CN101453998A - 一种通过抑制蛋白折叠和降解治疗病毒感染和/或肿瘤疾病的药物组合物 - Google Patents

一种通过抑制蛋白折叠和降解治疗病毒感染和/或肿瘤疾病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其含有至少一种蛋白酶体抑制剂和一种蛋白折叠酶抑制剂作为活性成分。所述的药剂适用于治疗对人和动物有致病性的急性和慢性病毒感染。

Description

一种通过抑制蛋白折叠和降解治疗病毒感染和/或肿瘤疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其含有至少一种蛋白酶体抑制剂和一种蛋白折叠酶抑制剂作为活性成分。所述的药剂适用于治疗对人类和动物有致病性的急性与慢性病毒感染。这些病毒尤其包括诸如AIDS、肝炎、出血热、SARS、天花、麻疹、脊髓灰质炎或流感等传染性疾病的病原体。本发明所述的药剂一方面含有作为活性成分的蛋白折叠抑制剂，其包括细胞折叠酶(酶伴侣)抑制剂和通过化学伴侣干扰蛋白折叠的物质。另一方面，所述的药剂包含干扰泛素-蛋白酶体系统的成分，特别是能抑制26S蛋白酶体的药剂。通过组合所述的治疗药剂，就有可能分别或同时干扰蛋白质的生物合成的效率以及错误折叠的蛋白质的降解。这些作用的总和，也可能是靶向地削弱了退化的肿瘤细胞和/或受病毒急性和/或慢性感染的细胞的活性，由此导致程序性细胞死亡(凋亡)。本发明的应用领域为治疗病毒感染和/或肿瘤疾病。
背景技术
蛋白折叠酶抑制剂在WO 2005/063281 A2中报道过。
现已报道过蛋白酶体抑制剂能用于治疗肿瘤疾病(如US 6083903)和治疗病毒感染(WO 02/30455)。
迄今为止，蛋白折叠酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂的结合还未被报道过。只有在专利WO 2005/063281 A2中提到过无蛋白酶体选择性的蛋白酶抑制剂与蛋白折叠酶抑制剂的结合。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的治疗病毒感染和/或肿瘤疾病的药物组合物。
本发明的目的根据权利要求中的技术特征实现。本发明的蛋白折叠酶抑制剂与蛋白酶体抑制剂的组合优于现有技术。本发明提供了一种药物组合物，其含有至少一种泛素-蛋白酶体系统抑制剂和一种蛋白折叠系统抑制剂作为活性成分，或一种影响蛋白质折叠的方法。
蛋白折叠酶抑制剂较佳的为至少一种细胞伴侣抑制剂或至少一种直接影响蛋白质折叠的化学物质(化学抗伴侣)。
局部热疗是一种较佳的干扰蛋白质折叠的方法。
在本发明一较佳的实施例中含有作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质，其
a)抑制、调控或以其他方式影响病毒蛋白的折叠和蛋白水解成熟，从而抑制病毒的释放和复制，尤其是传染性疾病的病原体，如AIDS，肝炎、出血热、SARS、天花、麻疹、脊髓灰质炎、疱疹病毒感染或流感；
或
b)干扰退化细胞，尤其是肿瘤细胞的增殖，通过因错误折叠的蛋白的积聚引发其进入程序性细胞死亡。
本发明的药物组合物的特征在于其使用了作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质，其尤其能影响宿主细胞中分子折叠酶的酶活性。高等真核生物的细胞吸收这些抑制剂或物质，细胞吸收后，就阻碍了病毒的结构蛋白以及肿瘤细胞的蛋白进行蛋白质折叠。这些抑制剂或物质可以用不同的体内形式给药，口服、静脉、肌肉、皮下或用胶囊的形式给药，给药伴随或不伴随细胞特异性携带的改变。通过利用特定的给药和/或剂量制度，这些抑制剂或物质在生物体内具有低细胞毒性、不引发或仅产生轻微的副作用、具有相对长的代谢半衰期和相对低的清除率。
本发明的药物组合物的特征进一步在于使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质，其
a)是以天然形式从微生物或其他天然资源中分离的，或
b)是从天然物质经化学修饰形成的，或
c)完全是通过合成方法制造的，或
d)是通过基因治疗方法在体内合成的。
所述的细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣干扰病毒结构蛋白的组装和蛋白水解成熟的高度有组织的步骤，从而抑制传染性的子代病毒的释放和产生。此外，这些物质干扰病毒复制的后期过程，如组装、出芽、蛋白水解成熟化和病毒释放，以调控、干扰或阻碍病毒蛋白和/或肿瘤特异性蛋白的折叠。由此干扰病毒多聚蛋白的前体蛋白的蛋白水解过程。此外，还阻碍了病毒蛋白酶的活性。
本发明另一较佳实施例中含有作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣物质，其干扰细胞蛋白酶和/或与病毒成熟化有关的酶，如连接酶、激酶、水解酶、糖化酶、磷酸酶、DNA酶、RNA酶、解旋酶和转移酶的活性。本发明的细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣有很宽的作用范围，因此能作为新型的广谱病毒生长抑制药，以预防和/或治疗不同的病毒感染。
所述的药物组合物的特征在于使用了作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质，其阻碍或抑制细胞伴侣如热休克蛋白(hsp)，尤其是热休克蛋白Hsp27、Hsp30、Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp72、Hsp73、Hsp90、Hsp104和Hsc70的活性。
作为细胞伴侣抑制剂使用的物质可以选自下述物质种类及其衍生物：格尔德霉素(抑制Hsp90)，根赤壳霉素(酪氨酸激酶抑制剂，抑制Hsp90)，脱氧精胍菌素(抑制Hsc70和Hsp90)，4-PBA(4-苯丁酸，下调Hsc70的蛋白和mRNA的表达)，除莠霉素A(诱导Hsp72/73的酪氨酸激酶抑制剂)，epolactaene(Hsp60抑制剂)，Scythe和Reaper(抑制Hsp70)，青蒿素(Hsp90抑制剂)，CCT0180159(作为Hsp90的一种吡唑类抑制剂)以及SNX-2112(Hsp90抑制剂)，radanamycin(格尔德霉素和根赤壳霉素的大环嵌合体)，新生霉素(Hsp90抑制剂)，槲皮素(Hsp70表达抑制剂)。
作为化学抗伴侣使用的物质能调控、干扰或阻碍病毒和/或肿瘤特异性蛋白的蛋白形成和折叠。所述的物质包括：丙三醇、三甲胺、甜菜碱、海藻糖或氘水(D2O)。此外，使用的物质还适用于处理、治疗和抑制对人或动物有致病性的不同病毒的感染，或者所述的物质还适用于处理、治疗和抑制慢性传染病的病原体感染，如AIDS病原体(HIV-1和HIV-2)；肝炎病原体(HCV和HBV)；严重急性呼吸综合症的病原体(SARS)，即SARS CoV(冠状病毒)；天花病毒；病毒性出血热病原体(VHF)，如埃博拉病毒，其为纤丝病毒科中的代表；以及流感病原体，如甲型流感病毒。它们包括，如环孢素A和/或他克莫西。
本发明的药物组合物的特征进一步在于所述的UPS抑制剂含有至少一种物质，其
a)特别地以蛋白酶体抑制剂的形式，影响全26S蛋白酶体复合物以及游离的、未与调节亚基组装的20S的具有催化活性蛋白酶体结构的酶活性，或
b)特别地抑制泛素连接酶的活动，或
c)特别地抑制泛素水解酶的活动，或
c)特别地抑制泛素活化酶的活动，或
e)特别地抑制蛋白质的单泛素化，或
f)特别地抑制蛋白质的多泛素化。
所述的蛋白酶体抑制剂被高等真核细胞吸收，细胞吸收后，与蛋白酶体的催化亚基作用，由此可逆或不可逆地阻碍26S或甚至20S蛋白酶体复合物中所有或单个蛋白酶体的蛋白水解活性——胰蛋白酶、糜蛋白酶和/或的肽-谷氨酰肽水解酶活性。
作为蛋白酶体抑制剂的物质，其
a)是以天然形式从微生物或其他天然资源中分离的，或
b)是将天然物质通过化学修饰形成的，或
c)完全是通过合成方法制造的，或
d)是通过基因治疗方法在体内合成的，或
e)是通过基因工程的方法在体内制造的，或
f)是在微生物中制造的。
所述的蛋白酶体抑制剂选自下述物质种类：
a)天然产生的蛋白酶体抑制剂：
-C-末端具有环氧酮结构的多肽衍生物，或
-β-内酯衍生物，或
-阿克拉霉素A(又称阿柔比星)，或
-乳胞素及其化学修饰变异体，如细胞膜渗透变异体“刚性乳胞素β-内酯”；
b)合成的蛋白酶体抑制剂：
-修饰后的肽醛，如N-苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酸(又称MG132或Z111)，其硼酸衍生物MG232；N-苄氧羰基-Leu-Leu-Nva-H(称为MG115)；N-乙酰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L正亮氨酸(称为LLnL)，N-苄氧羰基-Ile-Glu(OBut)-Ala-Leu-H(又称PSI)；
c)C-末端具有α，β-环氧酮结构的多肽，和乙烯砜如苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L亮氨酸乙烯砜或4-羟基-5-碘-3-硝基苯乙酰基-L-亮氨酰-L亮氨酰-L-亮氨酸乙烯砜(NLVS)。
d)乙醛酸或硼酸类，如
-吡唑-CONH(CHPhe)CONH(CH异丁基)B(OH)2和
-二肽-硼酸衍生物，或
e)频那醇酯，如苄氧羰基(Cbz)-Leu-Leu-boro Leu频那醇酯。
特别合适的蛋白酶体抑制剂为环氧酮epoxomicin(epoxomycin，分子式：C28H86N4O7)和/或eponemycin(eponemicin，分子式：C20H36N2O5)，或者使用PS系列的蛋白酶体抑制剂的化合物：
a)PS-519，作为β-内酯和乳胞素衍生物，化合物1R-[1S，4R，5S]]-1-(1-羟基-2-甲基丙基)-4-丙基-6-草酸-2-氮二环[3.2.0]庚烷-3，7-二酮，分子式C12H19NO4，和/或
b)PS-314，作为多肽硼酸衍生物，化合物N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，分子式C19H25BN4O4，和/或
c)PS-273(吗啉基-CONH-(CH-萘基)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)及其对映体PS-293，和/或
d)化合物PS-296(8-喹啉-磺酰基-CONH-(CH-萘)-CONH(-CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
e)PS-303(NH2(CH-萘)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
f)PS-321(吗啉基-CONH-(CH-萘)-CONH-(CH-苯丙氨酸)-B(OH)2)，和/或
g)PS-334(CH3-NH-(CH-萘-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
h)化合物PS-325(2-喹啉-CONH-(CH-homo-苯丙氨酸)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
i)PS-352(苯丙氨酸-CH2-CH2-CONH-(CH-苯丙氨酸)-CONH-(CH-异丁基)-1-B(OH)2)，和/或
j)PS-383(吡啶-CONH-(CHpF-苯丙氨酸)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)。
所述的药物组合物适合于作为药品或用于制造治疗病毒感染和/或肿瘤疾病的药剂。还可以与其他药剂结合使用以治疗病毒感染和/或肿瘤疾病。
根据本发明，这些药剂能以下述形式使用：
·喷雾剂
·储库型制剂
·膏药
·微电子系统(“智能化丸剂”)
还可能用于肿瘤学和/或肿瘤与病毒学中，以治疗：
·胶质母细胞瘤(恶性脑肿瘤)；
·乳腺CA(CA指癌症)；
·头部和颈部CA；
·鳞状上皮细胞CA；
·卵巢CA；
·支气管CA(小细胞，大细胞)；
·甲状腺CA；
·肺CA；
·直肠CA；
·胰腺CA；
·白血病(AML、ALL、CML、CLL)；
急性中性髓细胞的，慢性的
急性淋巴结的，慢性的
·淋巴瘤(非霍奇金)
·宫颈CA
·神经母细胞瘤
·皮肤CA(黑色素瘤)
·前列腺CA
·膀胱CA
·肉瘤(骨和牙髓)
·膈CA
·胃肠道CA(如胃、食道)
·睾丸CA
·转移瘤(如骨髓)
·淋巴病毒
·单纯疱疹
·巨噬细胞症
·水痘
·水痘带状疱疹
·麻疹
·拉沙热
·AIDS
·腮腺炎(脑膜炎、睾丸炎)
·肠炎；流感(所有类型)
·脑炎
·肝炎(甲、乙、丙、丁、戊、己)
·德国麻疹
·科萨奇B
·脊髓灰质炎(脊髓炎)
·脑脊髓炎
·胰腺炎
·肺炎
·心肌炎
·热带疾病(病毒)
·所有对人有致病性的双链和单链DNA和RNA病毒。
令人惊奇地，通过干扰蛋白折叠机制形成了广泛缺乏折叠的蛋白质。这些蛋白生物合成的缺陷产物通常被泛素-蛋白酶体体系(UPS)降解，因此将其从细胞代谢中除去。在抑制UPS时，如通过蛋白酶体抑制剂和/或通过泛素连接酶抑制剂，这些蛋白质生物合成的缺陷产物，其通常为多泛素化和错误折叠的，积累在细胞中，由此触发各种对细胞新陈代谢的干扰。所有这些干扰效果叠加起来就会导致有问题的细胞优先进入程序性细胞死亡(凋亡)。由于在病毒感染细胞和快速分裂的肿瘤细胞中的蛋白质生物合成速率特别高，这些细胞尤其会与UPS和蛋白质折叠抑制剂发生强烈反应，而正常和健康的细胞很大程度上不会受到这些抑制剂影响。这就是本发明的新型治疗方法的基本原理。
在本发明一特别实施例中，这些抑制剂的效果被用于治疗多发性骨髓瘤患者的浆细胞瘤细胞。这些B-细胞肿瘤的特征是具有相当高的免疫球蛋白合成速率。已知这些浆细胞瘤细胞对蛋白酶体抑制剂特别敏感。因此，蛋白酶体抑制剂，尤其是其硼酸多肽形式(商品名Velcade)，已经被成功地用于治疗多发性骨髓瘤。然而，必须注意的是蛋白酶体抑制剂的治疗窗口很窄，因为治疗剂量和耐受毒性剂量之间的界限很窄。经蛋白质折叠抑制剂治疗，所述的多发性骨髓瘤细胞被蛋白酶体抑制剂的作用敏感化。蛋白酶体抑制剂和蛋白折叠抑制剂的联合使用引起两种活性成分的协同增强。同时，这两种药物在亚毒性剂量下使用具有更高的疗效，由此从总体上实质性的增加了成功治疗的前景。
本发明的技术方案相对于现有技术提供了下述优点：
·避免抗药性
·治愈某些疾病
·更高的应答率
·治疗多种肿瘤形态(轻度、中度、重度病例)
本发明一较佳的实施例涉及两种活性成分组合时的抗病毒反应。已知蛋白酶体抑制剂干扰人类免疫缺陷病毒(HIV)和其他病毒的复制，诱导错误折叠的Gag蛋白的积聚，由此干扰子代病毒组装和释放的有序过程。当受病毒感染的细胞同时用蛋白折叠抑制剂处理时，该蛋白酶体抑制剂的治疗作用大幅增强。从而，病毒的错误折叠的结构蛋白数量增加，因此强烈的干扰病毒蛋白的组装，从而使得子代病毒以转阴机制或又称朊病毒样反应模式形成。所述的实施例基本上对所有病毒性感染都有效，所述的感染中都存在对再合成的病毒结构蛋白的有序组装。
附图说明
图1：浓度在10nM以下的Hsp90抑制剂17-AGG对CEM细胞不表现任何细胞毒性。CD4+T淋巴细胞(CEM细胞)在不同的17-AGG浓度下培养，添加AlamarBlueTM(Invitrogen公司)后，用荧光检测法测到了时间依赖的颜色变化，其与活细胞数相对应的。
图2：在17-AGG影响下，由亚基因组HIV-1表达载体pNLenvl转化的HeLaSS6细胞在病毒组分中呈现出下降的Gag加工，在细胞组分中呈现增强的Hsp70表达。
图3：在HLAC模型中，17-AAG单独及其与X4-营养的HI病毒的蛋白酶体抑制剂PS341结合后的抗病毒效果见曲线，该曲线是两个不同的扁桃体(A和B)各自的动点的RT数据图。
扁桃体A(A)中，X4-营养的HI病毒的病毒复制均没有受到用1nM蛋白酶体抑制剂PS341、1nM 17-AAG或10nM 17-AAG培养的影响。只有两种物质(5nM PS341和1nM 17-AAG)的结合使病毒复制明显下降。由此可见，这个在使用两种物质时的附加效果，通过使用更高浓度的Hsp90抑制剂17-AAG(10nM)，能进一步增强。扁桃体B(B)对X4-营养的HI病毒的病毒复制也均没有受到用1nM蛋白酶体抑制剂PS341或1nM 17-AAG培养的影响。与扁桃体A相反的是，添加10nM 17-AAG就使得扁桃体B中病毒复制明显下降。结合蛋白酶体抑制剂PS341和Hsp90抑制剂17-AAG，不可能再检测出任何病毒复制。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1  Hsp90抑制剂17-AAG在浓度10nM剂量以下时对CEM细胞不表现任何细胞毒性
将CD4+T淋巴细胞(CEM细胞)接种于96孔板上，接种密度为1×104细胞每100μL。将适量的17-AAG加入到前述的介质中(见实施例4a)，17-AAG的最终浓度为1μM、100nM、10nM、1nM、0.1nM和0.01nM。在37℃和5％ CO2培养30小时后，加入10μL阿尔玛蓝TM(Invitrogen公司)，所有制备液在37℃再培养4小时。通过使用荧光测量法在530/590nm测量介质颜色的变化，就有可能得到受17-AGG影响的CEM细胞活性的标准。各例分别进行三次重复实验。
实施例2  在17-AGG影响下，被pNLenvl转染的HelaSS6细胞在病毒组分中呈现下降的Gag加工，在细胞组分中表现出强化的Hsp70表达
为进行17-AGG对Gag加工和病毒释放动力学的影响的生化分析，进行了时间动力学实验。培养、传染、介质交换和时间动力学的实验详情见实施例4a/b。为此，使用培养的被pNLenvl转染的HeLaSS6细胞的(Schubert等人，1995)。接下来，在含有17-AAG的介质(100nM 17-AAG)或不含抑制剂的介质中培养，经过多次清洗，并将其分成若干等份后开始动力学研究。每次取一份细胞培养液，通过离心分离出细胞、病毒和细胞培养基上清液组分。HIV蛋白质用SDS PAGE分离，转移到PVDF膜上，然后通过抗体介导的化学发光法呈现在x-射线胶片上。
实施例3  在HLAC模型中17-AAG及其与PS341的结合抑制X4-营养HI病毒的复制
将人体扁桃体浸渍并转移到96孔板上。培养一天后，用X4-营养HI病毒感染细胞，第二天与相应的抑制剂混合并冲洗。这些步骤以及后续步骤在实施例4c-d中都有详细描述。在每个动点，除去150μL介质，在-80℃储存直到在RT测量。再次加入的介质中含有特别制剂必需的抑制剂浓缩物。
15天后，功能性HI病毒形成的比例通过储存的上清液的RT分析得到(见实施例4e)。
实施例4  材料和方法
实施例4a  细胞培养
CEM细胞在含有10％(V/V)胎牛血清、2mM L-谷酰胺、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640中培养。
HeLa细胞(ATCC CCL2)在含有10％胎牛血清、2mM L-谷酰胺、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的杜皮克氏改良的爱哥尔氏培养基(DMEM)中培养。
扁桃腺细胞在含有15％(V/V)胎牛血、2mM L-谷酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2.5μg/mL两性霉素、1mM丙酮酸钠、1％MEM非必需氨基酸溶液和50μg/mL庆大霉素的RPMI 1640(“扁桃腺介质”)中培养。
实施例4b  转染、介质交换和动力学
使用pNLΔenv和lipofectamine 2000的混合物在OPTI-MEM中转染HeLa细胞(ATCC CCL2)。在37℃和5％ CO2培养8小时后，进行介质交换。向两种制备液之一的培养基中加入最终浓度为100nM的17-AGG，再培养16小时。经过在PBS中多次清洗后，在相应的时间取等份试样。在相应的时间，将细胞与上清液离心分离(5分钟；5000rpm)，然后用CHAPS/DOC裂解液裂解(冰上3分钟)。上清液中的VLP在20％的蔗糖垫上颗粒化(90分钟；14000rpm)。同样的，细胞颗粒裂解液用10％ SDS PAGE分离，通过湿印迹转移到PVDF膜上，并用10％奶粉(在含0.1％吐温的PBS中)封闭。通过特异性抗体(抗Hsp70；Hsp90；p24；PR55；β-肌动蛋白)检测HIV特异性和细胞特异性蛋白质。通过二抗反应及其相连的化学发光反应，就能检测到x-射线胶片上的信号。
实施例4c  转染及提取病毒
为制造病毒制备液，采用磷酸钙沉淀法将含有HIV-1DNA分子的质粒DNA转化到HeLa细胞中。为此，将含HeLa细胞(5×106细胞)的融合培养基和25μg质粒DNA在磷酸钙晶体中孵育，根据Graham和van der Eb的方法(1973)制造，然后根据Gorman等人(1982)的方法进行甘油休克。为得到浓缩的病毒液，在转染后2天收获细胞培养基上清液。此后，将细胞及其成分通过离心(1000g，5分钟，4℃)和过滤(0.45μm孔径)分离。病毒颗粒通过超速离心(Beckman SW55转子，1.5小时，35,000rpm，10℃)造粒，然后再悬浮于1mL的DMEM介质中。病毒液通过过滤除菌(0.45μm孔径)，然后分批冷冻(-80℃)。通过测定逆转录酶活性，尤其是在已报道的试验基础上(Willey等人，1988)，将每批病毒液标准化，结合使用[32P]-TTP和oligo(dT)-poly(A)模板。
实施例4d  HLAC模型(提取、感染、动力学)
扁桃体组织在PBS中清洗，用解剖刀去除血块并切割成1-2mm2的小块。将其在机械压力作用下通过滤网得到单个的细胞。再离心分离后的细胞(5分钟，1200rpm)，计算细胞数，接种到96孔平板并在37℃和5％ CO2下培养过夜。添加10ng X4-营养的HIV，同时使用相应的抑制剂浓缩液进行细胞感染。第二天，抽取50μL上清液(“1dpi”)并储藏于-80℃。随即将细胞离心(5分钟，1200rpm)并再次抽取50μL上清液。将细胞再悬浮于100μL扁桃体介质中，将这次的清洗步骤重复两次。加入扁桃体介质以及相应的抑制剂浓缩液，将细胞再次于37℃和5％ CO2下培养。在第3、6、9和12天抽取150μL介质并储藏于-80℃，加入150μL介质和相应的抑制剂浓缩液。在第15天，只抽取150μL上清液并储藏于-80℃，此后将细胞丢弃。
实施例4e  RT检测
通过检测逆转录酶的活性检测储藏于-80℃的扁桃体上清液，尤其是在已报道的试验基础上(Willey等人，1988)，结合使用[32P]-TTP和oligo(dT)-poly(A)模板。

Claims (35)

1、一种药物组合物，其含有至少一种泛素-蛋白酶体系统抑制剂和一种蛋白折叠酶抑制剂作为活性成分。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的蛋白折叠酶抑制剂为至少一种细胞伴侣抑制剂或至少一种能直接影响蛋白质折叠的化学物质(化学抗伴侣)。
3、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质，其
a)抑制、调控或以其他方式影响病毒蛋白质的折叠和蛋白水解成熟，从而抑制病毒的释放和复制，尤其是诸如AIDS，肝炎、出血热、SARS、天花、麻疹、脊髓灰质炎、疱疹病毒感染或流感等传染性疾病的病原体；
或
b)干扰退化细胞，尤其是肿瘤细胞的增殖，通过因错误折叠的蛋白的积聚引发其进入程序性细胞死亡。
4、如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于：所使用的细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣物质尤其影响宿主细胞的分子折叠酶的酶活性。
5、如权利要求2～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质被高等真核细胞吸收，细胞吸收后，阻碍病毒结构蛋白和肿瘤细胞蛋白的蛋白质折叠。
6、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质用不同的体内形式给药，口服、静脉、肌肉、皮下或用胶囊的形式给药，给药伴随或不伴随细胞特异性携带的改变；通过利用特定的给药和/或剂量制度，这些抑制剂或物质在生物体内具有低细胞毒性、不引发或仅产生轻微的副作用、具有相对长的代谢半衰期和相对低的清除率。
7、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质，其
a)是以天然形式从微生物或其他天然资源中分离的，或
b)是从天然物质通过化学修饰形成的，或
c)完全是通过合成方法制造的，或
d)是通过基因治疗方法在体内合成的。
8、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质干扰病毒结构蛋白的组装和蛋白水解成熟的高度有组织的步骤，从而抑制传染性的子代病毒的释放和产生。
9、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质调控、干扰或阻碍病毒蛋白和/或肿瘤特异性蛋白的折叠。
10、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质干扰病毒复制的后期过程，如组装、出芽、蛋白水解成熟化和病毒释放。
11、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学伴侣的物质干扰病毒多聚蛋白的前体蛋白的蛋白水解过程。
12、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质阻碍病毒蛋白酶的活性。
13、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质干扰细胞蛋白酶和/或与病毒成熟化有关的酶，如连接酶、激酶、水解酶、糖化酶、磷酸酶、DNA酶、RNA酶、解旋酶和转移酶的活性。
14、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质有很宽的作用范围，因此能作为新型的广谱病毒生长抑制药，以预防和/或治疗不同的病毒感染。
15、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质能阻碍细胞伴侣，如热休克蛋白(hsp)。
16、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质抑制热休克蛋白Hsp27、Hsp30、Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp72、Hsp73、Hsp90、Hsp104和Hsc70的活性。
17、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂的物质选自下述物质种类及其衍生物：格尔德霉素(抑制Hsp90)，根赤壳霉素(酪氨酸激酶抑制剂，抑制Hsp90)，脱氧精胍菌素(抑制Hsc70和Hsp90)，4-PBA(4-苯丁酸，下调Hsc70的蛋白和mRNA表达)，除莠霉素A(诱导Hsp72/73的酪氨酸激酶抑制剂)，epolactaene(Hsp60抑制剂)，Scythe and Reaper(抑制Hsp70)，青蒿素(Hsp90抑制剂)，CCT0180159(作为Hsp90的一种吡唑类抑制剂)以及SNX-2112(Hsp90抑制剂)，radanamycin(格尔德霉素和根赤壳霉素的大环嵌合体)，新生霉素(Hsp90抑制剂)，槲皮素(Hsp70表达抑制剂)。
18、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为化学抗伴侣的物质调控、干扰或阻碍病毒和/或肿瘤特异性蛋白的蛋白质形成和折叠。
19、如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为化学抗伴侣的物质如丙三醇、三甲胺、甜菜碱、海藻糖或氘水(D2O)。
20、如权利要求18或19所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为化学抗伴侣的物质适用于处理、治疗和抑制对人或动物有致病性的不同病毒的感染。
21、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为细胞伴侣抑制剂或化学抗伴侣的物质适用于处理、治疗和抑制慢性传染病的病原体感染，如AIDS病原体(HIV-1和HIV-2)；肝炎病原体(HCV和HBV)；严重急性呼吸综合症的病原体(SARS)，即SARS CoV(冠状病毒)；天花病毒；病毒性出血热病原体(VHF)，如埃博拉病毒，纤丝病毒科中的代表；以及流感病原体，如甲型流感病毒。
22、如权利要求2～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：还使用环孢素A和/或他克莫西。
23、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的UPS抑制剂含有至少一种物质，其
a)特别地以蛋白酶体抑制剂的形式，影响全26S蛋白酶体复合物以及游离的、未与调节亚基组装的20S的具有催化活性蛋白酶体结构的酶活性，或
b)特别地抑制泛素连接酶的活动，或
c)特别地抑制泛素水解酶的活动，或
d)特别地抑制泛素活化酶的活动，或
e)特别地抑制蛋白质的单泛素化，或
f)特别地抑制蛋白质的多泛素化。
24、如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为蛋白酶体抑制剂的物质被高等真核细胞吸收，细胞吸收后，与蛋白酶体的催化亚基作用，由此可逆或不可逆地阻碍26S或甚至20S蛋白酶体复合物中所有或单个蛋白酶体的蛋白水解活性——胰蛋白酶、糜蛋白酶和/或的肽-谷氨酰肽水解酶活性。
25、如权利要求23或24所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为蛋白酶体抑制剂的物质，其
a)是以天然形式从微生物或其他天然资源中分离的，或
b)是将天然物质通过化学修饰形成的，或
c)完全是通过合成方法制造的，或
d)是通过基因治疗方法在体内合成的，或
e)是通过基因工程的方法在体内制造的，或
f)是在微生物中制造的。
26、如权利要求23～25中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为蛋白酶体抑制剂的物质选自下述物质种类：
a)天然产生的蛋白酶体抑制剂：
·C-末端具有环氧酮结构的多肽衍生物，或
·β-内酯衍生物，或
·阿克拉霉素A(又称阿柔比星)，或
·乳胞素及其化学修饰变异体，如细胞膜渗透变异体“刚性乳胞素β-内酯”；
b)合成的蛋白酶体抑制剂：
·修饰后的肽醛，如N-苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酸(又称MG132或Zlll)，其硼酸衍生物MG232；N-苄氧羰基-Leu-Leu-Nva-H(称为MG115)；N-乙酰基-L-亮氨酰L-亮氨酰-L正亮氨酸(称为LLnL)，N-苄氧羰基-Ile-Glu(Obut)-Ala-Leu-H(又称PSI)；
c)C-末端上具有α，β-环氧酮结构的多肽，和乙烯砜如苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L亮氨酸乙烯砜或4-羟基-5-碘-3-硝基苯乙酰基-L-亮氨酰-L亮氨酰-L-亮氨酸乙烯砜(NLVS)；
d)乙醛酸或硼酸类，如
·吡唑-CONH(CHPhe)CONH(CH异丁基)B(OH)2和
·二肽-硼酸衍生物或
e)频那醇酯，如苄氧羰基(Cbz)-Leu-Leu-boro Leu频那醇酯。
27、如权利要求23～25中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的特别合适的蛋白酶体抑制剂为环氧酮epoxomicin(epoxomycin，分子式：C28H86N4O7)和/或eponemycin(eponemicin，分子式：C20H36N2O5)。
28、如权利要求23～25中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所使用的作为特别合适的PS系列的蛋白酶体抑制剂的化合物：
a)PS-519，作为β-内酯和乳胞素衍生物，化合物1R-[1S，4R，5S]]-1-(1-羟基-2-甲基丙基)-4-丙基-6-草酸-2-氮二环[3.2.0]庚烷-3，7-二酮，分子式C12H19NO4，和/或
b)作为多肽硼酸衍生物，PS-314化合物N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，分子式C19H25BN4O4，和/或
c)PS-273(吗啉基-CONH-(CH-萘基)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)及其对映体PS-293，和/或
d)化合物PS-296(8-喹啉-磺酰基-CONH-(CH-萘)-CONH(-CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
e)PS-303(N2(CH-萘)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
f)PS-321(吗啉基-CONH-(CH-萘)-CONH-(CH-苯丙氨酸)-B(OH)2)，和/或
g)PS-334(CH3-NH-(CH-萘-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
h)化合物PS-325(2-喹啉-CONH-(CH-homo-苯丙氨酸)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)，和/或
i)PS-352(苯丙氨酸-CH2-CH2-CONH-(CH-苯丙氨酸)-CONH-(CH-异丁基)-1-B(OH)2)，和/或
j)PS-383(吡啶-CONH-(CHpF-苯丙氨酸)-CONH-(CH-异丁基)-B(OH)2)。
29、用于治疗病毒感染和/或肿瘤疾病的药剂，其含有如权利要求1～28中任一项所述的组合物。
30、如权利要求1～28中任一项所述的组合物在治疗病毒感染和/或肿瘤疾病中的用途。
31、如权利要求1～28中任一项所述的组合物在制备治疗病毒感染和/或肿瘤疾病药剂中的用途。
32、如权利要求30或31所述的用途与其他药剂结合后用于治疗病毒感染和/或肿瘤疾病。
33、如权利要求30～32中任一项所述的用途以下述形式使用：
·喷雾剂
·储库型制剂
·膏药
·微电子系统(“智能化丸剂”)。
34、如权利要求30～33中任一项所述的用途用于肿瘤学和/或肿瘤与病毒学中。
35、如权利要求30或31所述的用途用于治疗：
·胶质母细胞瘤(恶性脑肿瘤)；
·乳腺CA(CA指癌症)；
·头部和颈部CA；
·鳞状上皮细胞CA；
·卵巢CA；
·支气管CA(小细胞，大细胞)；
·甲状腺CA；
·肺CA；
·直肠CA；
·胰腺CA；
·白血病(AML、ALL、CML、CLL)；
急性中性髓细胞的，慢性的
急性淋巴结的，慢性的
·淋巴瘤(非霍奇金)
·宫颈CA
·神经母细胞瘤
·皮肤CA(黑色素瘤)
·前列腺CA
·膀胱CA
·肉瘤(骨和牙髓)
·膈CA
·胃肠道CA(如胃、食道)
·睾丸CA
·转移瘤(如骨髓)
·淋巴病毒
·单纯疱疹
·巨噬细胞症
·水痘
·水痘带状疱疹
·麻疹
·拉沙热
·AIDS
·腮腺炎(脑膜炎、睾丸炎)
·肠炎；流感(所有类型)
·脑炎
·肝炎(甲、乙、丙、丁、戊、己)
·德国麻疹
·科萨奇B
·脊髓灰质炎(脊髓炎)
·脑脊髓炎
·胰腺炎
·肺炎
·心肌炎
·热带疾病(病毒)
·所有对人有致病性的双链和单链DNA和RNA病毒。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102051407B (zh) * 2009-11-09 2012-12-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 Hiv-1前体蛋白早成熟化诱导剂的筛选方法
CN105675572A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 四川大学华西医院 一种肺癌筛查试剂盒
CN108635584A (zh) * 2018-05-22 2018-10-12 广州威溶特医药科技有限公司 蛋白酶体抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110133286A (zh) * 2019-05-20 2019-08-16 吉林大学 Hsp60基因作为靶点在脑膜炎治疗中的医用用途
WO2021217816A1 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 广州中医药大学科技产业园有限公司 一种用于防治肺炎的组合物、组合物的制备方法及其在制备用于防治肺炎的药物中的应用

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
AU2005238445B2 (en) 2004-04-15 2012-05-03 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
ES2510840T3 (es) * 2004-05-10 2014-10-21 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para la inhibición enzimática del proteosoma
CN101155582B (zh) 2004-12-03 2013-04-24 达纳-法伯癌症研究公司 治疗肿瘤性疾病的组合物和方法
PL2623113T3 (pl) 2005-11-09 2018-05-30 Onyx Therapeutics, Inc. Związek do hamowania enzymu
EP2484688B1 (en) 2006-06-19 2016-06-08 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008095195A2 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
US20080280968A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof for treating infectious diseases
DE102007031397A1 (de) 2007-07-05 2009-01-08 D2O Bioscience Group Ltd. Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung von Virus-basierten Erkrankungen der Haut
US8367617B2 (en) 2007-10-04 2013-02-05 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
US9078864B2 (en) 2008-01-08 2015-07-14 Akthelia Pharmaceuticals Agonists for antimicrobial peptide systems
CN102089312A (zh) 2008-05-12 2011-06-08 尼瑞斯药品公司 作为蛋白酶体抑制剂的Salinosporamide衍生物
EP3090737A1 (en) * 2008-10-21 2016-11-09 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
DE102009003942A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 D2O Biosience Group Ltd., Hamilton Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung Virus-basierter Erkrankungen des Auges
DE102009003992A1 (de) * 2009-01-07 2010-07-08 D2O Biosience Group Ltd., Hamilton Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung Virus-basierter Erkrankungen des Respirationstraktes
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
WO2011011716A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of mtor kinase as anti-viral agents
WO2011009961A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Virologik Gmbh Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
KR101307132B1 (ko) * 2010-02-04 2013-09-10 이화여자대학교 산학협력단 비정상적 세포 증식 억제용 약제학적 조성물
JP6042724B2 (ja) 2010-03-01 2016-12-14 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． イムノプロテアソーム阻害のための化合物
EP2555621A4 (en) 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR
CN104023726A (zh) 2011-10-21 2014-09-03 艾伯维公司 用于治疗hcv的一种或多种daa的联合治疗(例如，与abt-072或abt-333)
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
UY34402A (es) 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP6028968B2 (ja) * 2012-02-24 2016-11-24 学校法人順天堂 抗インフルエンザウイルス剤
TW201414751A (zh) 2012-07-09 2014-04-16 歐尼克斯治療公司 肽環氧酮蛋白酶抑制劑之前驅藥物
CN105477007B (zh) * 2014-09-15 2020-02-18 中国医学科学院药物研究所 大环内酯类药物在抗丝状病毒感染中的应用
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US11266675B2 (en) * 2018-04-30 2022-03-08 City University Of Hong Kong Methods of treatment of viral infection and uses of anti-HSC70 inhibitors
WO2021231397A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 The Regents Of The University Of California Thiosaccharides for use in treating coronavirus infection
WO2021263139A1 (en) * 2020-06-26 2021-12-30 Duke University Methods of treating coronavirus infection using hsp90 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
CA2219867A1 (en) * 1997-10-31 1999-04-30 Jiangping Wu The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
US20020049157A1 (en) * 1999-08-25 2002-04-25 Jiangping Wu Use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
ATE338564T1 (de) * 2000-10-12 2006-09-15 Viromics Gmbh Proteasome inhibitoren zur behandlung von hepatitis-virus infektionen
US20020160947A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synergistic method for prolonging allograft survival
DE10361944A1 (de) * 2003-12-31 2005-07-28 Viromics Gmbh Mittel zur Hemmung der Virusreplikation durch Regulation der Proteinfaltung
US20070249540A1 (en) * 2004-05-24 2007-10-25 Adonia Papathanassiu Methods for Inhibiting Proteasome and Heat Shock Protein 90
WO2006119032A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Kosan Biosciences Incorporated Method of treating multiple myeloma using 17-aag or 17-ag or a prodrug of either in combination with a proteasome inhibitor
WO2007059116A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Abraxis Bioscience, Inc. Geldanamycin derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102051407B (zh) * 2009-11-09 2012-12-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 Hiv-1前体蛋白早成熟化诱导剂的筛选方法
CN105675572A (zh) * 2016-03-15 2016-06-15 四川大学华西医院 一种肺癌筛查试剂盒
CN105675572B (zh) * 2016-03-15 2018-09-14 四川大学华西医院 一种肺癌筛查试剂盒
CN108635584A (zh) * 2018-05-22 2018-10-12 广州威溶特医药科技有限公司 蛋白酶体抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108635584B (zh) * 2018-05-22 2021-12-21 广州威溶特医药科技有限公司 蛋白酶体抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110133286A (zh) * 2019-05-20 2019-08-16 吉林大学 Hsp60基因作为靶点在脑膜炎治疗中的医用用途
WO2021217816A1 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 广州中医药大学科技产业园有限公司 一种用于防治肺炎的组合物、组合物的制备方法及其在制备用于防治肺炎的药物中的应用

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