JP2000007576A - 線維芽細胞増殖因子関連ペプチドからなる医薬組成物 - Google Patents
線維芽細胞増殖因子関連ペプチドからなる医薬組成物Info
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次式（Ｉ）：ＭＴＳ−Ｘ−ＮＬＳ（式
中、ＭＴＳは膜透過性アミノ酸配列を表し、Ｘは直接結
合又はリンカー配列を表し、ＮＬＳは核移行性アミノ酸
配列を表す。）で表されるペプチド又はその薬学的に許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
医薬組成物である。 【効果】 摂食抑制作用及び飲水抑制作用、並びにそれ
に伴う体重減少作用及び肥満抑制作用を有する医薬組成
物が提供される。
中、ＭＴＳは膜透過性アミノ酸配列を表し、Ｘは直接結
合又はリンカー配列を表し、ＮＬＳは核移行性アミノ酸
配列を表す。）で表されるペプチド又はその薬学的に許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
医薬組成物である。 【効果】 摂食抑制作用及び飲水抑制作用、並びにそれ
に伴う体重減少作用及び肥満抑制作用を有する医薬組成
物が提供される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、線維芽細胞増殖因
子由来のペプチドを有効成分とする医薬組成物に関す
る。
子由来のペプチドを有効成分とする医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】線維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growt
h Factors）（以下、「FGF」という）には多様な生理活
性を有するものがあることが知られており、医薬として
の利用を期待して、種々の研究がなされている。FGFの
生理活性の一つとして、摂食抑制作用が知られている。
脳内のグルコース濃度に反応して脳室壁の上衣細胞から
放出されたFGFが、脳内の摂食中枢のニューロンに抑制
的に働き、摂食抑制、体重減少をもたらすと考えられて
いる。
h Factors）（以下、「FGF」という）には多様な生理活
性を有するものがあることが知られており、医薬として
の利用を期待して、種々の研究がなされている。FGFの
生理活性の一つとして、摂食抑制作用が知られている。
脳内のグルコース濃度に反応して脳室壁の上衣細胞から
放出されたFGFが、脳内の摂食中枢のニューロンに抑制
的に働き、摂食抑制、体重減少をもたらすと考えられて
いる。
【０００３】しかしながら、FGFは百数十個ものアミノ
酸からなるタンパク質であるため、これをそのまま医薬
とする場合には、合成が困難である、生体内で免疫
拒絶反応を起こす、投与方法が限定されてしまう、
活性のある立体構造を変化させないように保存をするの
が困難である、等の問題点があった。そこで、FGFの生
理活性、特に摂食抑制作用を有し、かつ上記問題点を有
しない医薬の開発が渇望されている。
酸からなるタンパク質であるため、これをそのまま医薬
とする場合には、合成が困難である、生体内で免疫
拒絶反応を起こす、投与方法が限定されてしまう、
活性のある立体構造を変化させないように保存をするの
が困難である、等の問題点があった。そこで、FGFの生
理活性、特に摂食抑制作用を有し、かつ上記問題点を有
しない医薬の開発が渇望されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、FGFの生理
活性、特に摂食抑制作用を有し、かつ上記FGFをそのま
ま医薬とした場合に生じる問題点を有しない医薬を提供
することを目的とする。
活性、特に摂食抑制作用を有し、かつ上記FGFをそのま
ま医薬とした場合に生じる問題点を有しない医薬を提供
することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来から優れ
た細胞膜透過性及び細胞核膜透過性を有することが知ら
れていたFGFの部分ペプチド誘導体Ala-Ala-Val-Ala-Leu
-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Val-Ala-A
la-Ala-Asn-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leu（Lin Y.Z.et a
l.,J. Biol. Chem.,270, 14255-14258(1995)）が、意外
にも強力な摂食抑制作用及び飲水抑制作用を有するとい
う知見を得た。そして、この知見に基づき、細胞膜透過
性を有するペプチドと細胞核移行性を有するペプチドと
を一体化したペプチドが、強力な摂食抑制作用及び飲水
抑制作用、並びにそれに伴う体重減少作用及び肥満抑制
作用を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来から優れ
た細胞膜透過性及び細胞核膜透過性を有することが知ら
れていたFGFの部分ペプチド誘導体Ala-Ala-Val-Ala-Leu
-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Val-Ala-A
la-Ala-Asn-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leu（Lin Y.Z.et a
l.,J. Biol. Chem.,270, 14255-14258(1995)）が、意外
にも強力な摂食抑制作用及び飲水抑制作用を有するとい
う知見を得た。そして、この知見に基づき、細胞膜透過
性を有するペプチドと細胞核移行性を有するペプチドと
を一体化したペプチドが、強力な摂食抑制作用及び飲水
抑制作用、並びにそれに伴う体重減少作用及び肥満抑制
作用を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
【０００６】（１）次式（Ｉ）： ＭＴＳ−Ｘ−ＮＬＳ （Ｉ） （式中、ＭＴＳは膜透過性アミノ酸配列を表し、Ｘは直
接結合又はリンカー配列を表し、ＮＬＳは核移行性アミ
ノ酸配列を表す。）で表されるペプチド又はその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有することを特徴と
する医薬組成物。
接結合又はリンカー配列を表し、ＮＬＳは核移行性アミ
ノ酸配列を表す。）で表されるペプチド又はその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有することを特徴と
する医薬組成物。
【０００７】（２）前記ＭＴＳが、以下の（ａ）又は
（ｂ）のアミノ酸配列により表されることを特徴とす
る、前記（１）記載の医薬組成物。 （ａ）配列番号１記載のアミノ酸配列 （ｂ）配列番号１記載のアミノ酸配列において、１又は
複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸
配列
（ｂ）のアミノ酸配列により表されることを特徴とす
る、前記（１）記載の医薬組成物。 （ａ）配列番号１記載のアミノ酸配列 （ｂ）配列番号１記載のアミノ酸配列において、１又は
複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸
配列
【０００８】（３）前記ＮＬＳが、以下の（ａ）又は
（ｂ）のアミノ酸配列により表されることを特徴とす
る、前記（１）又は（２）記載の医薬組成物。 （ａ）配列番号２記載のアミノ酸配列 （ｂ）配列番号２記載のアミノ酸配列において、１又は
複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸
配列
（ｂ）のアミノ酸配列により表されることを特徴とす
る、前記（１）又は（２）記載の医薬組成物。 （ａ）配列番号２記載のアミノ酸配列 （ｂ）配列番号２記載のアミノ酸配列において、１又は
複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸
配列
【０００９】（４）摂食抑制剤である前記（１）〜
（３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。 （５）飲水抑制剤である前記（１）〜（３）のいずれか
１つに記載の医薬組成物。 （６）体重減少作用及び／又は肥満抑制作用を有するこ
とを特徴とする前記（４）記載の医薬組成物。 （７）体重減少作用及び／又は肥満抑制作用を有するこ
とを特徴とする前記（５）記載の医薬組成物。
（３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。 （５）飲水抑制剤である前記（１）〜（３）のいずれか
１つに記載の医薬組成物。 （６）体重減少作用及び／又は肥満抑制作用を有するこ
とを特徴とする前記（４）記載の医薬組成物。 （７）体重減少作用及び／又は肥満抑制作用を有するこ
とを特徴とする前記（５）記載の医薬組成物。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の医薬組成物は、次式（Ｉ）： ＭＴＳ−Ｘ−ＮＬＳ （Ｉ） （式中、ＭＴＳは膜透過性アミノ酸配列を表し、Ｘは直
接結合又はリンカー配列を表し、ＮＬＳは核移行性アミ
ノ酸配列を表す。）で表されるペプチド又はその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有することを特徴と
する。
本発明の医薬組成物は、次式（Ｉ）： ＭＴＳ−Ｘ−ＮＬＳ （Ｉ） （式中、ＭＴＳは膜透過性アミノ酸配列を表し、Ｘは直
接結合又はリンカー配列を表し、ＮＬＳは核移行性アミ
ノ酸配列を表す。）で表されるペプチド又はその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有することを特徴と
する。
【００１１】ここで、ＭＴＳにより表される「膜透過性
アミノ酸配列」とは、細胞膜透過性を有するペプチドに
相当するアミノ酸配列を意味し、ＮＬＳにより表される
「核移行性アミノ酸配列」とは、核移行性を有するペプ
チドに相当するアミノ酸配列を意味する。ＭＴＳは、膜
透過性アミノ酸配列である限り、いかなるアミノ酸配列
であってもよいが、特に、配列番号１記載のアミノ酸配
列あるいは配列番号１記載のアミノ酸配列において、１
又は複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミ
ノ酸配列が好ましい。
アミノ酸配列」とは、細胞膜透過性を有するペプチドに
相当するアミノ酸配列を意味し、ＮＬＳにより表される
「核移行性アミノ酸配列」とは、核移行性を有するペプ
チドに相当するアミノ酸配列を意味する。ＭＴＳは、膜
透過性アミノ酸配列である限り、いかなるアミノ酸配列
であってもよいが、特に、配列番号１記載のアミノ酸配
列あるいは配列番号１記載のアミノ酸配列において、１
又は複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミ
ノ酸配列が好ましい。
【００１２】ここで、「１又は複数個のアミノ酸」と
は、そのアミノ酸配列に相当するペプチドの膜透過性を
喪失させない限り、その個数は特に限定されない。ＭＴ
Ｓのアミノ酸残基数は特に限定されないが、通常、７〜
40個程度であり、好ましくは、16個である。ＮＬＳは、
核移行性アミノ酸配列である限り、いかなるアミノ酸配
列であってもよいが、特に、配列番号２記載のアミノ酸
配列あるいは配列番号２記載のアミノ酸配列において、
１又は複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたア
ミノ酸配列が好ましい。
は、そのアミノ酸配列に相当するペプチドの膜透過性を
喪失させない限り、その個数は特に限定されない。ＭＴ
Ｓのアミノ酸残基数は特に限定されないが、通常、７〜
40個程度であり、好ましくは、16個である。ＮＬＳは、
核移行性アミノ酸配列である限り、いかなるアミノ酸配
列であってもよいが、特に、配列番号２記載のアミノ酸
配列あるいは配列番号２記載のアミノ酸配列において、
１又は複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたア
ミノ酸配列が好ましい。
【００１３】ここで、「１又は複数個のアミノ酸」と
は、そのアミノ酸配列に相当するペプチドの核移行性を
喪失させない限り、その個数は特に限定されない。ＮＬ
Ｓのアミノ酸残基数は特に限定されないが、通常、３〜
15個程度であり、好ましくは、４〜７個である。式
（Ｉ）において、Ｘは直接結合又はリンカー配列を表
す。すなわち、ＭＴＳとＮＬＳとは直接結合していても
よいが、ＭＴＳとＮＬＳとの間にリンカー配列が挿入さ
れていてもよい。リンカー配列としては、例えば、１個
又は複数個のAla若しくはGly又はそれらの組み合わせ等
からなるアミノ酸配列が挙げられる。リンカー配列のア
ミノ酸残基数は特に限定されないが、通常、１〜20個程
度、好ましくは２〜７個である。
は、そのアミノ酸配列に相当するペプチドの核移行性を
喪失させない限り、その個数は特に限定されない。ＮＬ
Ｓのアミノ酸残基数は特に限定されないが、通常、３〜
15個程度であり、好ましくは、４〜７個である。式
（Ｉ）において、Ｘは直接結合又はリンカー配列を表
す。すなわち、ＭＴＳとＮＬＳとは直接結合していても
よいが、ＭＴＳとＮＬＳとの間にリンカー配列が挿入さ
れていてもよい。リンカー配列としては、例えば、１個
又は複数個のAla若しくはGly又はそれらの組み合わせ等
からなるアミノ酸配列が挙げられる。リンカー配列のア
ミノ酸残基数は特に限定されないが、通常、１〜20個程
度、好ましくは２〜７個である。
【００１４】式（Ｉ）で表されるペプチドには、ＭＴＳ
がＮ末端側に位置し、ＮＬＳがＣ末端側に位置するもの
の他、ＭＴＳがＣ末端側に位置し、ＮＬＳがＮ末端側に
位置するものも含まれる。式（Ｉ）で表されるペプチド
のアミノ酸残基数は、特に限定されないが、通常、10〜
40個程度であり、好ましくは、23〜27個である。
がＮ末端側に位置し、ＮＬＳがＣ末端側に位置するもの
の他、ＭＴＳがＣ末端側に位置し、ＮＬＳがＮ末端側に
位置するものも含まれる。式（Ｉ）で表されるペプチド
のアミノ酸残基数は、特に限定されないが、通常、10〜
40個程度であり、好ましくは、23〜27個である。
【００１５】式（Ｉ）で表されるペプチドは、例えば、
公知のペプチド合成法によって化学合成することができ
る。ペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸ク
ロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、DCC法、活
性エステル法、カルボイミダゾール法、酸化還元法、DC
C-アディティブ（HONB,HOBt,HOSu）法等を例示できる
（「ザ・ペプチド（The Peptide）」第１巻（1966年）,
Schreder及びLuhke著, Academic Press, New York, US
A；「ペプチド合成」泉谷ら著, 丸善株式会社（1975
年））。これらのペプチド合成法は、固相合成法又は液
相合成法のいずれによっても行うことができる。
公知のペプチド合成法によって化学合成することができ
る。ペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸ク
ロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、DCC法、活
性エステル法、カルボイミダゾール法、酸化還元法、DC
C-アディティブ（HONB,HOBt,HOSu）法等を例示できる
（「ザ・ペプチド（The Peptide）」第１巻（1966年）,
Schreder及びLuhke著, Academic Press, New York, US
A；「ペプチド合成」泉谷ら著, 丸善株式会社（1975
年））。これらのペプチド合成法は、固相合成法又は液
相合成法のいずれによっても行うことができる。
【００１６】式（Ｉ）で表されるペプチドの薬学的に許
容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、塩酸塩等
が挙げられる。本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表さ
れるペプチド又はその薬学的に許容される塩をそのまま
直接使用してもよいし、薬学的に許容される担体を用い
て製剤化して使用してもよい。
容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、塩酸塩等
が挙げられる。本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表さ
れるペプチド又はその薬学的に許容される塩をそのまま
直接使用してもよいし、薬学的に許容される担体を用い
て製剤化して使用してもよい。
【００１７】薬学的に許容される担体としては、使用形
態に応じた製剤を調製するのに慣用されている充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤等の賦形
剤、又は希釈剤等が挙げられる。本発明の医薬組成物の
剤形は、式（Ｉ）で表されるペプチドを効果的に含有す
る形態であれば特に限定されず、例えば、錠剤、粉末
剤、顆粒剤、丸剤等であってもよいし、液剤、懸濁剤、
乳剤等であってもよい。また、本発明の医薬組成物は、
使用前に適当な担体の添加によって液状となし得る乾燥
品とすることもできる。これらの製剤化は、いずれも常
法に従って行うことができる。
態に応じた製剤を調製するのに慣用されている充填剤、
増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤等の賦形
剤、又は希釈剤等が挙げられる。本発明の医薬組成物の
剤形は、式（Ｉ）で表されるペプチドを効果的に含有す
る形態であれば特に限定されず、例えば、錠剤、粉末
剤、顆粒剤、丸剤等であってもよいし、液剤、懸濁剤、
乳剤等であってもよい。また、本発明の医薬組成物は、
使用前に適当な担体の添加によって液状となし得る乾燥
品とすることもできる。これらの製剤化は、いずれも常
法に従って行うことができる。
【００１８】本発明の医薬組成物の投与量は、投与方
法、投与形態、投与する患者の症状等に応じて適宜選択
される。一般的には、本発明のペプチドを約１〜100重
量％含有する製剤形態に調製し、当該製剤に含有される
本発明のペプチド量が１日成人一人当たり、約0.2〜300
mgとなる範囲で投与するのが適当である。なお、投与は
必ずしも１日１回である必要はなく、１日数回に分割し
て投与することもできる。
法、投与形態、投与する患者の症状等に応じて適宜選択
される。一般的には、本発明のペプチドを約１〜100重
量％含有する製剤形態に調製し、当該製剤に含有される
本発明のペプチド量が１日成人一人当たり、約0.2〜300
mgとなる範囲で投与するのが適当である。なお、投与は
必ずしも１日１回である必要はなく、１日数回に分割し
て投与することもできる。
【００１９】本発明の医薬組成物は、その剤形に応じた
投与経路により投与できる。例えば、注射剤形態の場合
には静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内投与等によ
り、固剤形態の場合には経口投与等により投与できる。
本発明の医薬組成物は、摂食抑制作用及び飲水抑制作
用、並びにそれに伴う体重減少作用及び肥満抑制作用を
有する。従って、本発明の医薬組成物の投与により、摂
食抑制効果及び飲水抑制効果、並びにそれに伴う体重減
少効果及び肥満抑制効果が得られ、肥満等の疾病に特に
有用である。
投与経路により投与できる。例えば、注射剤形態の場合
には静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内投与等によ
り、固剤形態の場合には経口投与等により投与できる。
本発明の医薬組成物は、摂食抑制作用及び飲水抑制作
用、並びにそれに伴う体重減少作用及び肥満抑制作用を
有する。従って、本発明の医薬組成物の投与により、摂
食抑制効果及び飲水抑制効果、並びにそれに伴う体重減
少効果及び肥満抑制効果が得られ、肥満等の疾病に特に
有用である。
【００２０】
【実施例】〔実施例１〕体重減少作用 Lin Y.Z. et al.,J.Biol.Chem. 270, 14255-14258 (199
5)；Merrifield,R.B.J.Am.Chem.Soc. 85, 2149-2154 (1
963)；Lin Y.Z. et al.,Biochemistry 27, 5640-5645
(1988)に従ってペプチドAla-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-
Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Val-Ala-Ala-Ala-As
n-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leuを合成した。このペプチド
のアミノ酸配列中、Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-
Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Valは膜透過性アミノ酸
配列に相当し、Ala-Ala-Alaはリンカー配列に相当し、A
sn-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leuは核移行性アミノ酸配列に
相当する。
5)；Merrifield,R.B.J.Am.Chem.Soc. 85, 2149-2154 (1
963)；Lin Y.Z. et al.,Biochemistry 27, 5640-5645
(1988)に従ってペプチドAla-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-
Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Val-Ala-Ala-Ala-As
n-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leuを合成した。このペプチド
のアミノ酸配列中、Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-
Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Valは膜透過性アミノ酸
配列に相当し、Ala-Ala-Alaはリンカー配列に相当し、A
sn-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leuは核移行性アミノ酸配列に
相当する。
【００２１】このペプチドを生理食塩水に溶解し、2.6p
mol／μlのペプチド含有注射液を調製した。この注射液
５μl（ペプチド13pmol含有）を10週齢の雄Wistarラッ
トの脳室内に投与し、翌日の体重を測定し、投与前後の
体重変化量を計算した。一方、対照として生理食塩水５
μlを上記と同様にして投与し、また、比較例として2.6
pmol／μlのFGF含有注射液を上記と同様にして投与し、
各々、翌日の体重を測定し、投与前後の体重変化量を計
算した。その結果を以下の表１に示す。
mol／μlのペプチド含有注射液を調製した。この注射液
５μl（ペプチド13pmol含有）を10週齢の雄Wistarラッ
トの脳室内に投与し、翌日の体重を測定し、投与前後の
体重変化量を計算した。一方、対照として生理食塩水５
μlを上記と同様にして投与し、また、比較例として2.6
pmol／μlのFGF含有注射液を上記と同様にして投与し、
各々、翌日の体重を測定し、投与前後の体重変化量を計
算した。その結果を以下の表１に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】表１に示すように、ペプチドを投与したラ
ットでは、対照である生理食塩水を投与したラットと比
較して有意に体重が減少した。また、ペプチドを投与し
たラットでは、FGFを投与したラットと比較してほぼ同
程度に体重が減少した。この結果より、上記ペプチドが
体重減少作用を有することが示された。
ットでは、対照である生理食塩水を投与したラットと比
較して有意に体重が減少した。また、ペプチドを投与し
たラットでは、FGFを投与したラットと比較してほぼ同
程度に体重が減少した。この結果より、上記ペプチドが
体重減少作用を有することが示された。
【００２４】〔実施例２〕摂食抑制作用及び飲水抑制作
用 実施例１と同様にして、ペプチドAla-Ala-Val-Ala-Leu-
Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Val-Ala-Al
a-Ala-Asn-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leuを合成した。この
ペプチドを生理食塩水に溶解し、2.6pmol／μlのペプチ
ド含有注射液を調製した。この注射液５μl（ペプチド1
3pmol含有）を10週齢の雄Wistarラットの脳室内に投与
し、投与後12時間の摂食量及び飲水量を計測し、投与前
日の同じ時間内の摂食量及び飲水量と比較した。
用 実施例１と同様にして、ペプチドAla-Ala-Val-Ala-Leu-
Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Val-Ala-Al
a-Ala-Asn-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leuを合成した。この
ペプチドを生理食塩水に溶解し、2.6pmol／μlのペプチ
ド含有注射液を調製した。この注射液５μl（ペプチド1
3pmol含有）を10週齢の雄Wistarラットの脳室内に投与
し、投与後12時間の摂食量及び飲水量を計測し、投与前
日の同じ時間内の摂食量及び飲水量と比較した。
【００２５】一方、対照として生理食塩水５μlを上記
と同様にして投与し、また、比較例として2.6pmol／μl
のFGF含有注射液を上記と同様にして投与し、各々、投
与後12時間の摂食量及び飲水量を計測し、投与前日の同
じ時間内の摂食量及び飲水量と比較し、摂食変化量及び
飲水変化量を計算した。その結果を以下の表２に示す。
と同様にして投与し、また、比較例として2.6pmol／μl
のFGF含有注射液を上記と同様にして投与し、各々、投
与後12時間の摂食量及び飲水量を計測し、投与前日の同
じ時間内の摂食量及び飲水量と比較し、摂食変化量及び
飲水変化量を計算した。その結果を以下の表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】表２に示すように、ペプチドを投与したラ
ットでは、対照とした生理食塩水を投与したラットと比
較して有意に摂食量及び飲水量が減少した。また、ペプ
チドを投与したラットでは、FGFを投与したラットとほ
ぼ同程度に摂食量及び飲水量が減少した。この結果よ
り、上記ペプチドが摂食抑制作用及び飲水抑制作用を有
することが示された。
ットでは、対照とした生理食塩水を投与したラットと比
較して有意に摂食量及び飲水量が減少した。また、ペプ
チドを投与したラットでは、FGFを投与したラットとほ
ぼ同程度に摂食量及び飲水量が減少した。この結果よ
り、上記ペプチドが摂食抑制作用及び飲水抑制作用を有
することが示された。
【００２８】
【発明の効果】本発明により、摂食抑制作用及び飲水抑
制作用、並びにそれに伴う体重減少作用及び肥満抑制作
用を有する医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成
物の投与により、摂食抑制効果及び飲水抑制効果、並び
にそれに伴う体重減少効果及び肥満抑制効果が得られ、
肥満等の疾病に特に有用である。また、本発明の医薬組
成物は、優れた細胞膜透過性及び細胞核膜透過性を有す
るペプチドを有効成分としており、他の医薬を細胞質又
は細胞核に運ぶ担体として使用することも可能である。
制作用、並びにそれに伴う体重減少作用及び肥満抑制作
用を有する医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成
物の投与により、摂食抑制効果及び飲水抑制効果、並び
にそれに伴う体重減少効果及び肥満抑制効果が得られ、
肥満等の疾病に特に有用である。また、本発明の医薬組
成物は、優れた細胞膜透過性及び細胞核膜透過性を有す
るペプチドを有効成分としており、他の医薬を細胞質又
は細胞核に運ぶ担体として使用することも可能である。
【００２９】
【配列表】 配列番号：１ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列： Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Val 5 10 15
【００３０】配列番号：２ 配列の長さ：７ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３１】 配列番号：３ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列： Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Val 5 10 15 Ala Ala Ala Asn Tyr Lys Lys Pro Lys Leu ２０ ２５
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年５月１４日（１９９９．５．１
４）
４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
フロントページの続き (72)発明者 倉持 明子 茨城県つくば市東１丁目１番３ 工業技術 院 生命工学工業技術研究所内 (72)発明者 坪山 洋之 栃木県塩谷郡高根沢町宝積寺2403−23 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 BA01 BA03 BA18 DB54 MA17 MA22 MA23 MA35 MA41 MA43 MA52 MA66 NA14 ZA182 ZA702 ZA812 4H045 AA30 BA14 BA17 BA18 CA40 EA20 EA27 FA20
Claims (7)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： ＭＴＳ−Ｘ−ＮＬＳ （Ｉ） （式中、ＭＴＳは膜透過性アミノ酸配列を表し、Ｘは直
接結合又はリンカー配列を表し、ＮＬＳは核移行性アミ
ノ酸配列を表す。）で表されるペプチド又はその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有することを特徴と
する医薬組成物。 - 【請求項２】 前記ＭＴＳが、以下の（ａ）又は（ｂ）
のアミノ酸配列により表されることを特徴とする、請求
項１記載の医薬組成物。 （ａ）配列番号１記載のアミノ酸配列 （ｂ）配列番号１記載のアミノ酸配列において、１又は
複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸
配列 - 【請求項３】 前記ＮＬＳが、以下の（ａ）又は（ｂ）
のアミノ酸配列により表されることを特徴とする、請求
項１又は２記載の医薬組成物。 （ａ）配列番号２記載のアミノ酸配列 （ｂ）配列番号２記載のアミノ酸配列において、１又は
複数個のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸
配列 - 【請求項４】 摂食抑制剤である請求項１〜３のいずれ
か１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 飲水抑制剤である請求項１〜３のいずれ
か１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 体重減少作用及び／又は肥満抑制作用を
有することを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 体重減少作用及び／又は肥満抑制作用を
有することを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP10172325A JP3002725B2 (ja) | 1998-06-19 | 1998-06-19 | 線維芽細胞増殖因子関連ペプチドからなる医薬組成物 |
| PCT/JP1999/001697 WO1999065512A1 (fr) | 1998-06-19 | 1999-03-31 | Compositions medicinales contenant des peptides apparentes au facteur de croissance des fibroblastes |
| EP99912083A EP1088556A4 (en) | 1998-06-19 | 1999-03-31 | MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING PEPTIDES RELATED TO THE FIBROBLASTED GROWTH FACTOR |
| US09/720,039 US6624146B1 (en) | 1998-06-19 | 1999-03-31 | Pharmaceutical compositions containing fibroblast growth factor-related peptides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10172325A JP3002725B2 (ja) | 1998-06-19 | 1998-06-19 | 線維芽細胞増殖因子関連ペプチドからなる医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000007576A true JP2000007576A (ja) | 2000-01-11 |
| JP3002725B2 JP3002725B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=15939823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10172325A Expired - Lifetime JP3002725B2 (ja) | 1998-06-19 | 1998-06-19 | 線維芽細胞増殖因子関連ペプチドからなる医薬組成物 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP1088556A4 (ja) |
| JP (1) | JP3002725B2 (ja) |
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| US10272133B2 (en) | 2011-10-06 | 2019-04-30 | Vanderbilt University | Compositions and methods for treating and preventing hyperlipidemia, fatty liver, atherosclerosis and other disorders associated with metabolic syndrome |
| US11571455B2 (en) | 2013-04-11 | 2023-02-07 | Vanderbilt University | Methods and compositions for treating alcoholic liver disease |
| US9492544B2 (en) | 2013-04-11 | 2016-11-15 | Vanderbilt University | Compositions and methods for targeting nuclear import shuttles and treating inflammatory disorders |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1996006641A1 (en) * | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Prizm Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of vascular endothelial growth factor with targeted agents |
| WO1997009877A1 (en) | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Research Development Foundation | CURCUMIN (DIFERULOYLMETHANE) INHIBITION OF NFλB ACTIVATION |
| AU1959497A (en) | 1996-02-23 | 1997-09-10 | J. David Gladstone Institutes, The | Method for inhibiting nf-$g(k)b activation |
| JPH1087491A (ja) * | 1996-07-26 | 1998-04-07 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 転写調節因子阻害剤 |
| CN1132577C (zh) | 1996-09-05 | 2003-12-31 | 研究发展基金会 | 用咖啡酸苯乙酯抑制核转录因子NF－kB |
| US6045793A (en) * | 1997-02-19 | 2000-04-04 | Us Health | Recombinant ribonuclease proteins |
-
1998
- 1998-06-19 JP JP10172325A patent/JP3002725B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 EP EP99912083A patent/EP1088556A4/en not_active Withdrawn
- 1999-03-31 WO PCT/JP1999/001697 patent/WO1999065512A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-03-31 US US09/720,039 patent/US6624146B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8859507B2 (en) | 2011-08-16 | 2014-10-14 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Protein complex for intracellular delivery and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6624146B1 (en) | 2003-09-23 |
| JP3002725B2 (ja) | 2000-01-24 |
| EP1088556A4 (en) | 2004-03-24 |
| WO1999065512A1 (fr) | 1999-12-23 |
| EP1088556A1 (en) | 2001-04-04 |
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