CN101443350B - 作为抗病剂的大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)的大环化合物：其中W、n、R1、Ra、Rb、R3、R4、M、Z、环A和环B如本文中所定义，和它们的药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及它们用于治疗或预防丙型肝炎病毒所引起感染的用途。

Description

作为抗病剂的大环化合物
本发明涉及能用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物、它们的合成以及它们用于治疗或预防HCV感染的用途。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病，例如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题，有很大数量的个体都感染有慢性肝病，估计其感染数量占世界人口的2-15％。根据世界卫生组织的统计，全球有超过1亿7千万的受感染个体，并且每年至少还有3到4百万人口受到感染。一旦感染，只有约20％的人能够清除病毒，但是其余的人将隐藏携带HCV终其余生。百分之十到二十的慢性感染个体最终会发展为肝脏破坏性硬化或癌症。病毒性疾病通过被污染的血液和血液制品、被污染的针头、或性以及由受感染的母体或病毒携带母体垂直传染给她们的子孙而得到肠胃外传播。
目前对HCV感染的治疗仅限于单独使用重组干扰素-α或者与核苷类似病毒唑联合使用而进行的免疫疗法，这种治疗的临床效益是有限的。而且，目前没有得到确认的HCV疫苗。因此，急需能有效抵抗慢性HCV感染的改善的治疗剂。
几种病毒编码酶被推定为治疗剂介入的靶标，其中包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N末端区域，并且其被认为是主要的药物靶标，因为它负责NS3/4A位点处的分子内分裂和NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B连接处的下游分子间处理。早先的研究已经确定了显示抑制NS3蛋白活度的肽的种类，例如美国专利申请US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中讨论的六肽以及三肽。本发明的目的是提供显示抗HCVNS3蛋白酶活性的另外的化合物。
因此，在一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
n是0、1或2；
R1是CO2R5、CONR5SO2R5、CONR5SO2N(R5)2或四唑基；
Ra是C2-6亚烷基-R2；
Rb是氢；
或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，其任选地被R2取代；
R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选地被1到3个卤原子取代；
R3是C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，其任选地被卤素、OR5、SR5、N(R5)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR5SO2R5、SO2N(R5)2、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONHR5、CO2R5、C(O)R5或CON(R5)取代；
R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8环烷基、N(R5)2、芳基或杂芳基，其任选地被1到8个卤素或C1-4烷基取代；
每个R5独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
每个W独立地为卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(O)R5、芳基或杂芳基；
Z是键或C＝O；
M是C2-12亚烷基或C2-12亚烯基，其任选地被C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基或(CH2)0-3芳基所取代，并且任选地含有一个O或S原子；
环A是含有1到4个杂原子的8-到10-元稠合杂双环系统，其中所述杂原子选自N、O和S；并且
环B是含有1到4个杂原子的C-连接的5-到6-元杂芳环，其中所述杂原子选自N、O和S。
在本发明的一个实施方式中，n是0或1。优选地，n是0。
在另一个实施方式中，R1是CONR5SO2R5或CONR5SO2N(R5)2，其中R5如上文所定义。优选地，R1是CONR5SO2R5，其中R5如上文所定义。更优选地，R1是CONHSO2R5，其中R5如上文所定义。尤其是，R1是CONHSO2-C3-8环烷基。更尤其是，R1是CONHSO2-C3-6环烷基。最特别地，R1是CONHSO2-环丙基。
在另一个实施方式中，Ra是C2-5亚烷基-R2，其中R2如上文所定义。优选地，Ra是C2-4亚烷基-R2，其中R2是C1-6烷基，其任选地被1到3个卤原子取代。更优选地，Ra是C2-3亚烷基-R2，其中R2是C1-4烷基，其任选地被1到3个氟或氯取代。最优选地，Ra是亚乙基-R2，其中R2是C1-2烷基，其任选地被1到3个氟取代。尤其是，Ra是亚乙基-R2，其中R2是二氟甲基或三氟甲基。
在另一个实施方式中，Ra和Rb与和它们相连的碳原子一起形成C3-5环烷基，其任选地被R2取代，其中R2是C1-6烷基或C2-6烯基。优选地，Ra和Rb与和它们相连的碳原子一起形成C3-4环烷基，所述环烷基被C1-4烷基或C2-4烯基取代。更优选地，Ra和Rb与和它们相连的碳原子一起形成环丙基，所述环丙基被-CH＝CH2取代。
在另一个实施方式中，R3是C1-6烷基、或(CH2)0-3C3-8环烷基，其任选地被卤素原子、OR5或C1-6烷基所取代，其中R5如上文所定义。优选地，R3是C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基。更优选地，R3是C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选地，R3是C3-4烷基或C5-6环烷基。尤其是R3是异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
在另一个实施方式中，R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。优选地，R4是氢、碘、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基。最优选地，R4是氢、碘、乙基、甲氧基或苯基。
在另一个实施方式中，每个W独立地为卤素，OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5或CON(R5)2，其中R5如上文中所定义。优选地，每个W独立地为卤素、OC1-6烷基、CN、NO2或CF3。更优选地，每个W独立地为OC1-4烷基。最优选地，W是甲氧基。
在另一个实施方式中，当A是吡啶基时，Z是键。
在另一个实施方式中，当A是吡咯烷基时，Z是C＝O。优选地，Z与吡咯烷基部分中的氮原子相连。
在另一个实施方式中，M是C2-8亚烷基或C2-8亚烯基，其任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代，并且任选地含有一个O原子。优选地，M是C3-6亚烷基或C3-6亚烯基，其任选地被C1-4烷基取代，并且任选地含有一个O原子。更优选地，M是C4-5亚烷基或C4-5亚烯基，其任选地被C1-2烷基取代，并且任选地含有一个O原子。合适的M基团的例子包括亚丁基、亚戊基、
和
在另一个实施方式中，A是含有1到3个选自N和O杂原子的9-或10-元稠合杂双环系统。优选地，A是含有1到2个N原子的9-或10-元稠合杂双环系统。更优选地，A是喹啉基、异喹啉基、异吲哚基或咪唑并[1，2-a]-吡啶基。
在另一个实施方式中，B是含有2或3个杂原子的C-连接的5-元杂芳环，其中所述杂原子选自N、O和S。优选地，B是噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基或噁二唑基。更优选地，B是噻唑基或1，3，4-噁二唑基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4和M如式(I)中所定义。
优选地，R1是C(O)NR5SO2R5，其中R5如式(I)中所定义。更优选地，R1是C(O)NHSO2R5，其中R5如式(I)中所定义。最优选地，R1是C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其是R1是C(O)NHSO2-环丙基。
优选地，R2是C2-6烯基。更优选地，R2是-CH＝CH2。
优选地，R3是C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基。更优选地，R3是C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选地，R3是C2-4烷基或C5-6环烷基。尤其是，R3是异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
优选地，R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。更优选地，R4是氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。最优选地，R4是氢。
优选地，M是C2-8亚烷基或C2-8亚烯基，其任选地被C1-6烷基取代。更优选地，M是C3-6亚烷基或C3-6亚烯基，其任选地被C1-4烷基取代。最优选地，M是C4-5亚烷基或C4-5亚烯基，其任选地被C1-2烷基取代。尤其是，M是亚丁基、亚戊基、
或
在本发明的另一个实施方式中，提供了式(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4和M如式(I)中所定义。
优选地，R1是C(O)NR5SO2R5，其中R5如式(I)中所定义。更优选地，R1是C(O)NHSO2R5，其中R5如式(I)中所定义。最优选地，R1是C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其是R1是C(O)NHSO2-环丙基。
优选地，R2是C2-6烯基。更优选地，R2是-CH＝CH2。
优选地，R3是C1-6烷基。更优选地，R3是C3-4烷基。最优选地，R3异丙基。
优选地，R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。更优选地，R4是氢、C1-6烷基或芳基。最优选地，R4是氢或苯基。尤其是R4是苯基。
当R4不是氢时，优选其与吡啶基部分的2-位相连接。
优选地，M是C2-12亚烷基或C2-12亚烯基。更优选地，M是C2-8亚烷基或C2-8亚烯基。最优选地，M是C2-8亚烷基。尤其是，M是C3-6亚烷基。更尤其是，M是亚丁基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式(Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3和M如式(I)中所定义。
优选地，R1是C(O)NR5SO2R5，其中R5如式(I)中所定义。更优选地，R1是C(O)NHSO2R5，其中R5如式(I)中所定义。最优选地，R1是C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其是，R1是C(O)NHSO2-环丙基。
优选地，R2是C1-4烷基或C2-4烯基。更优选地，R2是C1-2烷基或-CH＝CH2。更优选地，R2是乙基或-CH＝CH2。
优选地，R3是C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基。更优选地，R3是C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选地，R3是C3-4烷基或C5-6环烷基。尤其是，R3是异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
优选地，M是C2-12亚烷基或C2-12亚烯基，其任选地被C1-6烷基取代，并且任选地含有一个O原子。更优选地，M是C2-8亚烷基或C2-8亚烯基，其任选地被C1-4烷基取代，并且任选地含有一个O原子。最优选地，M是C3-6亚烷基或C3-6亚烯基，其任选地被C1-2烷基取代，并且任选地含有一个O原子。尤其地，M是C4-5亚烷基或C4-5亚烯基，其任选地被甲基取代，并且任选地含有一个O原子。更尤其地，M是亚戊基，
或
在本发明的另一个实施方式中，提供了式(Id)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、Z、M和M如式(I)中所定义。
优选地，R1是C(O)NR5SO2R5，其中R5如式(I)中所定义。更优选地，R1是C(O)NHSO2R5，其中R5如式(I)中所定义。最优选地，R1是C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其地，R1是C(O)NHSO2-环丙基。
优选地，R2是C2-6烯基。更优选地，R2是-CH＝CH2。
优选地，R3是C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基。更优选地，R3是C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选地，R3是C3-4烷基或C5-6环烷基。尤其地，R3是异丙基、环戊基或环己基。
优选地，R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。更优选地，R4是氢、C1-6烷基或卤素。最优选地，R4是氢、乙基或碘。
当R4不是氢时，优选地A是吡啶基。
优选地，M是C2-12亚烷基或C2-12亚烯基。更优选地，M是C2-8亚烷基或C2-8亚烯基。最优选地，M是C3-6亚烷基或C3-6亚烯基。尤其地，M是C4-5亚烷基或C4-5亚烯基。最尤其地，M是亚丁基、亚戊基或
优选地，A是9-或10-元稠合的杂双环系统，其含有1或2个选自N和O的杂原子。更优选地，A是含有一个N原子的9-或10-元的稠合杂双环系统。最优选地，A是喹啉基、异喹啉基或异吲哚基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式(Ie)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、Ra、Rb、R3和M如式(I)中所定义。
优选地，R1是C(O)NR5SO2R5，其中R5如式(I)中所定义。更优选地，R1是C(O)NHSO2R5，其中R5如式(I)中所定义。最优选地，R1是C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其地，R1是C(O)NHSO2-环丙基。
优选地，Ra是C2-4亚烷基-R2并且Rb是氢，其中R2是任选地被1到3个卤素取代的C1-6烷基。更优选地，Ra是亚乙基-R2并且Rb是氢，其中R2是被1到3个氟取代的C1-4烷基。合适的R2基团的例子包括二氟甲基和三氟甲基。
优选地，Ra和Rb与和它们相连的碳原子一起形成被R2所取代的C3-4环烷基，其中R2是C1-6烷基或C2-6烯基。更优选地，Ra和Rb与和它们相连的碳原子一起形成被R2所取代的环丙基，其中R2是C1-4烷基或C2-4烯基合适的R2基团的例子包括甲基、乙基和乙烯基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式(If)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、M和W如式(I)中所定义；
当Y是CH时，X是N；并且
当Y是N时，X是CH。
优选地，R1是C(O)NR5SO2R5，其中R5如式(I)中所定义。更优选地，R1是C(O)NHSO2R5，其中R5如式(I)中所定义。最优选地，R1是C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其地，R1是C(O)NHSO2-环丙基。
优选地，R2是C2-6烯基。更优选地，R2是-CH＝CH2。
优选地，R3是C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基。更优选地，R3是C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选地，R3是C3-4烷基或C5-6环烷基。尤其地，R3是异丙基、环戊基或环己基。
优选地，R4是卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。更优选地，R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。最优选地，R4是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基。尤其地，R4是氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基或苯基。更尤其地，R4是氢、乙基、甲氧基或苯基。
优选地，M是C2-8亚烷基或C2-8亚烯基，其任选地被C1-6烷基取代。更优选地，M是C3-6亚烷基或C3-6亚烯基，其任选地被C1-4烷基取代。最优选地，M是C4-5亚烷基或C4-5亚烯基，其任选地被C1-2烷基取代。尤其地，M是亚丁基、
或
优选地，W是卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5或CON(R5)2，其中R5如式(I)中所定义。更优选地，W是氟、氯、OC1-6烷基、CN、NO2或CF3。最优选地，W是氟、氯或OC1-4烷基。尤其地，W是甲氧基。
当任何变量在式(I)中或在任何取代基中出现超过一次时，其每次出现时的定义均独立于所有其它出现时的定义。
正如本文中所使用的，术语“烷基”作为基团或基团的一部分是指碳原子数目在指定范围内的任何直链或支链烷基基团。因此，例如，“C1-6烷基”是指所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基以及叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。作为另一个例子，“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。
术语“烷氧基”代表碳原子数目在指定范围内并且通过氧桥连接的任何直链或直链烷基。合适的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、异-丁氧基和叔-丁氧基。
术语“烯基”作为基团或基团的一部分是指含有至少一个双键并且碳原子数目在指定范围内的任何直链或支链烷基基团，其中所述双键可以出现在沿着链的任意的点上。当适用时，E-和Z-两种形式都包括。合适的烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。
术语“环烷基”是指碳原子数目在指定范围内的任何环状烷基。合适的环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“亚烷基”和“亚烯基”作为基团或基团的一部分分别是指二价的，即连接到两个原子上的“烷基”和“烯基”。
术语“卤素”或“卤”的意思是指氟、氯、溴和碘(或者分别称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“芳基”作为基团或基团的一部分，其意思是指碳环的芳香族环。适宜的芳基的例子包括苯基和萘基。
术语“Het”作为基团或基团的一部分，其意思是指具有1到4个选自N、O和S的杂原子的5-到7-元饱和或不饱和非-芳香环。
术语“杂芳基”作为基团或基团的一部分，其意思是指含有1到4个选自N、O和S的杂原子的5-到10-元杂芳环系统。这样的基团的例子包括吡咯基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和异喹啉基。
除非另有反义的说明，否则本文中提到的所有范围均为包括端点的。例如，被描述为含有“1到3个杂原子”的杂芳环的意思是指包含1、2或3个杂原子的环。
当化合物或基团被描述为“任选地取代的”时，可以存在一个或多个取代基。而且，任选的取代基可以以各种方式取代连接到化合物或基团上，既可以是直接连接也可以通过连接基团连接，其中所述连接基团的例子如下：胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺胺、磺酰胺、亚砜、脲、硫脲和尿烷。根据情况，所述任选的取代基自身也可以被另一个取代基取代，后者可以直接与前者连接，或者通过例如以上列举的那些连接基团与前者连接。
在本发明范围内的特效化合物包括下面的实施例和列表中提到的那些化合物以及它们的药学上可接受的盐。
为了用于药物，式(I)化合物的盐是那些无毒的药学上可接受的盐。但是，其它的盐可以用于制备根据本发明的化合物或其无毒的药学上可接受的盐。
适宜的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述盐例如可以通过混合根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液而形成，所述药学上可接受的酸例如盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基的盐还可以包括季铵盐，其中氨基氮原子连接有适宜的有机基团例如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，当本发明化合物连接有酸性部分时，其适宜的药学上可接受的盐可以包括金属盐，例如碱金属盐如钠或钾盐；以及碱土金属盐，例如钙或镁盐。
所述盐可以通过常规的方法形成，例如通过使产品的游离碱形式与一或多当量的适当的酸在盐不溶解的溶剂或介质，或在能在真空中或通过冷冻干燥被除去的溶液例如水中反应形成，或者通过在适宜的离子交换树脂上使已存在盐的阴离子与另一中阴离子进行交换形成。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的前药。通常这样的前药是式(I)化合物的功能性衍生物，其在体内能够很容易地转变为所需要的式(I)化合物。选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法被描述于，例如，“DesignofProdrugs”，H.Bundgaard主编，Elsevier，1985。
前药可以是生物活性物质(“母药”或“母体分子”)的药理学惰性衍生物，为了释放活性药物，其需要在躯体内部进行转化，所述前药比母药分子具有改善的传递特性。在体内的转化可以例如作为一些代谢过程的结果，所述代谢过程如羧基、磷酸酯或硫酸酯的化学或酶水解，或易受影响的官能团的还原或氧化。
本发明在其范围内包括式(I)化合物及其盐的溶剂合物，例如水合物。
本发明在其范围内还包括式(I)化合物的任何对映体、非对映体、几何异构体合互变异构体。应当理解所有这样的异构体及其混合物均被包括在本发明的范围之内。
本发明优选的化合物具有式(Ig)所示的立体化学结构：
本发明进一步提供了用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备在人或动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
本发明的进一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体相缔合的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述组合物可以是任何适宜的形式，这取决于想要使用的给药方法。其例如可以是用于口服给药的片剂、胶囊或液体的形式，或者是用于肠胃外给药的溶液或悬浮液形式。
所述药物组合物还可以任选地包括一或多种其它的用于治疗病毒感染的试剂，例如抗病毒剂或免疫调节剂，例如α-，β-或γ-干扰素。
在进一步的方面，本发明提供了一种抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治疗或预防由于丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法包括向患有所述疾病的人或动物(优选哺乳动物)对象给药治疗或预防有效量的上述药物组合物或如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。“有效量”的意思是指足以给对象带来有益效果或者至少能够导致对象病况改变的量。
本文中所使用的术语“对象”(本文中也称作“患者”)是指已经成为治疗、观察或实验对象的动物，尤其是哺乳动物，最优选的是人。
化合物被给予的计量率取决于多种因素，包括具体使用的化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速度、药物组合、特定疾病的严重性以及宿主所经受的治疗。适宜的剂量水平可以为约0.02到5或10g每天，口服剂量是该剂量的二到五倍高。例如，正常的给药情况可以是10到50mg化合物每kg体重，每天一到三次。适当的值是通过常规实验选择的。可以单独给予化合物，也可以与其它治疗同时或顺序地联合给药化合物。例如，可以联合给药有效量的本领域技术人员已知的抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗。其可以通过任何合适的途径给予，包括通过口服、静脉内、经皮和皮下给予。其可以被直接地给予到适当的位点，或者其被以标靶特定的位点例如某种细胞的方式给予。适宜的标靶方法是已知的。
本发明的另一方面是提供了一种制备药物组合物的方法，其包括将至少一种如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的助剂、稀释剂或载体和/或与一种或多种其它治疗或预防活性剂进行混合。
正如上文中所指出的，本发明还涉及一种用本发明化合物联合一或多种治疗剂以及包含本发明化合物和一或多种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的治疗剂的组合物来抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV复制或者预防或治疗HC感染的方法。这样的治疗剂具有抗HCV包括病毒唑、左旋韦林、viramidine、胸腺素α-1、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇修饰的干扰素-α(聚乙二醇修饰的干扰素-α)、干扰素-α和病毒唑的联合、聚乙二醇修饰的干扰素-α和病毒唑的联合、干扰素-α和左旋韦林以及聚乙二醇修饰的干扰素-α和左旋韦林的联合的活性。干扰素-α包括重组体干扰素-α2a(例如可由Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ获得的Roferon干扰素)、聚乙二醇修饰的干扰素-α2a(聚乙二醇修饰的TM)、干扰素-α2b(例如可由ScheringCorp.，Kenilworth，NJ获得的Intron-A干扰素)、聚乙二醇修饰的干扰素-α2b(聚乙二醇修饰的IntronTM)、复合干扰素的重组体(例如干扰素αcon-1)以及纯化的干扰素-α产品。Amgen的重组体复合干扰素的商标为左旋韦林是病毒唑的L-对映体，其显示具有类似于病毒唑的免疫调节活性。Viramidine代表了病毒唑的一种类似物，其公开于WO01/60379(ICNPharmaceuticals)。根据本发明的方法，联合给药中的各单独组分可以在治疗期间的不同时期被分别地给予，或者可以以分离的或单一组合的方式被同时给予。
为了治疗HCV感染，本发明化合物还可以与能够抑制HCVNS3蛋白酶的试剂联合给药。HCVNS3蛋白酶抑制剂公开于WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、GB-2337262、WO02/48116、WO02/48172和美国专利号6,323,180中。
病毒唑、左旋韦林和viramidine可以通过抑制胞内酶肌苷酸脱氢酶(IMPDH)来调节鸟苷酸的细胞内库从而发挥它们的抗-HCV作用。这样，对IMPDH的抑制代表了发现HCV复制抑制剂的另一个有用靶标。因此，本发明化合物还可以与IMPDH抑制剂联合给药，所述IMPDH抑制剂例如VX-497，其公开于WO97/41211和WO01/00622(Vertex)；另一种IMPDH抑制剂，例如公开于WO00/25780(Bristol-MyersSquibb)的IMPDH抑制剂；或者雷酚酸吗乙基酯[参见A.C.AllisonandE.M.Eugui，AgentsAction，44(Suppl.)：165(1993)]。
为了治疗HCV感染，本发明化合物还可以与抗病毒剂金刚烷(1-氨基金刚烷)[参见J.Kirschbaum，Anal.ProfilesDrugSubs.12：1-36(1983)]联合给药。
本发明化合物还可以联合抗病毒的2’-C-支链核糖核苷以治疗HCV感染，所述2’-C-支链核糖核苷公开于R.E.Harry-O’kuru等人，J.Org. Chem.，62：1754-1759(1997)；M.S.Wolfe等人，TetrahedronLett.，36：7611-7614(1995)；美国专利No.3,480,613；WO01/90121；WO01/92282；WO02/32920；WO04/002999；WO04/003000和WO04/002422。这样的2’-C-支化的核糖核苷包括2’-C-甲基-胞苷、2’-C-甲基-脲苷、2’-C-甲基-腺苷、2’-C-甲基-鸟苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核苷)-2，6-二氨基嘌呤以及核糖C-2’、C-3’和C-5’羟基的相应氨基酸酯和5’-磷酸酯衍生物的相应的任选取代的环1，3-丙二醇酯。
本发明化合物还可以与具有抗-HCV特性的其它核苷联合以治疗HCV感染，所述核苷例如公开于WO02/51425(MitsubishiPharmaCorp.)；WO01/79246，WO02/32920和WO02/48165(Pharmasset，Ltd.)；WO01/68663(ICNPharmaceuticals)；WO99/43691；WO02/18404(Hoffmann-LaRoche)；U.S.2002/0019363；WO02/100415；WO03/026589；WO03/026675；WO03/093290；US2003/0236216；US2004/0006007；WO04/011478；WO04/013300；US2004/0063658和WO04/028481中的那些核苷。
为了治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与作为HCVNS5B聚合酶抑制剂的试剂联合给药。这样的可以用于联合治疗的HCVNS5B聚合酶抑制剂包括那些公开于WO02/057287、US6,777,395、WO02/057425、US2004/0067901、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138和WO2004/007512中的HCVNS5B聚合酶抑制剂。其它的这样的HCV聚合酶抑制剂包括valopicitabine(NM-283；Idenix)和2’-F-2’β-甲基胞苷(还参见WO2005/003147，归属于Pharmasset，Ltd.)。
本发明化合物还可以与HCV聚合酶的非核苷抑制剂联合使用以用于治疗HCV感染，所述非核苷抑制剂例如那些公开于中的非核苷抑制剂WO01/77091(Tularik，Inc.)；WO01/47883(JapanTobacco，Inc.)；WO02/04425(BoehringerIngelheim)；WO02/06246、WO03/062211、WO2004/087714、WO2004/110442、WO2005/034941、WO2005/023819、WO2006/029912、WO2006/008556和WO2006/027628(所有均为IstitutodiRicerchediBiologiaMoleculareP.AngelettiS.p.A.的)；WO02/20497；WO2005/016927(特别是JTK003)，以及WO2005/080399(JapanTobacco，Inc.)；WO2006/020082(Bristol-MyersSquibbCompany)；和HCV-796(ViropharmaInc.)。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法。
根据一般的方法(a)，式(I)化合物可以通过将式(II)的酯和式(III)的胺偶联而制备：
其中n、R1、Ra、Rb、R3、R4、M、W、X、Z以及环A和B如式(I)中所定义，并且P1是C1-6烷基，例如甲基。反应能够在偶合试剂例如TBTU或HATU和碱例如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下在溶剂中很方便地进行。合适的溶剂包括DMF和二氯甲烷。
式(II)化合物，其中M在链系中具有4个或4个以上的碳原子和一或多个双键，可以通过式(IV)的二烯的内部闭环来制备：
其中n、R3、R4、W、X、Z以及环A和B如式(I)中所定义，P1如式(II)中所定义。反应能够在复分解催化剂例如Zhan催化剂[二氯(5-氯-2-异丙氧基亚苯甲基)(1，3-二甲基咪唑烷-2-亚基)钌]的存在下很方便地进行，反应优选在升高的温度下，在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷中进行。可以将所获得的环双键氢化以得到进一步的式(II)化合物。氢化优选在适宜的催化剂的存在下在适宜的溶剂中进行，所述催化剂例如钯碳，所述溶剂例如为甲醇/乙酸乙酯混合物。
式(II)，(III)和(IV)化合物既可以是现有技术中熟知的，也可以是使用例如所附方案和实施例中描述的过程或该过程的显而易见的替代过程通过本领域普通技术人员熟知的常规方法制备的。
适宜方法的进一步的细节参见所附的方案和实施例。例如使用现有技术中熟知的合成方法可以将式(I)化合物转化为其它的式(I)化合物。
因此，例如，通过氢化可以将M不饱和的式(I)化合物转化成M饱和的式(I)化合物，所述氢化优选在适宜的催化剂的存在下在适宜的溶剂中进行，所述催化剂例如为钯碳，所述溶剂例如为甲醇/乙酸乙酯的混合物。
本发明化合物能够用于抑制HCV蛋白酶(例如HCVNS3蛋白酶)以及预防或治疗由HCV导致的感染。例如，本发明的化合物能够用于治疗在疑似者通过如输血、体液交换、咬、偶然的针刺或在外科手术期间暴露于患者血液中的方式暴露于HCV之后而由HCV引起的感染。
本发明化合物能够用于抗病毒化合物的筛选实验的准备和执行。例如，本发明化合物能够用于离析酶突变株，其对于更加有效的抗病毒化合物的来说是优秀的筛选工具。此外，例如通过竞争性抑制，本发明化合物还能够用于确定或测定其它抗病毒剂对HCV蛋白酶的结合位点。因此本发明化合物是为这些目的而销售的商业产品。
合成的一般性描述：
本发明化合物可以按所列出的一般性方案1、2、3、4和5合成。
方案1
方案1描述了(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27-四氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十七-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺1-9和相关化合物的合成。(2S，4R)-2-(甲氧羰基)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷鎓盐氯化物1-1与Boc-保护的氨基酸进行肽偶合并且随后除去BOC生成了二肽1-2，其随后通过与FMOC-异氰酸酯反应并接着用哌啶处理而转变为硫脲1-3。通过用适当的-卤代甲基酮1-4处理，获得了噻唑衍生物1-5。闭环置换，氢化所获得的大环烯烃混合物1-6，酯水解并与胺1-8进行偶合，从而生成了所需要的化合物1-9。
方案2
方案2描述了(1R，22S，25S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，23-二氧-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28-四氮杂五环[22.2.1.14，7.117，20.06，11]二十九-6，8，10，17，20(28)-五烯-25-甲酰胺2-6以及相关化合物的合成。这些化合物可使用(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯盐酸盐(2-1，参见现文中的中间体7)作为原料按照与方案1中描述的合成顺序相同的顺序制备。
方案3
方案3描述了(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺和相关化合物的合成。(2S，4R)-2-(甲氧羰基)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧]吡咯烷鎓盐氯化物1-1与噁二唑衍生物3-7进行肽偶合生成二肽3-8，所述噁二唑衍生物3-7是由羧酸3-1通过五步反应获得的。闭环置换，氢化所获得的大环烯烃混合物3-9，酯水解并与胺1-8进行偶合，从而生成了所需要的化合物3-12。
方案4(描述条目6-13，表3)
方案5(表述条目16，表3)
在任何以上合成路线中，保护任何所关心的分子上的易反应基团或活性基团是必要的和/或合意的。这可以借助于常用的保护基实现，所述保护基例如那些描述于ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，J.F.W.McOmie主编，Plenum印刷，1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，第3版，1999。可以在后续的方便的阶段使用现有技术中已知的方法除去保护基。
可以使用现有技术中抑制的试验对本发明化合物的HCVNS3蛋白酶抑制活性进行检测。这样的试验之一就是以下描述的HCVNS3蛋白酶时间分辩的荧光(TRF)试验：
HCVNS3蛋白酶时间分辩的荧光(TRF)试验
NS3蛋白酶TRF试验是在最终体积为100μl的试验缓冲液中进行的，所述试验缓冲液中含有50mMHEPES，pH7.5，150mMNaCl，15％甘油，0.15％TritonX-100，10mMDTT和0.1％的PEG8000。将NS3蛋白酶与多种浓度的抑制剂一起预温育10-30分钟。用于试验的肽培养基是Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是铕标记的基团，Abu是1-氨基丁酸，其与2-羟基丙酸(X)通过酯键相连接。由NS3蛋白酶活性引起的肽的水解导致荧光基团从猝灭剂中分离，这导致荧光的增强。通过加入TRF肽培养基(最终浓度为50-100nM)而引发蛋白酶的活性。在1小时后在室温下用100μl的500mMMES，pH5.5猝灭反应。使用VictorV2或Fusion荧光计(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences)在340nm处激发并且以50-400μs的延迟在615nm处的发射来检测产品荧光。不同酶形式的测试浓度是按10-30的信号/背景比选择的。使用四参数的拟合导出抑制常数。
另一种适宜的实验是如下所述的细胞复制子或rheplisa实验：
基于细胞的HCV复制实验
稳定地维持亚基因组HCV复制子的细胞克隆是通过按照Lohmann等人，(1999)(EMBL-genbankNo.AJ242652)所述，用与I377neo/NS3-3’/wt等同的RNA复制子转染Huh-7细胞，接着用新霉素硫酸酯(G418)进行筛选而获得的。通过ELISA实验测量NS3蛋白的表达而监测病毒的复制，所述ELISA实验是使用抗NS3单克隆抗体10E5/24(如公开的国际申请WO02/59321中所述的)直接在96孔微量滴定板(Cell-ELISA)中生长的细胞上进行的。将细胞以每孔104个细胞的密度接种在96孔板上，最终体积为0.1ml的DMEM/10％FCS。接种两小时之后，加入501含有3倍浓度抑制剂的DMEM/10％FCS，将细胞培育96小时，然后用冰冷的异丙醇固定10分钟。在各个条件下都测试两次，使用平均吸光值进行计算。用PBS将细胞洗涤两次，用在PBS中的5％的脱脂奶粉+0.1％TritonX100+0.02％SDS(PBSTS)阻断，然后在o/n4℃下用牛奶/PBSTS中稀释的10E5/24mab进行培育。用PBSTS洗涤5次之后，在室温下用缀合到碱性磷酸酶(Sigma)上并在牛奶/PBSTS中稀释的Fc特异性抗小鼠IgG将细胞培育3小时。按照上述再次洗涤之后，使用对硝基苯基磷酸二钠底物(Sigma)展开反应物，并且以间隔的时间读取405/620nm处的吸光度。为了计算，我们进行数据设定，使其中不使用抑制剂进行培育的样品具有1到1.5之间的吸光度。通过将数据拟合到希尔方程中，计算降低50％NS3表达的抑制浓度(IC50)，
抑制分数＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50)
其中：
-Ai＝添加了所示抑制剂浓度的HBI10细胞吸光度值。
-A0＝不使用抑制剂进行培育的HBI10细胞吸光度值。
-b＝以相同密度在相同微孔滴定板上接种并且不使用抑制剂培育的Huh-7细胞的吸光度值。
-n＝希尔系数。
本发明的化合物在基于细胞的HCV复制实验中是具有活性的，其中活性<50μM，尤其是<5μM。
这样的实验的其它例子被描述在例如国际公开的专利申请WO2005/046712中。用作HCVNS3蛋白酶抑制剂的化合物将具有小于50μM，更优选小于10μM，最优选小于1μM，特别地小于100nM，更特别地小于50nM的Ki。
以下实施例用于举例说明本发明及其实施。
1HNMR色谱是在BrukerAM系列色谱仪上记录的，其在300到600MHz之间的频率(报告)下操作。对应于非可交换质子(以及明显的可交换质子)信号的化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷百万分之份(ppm)的形式记录的，并且是使用残余的溶剂峰作为基准信号而测量的。信号以如下顺序列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；以及它们的组合)；以赫兹(Hz)表示的耦合常数(s)；质子数。质谱(MS)数据是在PerkinElmerAPI100或WatersMicroMassZQ上获得的，其是以负离子(ES-)或正离子(ES+)的离子化模式操作的，结果以质荷比(m/z)的形式报告。制备级HPLC分离是在WatersMicromassSystem上在FractionLinx软件下或者在Shimadzu制备系统上进行的，其包括了2525泵模块、MicromassZMD检测器和2767制备系统。
实施例、方案和表格中使用了如下缩写：AcOH：乙酸；二噁烷：1，4-二噁烷；DIPEA或iPr2NEt2：二异丙基乙胺；DCE：1，2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；Et2O：二乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；eq.：当量；h：小时；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；min：分钟；MS：质谱；PE：石油醚30/60；quant.：定量的；RP-HPLC：反相高压液相色谱；RP-MS-HPLC：质谱引导的反相高压液相色谱；RT：室温；sat.aq.：饱和水溶液；TBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；THF：四氢呋喃。
中间体1：(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷 鎓氯化物
步骤1：(2S，4R)-4-[(7-溴代异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷-1，2--二甲酸(1-叔丁 基)(2-甲基)酯
在RT下，向0.2mM的反式4-羟基L-BOC-脯氨酸(1eq)的DMSO溶液中一次性加入tBuOK(3eq)。将反应混合物在RT下搅拌30min，冷却到10℃并且加入7-溴代-1-氯代异喹啉(1eq)。使所产生的混合物升温至RT并且搅拌过夜。用饱和柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤有机层，使用EtOAc萃取水相。干燥合并的有机相(Na2SO4)并减压蒸发溶剂，从而得到黑色固体。将所述固体溶于MeOH中，并且在15℃下向搅拌的溶液中滴加过量(4eq)的2.0M三甲基甲硅烷重氮甲烷的己烷溶液。在气体释放结束之后，将所产生的混合物搅拌15分钟。通过旋转蒸发除去可挥发物，通过快速色谱(SiO2，PE/EtOAc8/2v/v作为洗脱液)纯化剩余物，从而以固体形式得到标题化合物。MS(ES+)C20H23BrN2O5计算值为451，测量值：452(M+H+)。
步骤2：(2S，4R)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸(1-叔丁 基)(2-甲基)酯
将步骤1的芳基溴化物溶解在甲苯(约0.15mM的溶液)中，并且用三丁基乙烯基锡(1.5eq)和[Ph3P]4Pd(0)(0.05eq)进行处理。将反应混合物在100℃下在N2气氛下搅拌2h。冷却到RT以后，将反应混合物倾倒入EtOAc中并且用盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。通过快速色谱(SiO2，PE/EtOAc8/2v/v作为洗脱液)纯化剩余物，从而以粘性油状物的形式得到标题化合物。MS(ES+)C22H26N2O5计算值为398，测量值：399(M+H+)。
步骤3：(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷鎓 氯化物
将步骤2的氨基甲酸酯溶于二噁烷的4.0MHCl溶液中。将所产生的混合物在RT下搅拌0.5h，在此期间产物发生沉淀。滤出标题化合物，并且用己烷/EtOAc1/1v/v进行洗涤。MS(ES+)C17H18N2O3计算值为298，测量值：299(M+H+)。
中间体2：(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)氨基-2-乙基环丙烷甲酰胺 盐酸盐
步骤1：((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸 叔丁酯
向氢化容器中加入((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(按照WO03/099274中的描述制备)，然后加入Ru/C(7.5wt％)。将该容器置于N2(20psig)下并且向大气中排空三次以除去剩余的氧气。然后将该容器置于H2(50psig)下，根据H2的消耗，反应在<5h的时间内完成。20h之后，将容器恢复到大气压。然后将反应浆料转移出反应容器，过滤并且蒸发，从而得到黄色油状物，其不经过进一步的纯化而用于下一步骤。MS(ES+)C14H24BN2O5S计算值为332，测量值：333(M+H+)。
步骤2：(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)氨基-2-乙基环丙烷甲酰胺盐酸 盐
在RT下，将步骤1的氨基甲酸酯4NHCl/二噁烷溶液搅拌12h。然后减压除去可挥发物，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物，其直接用于下一步骤。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.83(bs，2H)，3.03(m，1H)，1.71-1.37(m，5H)，1.16-1.09(m，4H)，0.97(t，J7.3，3H)。
中间体3：1-溴代己-5-烯-2-酮
在0℃下，将4-戊烯酰氯的Et2O溶液一次加入到新制备的重氮甲烷(2.5eq)在Et2O中的溶液中。在开口烧瓶中将所产生的反应混合物在0℃下搅拌30min并且在RT下继续搅拌12h。冷却到0℃以后，滴加HBr(48％aq.，1.3eq)，并且在气体停止释放之后，将所产生的反应混合物在RT下搅拌15min。然后用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤上清液，干燥(Na2SO4)并且减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.80(m，1H)，5.06(dd，J17.5，1.3，1H)，5.01(dd，J10.5，1.2，1H)，3.88(s，2H)，2.76(t，J7.3，2H)，2.37(m，2H)。
中间体4：1-溴代-3，3-二甲基己-5-烯-2-酮
在0℃下，向2，2-二甲基戊-4-烯酸和DMF(0.1eq)的DCM溶液中滴加草酰氯(DCM中的2M，1.5eq)，并且将所产生的混合物在RT下搅拌1.5h。然后减压除去可挥发物，并且根据中间体3中所描述的相同程序处理粗酰基氯，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.68(m，1H)，5.08(m，2H)，4.14(s，2H)，2.30(d，J7.3，2H)，1.22(s，6H)。
中间体5：1-溴代庚-6-烯-2-酮
按照中间体4中所描述的程序，使用5-己烯酸代替2，2-二甲基戊-4-烯酸来制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.77(m，1H)，5.05-4.98(m，2H)，3.87(s，2H)，2.66(t，J7.3，2H)，2.89(m，2H)，2.09(m，2H)。
中间体6：1-(烯丙氧基)-3-氯代丙酮
步骤1：(烯丙氧基)乙酸乙酯
在0℃下，向NaH(1.1eq)的DMF浆料中滴加羟基乙酸乙酯，并且在RT下将所产生的混合物搅拌2h。在冷却到0℃以后，通过注射器滴加烯丙基溴(1.1eq)，并且在RT下将反应混合物搅拌2h，通过小心地加入NH4Cl饱和水溶液将反应淬灭，并且在Et2O和盐水之间进行分配。干燥(Na2SO4)有机层，并且减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.91(m，1H)，5.30(dd，J17.2，1.5，1H)，5.24(dd，J10.6，0.6，1H)，4.23(q，J2.1，2H)，4.10(d，J5.7，2H)，4.08(s，2H)，1.29(t，J7.08，3H)。
步骤2：1-(烯丙氧基)-3-氯代丙酮
在-78℃下，向iPr2Net(3.1eq)的THF溶液中滴加BuLi(己烷中的1.4M.，3.1eq)。在0℃下，将所产生的混合物搅拌15min，再次冷却到-78℃，并且在-78℃下通过套管加入到步骤1的(烯丙氧基)乙酸乙酯(1eq)和碘代氯代甲烷(2.5eq)的Et2O溶液中。在-78℃下搅拌30min以后，滴加AcOH(25eq.)的THF溶液，将所产生的混合物在RT下搅拌15min，并且在Et2O和盐水之间进行分配。干燥(Na2SO4)有机层，并且减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物。通过SiO2硅胶色谱(己烷/Et2O＝9/1)纯化粗剩余物，从而以无色油状物的形式得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.90(m，1H)，5.35-5.25(m，2H)，4.30(s，2H)，4.24(s，2H)，4.07(d，J5.5，2H)。
中间体7：(3R，5S)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-13-二氧-2H-异 吲哚-2-甲酸盐酸盐
步骤1：1-溴代-2，3-双(溴代甲基)苯
在氮气下，将3-溴代-邻-二甲苯(196g，1.06mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(377g，2.15mol)和过氧化苯甲酰(0.26g，1.0mmol)的CCl4(1800mL)悬浮液加热到回流，持续15h。将反应烧瓶中的内含物冷却，过滤，并且将滤液蒸发。在高真空度下蒸馏粗材料。在88℃到152℃之间蒸馏得到主要组分。获得了108g纯材料。获得了182g稍粗材料，其被用于下面的反应。1HNMR(CDCl3)(ppm)7.56(d，J8.0，1H)，7.31(d，J8.0，1H)，7.26(s，1H)，7.16(t，J8.0，1H)，4.84(s，2H)，4.64(s，2H)。
步骤2：2-苯甲基-4-溴代异吲哚啉
将碳酸氢钾(204g，2.04mol)悬浮在MeCN(12L)中，并且将混合物加热到80℃。通过加料漏斗在1h之内将1-溴代-2，3-双(溴代甲基)苯(280g，0.82mol，在500mLMeCN中)和苯甲胺(87.5g，0.82mol，在500mLMeCN中)的溶液同时加入。在77℃下搅拌反应混合物16h。将反应烧瓶中的内含物冷却，过滤，并且通过蒸发除去溶剂。将反应物在1MK2CO3和EtOAc之间进行分配。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4进行干燥，过滤并且蒸发。蒸发之后，使用快速柱色谱(梯度洗脱：从庚烷到在庚烷中的10％EtOAc)，从而以浅白色油状物的形式得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.41-7.39(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，4.02(s，2H)，3.97(s，2H)，3.91(s，2H)。LRMS(ESI)m/Z289[(M+H)+；计算值为C15H15BrN：289]。
在HCl/MeOH中通过加入MTBE转化成HCl盐，过滤固体，从而以HCl盐的形式得到118g产物。
步骤3：2-苯甲基-4-乙烯基异吲哚啉
通过使氮气鼓泡通过溶液0.25h，使2-苯甲基-4-溴代异吲哚啉(16.7g，58.0mmol)和三丁基(乙烯基)锡(20.3mL，69.6mmol)的甲苯(400mL)溶液脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.30g，1.16mmol)，并且在氮气下将所产生的溶液在100℃的油浴中加热24h。将反应烧瓶中的内含物冷却，蒸发并且进行快速柱色谱，用己烷/EtOAc95/5进行洗脱，蒸发之后，以浅白色油状物的形式得到标题化合物，在放置过程中其变为粉色。LRMS(ESI)m/Z236[(M+H)+；计算值为C17H18N：236]。
步骤4：4-乙烯基异吲哚啉
在氮气下，将2-苯甲基-4-乙烯基异吲哚啉(58mmol)的DCE(150mL)溶液置于1L的圆底烧瓶中。向其上连接一个加料漏斗，其中含有氯代甲酸1-氯代乙基酯(7.51mL，69.6mmol)的DCE溶液。在冰浴中将反应烧瓶冷却，并且在20min内滴加加料漏斗中的内含物，同时保持内部反应温度<5℃。加入完成之后，将反应烧瓶升温至RT，然后加热至回流，持续45min。接着将反应烧瓶中的内含物冷却到RT，蒸发除去溶剂。加入甲醇(200mL)，并且将反应烧瓶中的内含物加热至回流，持续30分钟。将反应烧瓶冷却，蒸发除去溶剂。加入水(200mL)，用EtOAc(2×250mL)洗涤所产生的混合物。用2N的氢氧化钠使水层变成碱性，然后用DCM(4×250mL)进行萃取。萃取合并的有机相，用无水硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发滤液。对剩余物进行快速柱色谱，使用DCM/MeOH/氢氧化铵97/3/0.3到95/5/0.5进行洗脱。蒸发馏分，从而以褐色油状物的形式得到标题化合物，6.00g(41.4mmol，71％的两步产率)。LRMS(ESI)m/Z146[(M+H)+；计算值为C10H12N：146]。
步骤5：(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯 烷-1，2-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)酯
在氮气下，将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)酯(10.1g，41.4mmol)的DMF(90mL)溶液冷却到0℃。向反应中加入固体1，1′-羰基二咪唑(6.70g，41.4mmol)。将反应烧瓶中的内含物升温到RT，2h之后，加入4-乙烯基异吲哚啉(6.00g，41.4mmol)的DMF(10mL)溶液。在60℃的油浴中加热反应物2h，然后冷却并且倾倒入水和5％的硫酸氢钾中。用EtOAc(4×250mL)萃取所产生的混合物。用盐水洗涤合并的有机相，通过无水硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发。使用己烷/EtOAc70/30洗脱的快速柱色谱以白色泡沫的形式获得了标题化合物，13.9g(33.4mmol，81％yield)。LRMS(ESI)m/Z417[(M+H)+；计算值为C227H29N2O6：417]。
步骤6：4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-(甲氧基羰基)吡 咯烷-3-基酯盐酸盐
将(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)酯(13.9g，33.4mmol)的EtOAc(700mL)溶液在冰浴中冷却，然后用氯化氢气体饱和。密封反应烧瓶并且升温至RT。3.5h之后，蒸发除去溶剂，从而以灰色固体的形式得到标题化合物，11.2g，95％的产率。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)7.47-7.45(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.79-6.73(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.46(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.80-4.72(m，4H)，3.91(s，3H)，3.74-3.63(m，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.51-2.46(m，1H)。LRMS(ESI)m/Z317[(M+H)+；计算值为C17H21N2O4：317]。
实施例1(表1，条目1)
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-8-异丙基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27-四氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺
步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-L-异戊氨酰基-(4R)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基) 氧基]-L-脯氨酸甲酯
向中间体1的DMF溶液中加入Boc-(L)-Val(1.05eq)，接着加入iPr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.05eq)。在RT下将所产生的反应混合物搅拌12h，并且在EtOAc和1Naq.HCl之间进行分配。有机层进一步用sat.aq.NaHCO3，盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。剩余物通过SiO2硅胶色谱(己烷/EtOAc＝7/3)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标题化合物。MS(ES+)C27H35N3O6计算值：497，测量值：498(M+H+)。
步骤2：：L-异戊氨酰基-(4R)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸甲 酯盐酸盐
将步骤1的氨基甲酸酯4NHCl/二噁烷溶液在RT下搅拌2h。然后减压除去可挥发物，从而以白色固体的形式得到标题化合物，其直接用于下一步骤。MS(ES+)C22H27N3O4计算值：397，测量值：398(M+H+)。
步骤3：N-(氨基硫代羰基)-L-异戊氨酰基-(4R)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基) 氧基]-L-脯氨酸甲酯
在0℃下，将iPr2NEt(2eq)加入到步骤2盐酸盐的DCM悬浮液中，并且在0℃下立即将所产生的透明溶液加入到FMOC-异硫氰酸酯(1.1eq)的DCM溶液中。将所产生的混合物在RT下搅拌30min然后用20％的哌啶MeOH溶液进行处理。3h之后，减压除去可挥发物，剩余物通过SiO2硅胶色谱(梯度洗脱，己烷/EtOAc＝8/2到DCM/MeOH＝95/5)进行纯化，从而以浅黄色泡沫的形式得到标题化合物。MS(ES+)C23H28N4O4S的计算值：456，测量值：457(M+H+)。
步骤4：N-(4-丁-3-烯-1-基-1，3-噻唑-2-基)-L-异戊氨酰基-(4R)-4-[(7-乙烯 基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
将步骤3的硫脲和中间体3(1.5eq)的二噁烷溶液在65℃下搅拌1h。减压除去可挥发物，将残余物通过SiO2硅胶色谱(DCM/MeOH＝98/2)仅此纯化，从而以浅褐色油状物的形式得到标题化合物。MS(ES+)C29H34N4O4S计算值：534，测量值：535(M+H+)。
步骤5：(3R，5S，8S，16E或Z)-8-异丙基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27- 四氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-庚 烯-5-甲酸甲酯
在85℃下，向0.05M步骤4烯烃的DCE溶液中加入二氯代(5-氯代-2-异丙氧基苯亚甲基)(1，3-二甲基咪唑烷-2-亚基)钌(Zhan钌复分解催化剂RC-301，0.15eq)，并且将所产生的反应混合物在85℃下搅拌2h。然后减压除去可挥发物，并且通过SiO2硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化剩余物，从而以浅褐色玻璃状的形式得到标题化合物。MS(ES+)C27H30N4O4S计算值：506，测量值：507(M+H+)。
步骤6：(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27-四氮杂五 环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲 酸甲酯
向步骤5烯烃的MeOH/EtOAc(1/1v/v)溶液中加入10％Pd/C(10％w/w)，并且在H2气氛下将所产生的反应混合物在RT下搅拌2h。滤除催化剂，用新鲜的部分代替(10mg)，并且将反应混合物在上述条件下继续搅拌一段时间。按照前述内容重复方法，直到产物的转化完成(一般为36h，3份新鲜的催化剂)。滤除催化剂之后，在减压下除去可挥发物，从而以浅褐色油状物的形式得到标题化合物。MS(ES+)C27H32N4O4S计算值：508，测量值：509(M+H+)。
步骤7：(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-8-异丙基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27-四氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺
向步骤6酯的THF/H2O(1/1v/v)溶液中加入LiOH(10eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌2h，然后用1Naq.HCl进行处理直到pH＝2。减压除去可挥发物，剩余物用甲苯共沸数次，从而得到期望的酸作为中间体。[MS(ES+)C26H30N4O4S计算值：494，测量值：495(M+H+)]。然后将粗酸溶于DMF中，并且向该溶液中加入(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(按照WO03/099274中的描述制备，1.09eq)，接着加入iPr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09eq)。在RT下将所产生的反应混合物搅拌12h，并且直接通过反相HPLC进行纯化，从而以白色固体的形式得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.85(s，1H)，8.01(d，J6.0，1H)，7.95(bs，1H)，7.87(d，J8.4，1H)，7.65(d，J8.4，1H)，7.43(d，J5.7，1H)，6.53(bs，1H)，6.01(bs，1H)，5.62(m，1H)，5.25(d，J18.3，1H)，5.13(d，J11.7，1H)，4.87(m，1H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，3.99(dd，J11.4，3.0，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.75-2.45(m，4H)，2.39-2.12(m，3H)，1.77-1.56(m，5H)，1.33(dd，J9.3，5.3，1H)，1.14-1.07(m，7H)，0.98(d，J6.9，3H)；MS(ES+)C35H43N6O6S2计算值：706，测量值：707(M+H+)。
实施例2(表1，条目17)
(3R，5S，8S，16E)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-8-异丙基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27-四氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，16，18，20，22，25-八烯-5-甲酰 胺
步骤1：N-[4-(1，1-二甲基丁-3-烯-1-基)-1，3-噻唑-2-基]-L-异戊氨酰基 -(4R)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
按照实施例1步骤4中所描述的程序，使用中间体4代替中间体3来制备标题化合物。MS(ES+)C31H38N4O4S计算值：562，测量值：563(M+H+)。
步骤2：(3R，5S，8S，16E)-8-异丙基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂 -6，9，24，27-四氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八
-1(24)，10(27)，12，16，18，20，22，25-八烯-5-甲酸甲酯
按照实施例1步骤5中所描述的程序，使用步骤1的烯烃制备标题化合物。将粗产物通过SiO2硅胶色谱(梯度洗脱，PE/EtOAc＝1/1到DCM/MeOH＝95/5)进行纯化。MS(ES+)C29H34N4O4S计算值：534，测量值：535(M+H+)。
步骤3：(3R，5S，8S，16E)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-8-异丙基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27- 四氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八
-1(24)，10(27)，12，16，18，20，22，25-八烯-5-甲酰胺
按照实施例1步骤7中所描述的程序，使用步骤2的酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ　10.51(s，1H)，8.96(s，1H)，7.97(d，J6.1，1H)，7.89(bs，1H)，7.84(d，J8.3，1H)，7.64(d，J8.6，1H)，7.39(d，J5.8，1H)，6.46(d，J16.0，1H)，6.34(bs，1H)，5.81-5.73(m，2H)，5.62(m，1H)，5.23(d，J17.9，1H)，5.11(d，J10.4，1H)，4.41(d，J11.1，1H)，4.32(dd，J10.4，7.3，1H)，4.10-4.01(m，2H)，2.99(m，1H)，2.67-2.58(m，2H)，2.21-2.09(m，3H)，1.74(dd，J7.6，5.3，1H)，1.38(s，3H)，1.33-1.05(m，16H)；MS(ES+)C37H44N6O7S2计算值：732，测量值：733(M+H+)。
实施例3(表1，条目20)
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-8-异丙基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27-四氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺
步骤1：(3R，5S，8S)-8-异丙基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂 -6，9，24，27-四氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八
-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸甲酯
按照实施例1步骤6中所描述的程序，使用实施例2步骤2的酯制备标题化合物。MS(ES+)C25H33N3O55计算值：536，测量值：537(M+H+)。
步骤2：(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-8-异丙基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6，9，24，27-四氮杂五 环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-七烯-5-甲 酰胺
按照实施例1步骤7中所描述的程序，使用步骤1的酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ　10.67(s，1H)，8.92(s，1H)，7.99(d，J5.8，1H)，7.83(d，J8.3，1H)，7.61(d，J8.3，1H)，7.42(d，J5.86，1H)，6.26(bs，1H)，5.93(bs，1H)，5.63(m，1H)，5.26(d，J16.9，1H)，5.13(d，J10.1，1H)，4.43(m，1H)，4.20(d，J11.9，1H)，4.01(d，J9.8，1H)，2.97(m，1H)，2.75(m，2H)，2.62(m，1H)，2.27-2.12(m，4H)，1.76(m，2H)，1.54(m，1H)，1.42-1.35(m，3H)，1.26(s，3H)，1.14-1.02(m，12H)，0.97(d，J6.6，3H)；MS(ES+)C37H46N6O6S2计算值：734，测量值：735(M+H+)。
实施例4(表1，条目11)
(1R，12E，22S，25S)-22-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28-四氮杂五 环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6、8，10，12，17，20(28)-六烯-25-甲酰胺
步骤1：(3R，5S)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基}-5-(甲 氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯
按照实施例1步骤1中所描述的程序，使用中间体7代替中间体1并且使用Boc-Chg代替Boc-Val，来制备标题化合物。MS(ES+)C30H41N3O7计算值：555，测量值：556(M+H+)。
步骤2：(3R，5S)-1-{(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基}-5-(甲氧基羰基)吡咯烷 -3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸盐酸盐
按照实施例1步骤2中所描述的程序，使用步骤1的氨基甲酸酯制备标题化合物。MS(ES+)C25H33N3O55计算值：455，测量值：456(M+H+)。
步骤3：(3R，5S)-1-{(2S)-2-[(氨基硫代羰基)氨基]-2-环己基乙酰基}-5-(甲 氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲噻-2-甲酸酯
按照实施例1步骤3中所描述的程序，使用步骤2的盐酸盐制备标题化合物。MS(ES+)C26H34N4O5S计算值：514，测量值：515(M+H+)。
步骤4：(3R，5S)-1-{(2S)-2-环己基-2-[(4-戊-4-烯-1-基-1，3-噻唑-2-基)氨基] 乙酰基}-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲 酸酯
按照实施例1步骤4中所描述的程序，使用步骤3的硫脲并且用中间体5代替中间体3，来制备标题化合物。MS(ES+)C33H42N4O5S计算值：606，测量值：607(M+H+)。
步骤5：(1R，12E，22S，25S)-22-环己基-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂 -4，21，24，28-四氮杂五环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，20(28)- 六烯-25-甲酸甲酯
按照实施例1步骤5中所描述的程序，使用步骤4的烯烃制备标题化合物。MS(ES+)C31H38N4O5S计算值：578，测量值：579(M+H+)。
步骤6：(1R，12E，22S，25S)-22-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28-四氮杂 五环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，20(28)-六烯-25-甲酰胺
按照实施例1步骤7中所描述的程序，使用步骤5的酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.80(s，1H)，7.32-7.20(m，3H)，6.40(bs，1H)，6.36(d，J16.2，1H)，6.05(m，1H)，5.6(m，1H)，5.3(bs，1H)，5.23(d，J16.9，1H)，5.11(d，J11.1，1H)，4.79(d，J14.6，1H)，4.65(m，4H)，4.29(t，J8.6，1H)，4.16(m，1H)，3.97(m，1H)，2.9(m，1H)，2.66-2.36(m，4H)，2.35-2.09(m，9H)，1.90-1.59(m，7H)1.34-0.99(m，7H)；MS(ES+)C39H48N6O7S2计算值：776，测量值：777.0(M+H+)。
实施例5(表1，条目12)
(1R，22S，25S)-22-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28-四氮杂五环 [22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，17，20(28)-五烯-25-甲酰胺
步骤1：(1R，22S，25S)-22-环己基-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28- 四氮杂五环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，17，20(28)-五烯-25-甲酸 甲酯
按照实施例1步骤6中所描述的程序，使用实施例4步骤5的酯制备标题化合物。MS(ES+)C31H40N4O5S计算值：497，测量值：581(M+H+)。
步骤2：(1R，22S，25S)-22-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28-四氮杂五 环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，17，20(28)-五烯-25-甲酰胺
按照实施例1步骤7中所描述的程序，使用步骤1的酯制备标题化合物。MS(ES+)C39H50N6O7S2计算值：778，测量值：779(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ　10.55(bs，1H)，7.23(d，J7.6，1H)，7.11(d，J7.3，1H)，7.05(d，J7.3，1H)，5.88(bs，1H)，5.77(bs，1H)，5.57(s，1H)，5.26(d，J16.9，1H)，5.13(d，J10.9，1H)，4.74(m，2H)，4.46(m，3H)，4.22(bs，1H)，3.88，(d，J10.1，1H)，2.91(m，1H)，2.58-2.03(m，10H)，1.83-1.58(m，9H)，1.44-1.03(m，14H)；MS(ES+)C39H50N6O7S2计算值：778，测量值：779(M+H+)。
实施例6(表1，条目16)
(1R，12E，22S，25S)-22-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙基环丙基)-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28-四氮杂五环 [22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，20(28)-六烯-25-甲酰胺
按照实施例4步骤6中所描述的程序，使用中间体2代替(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ　10.60(s，1H)，8.76(s，1H)，7.34-7.25(m，3H)，6.43-6.39(m，2H)，6.07(m，1H)，5.33(bs，1H)，4.84-4.62(m，5H)，4.32(bt，J8.3，1H)，4.18(d，J11.4，1H)，4.02(dd，J11.0，3.7，1H)，2.99(m，1H)，2.67-2.15(m，7H)，1.87-1.67(m，8H)，1.55(m，1H)，1.44-1.07(m，13H)，0.93(t，J7.1，3H)；MS(ES+)C39H50N6O7计算值：778，测量值：779(M+H+)。
实施例7(表1，条目14)
(1R，12E，22S，25S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-22-[(1S)-1-甲基丙基]-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4，21，24，28-四氮 杂五环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，20(28)-六烯-25-甲酰胺
步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-L-异亮氨酰基-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢 -2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
按照实施例1步骤4中所描述的程序，使用Boc-Ile代替Boc-Ch，来制备标题化合物。MS(ES+)C28H39N3O7计算值：529，测量值：530(M+H+)。
步骤2：L-异亮氨酰基-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基] 氧基}-L-脯氨酸甲酯盐酸盐
按照实施例1步骤2中所描述的程序，使用步骤1的氨基甲酸酯制备标题化合物。MS(ES+)C23H31N3O5计算值：429，测量值：430(M+H+)。
步骤3：N-(氨基硫代羰基)-L-异亮氨酰基-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢 -2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸酯
按照实施例1步骤3中所描述的程序，使用步骤2的盐酸盐制备标题化合物。MS(ES+)C24H32N4O5S计算值：488，测量值：489(M+H+)。
步骤4：N-(4-戊-4-烯-1，3-噻唑-2-基)-L-异亮氨酰基-(4R)-4-{[(4-乙烯基 -1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氧酸甲酯
按照实施例1步骤4中所描述的程序，使用步骤3的硫脲并且用中间体5代替中间体3来制备标题化合物。MS(ES+)C31H40N4O5S计算值：580，测量值：581(M+H+)。
步骤5：(1R，12E，22S，25S)-22-仲丁基-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂 -4，21，24，28-四氮杂五环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，20(28)- 六烯-25-甲酸甲酯
按照实施例1步骤5中所描述的程序，使用步骤4的烯烃制备标题化合物。MS(ES+)C29H36N4O5S计算值：552，测量值：553(M+H+)。
步骤6：(1R，12E，22S，25S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-22-[(1S)-1-甲基丙基]-3，23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂 -4，21，24，28-四氮杂五环[22.2.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，20(28)- 六烯-25-甲酰胺
按照实施例1步骤7中所描述的程序，使用步骤5的酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.86(s，1H)，7.34-7.25(m，3H)，6.43-6.39(m，2H)，6.07(m，1H)，5.64(m，1H)，5.32(bs，1H)，5.27(d，J16.9，1H)，5.14(d，J11.4，1H)，4.83(bd，J14.6，1H)，4.75-4.62(m，4H)，4.33(t，J8.3，1H)，4.20(d，J11.1，1H)，4.02(bd，J8.1，1H)，2.97(m，1H)，2.66-2.15(m，9H)，1.96-1.74(m，4H)，1.53(m，1H)，1.35(dd，J9.2，4.9，1H)，1.22(m，1H)，1.13-1.03(m，7H)，0.90(t，J7.33，3H)；MS(ES+)C37H46N6O7S2计算值：750，测量值：751(M+H+)。
实施例8(表2，条目1)
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺
步骤1：2-戊-4-烯氧基肼甲酸叔丁酯
向戊-4-烯酸0.1M的DCM溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(2eq)，接着加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.02eq)，将混合物在RT下搅拌过夜。加入DCM并且顺序用NaHCO3水溶液，然后是饱和NaCl水溶液洗涤有机溶液，接着通过Na2SO4进行干燥。真空除去溶剂，从而以无色油状物形式产生标题化合物。该材料不经过进一步纯化而用于下一步骤中。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ.7.33(bs，1H)，6.51(bs，1H)，5.88-5.75(m，1H)，5.10-4.99(m，2H)，2.43-2.38(m，2H)，2.32(t，J6.8，2H)，2.03(s，9H)。
步骤2：戊-4-烯肼
将2-戊-4-烯肼甲酸叔丁酯(来自步骤1)冷却到0℃并且通过滴液漏斗加入三氟乙酸。在1h之内使混合物升温到RT。向混合物中加入NaHCO3直到其达到pH7。产物用DCM进行萃取，有机层通过Na2SO4进行干燥，真空除去溶剂，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.95(bs，1H)，5.84-5.74(m，1H)，5.04(dd，J17，1.6，1H)，4.97(d，J10，1H)，4.26(bs，2H)，2.45-2.23(m，2H)，2.12-2.08(m，2H)。
步骤3：N-[(2-戊-4-烯肼基)羰基]-L-缬氨酸甲酯
向1.6M的戊-4-烯肼(来自步骤2)二噁烷溶液中加入1eq.的N-(氧代亚甲基)-L-缬氨酸甲酯(按照J.Het.Chem1990，739中的描述制备的)。在RT下搅拌3h之后，真空除去可挥发物，从而获得标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ.9.55(d，J2.1，1H)，7.86(d，J2.2，1H)，6.48(d，J8.1，1H)，5.86-5.76(m，1H)，5.04(dd，J17.2，1.5，1H)，4.96(d，J18.2，10.3，1H)，4.09(dd，J8.7，5.7，1H)，3.64(s，3H)，2.32-2.24(m，2H)，2.22-2.15(m，2H)，2.08-1.90(m，1H)，0.94(d，J3.9，3H)，0.92(d，J3.9，3H)。MS(ES+)C12H21N3O4计算值：271测量值：272(M+H+)。
步骤4：N-(5-丁-3-烯-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-L-缬氨酸甲酯
将POCl3中(0.1M的溶液)的N-[(2-戊-4-烯肼基)羰基]-L-缬氨酸甲酯(来自步骤3)在80℃下加热2小时。将混合物冷却到0℃并且小心地加入水。加入固体NaHCO3，直到混合物达到pH7，然后用EtOAc萃取有机相，通过Na2SO4干燥有机层，从而获得浅黄色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ.8.42(d，J15.7，1H)，5.88-5.78(m，1H)，5.08(d，J17.2，1H)，5.01(d，J10.3，1H)，4.04(dd，J7.1，14.2，1H)，3.64(s，3H)，2.75(t，J7.3，2H)，2.39(m，2H)，2.13-2.06(m，1H)，0.94(d，J3.9，3H)，0.92(d，J3.9，3H)。MS(ES+)C12H19N3O3计算值：253测量值：254(M+H+)。
步骤5：N-(5-丁-3-烯-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-L-缬氨酸
在RT下，向0.18M的N-(5-丁-3-烯-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-L-缬氨酸甲酯(来自步骤4)的H2O/THF(1/1v/v)溶液中加入LiOH(2eq.)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌1h，然后用1NHCl进行处理，直到pH＝2。用EtOAc萃取水相，通过Na2SO4对有机相进行干燥，从而获得浅黄色固体。MS(ES+)C11H17N3O3计算值：239测量值：240(M+H+)。
步骤6：N-(5-丁-3-烯-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-L-异戊氨酰基-4-[(7-乙烯基 异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
向中间体1的DMF溶液中加入N-(5-丁-3-烯-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-L-缬氨酸(来自步骤5，1.05eq)，接着加入iPr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.05eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌12h，并且在EtOAc和盐水之间进行分配。有机相通过(Na2SO4)进行干燥，并且减压浓缩。剩余物通过SiO2硅胶色谱(Hex/EtOAc＝1/1)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标题化合物。MS(ES+)C28H33N5O5计算值：519，测量值：520(M+H+)。
步骤7：(3R，5S，8S，16E或Z)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24- 五氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，16，18，20，22，25-八 烯-5-甲酸甲酯
在85℃下，向0.01M的N-(5-丁-3-烯-1-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-L-异戊氨酰基-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯(来自步骤6)的DCE溶液中加入二氯代(5-氯代-2-异丙氧基亚苯甲基)(1，3-二甲基咪唑烷-2-亚基)钌(Zhan钌复分解催化剂RC-301，0.15eq)，并且将所产生的反应混合物在85℃下搅拌2h。然后减压除去溶剂，并且将剩余物通过SiO2硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/7)进行纯化，从而以浅黄色油状物的形式获得标题化合物的E-和Z-异构体混合物。MS(ES+)C26H29N5O5计算值：491，测量值：492(M+H+)。
步骤8：(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-11-硫杂-6，9，11，12，24- 五氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯 -5-甲酸甲酯
向(3R，5S，8S，16E或Z)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，16，18，20，22，25-八烯-5-甲酸甲酯(来自步骤7)的EtOH溶液中加入10％的Pd/C(10％w/w)，并且在H2气氛下将所产生的反应混合物在RT下搅拌2h。滤除催化剂，减压除去可挥发物，从而以无色油状物的形式得到标题化合物。MS(ES+)C26H31N5O5计算值：493，测量值：494(M+H+)。
步骤9：(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五 环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸
向(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-11-硫杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸甲酯(来自步骤8)的THF/H2O(1/1v/v)溶液中加入LiOH(4eq)。在RT下将所产生的反应混合物搅拌2h，然后用1N的HCl水溶液进行处理，直到pH＝2。用EtOAc萃取水相，并且通过Na2SO4干燥有机层，从而获得白色固体。MS(ES+)C25H29N5O5计算值：479，测量值：480(M+H+)。
步骤10：(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基 环丙基)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺
将(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸(来自步骤9)溶于DMF中，并且向该溶液中加入(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(按照WO03/09927中的描述制备的，1.09eq)，接着加入iPr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌12h，并且通过反相HPLC直接纯化，从而以白色固体的形式得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.93(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.78(d，J8.3，1H)，7.68(s，1H)，7.60(d，J8.3，1H)，7.36(d，J5.7，1H)，5.76(bs，1H)，5.62-5.56(m，1H)，5.21(d，J17.1，1H)，5.08(d，J10.7，1H)，4.90(d，J11.3，1H)，4.25-4.16(m，2H)，3.97(d，J8.6，1H)，2.96-2.89(m，4H)，2.86-2.58(m，2H)，2.19-2.07(m，3H)，1.75-1.62(m，5H)，1.42-1.40(m，1H)，1.29(m，1H)，1.10-1.05(m，3H)，1.01(d，J6.6，3H)，0.96(d，J6.6，3H)。MS(ES+)C34H41N7O7S计算值：691，测量值：692(M+H+)。
实施例9，(表1，条目3)
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-8-(1-甲基乙基)-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂-6，9，22，27-四氮杂五 环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10(27)，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰 胺
按照实施例1的描述，在步骤1中使用(2S，4R)-4-[(2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO2006/119061中的描述而制备的)代替中间体1，来制备标题化合物。MS(ES+)C40H47N6O6S2计算值：782，测量值：783(M+H+)。
实施例10(表2，条目3)
(1R，22S，25S)-22-环己基-N-((1R，2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，23-二氧代-2，28-二氧杂-4，18，19，21，24-五氮杂五环 [22.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，17，19-五烯-25-甲酰胺
按照实施例8的描述，在步骤1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸并且在步骤6中使用中间体7代替中间体1，来制备标题化合物。MS(ES+)C38H49N7O8S计算值：763，测量值：764(M+H+)。
实施例11(表2，条目4)
(1R，12E，22S，25S)-22-环己基-N-((1R，2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，23-二氧代-2，28-二氧杂-4，18，19，21，24-五氮杂五 环[22.1.1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，19-六烯-25-甲酰胺
按照实施例8的描述，在步骤1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸并且在步骤6中使用中间体7代替中间体1；不进行实施例8中所描述的氢化步骤8，从而制备标题化合物。MS(ES+)C38H47N7O8S计算值：761，测量值：762(M+H+)。
实施例12(表2，条目5)
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-23-碘代-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25-五氮杂五环 [17.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，26 ]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-七烯-5-甲酰胺
步骤1：(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25-五氮杂五 环[17.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 22，26 ]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-庚烯-5-甲酸甲 酯
按照实施例8步骤1-8的描述，在步骤1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸，来制备标题化合物。MS(ES+)C27H33N5O5计算值：507，测量值：508(M+H+)。
步骤2：(3R，5S，8S)-23-碘代-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25- 五氮杂五环[17.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 22，26 ]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-庚烯 -5-甲酸甲酯
向0.3M的(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25-五氮杂五环[17.6.2.13，6.110，13.022，26]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-庚烯-5-甲酸甲酯(来自步骤1)的干燥DCM溶液中加入三氟甲磺酸(2eq)和N-碘代琥珀酰亚胺(2eq)，并且将混合物在N2搅拌16h。加入另一份N-碘代琥珀酰亚胺(2eq)，并且将反应物继续搅拌24h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3中并且用DCM(2x)进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所产生的粗化合物在硅胶(PE中20％到40％EtOAc)上进行纯化，从而以黄色固体的形式得到所述化合物。MS(ES+)C27H32IN5O5计算值：633，测量值：634(M+H+)。
步骤3：(3R，5S，8S)-23-碘代-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25- 五氮杂五环[17.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 22，26 ]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-庚烯 -5-甲酸
向(3R，5S，8S)-23-碘代-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25-五氮杂五环[17.6.2.13，6.110，13.022，26]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-庚烯-5-甲酸甲酯(来自步骤2)的THF/H2O(1/1v/v)溶液中加入LiOH(4eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌2h，然后用1N的HCl水溶液进行处理，直到pH＝2。用EtOAc萃取水相，有机层通过Na2SO4进行干燥，从而得到白色固体。MS(ES+)C26H30IN5O5计算值：619，测量值：620(M+H+)。
步骤4：(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-23-碘代-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25-五氮杂五环 [17.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，26 ]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-七烯-5-甲酰胺
将(3R，5S，8S)-23-碘代-8-异丙基-7-氧代-2，28-二氧杂-6，9，11，12，25-五氮杂五环[17.6.2.13，6.110，13.022，26]二十九-1(25)，10，12，19，21，23，26-庚烯-5-甲酸(来自步骤3)溶于DMF中，并且向该溶液中加入中间体2(1.09eq)，接着加入iPr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌12h，并且通过反相HPLC进行纯化，从而以白色固体的形式得到标题化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.364(s，1H)，8.96(s，1H)，8.36(s，1H)，8.00(d，J9.1，1H)，7.80(d，J8.4，1H)，7.74(d，J10.8，1H)，7.73(s，1H)，5.80(s，1H)，5.61(m，1H)，5，21(d，J17.7，1H)，5.08(d，J11.8，1H)，4.95(d，J11.6，1H)，4.24(dd，J11.0，6.7，1H)，4.05(t，J9.6，1H)，4.0(dd，J11.6，3.5，1H)，2.96-2.89(m，2H)，2.72(m，1H)，2.62(m，1H)，2.55-2.49(m，2H)，2.19-2.08(m，3H)，1.80(m，1H)，1.73-1.64(m，3H)，1.59(m，1H)，1.44-1.39(m，2H)，1.28(dd，J9.4，5.1，1H)，1.10-1.03(m，4H)，1.00(d，J6.7，3H)，0.96(d，J6.7，3H)。MS(ES+)C35H42IN7O7S计算值：831，测量值：832(M+H+)。
实施例13(表3，条目10)
(3R，5S，8S，16E)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-19-甲氧基-14，14-二甲基-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂 -6，9，22，27-四氮杂五环[16.6.2.13，5.110，13.021，25]二十八 -1(24)，10(27)，12，16，18，20，22，25-八烯-5-甲酰胺
按照实施例2的描述，在步骤1中使用(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO2006/119061中的描述制备的)代替中间体1，并且使用Boc-(L)-环己基氨基乙酸代替Boc-(L)-Val，来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.94(s，1H)，8.18(d，J5.8，2H)，7.86(s，1H)，7.82-7.73(m，4H)，7.67(s，1H)，6.72(d，J16.4，1H)，6.48(s，1H)，5.97(bs，1H)，5.84(m，1H)，5.61(m，1H)，5.23(d，J16.9，1H)，5.13(d，J10.1，1H)，4.54(d，J12.6，1H)，4.31(m，1H)，4.20(d，J10.6，1H)，4.06(s，3H)，2.98(m，1H)，2.74(m，2H)，2.62(m，2H)，2.39-2.26(m，2H)，2.14-1.58(m，7H)，1.40(s，3H)，1.35-1.00(m，14H)；MS(ES+)C47H54N6O7S2计算值：879，测量值：880(M+H+)。
实施例14(表3，条目11)
(3R，5S，8S，16E)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-19-甲氧基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6、9，24，27- 四氮杂五环[16.6.2.13，5.110，13.021，25]二十八
-1(24)，10(27)，12，16，18，20，22，25-八烯-5-甲酰胺
按照实施例13的描述，在步骤1中使用(2S，4R)-4-[(6-甲氧基-7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(按照WO2006/119061中的描述制备的)代替(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.93(s，1H)，7.91(d，J5.8，1H)，7.78(s，1H)，7.31(bs，3H)，6.66(d，J16.4，1H)，6.33(s，1H)，5.65(m，3H)，5.23(d，J17.4，1H)，5.11(d，J10.6，1H)，4.38(d，J12.4，1H)，4.27(m，1H)，4.01(m，1H)，3.96(s，3H)，2.99(m，1H)，2.66(m，2H)，2.22-2.08(m，3H)，1.97-1.69(m，6H)，1.36(s，3H)，1.33-1.08(m，14H)；MS(ES+)C41H50N6O7S2计算值：803，测量值：804(M+H+)。
实施例15(表3，条目13)
(3R，5S，8S，16E)-8-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-19，23-二甲氧基-14，14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂 -6，9，22，27-四氮杂五环[16.6.2.13，5.110，13.021，25]二十八 -1(24)，10(27)，12，16，18，20，22，25-八烯-5-甲酰胺
按照实施例13的描述，在步骤1中使用(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-4-[(2，7-二甲氧基-6-乙烯基-喹啉-4-基)氧基]-]吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体8，合成步骤描述如下)代替(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.91(s，1H)，7.59(s，1H)，7.11(s，1H)，6.66(d，J16.2，1H)，6.43(s，1H)，6.33(s，1H)，5.67-5.51(m，2H)，5.46(s，1H)，5.22(d，J16.7，1H)，5.11(d，J11.6，1H)，4.41(d，J12.1，1H)，4.21(dd，J10.2，6.9，1H)，4.03(d，J9.6，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，2.98(m，1H)，2.63(m，2H)，2.18-2.08(m，3H)，1.97-1.62(m，6H)，1.36(s，3H)，1.31-1.07(m，14H)；MS(ES+)C42H52N6O7S2计算值：833，测量值：834(M+H+)。
中间体8：(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-4-[(2，7-二甲氧基-6-乙 烯基-喹啉-4-基)氧基]-]吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
步骤1：(2S，4S)-4-[((4-溴代苯基)磺酰基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
在0℃下，向0.22M的(2S，4S)-4-[((4-溴代苯基)磺酰基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸(1-叔丁基)(2-甲基)酯的(按照WO2006/119061中的描述制备的)Et2O溶液中滴加4MHCl的二噁烷(25eq.)溶液，并且将所产生的混合物在RT下搅拌16h，之后形成了一种固体产物。过滤悬浮液，用冷的Et2O洗涤滤饼。真空干燥该固体产物，并且在不进一步纯化的情况下使用该产物。MS(ES+)C12H14BrNO5S计算值：363，测量值：364，365(M+H+)。
步骤2：(2S，4S)-4-[((4-溴代苯基)磺酰基)氧基]-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基) 氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯
向步骤1的脯氨酸衍生物的DMF溶液中加入Boc-(L)-环己基氨基乙酸(1.05eq)，接着加入iPr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.05eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌12h，并且在EtOAc和1NHCl水溶液之间进行分配。有机层进一步用饱和NaHCO3溶液，盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。剩余物通过SiO2硅胶色谱(己烷/EtOAc＝75/25)进行纯化，从而以白色泡沫的形式得到标题化合物。MS(ES+)C25H35BrN2O8S计算值：603，测量值：603，605(M+H+)。
步骤3：6-溴代-4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
按照K.Faber，H.Steininger和T.Kappe，J.Het.Chem.1985，22(4)，1081中的描述，由4-溴代-3-甲氧基苯胺制备标题化合物。MS(ES+)C10H8BrNO3计算值：270，测量值：270，272(M+H+)。
步骤4：(2S，4R)-4-[(6-溴代-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)氧 基]-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-甲酸甲酯
向0.27M步骤3的羟基-喹啉酮(1eq.)和步骤2的对溴苯磺酸酯(1eq.)的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入碳酸铯(1.5eq.)，并且将所产生的混合物在60℃下加热16小时。将混合物冷却到RT，并且在水和EtOAc之间进行分配。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且减压除去可挥发物。剩余物通过SiO2硅胶色谱(用50％EtOAc/Hex，然后用0-5％MeOH/DCM进行洗脱)进行纯化，从而得到标题化合物。MS(ES+)C29H38BrN3O8计算值：637，测量值：636，638(M+H+)。
步骤5：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基]-4-[(7- 甲氧基-2-氧代-6-乙烯基-1，2-二氢喹啉-4-基)氧基]-]吡咯烷-2-甲酸甲酯
向0.25M步骤4的芳基溴EtOH溶液中加入乙烯基-三氟硼酸钾(1.1eq.)，Et3N(1.5eq.)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.05eq.)。将所产生的混合物在90℃下加热2.5h。为了使反应完成，每3.5小时加入另外的两份乙烯基-三氟硼酸钾(0.5eq.)，Et3N(0.6eq.)和Pd催化剂(0.05eq.)。将混合物冷却到RT并且在水和EtOAc之间进行分配。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且减压除去可挥发物。剩余物通过SiO2硅胶色谱(用DCM/MeOH＝95/5进行洗脱)进行纯化，从而以浅橙色泡沫的形式得到标题化合物。MS(ES+)C31H41N3O8计算值：583，测量值：584(M+H+)。
步骤6：(2S，4R)-1-[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基]-4-[(2，7- 二甲氧基-6-乙烯基-喹啉-4-基)氧基]-]吡咯烷-2-甲酸甲酯
向0.04M步骤5中间体的DCM溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鎓盐(1.05eq.)，并且将所产生的混合物在RT下搅拌16h。让化合物在ssNaHCO3和DCM之间进行分配。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且减压除去可挥发物。剩余物通过SiO2硅胶色谱(PE/AcOEt＝7/3到6/4进行洗脱)进行纯化，从而以无色油状物的形式得到标题化合物。MS(ES+)C32H43N3O8计算值：597，测量值：598(M+H+)。
步骤7：(2S，4R)-1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-4-[(2，7-二甲氧基-6-乙烯 基-喹啉-4-基)氧基]-]吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(中间体8)
将0.09M步骤6Boc-保护的中间体在4MHCl二噁烷中的溶液在RT下搅拌2h。然后减压除去可挥发物，剩余物(白色固体)不经过任何进一步的纯化而被使用。MS(ES+)C27H35N3O6计算值：497，测量值：498(M+H+)。
实施例16(表3，条目3-14)
(1R，22S，25S)-22-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，23-二氧代-2，28-二氧杂-4，18，19，21，24-五氮杂五环[22.1. 1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，17，19-五烯-25-甲酰胺
按照实施例8的描述，在步骤1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯酸并且在步骤6中使用中间体7代替中间体1，来制备标题化合物。MS(ES+)C37H47N7O8S计算值：749，测量值：750(M+H+)。
实施例17(表3，条目15)
(1R，12E，22S，25S)-22-环戊基-N-((1R，2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-3，23-二氧代-2，28-二氧杂-4，18，19，21，24-五氮杂五环[22.1. 1 4，7 .1 17，20 .0 6，11 ]二十九-6，8，10，12，17，19-六烯-25-甲酰胺
按照实施例8的描述，在步骤1中使用己-5-烯酸代替戊-4-烯烯酸并且在步骤6中使用中间体7代替中间体1；不进行实施例8中的氢化步骤8，来制备标题化合物。MS(ES+)C37H45N7O8S计算值：747，测量值：748(M+H+)。
实施例18(表3，条目16)
(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙 基)-22-乙基-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺
步骤1：(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-22-乙烯基-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24- 五氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯 -5-甲酸甲酯
向0.1M(3R，5S，8S)-22-碘代-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸甲酯(实施例12，步骤2)的干燥甲苯溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05eq.)。将N2鼓泡通过反应混合物5分钟，加入三丁基乙烯基锡烷(1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌1h，冷却到RT，用EtOAc进行稀释，用盐水洗涤。分离有机层，通过Na2SO4进行干燥，过滤并浓缩。剩余物通过硅胶(20％到40％EtOAc/PE)进行纯化，从而以白色固体的形式得到所述化合物。MS(ES+)C28H33N5O5计算值：519，测量值：520(M+H+)。
步骤2：(3R，5S，8S)-22-乙基-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24- 五氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯 -5-甲酸甲酯
向9mM(3R，5S，8S)-8-异丙基-7-氧代-22-乙烯基-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸甲酯(来自步骤1)的EtOH溶液中加入10％Pd/C(0.1eq)，并且在H2气氛下将所产生的反应混合物在RT下搅拌2h。通过硅藻土衬垫滤除催化剂并且减压除去溶剂，从而以无色油状物形式得到标题化合物。MS(ES+)C28H35N5O5计算值：521，测量值：522(M+H+)。
步骤3：(3R，5S，8S)-22-乙基-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24- 五氮杂五环[16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯 -5-甲酸
向(3R，5S，8S)-22-乙基-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸甲酯(来自步骤2)的THF/H2O(1/1v/v)溶液中加入LiOH(4eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌2h，然后用1N的HCl水溶液进行处理，直到pH＝2。用EtOAc萃取水相，分离有机层，通过Na2SO4进行干燥，过滤并且浓缩，从而得到一种白色固体。MS(ES+)C27H33N5O5计算值：507，测量值：508(M+H+)。
步骤4：(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-22-乙基-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环 [16.6.2.1 3，6 .1 10，13 .0 21，25 ]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-七烯-5-甲酰胺
将(3R，5S，8S)-22-乙基-8-异丙基-7-氧代-2，27-二氧杂-6，9，11，12，24-五氮杂五环[16.6.2.13，6.110，13.021，25]二十八-1(24)，10，12，18，20，22，25-庚烯-5-甲酸(来自步骤3)溶于DMF中，并且向该溶液中加入中间体2，接着加入iPr2NEt(3.5eq)和TBTU(1.09eq)。将所产生的反应混合物在RT下搅拌12h，并且通过反相HPLC进行纯化，从而以白色固体的形式得到标题化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.92(s，1H)，7.96(d，J9.7，1H)，7.87(d，J8.6，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(dd，J8.6，1.5，1H)，5.71(s，1H)，5.59(m，1H)，5.20(d，J17.2，1H)，5.08(d，J10.2，1H)，4.88(d，J10.8，1H)，4.20(dd，J11.3，7.2，1H)，4.17(t，J9.6，1H)，3.96(dd，J11.4，3.4，1H)，2.94-2.86(m，4H)，2.76(m，1H)，2.64(m，1H)，2.18-2.09(m，3H)，1.75-1.69(m，3H)，1.67-1.62(m，2H)，1.39-1.36(m，2H)，1.29-1.24(m，4H)，1.10-1.08(m，2H)，1.04-1.03(m，2H)，1.00(t，J6.6，3H)，0.96(d，J6.6，3H)。MS(ES+)C36H45N7O7S计算值：719，测量值：720(M+H+)。
下表列出了本发明的具体化合物。该表提供了各个化合物的结构和名称以及通过ES-MS测定的其分子离子加1(M+1)的质量。制备化合物所使用的合成方案表示在最后一列中。
表1
表2
表3

Claims (25)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
n是0、1或2；
R1是CO2R5、CONR5SO2R5、CONR5SO2N(R5)2或四唑基；
Ra是C2-6亚烷基-R2；
Rb是氢；
或Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，其任选地被R2取代；
R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选地被1到3个卤原子取代；
R3是C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，其任选地被卤素、OR5、SR5、N(R5)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR5SO2R5、SO2N(R5)2、NHCO2R5、NHCOR5、NHCONHR5、CO2R5、C(O)R5或CON(R5)2取代；
R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8环烷基、N(R5)2、芳基或杂芳基，其任选地被1到8个卤素或C1-4烷基取代；
每个R5独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
每个W独立地为卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5、CON(R5)2、COR5、NR5C(O)R5、芳基或杂芳基；
Z是键或C＝O；
M是C2-12亚烷基或C2-12亚烯基，其任选地被C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基或(CH2)0-3芳基所取代，并且任选地含有一个O或S原子；
环A是含有1到4个杂原子的8-到10-元稠合杂双环系统，其中所述杂原子选自N、O和S；并且
环B是含有1到4个杂原子的C-连接的5-到6-元杂芳环，其中所述杂原子选自N、O和S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是0或1。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是CONR5SO2R5或CONR5SO2N(R5)2。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ra是C2-5亚烷基-R2，其中R2如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中Ra和Rb与它们所连接的碳一起形成C3-5环烷基基团，其任选地被R2所取代，其中R2是C1-6烷基或C2-6烯基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，其任选地被卤素，OR5或C1-6烷基所取代，其中R5如权利要求1中所定义。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4是氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或芳基。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中W独立地为卤素、OR5、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、CO2R5或CON(R5)2，其中R5如权利要求1中所定义。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中当A是吡啶基时，Z是键。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中当A是吡咯烷基时，Z是C＝O。
11.如权利要求1或2所述的化合物，其中M是C2-8亚烷基或C2-8亚烯基，其任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基所取代，并且任选地含有一个O原子。
12.如权利要求1或2所述的化合物，其中A是9-或10-员稠合杂双环系统，其含有1到3个选自N和O的杂原子。
13.如权利要求1或2所述的化合物，其中B是C连接的5-员杂芳环，其含有2或3个选自N、O和S的杂原子。
14.如权利要求1所述的化合物，其为式(Ia)：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4和M如权利要求1中所定义。
15.如权利要求1所述的化合物，其为式(Ib)：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4和M如权利要求1中所定义。
16.如权利要求1所述的化合物，其为式(Ic)：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3和M如权利要求1中所定义。
17.如权利要求1所述的化合物，其为式(Id)：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、Z、M和A如权利要求1中所定义。
18.如权利要求1所述的化合物，其为式(Ie)：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、Ra、Rb、R3和M如权利要求1中所定义。
19.如权利要求1所述的化合物，其为式(If)：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、M和W如权利要求1中所定义；
当Y是CH时X是N；并且
当Y是N时X是CH。
20.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-(1-甲基乙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,18,20,22,25-七烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-(1-甲基乙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,25,28-四氮杂五环[17.6.2.13,6.110,13.022,26]二十九-1(25),10(28),12,19,21,23,26-七烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-(1-甲基乙基)-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂-6,9,22,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,18,20,22,25-七烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16Z)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-(1,1-二甲基乙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(1R,12E,21S,24S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-21-(1-甲基乙基)-3,22-二氧代-2-氧杂-18-硫杂-4,20,23,27-四氮杂五环[21.2.1.14,7.116,19.06,11]二十八-6,8,10,12,16,19(27)-六烯-24-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-(1-甲基乙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十八-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(1R,22S,25S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-(1,1-二甲基乙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,17,20(28)-五烯-25-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-(1,1-二甲基乙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-22-环己烯基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(1R,22S,25S)-22-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,17,20(28)-五烯-25-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-8-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,18,20,22,25-七烯-5-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-[(1R)-1-甲基丙基]-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-[(1S)-1-甲基丙基]-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-[(1R)-1-甲基丙基]-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-[(1S)-1-甲基丙基]-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-22-环己基-N-((1R,2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-14,14-二甲基-8-(1-甲基乙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八
-1(25),10(27),12,16,18,20,21,23,25-九烯-5-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-22-环己烯基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2,15-二氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(1R,22S,25S)-22-环己烯基-N-((1R,2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,17,20(28)-五烯-25-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-14,14-二甲基-8-(1-甲基乙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(25),10(27),12,18,20,21,23,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-异丙基-7-氧代-2,27-二氧杂-6,9,11,12,24-五氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-七烯-5-甲酰胺、
(5S,8S)-N-((1R,2S)-2-乙烯基-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-(1-甲基乙基)-7-氧代-2,28-二氧杂-6,9,11,12,25-五氮杂五环[17.6.2.13,6.110,13.022,26]二十九-1(25),10,12,19,21,23,26-七烯-5-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-22-环己基-N-((1R,2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧杂-4,18,19,21,24-五氮杂五环[22.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,19-六烯-25-甲酰胺、
(1R,22S,25S)-22-环己基-N-((1R,2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧杂-4,18,19,21,24-五氮杂五环[22.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,17,19-五烯-25-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-碘-8-异丙基-7-氧代-2,28-二氧杂-6,9,11,12,25-五氮杂五环[17.6.2.13,6.110,13.021,26]二十九-1(25),10,12,19,21,23,26-七烯-5-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-22-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2-氧杂-19-硫杂-4,21,24,28-四氮杂五环[22.2.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,20(28)-六烯-25-甲酰胺、
(1R,12E,21S,24S)-21-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15,15-二甲基-3,22-二氧代-2-氧杂-18-硫杂-4,20,23,27-四氮杂五环[22.2.1.14,7.116,19.06,11]二十八-6,8,10,12,16,19(27)-六烯-24-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(1R,12E,21S,24S)-21-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15,15-二甲基-3,22-二氧代-2-氧杂-18-硫杂-4,20,23,27-四氮杂五环[22.2.1.14,7.116,19.06,11]二十八-6,8,10,12,16,19(27)-六烯-24-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-8-异丙基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,21,23,25-九烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19-甲氧基-14,14-二甲基-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂-6,9,22,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-[(1S)-1-甲基丙基]-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19-甲氧基-14,14-二甲基-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂-6,9,22,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-环戊基N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19-甲氧基-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂-6,9,22,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16Z)-8-环戊基N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19-甲氧基-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂-6,9,22,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19-甲氧基-14,14-二甲基-7-氧代-23-苯基-2-氧杂-11-硫杂-6,9,22,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19-甲氧基-14,14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19-甲氧基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,24,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(3R,5S,8S,16E)-8-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-19,23-二甲氧基-14,14-二甲基-7-氧代-2-氧杂-11-硫杂-6,9,22,27-四氮杂五环[16.6.2.13,5.110,13.021,25]二十八-1(24),10(27),12,16,18,20,22,25-八烯-5-甲酰胺、
(1R,22S,25S)-22-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧杂-4,18,19,21,24-五氮杂五环[22.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,17,19-五烯-25-甲酰胺、
(1R,12E,22S,25S)-22-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,23-二氧代-2,28-二氧杂-4,18,19,21,24-五氮杂五环[22.1.14,7.117,20.06,11]二十九-6,8,10,12,17,19-六烯-25-甲酰胺、
(3R,5S,8S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-22-乙基-8-异丙基-7-氧代-2,27-二氧杂-6,9,11,12,24-五氮杂五环[16.6.2.13,6.110,13.021,25]二十八-1(24),10,12,18,20,22,25-七烯-5-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
21.用于治疗的如权利要求1到20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求1到20中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于在人或动物中治疗或预防丙型肝炎病毒感染。
23.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体相缔合的如权利要求1到20中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23中所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种用于治疗病毒感染的试剂。
25.如权利要求23或权利要求24所述的药物组合物，或者如权利要求1到20任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治疗或预防丙型肝炎病毒所引起疾病的药物中的用途，所述用途包括给予患有所述疾病的人或动物对象治疗或预防有效量的所述药物组合物或者所述化合物或其药学上可接受的盐。
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