RU2008152796A

RU2008152796A - Фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций и опухолевых заболеваний ингибированием укладки белков и распада белков

Info

Publication number: RU2008152796A
Application number: RU2008152796/15A
Authority: RU
Inventors: Ульрих ШУБЕРТ (DE); Ульрих ШУБЕРТ
Original assignee: Фирологик Гмбх (De); Фирологик Гмбх
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2007-06-01
Publication date: 2010-07-20
Also published as: NO20085243L; DE102006026464A1; MX2008015259A; CA2654276A1; CN101453998A; WO2007138116A3; WO2007138116A2; JP2009538881A; ZA200810531B; IL195611A0; US20090156473A1; KR20090048403A; AU2007267082A1; EP2029125A2; BRPI0712459A2

Abstract

1. Применение фармацевтической композиции для получения средства для лечения вирусных инфекций, содержащей в качестве активных компонентов по меньшей мере один ингибитор убиквитин-протеасомной системы и один ингибитор ферментов укладки белков. ! 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что в случае ингибитора ферментов укладки белков речь идет о, по меньшей мере, одном ингибиторе клеточных шаперонов или, по меньшей мере, об одном химическом веществе, которое непосредственно влияет на укладку белков (химическом анти-шапероне). ! 3. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов клеточных шаперонов или химических анти-шаперонов применяются вещества, которые ! а) ингибируют укладку и протеолитическое созревание вирусных белков, регулируют или действуют иным образом и посредством этого ингибируют высвобождение и репликацию вирусов, особенно возбудителей инфекционных заболеваний, таких как СПИД, гепатит, геморрагическая лихорадка, SARS (острый респираторный синдром), оспа, корь, полиомиелит, вызываемые герпесвирусом инфекции или грипп, ! или ! b) ингибируют размножение перерожденных клеток, в частности, опухолевых клеток, заставляя их вследствие накапливания неправильно уложенных белков вступать в программированную клеточную смерть. ! 4. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов применяют клеточные шапероны или химические анти-шапероны, которые ! a) в природной форме выделены из микроорганизмов или других природных источников, или ! b) произведены при помощи химических модификаций из природных веществ, или ! c) получены полностью синтетически, или ! d) синтезированы in vivo способам�

Claims

1. Применение фармацевтической композиции для получения средства для лечения вирусных инфекций, содержащей в качестве активных компонентов по меньшей мере один ингибитор убиквитин-протеасомной системы и один ингибитор ферментов укладки белков.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что в случае ингибитора ферментов укладки белков речь идет о, по меньшей мере, одном ингибиторе клеточных шаперонов или, по меньшей мере, об одном химическом веществе, которое непосредственно влияет на укладку белков (химическом анти-шапероне).

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов клеточных шаперонов или химических анти-шаперонов применяются вещества, которые

а) ингибируют укладку и протеолитическое созревание вирусных белков, регулируют или действуют иным образом и посредством этого ингибируют высвобождение и репликацию вирусов, особенно возбудителей инфекционных заболеваний, таких как СПИД, гепатит, геморрагическая лихорадка, SARS (острый респираторный синдром), оспа, корь, полиомиелит, вызываемые герпесвирусом инфекции или грипп,

или

b) ингибируют размножение перерожденных клеток, в частности, опухолевых клеток, заставляя их вследствие накапливания неправильно уложенных белков вступать в программированную клеточную смерть.

4. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов применяют клеточные шапероны или химические анти-шапероны, которые

a) в природной форме выделены из микроорганизмов или других природных источников, или

b) произведены при помощи химических модификаций из природных веществ, или

c) получены полностью синтетически, или

d) синтезированы in vivo способами генной инженерии.

5. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов клеточных шаперонов или химических анти-шаперонов применяют вещества, которые

5.1. влияют, в частности, на ферментативные активности молекулярных ферментов укладки клеток-хозяев, и/или

5.2. поглощаются клетками высших эукриот и после клеточного поглощения ингибируют укладку белка вирусных структурных белков и белков из опухолевых клеток, и/или

5.3. могут вводиться в различных формах in vivo перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно или в инкапсулированной форме с несущими клеткоспецифичность изменениями или без несущих клеткоспецифичность изменений, обладают низкой цитотоксичностью за счет использования определенных схем применения и/или доз; не вызывают никаких побочных действий или вызывают незначительные побочные действия, обнаруживают относительно высокий метаболический период полувыведения и относительно низкую скорость клиренса в организме, и/или

5.4. ингибируют высокоорганизованные процессы сборки и протеолитического созревания структурных белков вирусов и вследствие этого препятствуют высвобождению и продуцированию инфекционных вирусов-потомков, и/или

5.5. регулируют, ингибируют или блокируют укладку вирусных белков и/или опухолеспецифических белков, и/или

5.6. ингибируют более поздние процессы репликации вирусов, такие как сборка, почкование, протеолитическое созревание и высвобождение вирусов, и/или

5.7. ингибируют протеолитический процессинг белков-предшественников вирусных полипротеинов, и/или

5.8. ингибируют активность вирусных протеаз, и/или

5.9. ингибируют активности клеточных протеаз и/или ферментов, таких как, например, лигазы, киназы, гидролазы, ферменты гликозилирования, фосфатазы, ДНКазы, РНКазы, геликазы и трансферазы, которые участвуют в созревании вирусов, и/или

5.10. имеют широкий спектр действия и поэтому могут применяться в качестве виростатических средств широкого спектра действия нового типа для профилактики и/или для терапии различных вирусных инфекций, и/или

5.11. ингибируют клеточные шапероны, такие как белки теплового шока (heat shock proteins (hsp)).

6. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов клеточных шаперонов или химических анти-шаперонов применяют вещества, которые ингибируют активности белков теплового шока Hsp27, Нsр30, Hsp40, Hsp60, Hsp70, Hsp72, Hsp73, Hsp90, Hsp 104 и Hsc70.

7. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов клеточных шаперонов применяют вещества, которые относятся к следующим классам веществ и их производным: гельданамицин (ингибирует Hsp90), радицикол (тирозинкиназа-ингибитор; ингибирует Hsp90), дезоксиспергуалин (ингибирует Hsc70 и Hsp90), 4-РВА (4-фенилбутират; отрицательно регулирует экспрессию белка и м-РНК Hsc70), гербимицин А (тирозинкиназа-ингибитор с индукцией Hsp72/73), эполактоен (ингибитор Hsp60), Scythe и Reaper (ингибируют Hsp70), артемизинин (ингибитор Hsp90), ССТ0180159 (в качестве пиразола-ингибитора Hsp90) и SNX-2112 (ингибитор Hsp90), раданамицин (макролидная химера радицикола и гелданамицина), новобиоцин (ингибитор Hsp90), кверцетин (ингибитор экспрессии Hsp70).

8. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве химических анти-шаперонов применяют вещества, которые

8.1 регулируют, ингибируют или блокируют конформацию белков и укладку вирусных и/или опухолеспецифических белков и/или

8.2. пригодны для лечения, терапии и ингибирования инфекций, вызываемых различными патогенными для человека или также патогенными для животных вирусами.

9. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве химических анти-шаперонов применяют такие вещества, как глицерин, триметиламин, бетаин, трегалоза или дейтерированная вода (D₂O).

10. Применение по п.2, отличающееся тем, что в качестве химических анти-шаперонов применяют вещества, которые пригодны для лечения, терапии и ингибирования инфекций, вызываемых возбудителями хронических инфекционных заболеваний, таких как СПИД (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), возбудителем гепатита (HCV и HBV), возбудителем «тяжелого острого респираторного синдрома» (SARS), SARS-CoV (коронавирус), поксвирусами, возбудителями вирусной геморрагической лихорадки (VHF), такими как вирусы Эбола в качестве представителей семейства Filoviridae; возбудителями гриппа, такими как вирус гриппа А.

11. Применение по п.2, отличающееся тем, что применяют циклоспорин А и/или такролимус.

12. Применение по п.1, отличающееся тем, что в случае ингибиторов UPS речь идет, по меньшей мере, об одном веществе, которое

a) в частности, в форме ингибиторов протеасом влияет на ферментативные активности полного протеасомного 26S-комплекса и свободной не собранной с регуляторными субъединицами каталитически активной структуры протеасомы 20S,

или

b) в частности, ингибирует действие убиквитинлигаз, или

c) в частности, ингибирует действие убиквитингидролаз, или

d) в частности, ингибирует действие убиквитин-активирующих ферментов, или

e) в частности, ингибирует моноубиквитинилирование белков, или

f) в частности, ингибирует полиубиквитинилирование белков.

13. Применение по п.12, отличающееся тем, что применяют вещества, которые в виде ингибиторов протеасом поглощаются эукариотами и после клеточного поглощения вступают во взаимодействие с каталитическими единицами протеасомы и при этом блокируют необратимо или обратимо все или отдельные протеолитические активности протеасомы - трипсин-, химотрипсин- и/или постглутамилпептид-гидролизующие активности - внутри 26S- или также 20S-протеасомного комплекса.

14. Применение по п.12, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов протеасом применяют вещества, которые

a) в природной форме выделены из микроорганизмов или других природных источников; или

b) произведены при помощи химических модификаций из природных веществ; или

c) получены полностью синтетически; или

d) синтезированы in vivo способами генной инженерии; или

e) получены in vitro способами генной инженерии; или

f) получены в микроорганизмах.

15. Применение по п.12, отличающееся тем, что в качестве ингибиторов протеасом применяют вещества, которые принадлежат к следующим классам веществ:

a) встречающиеся в природе ингибиторы протеасом:

пептидные производные, которые содержат С-концевые эпоксикетонные структуры; или

производные β-лактона; или

аклациномицин А (также называемый акларубицином); или

лактацистин и его химически модифицированные варианты, такие как проникающий через клеточную мембрану вариант «кластлактацистеин-бета-лактон»;

b) синтетически полученные ингибиторы протеасом:

модифицированные пептидальдегиды, такие как, например, N-карбобензокси-L-лейцинил-L-лейцинил-L-лейциналь (также называемый MG132 или zLLL), его производное борной кислоты MG232; N-карбобензокси-Leu-Leu-Nva-H (называемый MG115); N-ацетил-L-лейцинил-L-лейцинил-L-норлейциналь (называемый LLnL); N-карбобензокси-Ile-Glu(OBut)-Ala-карбобензокси-Ile-Glu(OBut)-Ala-Leu-H (также называемый PSI);

c) пептиды, которые несут на С-конце α,β-эпоксикетонную структуру, кроме того, винилсульфоны, такие как карбобензокси-L-лейцинил-L-лейцинил-L-лейцинвинилсульфон или 4-гидрокси-5-иод-3-нитрофенилацетил-L-лейцинил-L-лейцинил-L-лейцинвинилсульфон (NLVS);

d) остатки глиоксаля или борной кислоты, такие как пиразил-CONH(CHPhe)CONH(CH-изобутил)В(ОН)₂), а также производные дипептидилборной кислоты или

e) сложный эфир пинакола, например бензилоксикарбонил(Cbz)-Leu-Leu-бороLeu-сложный эфир пинакола.

16. Применение по п.12, отличающееся тем, что в качестве особенно подходящих ингибиторов протеасом применяют эпоксикетоны эпоксимицин (эпоксимицин, молекулярная формула C₂₈H₈₆N₄O₇) и/или эпонемицин (эпонемицин, молекулярная формула C₂₀H₃₆N₂O₅).

17. Применение по п.12, отличающееся тем, что в качестве особенно подходящих ингибиторов протеасом из PS-ряда применяют соединения

a) PS-519 в виде производного β-лактона, а также лактацистина, соединение 1R-[1S,4R,5S]]-1-(1-гидрокси-2-метилпропил)-4-пропил-6-окса-2-азабицикло[3.2.0]гептан-3,7-дион - молекулярная формула C₁₂H₁₉NO₄, и/или

b) PS-314 в виде производного пептидилборной кислоты, соединение N-пиразинкарбонил-L-фенилаланин-L-лейцинборная кислота - молекулярная формула C₁₉H₂₅BN₄O₄, и/или

c) PS-273 (морфолин-CONH-(СН-нафтил)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)₂) и его энантиомер PS-293, и/или

d) соединение PS-296 (8-хинолилсульфонил-CONH-(СН-нафтил)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)₂), и/или

e) PS-303 (NH₂-(СН-нафтил)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)₂), и/или

f) PS-321 в виде (морфолин-CONH-(СН-нафтил)-CONH-(СН-фенилаланин)-В(ОН)₂), и/или

g) PS-334 (CH₃-NH-(CH-нафтил-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)₂), и/или

h) соединение PS-325 (2-хинол-CONH-(СН-гомо-фенилаланин)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)₂), и/или

i) PS-352 [фенилаланин-СН₂-СН₂-CONH-(СН-фенилаланин)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)₂), и/или

j) PS-383 (пиридил-CONH-(CHpF-фенилаланин)-CONH-(СН-изобутил)-В(ОН)₂.

18. Применение по п.1, в комбинации с другими средствами, подходящими для лечения вирусных инфекций.

19. Применение композиции по п.1 в форме

ингаляционных средств,

депо-препаратов (препаратов продленного действия),

пластыря,

микроэлектронных систем ("разумных пилюлях").

20. Применение по п.1 для лечения следующих заболеваний, в том случае, когда они обусловлены вирусами:

СА головы, шеи (СА = рак),

СА плоского эпителия,

СА яичка,

СА ободочной кишки,

лейкоза (AML, ALL, CML, CLL),

острого миелоидного, хронического,

острого лимфоцитарного, хронического,

лимфомы (не-ходжкинской),

СА шейки матки,

нейробластомы,

метастазов (например, костного мозга),

вирусов лимфомы,

простого герпеса,

цитомегалии,

ветряной оспы,

ветряной оспы (Varicella zoster),

кори,

лихорадки Ласа,

СПИДа,

эпидемического паротита (менингита, орхита),

энтерита, гриппа (всех форм),

энцефалита,

гепатита (А, В, С, D, Е, G),

краснухи,

Коксаки В,

полиомиелита,

энцефаломиелита,

панкреатита,

пневмонии,

миокардита,

тропических заболеваний (вирусных),

всех двухцепочечных и одноцепочечных ДНК- и РНК-вирусов, патогенных для человека.