CN101442996A - 抗微生物剂以及抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

以选自对羟基苯甲醛、5，7，4’－三羟基－3’，5’－二甲氧基黄酮、3－羟基吡啶和香草醛的至少1种作为有效成分的抗微生物剂及含有该抗微生物剂的抗微生物组合物。

Description

抗微生物剂以及抗微生物组合物
技术领域
本发明涉及抗微生物剂以及抗微生物组合物。
背景技术
自古就已知赤竹提取物具有抗菌性。例如，已报道了其具有对作为创伤感染的致病菌的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌等细菌(专利文献1、专利文献2)或作为胃溃疡的致病菌的幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)的抗菌效果。
滚边山白竹(隈笹)是禾本科赤竹属(Gramineae Sasa)的植物，虽然一般将生长在山里的赤竹称为山白竹(熊笹)，但是用滚边山白竹总称叶缘在冬天变白枯萎出现白色滚边的赤竹。有许多赤竹叫做山白竹，其中有一些的学名是Sasa albo marginato Makino et Shibata(维奇氏箬竹)，另外一些具有其它的学名。现在，由于人为的散播，维奇氏箬竹在全日本都有栽种。
已知自古山白竹就作为日本医学的“汉方药”，其效能非常广泛，可与印度的匙羹藤(Gymnema sylvestre)、中国的番石榴(guava)和韩国的枸杞(Lycium chinense)相媲美。在日本也将其作为治疗胃病、糖尿病、高血压等的传统民间药(非专利文献1-3)而加以利用。而且，可以作为竹叶饭团或竹叶粽子等的食品包装材料或保健强壮剂加以利用。
战后，通过动物实验发现了山白竹对小鼠的肝癌具有抑制活性，从此开始了若干从制癌活性的角度出发的药理学研究(非专利文献4)。而且，还针对山白竹具有优良的防腐效果(非专利文献5)、抗菌效果(非专利文献6)进行了研究。然而，其中多数研究仅仅采用气相色谱法对有机酸进行了分析，少有针对具有抗菌效果的物质本身进行分离纯化的报告。
已知香豆酸及其衍生物具有对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性(专利文献3)。
而，山白竹提取物中含有香豆酸、阿魏酸、咖啡酸和香草醛等苯丙醇素类，3-羟基吡啶及其类似物等，已知这些物质的混合物具有对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性(专利文献4)。
专利文献1：WO00/067707
专利文献2：日本特开2003-201247
专利文献3：日本特开2004-359626
专利文献4：日本特开2006-36731
非专利文献1：柴田丸，久保恭子，小野田真：日本药学会会刊，98，1436(1978)
非专利文献2：S.Okabe，K.Takeuchi，K.Takagi，M.Shibata，Jpn.J.Pharmcol.，25，608(1975)
非专利文献3：柴田丸，佐藤冬惠，竹下一夫，大谷孝吉：生药学杂志，34，274(1980)
非专利文献4：M.Shibata，K.Kubo，M.Onoda，Folia Pharmacol.Jpn，72，531-541(1976)
非专利文献5：N.V.Chuyen，T.Kurata，H.Kato，J.Antibact.Antifung.Agents，11，69-75(1983)
非专利文献6：N.V.Chuyen，H.Kato，Agric.Biol.Chem.，46，2795-2801(1982)3-1128(2004)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供抗微生物剂。
本发明的另一个目的在于提供含有该抗微生物剂的抗微生物组合物。
解决课题的手段
本发明提供如下所述的抗微生物剂以及含有该抗微生物剂的抗微生物组合物。
(1)抗微生物剂，其有效成分选自对羟基苯甲醛、5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮、3-羟基吡啶和香草醛中的至少1种。
(2)上述(1)记载的抗微生物剂，其中所述微生物选自链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)、埃希菌(Escherichia)、沙门菌(Salmonella)、耶尔森菌(Yersinia)、弧菌(Vibrio)、假单胞菌(Pseudomonas)、芽胞杆菌(Bacillus)以及念珠菌(Candida)。
(3)抗微生物剂，其有效成分选自对羟基苯甲醛以及5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮中的至少1种。
(4)上述(3)记载的抗微生物剂，其中所述微生物选自链球菌、肠球菌、葡萄球菌、埃希菌、沙门菌、耶尔森菌、弧菌、假单胞菌、芽胞杆菌以及念珠菌。
(5)上述(1)记载的抗微生物剂，该抗微生物剂包含3-羟基吡啶作为有效成分，其中所述微生物选自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及念珠菌(Candidasp.)。
(6)上述(1)记载的抗微生物剂，该抗微生物剂包含对羟基苯甲醛作为有效成分，其中所述微生物选自肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门菌(Salmonella sp.)、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、铜绿假单胞菌、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)以及念珠菌。
(7)上述(1)记载的抗微生物剂，该抗微生物剂包含香草醛作为有效成分，其中所述微生物选自肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌以及念珠菌。
(8)上述(1)记载的抗微生物剂，该抗微生物剂包含5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮作为有效成分，其中所述微生物选自沙门菌以及铜绿假单胞菌。
(9)抗微生物组合物，其包含上述(1)～(8)中任一项记载的抗微生物剂。
本发明中的“微生物”是指细菌、分歧杆菌、蓝细菌、古细菌、真菌、酵母、藻类、病毒等，还特别意味对包含人在内的动植物具有不良影响的微生物。
发明效果
本发明的抗微生物剂对各种微生物，特别对链球菌、肠球菌、葡萄球菌、埃希菌、沙门菌、耶尔森菌、弧菌、假单胞菌、芽胞杆菌以及念珠菌等，具体而言对肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌、铜绿假单胞菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌以及念珠菌具有高抗微生物活性。
实施发明的最佳方式
本发明人等为了明确山白竹的抗菌效果的本质并详细说明其抗菌有效成分，将山白竹叶的热水提取物在各种溶剂中分离。接下来，在使用硅胶色谱法分离后，通过TLC以及高效液相色谱仪的制备用ODS柱进行分离纯化，并且在使用各种光谱方法对分离的化合物进行结构鉴定的同时进行对13种细菌的抗菌试验。结果，发现上述对羟基苯甲醛、5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮(下文中称为“麦黄酮(tricin)”)以及3-羟基吡啶、反式-对香豆酸(反式-对羟基桂皮酸)、香草醛对各种微生物显示出特异的抗微生物活性，从而完成了本发明。
以下具体说明本发明。
实验材料使用得自凤凰堂株式会社的山白竹叶的热水提取物(Sasa albo-marginato)(商品名TWEBS)。使用蒸发器将10g所述热水提取物(下文中称为“Sa”)中的溶剂馏去，得到6.2g固体成分。由此确认作为原料的山白竹叶的热水提取物含有38％的水分。
在各种溶剂中分馏所述热水提取物。即，通过乙酸乙酯提取热水提取物(Sa)得到的乙酸乙酯层，馏去该层中的溶剂得到乙酸乙酯可溶组分(下文中称为Sa-1)。进一步通过正丁醇提取水层并进行同样的处理，分别得到正丁醇可溶组分和水层。使用通过上述处理得到的乙酸乙酯可溶组分(Sa-1)、正丁醇可溶组分、水层以及作为原料的热水提取物(Sa)对金黄色葡萄球菌进行抗菌试验。抗菌试验使用杯碟法。杯碟法是指首先在细菌培养基中心放置直径7.32mm的圆筒，向其中滴加样品溶液，使样品溶液以圆筒为中心扩散成同心圆状。若具有抗菌作用，则会形成显示对细菌繁殖的抑制的抑菌圆。即，由于抗菌作用与抑菌圆的大小成正比，可通过所述抑菌圆的大小判定抗菌效果的强弱的方法。各分馏成分对金黄色葡萄球菌的抗菌试验的结果显示于表1。
[表1]
 
试验区 抑菌圆直径(mm) 判定
空白 7.32 -
原料(Sa) 12.81 ++++
乙酸乙酯可溶组分(Sa-1) 12.23 ++++
正丁醇可溶组分 8.37 +
水层 9.64 ++
判定的标记：“++++”抗菌效果极强，“++”具有抗菌效果，“+”稍具抗菌效果，“-”无抗菌效果。此处，空白7.32mm是圆筒的直径。
抗菌试验的结果显示乙酸乙酯可溶组分与山白竹热水提取物原液具有几乎一样的抗菌活性。另一方面，正丁醇可溶组分、水层组分稍具抗菌活性。
通过所述抗菌试验的结果确认了抗菌活性仅分布在乙酸乙酯可溶组分，因此对2.3kg山白竹叶的热水提取物(Sa)进行乙酸乙酯提取操作。馏去所得乙酸乙酯层中的溶剂得到78g乙酸乙酯可溶组分(Sa-1)。
确认所得Sa-1对金黄色葡萄球菌的抗菌活性，其结果显示Sa-1具有活性。
对金黄色葡萄球菌的抗菌活性
具有抗菌活性的成分的分馏纯化
乙酸乙酯可溶组分(Sa-1)的分馏
使用中性硅胶色谱法分馏显示抗菌活性的52g乙酸乙酯可溶组分(Sa-1)。采用逐渐变化色谱柱洗脱溶剂配比的梯度洗脱方式，使用2.5L正己烷/乙酸乙酯＝5:5，4:6、3:7、2:8各1L，纯甲醇2.5L。基于TLC的结果在UV 254nm波长下对所得斑点进行检测以分辨洗脱成分。将所得的7种组分分别称为Sa-1-A(90mg)、Sa-1-B(250mg)、Sa-1-C(3.36g)、Sa-1-D(3.00g)、Sa-1-E(110mg)、Sa-1-F(1.56g)、Sa-1-G(30.0g)。
首先，将Sa-1-C(3.36g)溶解于5mL氯仿，加入与氯仿同样量的正己烷后静置一晚。静置后所述溶液分成两层，因此将其分离为上层(下文中称为Sa-1-C(1))和下层(下文中称为Sa-1-C(2))。所述馏去溶剂后的Sa-1-C(1)重2.22g，馏去溶剂后的Sa-1-C(2)重1.14g。
Sa-1-C(1)的分析
将2.22g Sa-1-C(1)吸附于3.50g硅胶，使用硅胶色谱分馏。色谱柱的洗脱溶剂采用梯度洗脱方式，溶剂的组成使用2L氯仿/丙酮＝20:1，7:3、6:4各100mL，纯丙酮500mL。使用110个50mL玻璃小瓶回收溶剂。基于TLC将110个50mL玻璃小瓶中在相同位置具有斑点的第21、22号玻璃小瓶混合浓缩，得到浓缩物(下文中称为Sa-1-C(1)-a)。将所述浓缩物溶于甲醇(0.5mL)，尝试使用高效液相色谱仪(HPLC)的制备用ODS色谱柱进行分馏。
第21、22号玻璃小瓶浓缩物Sa-1-C(1)-a的HPLC制备
洗脱条件：色谱柱：Wakosil-II 5C18HG prep，φ20.0mm×250mm，流动相：20％乙腈水溶液，流速：5mL/min，柱温：30℃，检测：UV 260nm
分离第34.5分钟的主峰，得到60mg白色固体(下文中称为Sa-1-C(1)-aa)。将所述白色固体(Sa-1-C(1)-aa)溶解于氘代甲醇中进行1H、13CNMR光谱测定。
白色固体(Sa-1-C(1)-aa)的1H、13C NMR光谱
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 3.91(s，3H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，9.74(s，1H)
13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ56.3，111.2，116.3，127.9，130.6，149.6，154.6，192.8
IR(KBr)：3179，1668cm-1
mp：114-115℃
观测到1H NMR光谱中δ9.74处的1个氢的信号和13CNMR光谱中δ192.8处的信号，表明存在醛基。观测到1H NMR光谱中δ3.91处的信号和13C NMR光谱中δ56.3处的信号，表明存在甲氧基。而且，观测到1H NMR光谱中δ6.94(d，J＝8.6Hz，1H)和δ7.42(d，J＝8.6Hz，1H)、δ7.43(s，1H)处的3个氢的信号以及13C NMR光谱中δ111.2-154.6处的源于芳族环的6个信号。而且确认了IR光谱中3179cm-1处的羟基特征吸收。根据以上结果推断白色固体(Sa-1-C(1)-aa)的结构是3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(香草醛)。由于香草醛是已知物质，与文献数据(The Aldrich Library of13C and1H NMR FT NMRSpectra EDITION 1 Volume 2，Aldrich Chemical Company，Inc.)进行比较，而且还可能是作为异构体的异香草醛，因此使用高效液相色谱仪(HPLC)的分析用ODS色谱柱将所述白色固体(Sa-1-C(1)-aa)与作为试剂购入的香草醛、异香草醛进行比较，确定了所述白色固体(Sa-1-C(1)-aa)为香草醛。
此后，基于TLC将110个50mL玻璃小瓶中在相同位置具有斑点的第48-55号玻璃小瓶混合浓缩，得到152mg浓缩物(下文中称为Sa-1-C(1)-b)。再次使用硅胶色谱分馏所述浓缩物。色谱柱的洗脱溶剂采用梯度洗脱方式，溶剂的组成使用200mL纯氯仿，200mL氯仿/丙酮＝9.5:0.5，9:1、8:2、7:3、纯丙酮各100mL，最后使用200mL纯甲醇。使用42个50mL玻璃小瓶回收溶剂。
基于TLC将42个50mL玻璃小瓶中在相同位置具有斑点的第23-33号玻璃小瓶混合浓缩，得到102mg浓缩物(下文中称为Sa-1-C(1)-ba)。使用制备用TLC纯化所述浓缩物。使用氯仿/丙酮＝7/3作为展开溶剂。使用UV 254nm检测，使用丙酮洗脱刮离的硅胶并抽滤，然后馏去溶剂得到86mg淡黄色固体(下文中称为Sa-1-C(1)-baa)。将所述淡黄色固体(Sa-1-C(1)-baa)溶解于氘代甲醇中进行1H、13CNMR光谱测定。
淡黄色固体(Sa-1-C(1)-baa)的1H、13C NMR光谱
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，9.76(s，1H)
13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ116.8，130.2，133.4，165.1，192.8
IR(KBr)：3168，1670cm-1
mp：118-119℃
观测到1HNMR光谱中δ9.76处的1个氢的信号和13CNMR光谱中δ192.8处的信号，表明存在醛基。而且，确认1HNMR光谱中裂分为8.6Hz的双峰的δ6.92、7.77处的2个氢的信号，观测到13CNMR光谱中δ116.8-165.1处的源于芳族环的4个信号，因此了解到存在具有对位取代的芳族环。而且确认了IR光谱中3168cm-1处的羟基特征吸收。根据以上结果认为淡黄色固体(Sa-1-C(1)-baa)是醛基和羟基分别在对位取代的对羟基苯甲醛。与文献数据(The AldrichLibrary of 13C and1H NMR FT NMR Spectra EDITION 1 Volume 2，Aldrich Chemical Company，Inc.)进行比较，确定了所述淡黄色固体(Sa-1-C(1)-baa)为对羟基苯甲醛。
Sa-1-C(2)的分析
将1.14g Sa-1-C(2)进行2次重结晶(丙酮/己烷)，得到478mg淡黄绿色固体(下文中称为Sa-1-C(2)-a)。将所述淡黄绿色固体(Sa-1-C(2)-a)溶解于氘代甲醇中进行1H、13C NMR光谱测定。
淡黄绿色固体(Sa-1-C(2)-a)的1H、13C NMR光谱
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ6.28(d，J＝16.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝16.0Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ115.6，116.8，127.2，131.1，146.7，161.1，171.0IR(KBr)：3168，2830，975cm-1
mp：213-214℃
观测到1H NMR光谱中2个裂分为双峰的δ6.81(d，J＝8.6Hz，2H)以及7.45(d，J＝8.6Hz，2H)处的4个氢的信号和13C NMR光谱中δ115.6和131.1处的2个碳的2个强信号，因此判断所述化合物具有对位取代的芳族环。而且，观测到1HNMR光谱中的2个分别在δ6.28(d，J＝16.0Hz，1H)和7.61(d，J＝16.0Hz，1H)处的偶合常数为16.0Hz的氢，因此了解到存在1对反式取代的烯烃。而且13C NMR光谱中δ171.0处的信号确认了存在羰基。而且确认了IR光谱中3168cm-1处的羟基特征吸收。根据以上结果认为淡黄绿色固体(Sa-1-C(2)-a)的结构是反式-对香豆酸。与文献数据(The Aldrich Library of13C and1H NMR FT NMR Spectra EDITION 1 Volume 2，AldrichChemical Company，Inc.)进行比较，确定了所述淡黄绿色固体(Sa-1-C(2)-a)为反式-对香豆酸。
Sa-1-F的分析
在硅胶色谱法分馏乙酸乙酯可溶组分得到的组分中的Sa-1-F(1.56g)中加入氯仿，搅拌、溶解，除去液体层。此后，在未被氯仿溶解的残余物中加入丙酮，分为可溶于丙酮的液体层(下文中称为Sa-1-F(1))和不溶于丙酮的固体层(下文中称为Sa-1-F(2))。将Sa-1-F(1))馏去溶剂得到162mg，将Sa-1-F(2)馏去溶剂得到1.40g。
Sa-1-F(1)的分析
再次向162mg Sa-1-F(1)中加入丙酮，溶解、静置。此后，仅回收不浑浊的上清液。馏去丙酮溶剂得到10mg黄色固体(下文中称为Sa-1-F(1)-a)。使用高效液相色谱仪(HPLC)的分析用ODS色谱柱确认所述化合物的纯度，其纯度非常高。而且，了解到所述化合物在UV260nm处具有强吸收。
将所述黄色固体(Sa-1-F(1)-a)溶解于氘代丙酮中进行1H、13CNMR光谱测定。
黄色固体(Sa-1-F(1)-a)的1H、13C NMR光谱
1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)：δ3.97(s，6H)，6.26(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(d，J＝2.3Hz，1H)，6.74(s，1H)，7.39(s，2H)
13C NMR(125MHz，(CD3)2CO)：δ56.9，94.9，99.7，104.7，105.2，105.4，122.4，140.9，149.1，158.8，163.4，164.9，165.1，183.1
IR(KBr)：3357，1615cm-1
mp：276-277℃
MS(FAB)：m/z＝331[M++1]
通过13C NMR光谱确认存在17个碳原子，通过DEPT确认存在2个1级碳原子、5个3级碳原子、10个4级碳原子。在1H NMR光谱中观测到在δ3.97(s，6H)处的含有6个氢的单峰，在13C NMR光谱中观测到在δ56.9处的信号，因此了解到存在2个等价的甲氧基。而且在IR光谱中确认了3357cm-1处的羟基的存在，在1615cm-1处的可能有氢键的羰基吸收。而且，质量分析的结果是分子量为330，可能是C17H14O7。根据以上结果认为所述黄色固体(Sa-1-F(1)-a)是下述的式5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮。与文献数据(C.Kong，X.Xu，B.Zhou，F.Hu，C.Zhang，M.Zhang，Phytochemistry，65，1123-1128(2004))进行比较，由于与文献数据接近，因此确定所述黄色固体(Sa-1-F(1)-a)为5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮。
Sa-1-F(2)的分析
将1.40g Sa-1-F(2))吸附于3.00g硅胶，使用硅胶色谱分馏。色谱柱的洗脱溶剂采用梯度洗脱方式，溶剂的组成使用氯仿/丙酮＝10:1、8:2各200mL，5:5、3:7、纯丙酮各300mL，纯甲醇200mL。使用53个50mL玻璃小瓶回收溶剂。
基于TLC的结果，将53个50mL玻璃小瓶中在相同位置具有斑点的第42-48号玻璃小瓶混合浓缩，得到46mg淡黄色固体(下文中称为Sa-1-F(2)-a)。将所述淡黄色固体(Sa-1-F(2)-a)溶解于氘代甲醇中进行1H、13C NMR光谱测定。
淡黄色固体(Sa-1-F(2)-a)的1H、13C NMR光谱
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 7.21-7.28(m，2H)，7.99(dd，J＝4.1.0.7Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)
13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ 124.4，125.9，138.3，140.8，155.9
IR(KBr)：3449cm-1
mp：127-128℃
观测到1H NMR光谱中δ7.21-7.28(m，2H)和δ7.99(dd，J＝4.1.0.7Hz，1H)、δ8.09(d，J＝2.3Hz，1H)处的4个氢的信号和13CNMR光谱中δ124.4-155.9处源自芳族环的5个信号。而且确认了IR光谱中3168cm-1处的羟基特征吸收。根据以上结果认为淡黄色固体(Sa-1-F(2)-a)是3-羟基吡啶。与文献数据(The Aldrich Library of13Cand 1H NMR FT NMR Spectra EDITION 1 Volume 2，Aldrich ChemicalCompany，Inc.)进行比较，与文献数据接近且根据熔点(文献数据126-129℃)，因此确定所述淡黄色固体(Sa-1-F(2)-a)为3-羟基吡啶。
抗菌试验
琼脂稀释法(Agar dilution法)
对反式-对香豆酸、3-羟基吡啶、对羟基苯甲醛、香草醛使用琼脂稀释法的抗菌试验法。
琼脂稀释法是指首先将溶解了样品的溶液逐级稀释，与琼脂培养基混合，制作样品浓度不同的琼脂平板。在所述琼脂平板上接种细菌，若样品具有抗菌活性则可抑制细菌的繁殖，以可抑制细菌繁殖的最低浓度作为最小抑菌浓度(MIC：Minimum InhibitoryConcentration)来判断样品抗菌效果的强弱的方法。
首先，将400mg样品溶于1mL DMSO，配制400mg/mL的样品溶液。将0.5mL所述400mg/mL的样品溶液稀释2倍，制备200mg/mL的样品溶液，同法制备100mg/mL、50.0mg/mL、25.0mg/mL的样品溶液。并且，还准备300mg/mL的样品溶液。将这些样品溶液各0.2mL与19.8mL BHI(脑心浸液琼脂，BectonDickinson公司，MD)培养基混合，在平皿中制备样品浓度为4.0mg/mL、3.0mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL、0.25mg/mL的琼脂平板。还制备作为样品的抗菌效果的比较对照的同浓度的儿茶素的琼脂平板。由于儿茶素难溶于DMSO，使用灭菌水溶解。
使用肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌、铜绿假单胞菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌MB-32、枯草芽孢杆菌ATCC6633以及念珠菌共13种细菌作为受验菌。
将所述细菌与2mL灭菌MHBR液体培养基(Muller HintonBrothR，Becton Dickinson公司，MD)混合，制备浊度1(菌浓度108/mL)的菌液。预先将小试管放入在试管架(granting)的各个槽内(cell)内并灭菌。在试管架的各个小试管中分别注入13种菌液各1mL。使用多点接种仪(microplanter)(SAKUMA，型号MIT-P)从试管架的各个小试管中吸取10μL移入其它试管，将菌液稀释100倍(菌浓度106/mL)。
使用多点接种仪将10μL所述菌液(细菌数14.0)接种于已混入各浓度样品溶液的琼脂平板上，在37℃的恒温箱中培养18小时，评价化合物的抗菌活性。结果示于表2～6。
[表2]
[表3]
Figure A200780016843D00171
[表4]
Figure A200780016843D00172
[表5]
Figure A200780016843D00173
Figure A200780016843D00181
[表6]
Figure A200780016843D00182
根据上述结果，反式-对香豆酸对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌ATCC6633、念珠菌具有活性。最小抑菌浓度(MIC)是对于肺炎链球菌为2.0mg/mL，对于化脓性链球菌、副溶血弧菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌ATCC6633以及念珠菌为3.0mg/mL，对于金黄色葡萄球菌、小肠结肠炎耶尔森菌为4.0mg/mL。
3-羟基吡啶对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、小肠结肠炎耶尔森菌、铜绿假单胞菌、念珠菌具有活性。MIC是对于肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、小肠结肠炎耶尔森菌、铜绿假单胞菌、念珠菌为4.0mg/mL。
对羟基苯甲醛对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌、铜绿假单胞菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌MB-32、枯草芽孢杆菌ATCC6633、念珠菌等多数细菌具有活性。特别是对小肠结肠炎耶尔森菌具有强活性，MIC为0.5mg/mL。
确认了香草醛对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌MB-32、枯草芽孢杆菌ATCC6633、念珠菌等多数细菌具有活性。香草醛同样对多数细菌具有活性，其中特别是对小肠结肠炎耶尔森菌具有强活性，MIC为0.5mg/mL。
纸片法(Paper Disk Method)
5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮的抗菌试验使用即使溶剂会产生影响也能判断有无抗菌活性的纸片法。
纸片法是指首先配制不同浓度的样品溶液，将所述样品溶液吸附于专用的纸片并干燥。将配制的菌液和琼脂培养基混合制备的平板上摆放吸附了样品溶液的纸片。若样品具有抗菌活性，则会以纸片为中心形成显示对细菌繁殖的抑制的抑菌圆。可通过所述抑菌圆的大小判定抗菌效果的强弱。
首先，将4mg作为样品的5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮溶解于200μL溶剂制备20mg/mL的样品溶液。向100μL所述20mg/mL的样品溶液中加入100μL灭菌水，制备10mg/mL的样品溶液200μL。向10mg/mL的样品溶液中加入60μL DMSO和140μL灭菌水，制备5.0mg/mL的样品溶液400μL。由于含有30％的DMSO时样品会析出，因此设定为含有40％的DMSO。向5.0mg/mL的样品溶液350μL中加入140μL DMSO和210μL灭菌水，制备2.5mg/mL的样品溶液700μL。同法制备1.25mg/mL和0.625mg/mL的样品溶液。准备作为空白的含有40％的DMSO和60％的灭菌水的溶液。准备作为比较对照的同浓度的儿茶素的水溶液。将这些溶液各70μL吸附于纸片(直径8.12mm)，干燥1天。
使用金黄色葡萄球菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌、铜绿假单胞菌、念球菌作为受验菌。将所述细菌与2mL灭菌水混合，制备浊度1(菌浓度108/mL)的菌液。将这些菌液各0.2mL与19.8mL BHI培养基混合，制备琼脂平板。在琼脂平板上放置干燥后的纸片，在37℃的恒温箱中培养，评价化合物的抗菌活性。结果示于表7。表中的(-)表示无抗菌活性。
[表7]
Figure A200780016843D00201
根据上述结果可知，5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮对沙门菌、铜绿假单胞菌具有抗菌活性。而且，即使与儿茶素比较，其抗菌活性也很强。
通过乙酸乙酯提取山白竹叶的热水提取液(Sa，2.3kg)，得到乙酸乙酯可溶组分(Sa-1，78g)。对金黄色葡萄球菌进行抗菌试验的结果是抗菌活性分布于乙酸乙酯可溶组分(Sa-1)。使用中性硅胶色谱法将乙酸乙酯可溶组分(Sa-1)分离为7种组分。将所得的7种组分分别称为Sa-1-A(90mg)、Sa-1-B(250mg)、Sa-1-C(3.36g)、Sa-1-D(3.00g)、Sa-1-E(110mg)、Sa-1-F(1.56g)、Sa-1-G(30.0g)。向Sa-1-C(3.36g)中加入氯仿和正己烷将其分离为2层，得到Sa-1-C(1)(2.22g)、Sa-1-C(2)(1.14g)。使用中性硅胶色谱法分馏Sa-1-C(1)(2.22g)得到Sa-1-C(1)-a、Sa-1-C(1)-b。使用高效液相色谱仪(HPLC)的制备用ODS色谱柱分馏Sa-1-C(1)-a得到白色固体Sa-1-C(1)-a(60mg)。根据光谱数据和HPLC的分析的结果确定白色固体(Sa-1-C(1)-a)是香草醛。而且，再次使用中性硅胶色谱法分馏Sa-1-C(1)-b得到Sa-1-C(1)-ba，使用制备用TLC将其分馏得到86mg淡黄色固体(Sa-1-C(1)-baa)。根据光谱数据确定淡黄色固体(Sa-1-C(1)-baa)为对羟基苯甲醛。而且，将Sa-1-C(2)(1.14g)2次重结晶得到478mg淡黄色固体(Sa-1-C(2)-a)。根据光谱数据确定淡黄色固体(Sa-1-C(2)-a)为反式-对香豆酸。接下来，将Sa-1-F(1.56g)分离为分为可溶于丙酮的Sa-1-F(1)(162mg)和不溶于丙酮的Sa-1-F(2)(1.40g)。再次向Sa-1-F(1)(162mg)中加入丙酮，分离液层，得到10mg黄色固体(Sa-1-F(1)-a)。根据光谱数据确定黄色固体(Sa-1-F(1)-a)为5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮。使用中性硅胶色谱法分馏Sa-1-F(2)(1.40g)，得到46mg淡黄色固体(Sa-1-F(2)-a)。根据光谱数据确定淡黄色固体(Sa-1-F(2)-a)为3-羟基吡啶。
   
Figure A200780016843D0021111904QIETU
   
Figure A200780016843D0021111928QIETU
    
Figure A200780016843D0021111950QIETU
   
Figure A200780016843D0021112012QIETU
      
Figure A200780016843D0021112030QIETU
3-羟基吡啶 反式-对香豆酸  对羟基苯甲醛   香草醛   5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮
使用琼脂稀释法考察香草醛、对羟基苯甲醛、反式-对香豆酸、3-羟基吡啶的抗菌活性。其结果是确认了香草醛、对羟基苯甲醛、反式-对香豆酸、3-羟基吡啶具有抗菌活性。其中，特别是香草醛、对羟基苯甲醛对作为食物中毒致病菌的小肠结肠炎耶尔森菌显示出强抗菌活性。使用纸片法考察5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮的抗菌活性。其结果是确认了5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮对沙门菌、铜绿假单胞菌显示出抗菌活性。即使与儿茶素比较，这种活性也很强。
本发明人等尝试从山白竹以外的植物中提取上述有效成分。其结果是发现禾本科的多种植物中包含丰富的5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮(麦黄酮)，例如稻(米)、小麦、玉米、大麦、裸麦、甘蔗、竹、芒草、蒲苇、芦苇等。具体的植物名如下：
稻、小麦、大麦、燕麦、裸麦、黍子、小米、稗子、玉米、四国稗子、高粱、竹、茭白、甘蔗、薏苡、苇、芒草、赤竹、芦竹、蒲苇和羊胡子草。
禾本科Gramineae
竹亚科Bambusiodideae(竹科Bambusaceae)
孝顺竹属Bambusa：孝顺竹(Houraichiku)、蕨叶孝顺竹(Hououchiku)(以上为Bamboo类)
倭竹属Shibataea：倭竹(Okamezasa)
刚竹属Phyllostachys：龟甲竹(Mousouchiku)、桂竹(Madake)、毛金竹(Hachiku)
业平竹属Semiarundinaria：业平竹(Narihiradake)、夜叉竹(Yashyadake)(以上为竹类)
苦竹属Pleioblastus：Nezasa、青苦竹(Azumanezasa)、川竹(Medake)、琉球矢竹(Ryukyuchiku)
矢竹属Pseudosasa：矢竹(Yadake)、Yakushimadake
华箬竹属Sasamorpha：煤竹(Suzutake)
青篱竹属Arundrinaria：Azumazasa、Suekozasa
赤竹属Sasa：Miyakozasa、Chimakizasa、Kumazasa、Chishimazasa(以上为赤竹类)
亚科Poelideae
冰草属Agropyron：偃麦草(Shibarnugi)、、小麦草(Kamojigusa)、纤毛草(Aokamojigusa)
看麦娘属Alopecurus：看麦娘、日本看麦娘(Setogaya)
芦竹属Arundo：芦竹
凌风草属Briza：大凌风草、小凌风草(Himekobansou)
雀麦属Bromus：雀麦、扁穗雀麦(Inumugi)
鸭茅属Dactylis：鸭茅(Kamogaya)
画眉草属Eragrostis：知风草(Kazekusa)、大画眉草、弯叶画眉草(Shinadare-suzumegaya)、Niwahokori
大麦属Horzdeum：大麦、鼠大麦(Mugikusa)
小麦属Triticum：普通小麦
黑麦草属Lolium：黑麦草、多花黑麦草、毒麦
早熟禾属Poa：早熟禾、莓系属的牧草(Ichigotsunagi)
羊茅属Festuca：鼠茅(Naginatagaya)、羊茅、小颖羊茅(Toboshigara)
甜茅属Glyceria：日本甜茅(Mutsuoregusa)、Dojoutsunagi
臭草属Melica：广序臭草(Michishiba)、垂穗臭草(Komegaya)
淡叶竹属Lophatherum：淡叶竹(Sasakusa)
千金子属Leptochloa：千金子(Azegaya)
菵草属Beckmannia：菵草
鼠尾粟属Sporobolus：Nezumino-o、Higeshiba
蟋蟀草属Eleusine：牛筋草(Ohishiba)、龙爪稷(Shikokubie)
狗牙根属Cynodon：狗牙根
芦苇属Phragmites：Urahagusa、芦苇、Tsuruyoshi
显子草属Phaenosperma
李氏禾属Leersia
稻属Oryza：稻子
茭白属Zizania：茭白
燕麦属Avena：野燕麦、燕麦
发草属Deschampsia：曲芒发草(Komesusuki)、发草festucifolia变种(Hirohano-komesusuki)
三毛草属Trisetum：三毛草、穗三毛草alascanum亚种(Rishirikanitsuri)
Figure A200780016843D0024112143QIETU
草属Koeleria：
Figure A200780016843D0024112143QIETU
草
茅香属Hierochloe：光稃茅香sachialinensis亚种(Koubou)、高山茅香(Miyamakoubou)
草芦属Phalaris：草芦、金丝雀草芦(canary-kusayoshi)
剪骨颖草属Agrostis：巨序剪骨颖、华北剪股颖matsumurae亚种(Nukabo)
棒头草属Polypogon
梯牧草属Phleum：鬼蜡烛、梯牧草
拂子茅属Calamagrostis：短毛野青茅、假苇拂子茅、拂子茅
结缕草Zoysia：结缕草、细叶结缕草、中华结缕草nipponica变种(Nagamionishiba)
亚科Panicoideae
野古草属Arundinella
黄金茅属Eulaia：金茅(Un-nuke)、四脉金茅(Un-nuke-modoki)
柳叶箬属Isachne：柳叶箬、日本柳叶箬
黍属Panicum：稷、铺地黍、糠稷
稗属Echinochloa：日本稗(Hie)、稗crus-galli变种(Inubie)
求米草属Oplismenus：求米草
狗尾草属Setaria：棕叶狗尾草、狗尾草、小米、小狗尾草(Kin-enokoro)
雀稗属Paspalum：雀稗、双穗雀稗、毛花雀稗(Shima-suzumenohie)
马唐属Digitaria：升马唐、紫马唐
狼尾草属Pennisetum：狼尾草(Chikarashiba)、紫狼尾草(napiergrass)
鬣刺属Spinifex：腊刺(Tsukiige)
甘蔗属Saccharum：甘蔗、甜根子草arenicola变种(Waseobana)
白茅属Imperata：白茅
油芒属Eccoilopus：油芒
芒属Miscanthus：芒、荻、常绿芒(Tokiwasusuki)、青茅(Kariyasu)
莠竹属Microstegium：Sasagaya、柔枝莠竹(Ashiboso)
金发草属Pogonatherum：金丝草(Itachigaya)
雁茅草属Dimeria：雁茅(Karimatagaya)
牛鞭草属Hemarthria：Ushinoshippei、扁穗牛鞭草(Kobano-ushinoshippei)
束尾草属Phacelurus：束尾草(Aiashi)
鸭嘴草属Ischaemum：芒穗鸭嘴草(Kamonohashi)、毛鸭嘴草(Kekamonohashi)
荩草属Arthraxon：荩草(Kobunagusa)
香茅属Cymbopogon：扭鞘香茅(Ogarukaya)
孔颖草属Bothriochloa：细柄草(Hime-aburasusuki)
裂稃草属Schizoachyrium：裂稃草(Ushikusa)
须芒草属Andropogon：Meriken-karukaya.
草字头官草属Themeda：黄背草(Megarukaya)
蜀黍属Sorghum：高粱、甜高粱、石茅高粱(Seiban-morokoshi)、双色高粱(Sudangrass)
薏苡属Coix：薏苡(Juzudama)、薏米仁
玉蜀黍属Zea：玉米
可使用合适的溶剂提取上述植物的叶、茎等，使用HPLC等分离提纯手段分离纯化麦黄酮。例如，可通过浓缩水提取物，使用醇、含水醇(例如，甲醇、乙醇、含水甲醇、含水乙醇)提取所得固体物质，将所得固体成分溶解于水中，在乙酸乙酯中分配等手段进行纯化。
将5g山白竹的干燥叶浸渍于50ml各种有机溶剂中，静置，浓缩提取液得到固体成分。在下表中表示当以山白竹叶的质量为100时，各种提取液的固体成分的比例和各固体成分中含有的麦黄酮的比例。
 
溶剂 提取液中的固体成分的比例(％) 固体成分中的麦黄酮的比例(％)
乙醇 4.2 0.048
甲醇 11.7 0.035
正丁醇 2.4 0.057
异丙醇 2.2 0.070
乙酸乙酯 1.9 0.065
丙酮 1.8 0.095
己烷 1.3 0
随后，使用1L溶剂提取50g山白竹叶，计算馏去提取液的溶剂时固体成分中含有的麦黄酮的量(mg)。在下表中显示结果。
 
溶剂 固体成分中的麦黄酮的比例(mg)
乙醇 2.02
甲醇 4.10
正丁醇 1.37
异丙醇 1.54
乙酸乙酯 1.62
丙酮 1.71
己烷 0
将50g山白竹叶浸渍于500ml甲醇中，静置。其后，过滤，馏去溶剂得到5.05g甲醇提取物。随后，按己烷、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇的顺序进行分配操作，计算固体成分的量和其中的麦黄酮的量。在下表中显示结果。
 
溶剂 提取液中的固体成分的比例(％) 固体成分中的麦黄酮的比例(％)
己烷 17.6 0
氯仿 4.7 0.61
乙酸乙酯 6.9 0.09
正丁醇 38.4 0
水层 33.3 0
随后，使用500ml甲醇提取50g山白竹叶，馏去溶剂后，溶解于水中，计算使用各种溶剂进行分配操作时各固体成分中含有的麦黄酮的量。在下表中显示结果。
 
溶剂 固体成分中的麦黄酮的比例(％)
己烷 0
氯仿 3.35
乙酸乙酯 0.73
正丁醇 0
水层 0
浓缩干燥山白竹叶的各种含水乙醇提取液，得到固体成分(B)。将其溶解于水中后，进行乙酸乙酯的分配操作，馏去溶剂得到固体成分(C)。下表显示以固体成分(B)为100时的乙酸乙酯提取固体成分(C)的比例。并一同显示固体成分(B)和固体成分(C)中的麦黄酮的分析结果(％(质量))。
 
含水醇中醇的比例 固体成分(B)％(质量) (B)中的麦黄酮％(质量) 固体成分(C)％(质量) (C)中的麦黄酮％(质量)
 
％(质量)
0* 62.0 0.025 5.5 0.38
5 3.0 0.010 7.7 0.057
10* 51.6 0.031 7.1 0.29
15 3.1 0.043 11.1 0.12
25 3.2 0.15 12.2 0.77
30* 55.4 0.092 11.4 0.80
70 4.9 0.30 26.5 1.1
90 3.9 0.45 33.3 0.95
100* 23.8 0.11 37.4 0.51
*：已经预先浓缩
馏去芦苇的叶和茎以及竹叶的各种含水乙醇提取液(D)中的溶剂得到固体成分(E)。将其溶解于水中，进行乙酸乙酯的分配操作，得到乙酸乙酯可溶部分的固体成分(F)。分析使用100g固体成分(E)的情况下的固体成分(E)以及固体成分(F)中的麦黄酮的量。在下表中显示结果。
 
提取液(D) 100g固体成分(E)中麦黄酮的量(mg) 100g固体成分(F)中麦黄酮的量(mg)
芦苇叶(25％乙醇) 31 45.8
芦苇茎(25％乙醇) 28 19.6
竹叶(75％乙醇) 110 64.0
竹叶(90％乙醇) 150 109.2
本发明的抗微生物组合物
将上述化合物(香草醛、对羟基苯甲醛、反式-对香豆酸、3-羟基吡啶、5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮)(本说明书中称为“本发明的化合物”)的至少1种作为有效成分的本发明的抗微生物剂能以各种形态使用。例如，适合作为粘膜保护组合物、细菌感染预防和/或治疗用组合物、防腐剂、过滤装置等的抗微生物剂。
本发明的抗微生物剂的剂型可以是液态、固态、气态等的任何形态。本发明的抗微生物剂可以采用经口给药和胃肠外给药的任何给药方式。经口给药的形态有片剂、丸剂、散剂、液剂、口香糖、糖果、巧克力、面包、糕点、荞麦面、切面、各种口服液等食品形式，胃肠外给药的形态有注射剂、局部给药剂(乳膏、软膏等)、栓剂等。作为局部给药剂型的例子，有将本发明抗微生物剂含浸到天然纤维或合成纤维纱布等载体上得到的剂型，还有使本发明抗微生物剂含在口红等化妆品中等。
本发明的抗微生物剂不用说当然对人有效，作为除人以外的哺乳类、鸟类、鱼类、爬虫类等使用的抗微生物剂也是有效的。因此，本发明的抗微生物剂可以用作这些动物用抗微生物剂(例如宠物用药物、宠物食品等)。除动物外，本发明的抗微生物剂还可用作各种植物抗微生物剂，或者可用作防腐剂。
在制造本发明的各种剂型的抗微生物剂时，除使用预定量的上述化合物外，还可使用通常药物组合物、化妆品、皮肤用组合物等可用的油性成分等基材成分、保湿剂、防腐剂等。
抗微生物剂中所用的水可以是自来水、天然水、纯净水等，对此没有特别限定，通常优选离子交换水等高纯度水。
油性成分有例如角鲨烷、牛脂、猪脂、马油、羊毛脂、蜂蜡等动物性油；橄榄油、葡萄籽油、棕榈油、霍霍巴油、胚芽油(例如米胚芽油)等植物油；液体石蜡、高级脂肪酸酯(例如棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯)、硅油等合成油、半合成油。
为适应皮肤的保护、提供滋润效果(用薄膜覆盖皮肤表面防止干燥，同时产生柔软性、弹性的效果)、清爽感等要求，可适当组合使用油性成分。角鲨烷、橄榄油和棕榈酸辛基十二烷基酯的组合是优选例中的一个。
为调节抗微生物剂的硬度、流动性，可使用硬脂酸、硬脂醇、山萮酸、鲸蜡醇、凡士林等固体油，优选组合使用硬脂酸与鲸蜡醇。
为了将本发明的抗微生物剂制造成乳膏组合物，可使用用于将本发明化合物、水、油性成分制成膏状的膏化剂，对膏化剂没有特别限定，通常是将甘油单硬脂酸酯与自乳化型甘油单硬脂酸酯(向甘油单硬脂酸酯中添加乳化剂后形成的物质)组合使用。
还可以根据需要使本发明的抗微生物剂含有稳定剂、保湿剂、伤口愈合剂、防腐剂、表面活性剂等。
稳定剂的例子有羧基乙烯基聚合物与氢氧化钾的组合、聚乙二醇二硬脂酸酯等。特别是聚乙二醇倍半硬脂酸酯(聚乙二醇二硬脂酸酯与聚乙二醇单硬脂酸酯的1:1混合物)(聚乙二醇的分子量为1000至2万)的稳定性高，水与油不分离，并且可有效调节作为膏状组合物涂布于皮肤上时的硬度，因而优选。
保湿剂的例子有透明质酸钠、胶原、芦荟提取物(特别优选提取自木本芦荟的芦荟提取物(2))、尿素、1，3-丁二醇、甘油、海藻糖、山梨糖醇、氨基酸、吡咯烷酮羧酸钠等。
伤口愈合剂的例子有尿囊素、甘草酸二钾、甘草提取物、艾提取物等。
由于本发明的化合物本身具有抗菌作用，因而仅辅助性使用防腐剂。防腐剂可列举例如苯甲酸钠、对羟基苯甲酸低级烷基酯(例如称为对羟基苯甲酸酯的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯等化合物)、丙酸钠、混合脂肪酸酯(癸酸甘油酯、聚甘油-2月桂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯的混合物)、苯氧基乙醇、201号感光素(黄色色素)、1，2-戊二醇等，优选对羟基苯甲酸酯、混合脂肪酸酯、1，2-戊二醇。
表面活性剂的例子有N-酰基-L-谷氨酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯等。
还可以根据需要含有芳香成分，例如橙油、柠檬油、橙皮油、香料等。
含有本发明的抗微生物剂的粘膜保护组合物、细菌感染预防和/或治疗用组合物可有效的抑制来自眼、鼻、喉、耳、肛门、阴部等的粘膜或创伤部位和皮肤的传染性细菌向体内的入侵，可有效的预防和/或治疗包括医院内感染的细菌感染。粘膜保护组合物、细菌感染预防和/或治疗用组合物的更具体的形态可以列举粘膜保护布或口腔组合物。
粘膜保护布是通过浸渍、喷雾等方法使具有透气性的载体含有本发明的抗微生物剂而得到的，所述载体是例如天然纤维(例如丝、棉、麻等)、合成纤维(例如聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚酯、丙烯酸纤维染料(acryl)等)、半合成纤维或2种以上所述纤维的混合纤维；或纱线或其机织布、编织布、无纺织布、纸等。为了方便，本说明书中的“保护布”除了布，还包括纤维本身、丝、纸等。
作为具体的形态，所述保护布除了可分类为纱布、口罩、遮眼罩、卫生带、卫生棉、绷带、卫生纸、痔疮处理用纱布、耳栓、液体绷带等的卫生用品的直接接触粘膜或皮肤的保护布之外，还可列举衣服(白大衣等)、小服饰(手套、帽子、袜子、日式短布袜等)、寝具(床单、被罩、枕套、床上用品等)、室内装饰品以及内装修材料(窗帘、壁纸、地毯等)、医疗材料(手术用缝合线等)等直接或间接接触皮肤的物品。
包含本发明的抗微生物剂的口腔组合物可列举胶质(gummy)、凝胶、糖锭、糖、口香糖、片剂、丸剂、洗口剂、漱口剂、牙膏、粘膜贴膜、咽喉部炎症治疗用喷雾剂等。
由上述实验例可知，山白竹提取物中包含的本发明的化合物的浓度相对于提取物中固体成分是约1/1,000～1/100,000。因此，本发明的化合物用于抗微生物剂时，所述浓度可为山白竹提取物固体成分的使用量的约1/1,000～1/100,000。可根据使用目的适宜的决定使用浓度。
例如，粘膜保护布含有本发明的化合物时，例如，可将保护布浸渍于本发明的化合物的2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)溶液(水、醇、DMSO等的有机溶液或其混合溶液)或将本发明的化合物的2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)溶液喷射于保护布上，干燥。此时，本发明的化合物的浸渍量或喷雾量以本发明的化合物的固体成分计优选2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，更优选6～15×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，最优选8～12×(1/1,000～1/100,000)％(质量)。
在例如胶质、凝胶、糖锭、糖、口香糖、片剂、丸剂(例如赤竹丹)、洗口剂、漱口剂、牙膏、粘膜贴膜等口腔组合物中包含本发明的化合物时，制造口腔组合物的任一阶段中，相对于口腔组合物原料包含本发明化合物的量以固体成分计优选2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，更优选6～15×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，最优选8～12×(1/1,000～1/100,000)％(质量)。
根据剂型，可在本发明的口腔组合物中适当的加入惯用的成分。
例如，赋形剂(葡萄糖、乳糖、蔗糖、淀粉糖浆、糊精、环糊精等)、粘合剂(阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、香糖胶基等)、崩解剂(淀粉等)、润滑剂(硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯)、香料、清凉剂(叶绿素、薄荷、1-薄荷醇等)等。
以保护布的形式使用本发明的粘膜保护组合物时，预先使接触粘膜或创伤部位的部位的保护布(纱布等)包含本发明的化合物，所述保护布可每日替换1～3次。以手术用缝合线的形式使用时，可有效的抑制由缝合部位的细菌的侵入，抑制患部的炎症，促进手术部位的恢复。
为了防止医院等处的医院内感染以保护布的形式使用本发明的粘膜保护组合物时，本发明的粘膜保护组合物的防止感染的效果可长时间的持续。由于洗涤而使其效果降低时，可适当的替换或进行处理以再次包含本发明的化合物。
以口腔组合物的形式使用本发明的粘膜保护组合物时，其摄入量无特别限制，以本发明的化合物的固体成分的量计可摄入约2～15×(1/1,000～1/100,000)mg，例如每日1～5次，通常1～3次。根据目的可适当的增减摄入量和摄入次数。
本发明的粘膜保护组合物包含本发明的化合物，包含的量以固体成分计是2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，对于耐受传统的抗生素的耐药菌显示显著的杀菌效果。
而且，以口腔组合物的形式使用本发明的粘膜保护组合物时，必要时，通过适当的预先含在口中，可极其简便的预防传染性细菌的感染或抑制其繁殖。而且，口香糖、糖等缓释形式的组合物可长时间的发挥所述效果，因而是有利的。
本发明的粘膜保护组合物可作为洗液或油的形式使用。通过在皮肤等上预先涂抹以固体成分计为2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)的浓度包含本发明的化合物的洗液或油，可极其简便的预防传染性细菌的感染或抑制其繁殖。
防腐剂
本发明还提供包含本发明的化合物作为有效成分的防腐剂。作为防腐剂使用时的形式无特别的限制。作为防腐对象的组合物可列举食品、饮料、调味料、化妆品(包括洗液或油)、创伤部位治疗用喷雾剂、咽喉部炎症治疗用喷雾剂等。所述对象包含本发明化合物的量以固体成分计优选2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，更优选6～15×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，最优选8～12×(1/1,000～1/100,000)％(质量)。
过滤装置
本发明还提供包含本发明的化合物作为有效成分的空气过滤装置。具体的形式可列举在换气扇、空调、车用空调、空气吸入口、空气排出口、纱门、空气净化器等的空气通过部位使用的过滤器。过滤器的材料无特别限制，可列举天然纤维(丝、棉、羊毛、麻等)、合成纤维(聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚酯、丙烯酸纤维染料等)、半合成纤维或所述2种以上的纤维的混合物的机织布、编织布、无纺织布、纸等。可通过浸渍、喷雾等方法将本发明的化合物的水稀释液包含于所述过滤器，干燥。所述过滤器包含本发明化合物的量以固体成分计优选2～20×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，更优选6～15×(1/1,000～1/100,000)％(质量)，最优选8～12×(1/1,000～1/100,000)％(质量)。

Claims (9)

1.抗微生物剂，其有效成分选自对羟基苯甲醛、5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮、3-羟基吡啶和香草醛中的至少1种。
2.权利要求1所述的抗微生物剂，其中所述微生物选自链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)、埃希菌(Escherichia)、沙门菌(Salmonella)、耶尔森菌(Yersinia)、弧菌(Vibrio)、假单胞菌(Pseudomonas)、芽胞杆菌(Bacillus)以及念珠菌(Candida)。
3.抗微生物剂，其有效成分选自对羟基苯甲醛以及5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮中的至少1种。
4.权利要求3所述的抗微生物剂，其中所述微生物选自链球菌、肠球菌、葡萄球菌、埃希菌、沙门菌、耶尔森菌、弧菌、假单胞菌、芽胞杆菌以及念珠菌。
5.权利要求1所述的抗微生物剂，该抗微生物剂包含3-羟基吡啶作为有效成分，其中所述微生物选自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及念珠菌(Candida sp.)。
6.权利要求1所述的抗微生物剂，该抗微生物剂包含对羟基苯甲醛作为有效成分，其中所述微生物选自肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门菌(Salmonella sp.)、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、铜绿假单胞菌、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)以及念珠菌。
7.权利要求1所述的抗微生物剂，该抗微生物剂包含香草醛作为有效成分，其中所述微生物选自肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌、小肠结肠炎耶尔森菌、副溶血弧菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌以及念珠菌。
8.权利要求1所述的抗微生物剂，该抗微生物剂包含5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮作为有效成分，其中所述微生物选自沙门菌以及铜绿假单胞菌。
9.抗微生物组合物，其包含权利要求1～8中任一项所述的抗微生物剂。
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