谱特征。
42.如权利要求41所述的诊断测试设备，所述设备还适于测定并指示施用于所述测试装置的所述液体中的所述分析物的存在。
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