CN101429115A - 三氟苯乙酸和西他列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：(1)在引发剂的存在下，使三氟卤苄在有机溶剂中与镁进行反应，获得格氏试剂；(2)向所述格氏试剂中通入二氧化碳气体反应；以及(3)水解步骤(2)得到的产物，得到三氟苯乙酸。本发明还公开了一种制备西他列汀的方法。本发明方法收率高、纯度好，同时具有成本低、工艺简单、条件温和、三废少、安全性好、适合于工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及西他列汀的重要中间体2，4，5-三氟苯乙酸或其类似物的制备方法，以及西他列汀的制备方法。
背景技术
2，4，5-三氟苯乙酸是美国默克(Merck)公司开发的新药西他列汀(Sitagliptin)的关键中间体，Sitagliptin用于治疗2型糖尿病。2006年美国食品药品管理局(FDA)批准Sitagliptin在美国用于治疗2型糖尿病，欧盟也于2007年3月批准Sitagliptin用于治疗2型糖尿病。
现有技术中已有关于2，4，5-三氟苯乙酸的合成工艺的描述。美国专利US6395921公开了2，4，5-三氟溴苯与丙二酸二酯在碱作用下反应后脱羧，水解得2，4，5-三氟苯乙酸的方法，但该方法不适合工业化生产。
中国专利ZL200510030162.0公开了一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，其以1，2，4-三氟苯和多聚甲醛及氯化剂反应，得到2，4，5-三氟苄氯，再在溶剂和相转移催化剂下进行氰化反应，得到2，4，5-三氟苄氰，再在酸性或碱性下水解得2，4，5-三氟苯乙酸。此工艺收率不高，从2，4，5-三氟氯苄到2，4，5-三氟苯乙酸摩尔收率60％，同时反应过程中用到剧毒品氰化钠，生产时安全、环保的压力较大。
美国专利US6870067公开了用2，4，5-三氟溴苯制成格氏试剂和溴乙烯反应，再用氧化剂氧化得到2，4，5-三氟苯乙酸的方法，但该方法用到的原料较贵，三废较多，也不适合工业化生产。
因而在本领域需要一种新的制备2，4，5-三氟苯乙酸的方法。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种新的三氟苯乙酸制备方法。
本发明目的之二在于提供一种新的西他列汀制备方法。
本发明提供的三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)在引发剂的存在下，使三氟卤苄在有机溶剂中与镁进行反应，获得格氏试剂；
(2)向所述格氏试剂中通入二氧化碳气体反应；以及
(3)水解步骤(2)得到的产物，得到三氟苯乙酸。
上述步骤可用下述反应式表示：
(2)和(3)
式中，X代表卤素，例如氯、溴或碘。在上述反应中，所述三氟卤苄中的卤素为氯、溴或碘，优选氯。所述三氟卤苄中的3个氟原子可以在任何合适的位置取代，优选在第2、4和5位取代。其中步骤(1)利用三氟卤苄制得相应的格氏试剂，步骤(2)是将步骤(1)制得的格氏试剂进行羧基化反应，步骤(3)是将步骤(2)获得的产物通过水解反应，获得目的产物三氟苯乙酸。
当卤素为氯，且在2，4，5位取代时，上述步骤可用下述反应式表示：
(1)
(2)和(3)
在一个实施方案中，本发明步骤(1)所述有机溶剂是醚类溶剂、苯类溶剂或其任意混和物。所述醚类溶剂的实例包括，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃，或其任意两种或两种以上的混合物。所述苯类溶剂的实例包括，例如甲苯、苯，或它们的混合物。所述镁为镁屑或者镁丝。优选地，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或者其任意两种或两种以上的混合物。
在一个实施方案中，所述有机溶剂的用量为镁屑:有机溶剂摩尔比为约1:5～1:50，包括1:6～1:40，1:8～1:30，优选1:10～1:20，更优选为约1:15。
在一个实施方案中，本发明步骤(1)所述的引发剂为碘、碘代烷烃、溴代烷烃，先前批次的格氏试剂或其任意两种或两种以上的混合物，所述碘代烷烃的实例包括碘甲烷，所述溴代烷烃的实例包括溴乙烷、二溴乙烷等。对于液体，所述引发剂的用量相对于溶剂量的质量百分比约为1～2％，对于固体碘，所述引发剂的用量相对于溶剂量的质量百分比约为0.1～0.2％。然而，本领域技术人员可以理解，在连续作业的情况下，可以不加引发剂。
在一个实施方案中，本发明步骤(1)所述的镁为镁屑，所述格氏试剂的制备中三氟氯苄与镁屑的摩尔比为1:0.5～1:5.0，包括1:1.0～1:5.0，1:0.8～1:4.0，1:1.0～1:4.0，1:1.0～1:3.0，优选1:1～1:2.0，更优选为1:1.0～1:1.2。
在一个实施方案中，本发明步骤(1)所述反应的反应温度为20～80℃，优选40～60℃。优选地，在反应期间，保持温度恒定。本领域技术人员可以根据不同的溶剂，选择最适宜的反应温度。在一个实施方案中，本发明步骤(1)的反应时间为30分钟左右。
在一个实施方案中，先加入部分三氟氯苄，反应一段时间后，再加入剩余的三氟氯苄。优选地，采用逐滴添加的方式加入三氟氯苄。
在一个实施方案中，在步骤(1)反应结束后，冷却至-10℃～10℃，优选约5℃左右，再通入二氧化碳气体。
在一个实施方案中，本发明步骤(2)所述的羧基化反应温度控制在-10℃～40℃，优选温度为0～20℃，更优选为5～10℃；通入二氧化碳气体的终点为二氧化碳不再吸收，和/或反应不再放热。
在一个优选的实施方案中，在停止通入二氧化碳后，在-5℃～25℃下，优选10℃左右，继续保持反应体系0.5～2小时，优选1小时左右。以使反应更加充分。
在一个实施方案中，本发明步骤(3)所述的水解反应温度控制在-10℃～40℃，优选温度为0～20℃，更优选为5～10℃。
在一个实施方案中，本发明步骤(3)所述的水解采用酸水解，所述酸可以是任何适用的酸，优选盐酸。
在一个实施方案中，本发明步骤(3)所述的水解反应结束后还包括萃取反应产物的步骤，所述萃取溶剂为苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其任意两种或两种以上的混合物。
在一个实施方案中，在萃取反应产物后还包括酸碱精制步骤。在一个实施方案中，所述酸碱精制步骤为，用碱液反萃取有机相，水相(碱液层)用活性炭脱色后，利用盐酸酸化至pH＝2，过滤后得2，4，5-三氟苯乙酸固体。
在一个实施方案中，本发明提供的西他列汀的制备方法，包括如下步骤：
(A)按照上述方法将2，4，5-三氟氯苄转化为2，4，5-三氟苯乙酸；以及
(B)将所得的2，4，5-三氟苯乙酸转化为西他列汀。
其中步骤(B)是已知的，例如可以采用公布号为WO2004/085378的PCT申请和中国专利ZL200480007313.4所述的方法进行。具体而言，步骤(B)可按如下步骤进行：
2，4，5-三氟苯乙酸与梅尔德酸在N，N二异丙基乙胺和特戊酰氯的作用下，与三唑嗪盐酸盐反应生成4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-酮，由上步产物与乙酸胺在甲醇中反应生成烯胺((2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺)，烯胺酰胺与氯化(1，5-环辛二烯)铑、(R，S)叔丁基josipos在甲醇环境下进行氢化反应生产产物((2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺)。
本发明从2，4，5-三氟氯苄通过制备格氏试剂及羧基化反应合成2，4，5-三氟苯乙酸，此工艺收率高，摩尔收率达75％左右，纯度好，纯度达99.5％以上，同时具有成本低、工艺简单、条件温和、三废少、安全性好、适合于工业化生产的特点。
附图说明
图1是根据本发明实施例1获得的2，4，5-三氟苯乙酸的核磁共振氢谱(HNMR)图。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1
在250ml三口烧瓶中、在氮气保护下投入6.6g(0.275mol)镁屑和100g乙醚，1ml溴乙烷(1％)。升温至40℃，开始滴加7g(0.038mol)的2，4，5-三氟氯苄，引发后保温反应30分钟，继续滴加38g(0.212mol)2，4，5-三氟氯苄，滴加完毕再保温30分钟，然后冷却至5℃，开始通入二氧化碳气体，控制二氧化碳流量以保持内温10～15℃，直至反应体系不再放热，温度不再上升时，停止通二氧化碳，并在10℃下再反应0.5小时。反应结束后，将反应液加入到15％盐酸水溶液中，水解半小时，水层用100g甲基叔丁基醚萃取二次，合并有机层，用10％氢氧化钠水溶液提取有机层，碱溶液水层用活性炭脱色后，利用盐酸酸化至pH＝2，此时出现结晶性沉淀，使沉淀充分，并过滤，烘干所得固体，得2，4，5-三氟苯乙酸晶体36g。摩尔收率为76％，纯度为99.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.17～7.10(m，1H)，7.00～6.94(m，1H)，3.68(s，3H)
IR(K Br，cm-1)：2946，1693，1517，1435，1422，1329，1247，1235，1210，1177，1156，1097，775
实施例2
在250ml三口烧瓶中、在氮气保护下投入6g(0.25mol)镁屑和70g乙醚和70g甲苯，2g先前批次的格氏试剂作为引发剂(1.5％)。升温至55℃，开始滴加7g(0.038mol)的三氟氯苄，引发后保温反应30分钟，继续滴加38g(0.212mol)2，4，5-三氟氯苄，滴加完毕再保温30分钟，然后冷却至5℃，开始通入二氧化碳气体，控制二氧化碳流量以保持内温15～20℃，直至反应体系不再放热，温度不再上升时，停止通二氧化碳，并在5℃下再反应1小时。反应结束后，将反应液加入到15％盐酸水溶液中，水解半小时，水层用100g甲苯萃取二次，合并有机层，用10％氢氧化钠水溶液提取有机层，碱溶液水层脱色后酸化，此时出现结晶性沉淀，使沉淀充分，并过滤，烘干所得固体，得2，4，5-三氟苯乙酸晶体33g。摩尔收率为69.6％，纯度为98.5％。
实施例3
在500ml三口烧瓶中、在氮气保护下投入14.4g(0.6mol)镁屑和100g乙醚和150g甲苯，3g先前批次的格氏试剂作为引发剂(1.2％)。升温至60℃，开始滴加14g(0.076mol)的三氟氯苄，引发后保温反应30分钟，继续滴加76g(0.424mol)2，4，5-三氟氯苄，滴加完毕再保温60分钟，然后冷却至5℃，开始通入二氧化碳气体，控制二氧化碳流量以保持内温5～10℃，直至反应体系不再放热，温度不再上升时，停止通二氧化碳，并在5℃下再反应1小时。反应结束后，将反应液加入到15％盐酸水溶液中，水解半小时，水层用200g甲基叔丁基醚萃取二次，合并有机层，用10％氢氧化钠水溶液提取有机层，碱溶液水层脱色后酸化，此时出现结晶性沉淀，使沉淀充分，并过滤，烘干所得固体，得2，4，5-三氟苯乙酸晶体70g。摩尔收率为72.7％，纯度为98.5％。
实施例4
在500ml三口烧瓶中、在氮气保护下投入12g(0.5mol)镁屑和100g乙醚和150g甲苯，3g先前批次的格氏试剂作为引发剂(1.2％)。升温至60℃，开始滴加14g(0.076mol)的三氟氯苄，引发后保温反应15分钟，继续滴加76g(0.424mol)2，4，5-三氟氯苄，滴加完毕再保温30分钟，然后冷却至5℃，开始通入二氧化碳气体，控制二氧化碳流量以保持内温10～15℃，直至反应体系不再放热，温度不再上升时，停止通二氧化碳，并在5℃下再反应1小时。反应结束后，将反应液加入到10％盐酸水溶液中，水解半小时，水层用200g甲基叔丁基醚萃取二次，合并有机层，用10％氢氧化钠水溶液提取有机层，碱溶液水层脱色后酸化，此时出现结晶性沉淀，使沉淀充分，并过滤，烘干所得固体，得2，4，5-三氟苯乙酸晶体69g。摩尔收率为71％，纯度为99％。
实施例5
在500ml三口烧瓶中、在氮气保护下投入14.4g(0.6mol)镁屑和75g乙醚和200g甲基叔丁基醚，3g先前批次的格氏试剂作为引发剂(1％)。升温至60℃，开始滴加14g(0.076)的三氟氯苄，引发后保温反应30分钟，继续滴加76g(0.424mol)2，4，5-三氟氯苄，滴加完毕再保温60分钟，然后冷却至5℃，开始通入二氧化碳气体，控制二氧化碳流量以保持内温5～10℃，直至反应体系不再放热，直至温度不再上升时，停止通二氧化碳并在5℃下再反应1小时。反应结束后，将反应液加入到15％盐酸水溶液中，水解半小时，水层用200g甲基叔丁基醚萃取二次，合并有机层，用10％氢氧化钠水溶液提取有机层，碱溶液水层脱色后酸化，此时出现结晶性沉淀，使沉淀充分，并过滤，烘干所得固体，得2，4，5-三氟苯乙酸晶体70g。摩尔收率为71.7％，纯度为98.5％。
Claims (10)
1.一种三氟苯乙酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)在引发剂的存在下，使三氟卤苄在有机溶剂中与镁进行反应，获得格氏试剂；
(2)向所述格氏试剂中通入二氧化碳气体反应；以及
(3)水解步骤(2)得到的产物，得到三氟苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三氟卤苄为2，4，5-三氟氯苄；步骤(1)所述的溶剂是醚类溶剂、苯类溶剂或其任意混合物，所述镁为镁屑。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃，或其任意两种或两种以上的混合物，所述苯类溶剂为甲苯、苯，或其任意混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为30～80℃；所述的引发剂为碘、碘甲烷、溴乙烷、二溴乙烷、先前批次的格氏试剂，或其任意混合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，步骤(1)中三氟氯苄与镁屑的摩尔比为1:1.0～1:5.0，镁屑与有机溶剂质量比为1:5～1:50。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)反应结束后，冷却至-20℃～20℃，再通入二氧化碳气体。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)和(3)的反应温度控制在-10℃～40℃；通入二氧化碳气体的终点为二氧化碳不再吸收，或反应不再放热；在停止通入二氧化碳后，在-5℃～25℃下，继续保持反应体系0.5～2小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的水解反应结束后还包括萃取反应产物的步骤，所述萃取溶剂为苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其任意两种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在萃取反应产物后还包括酸碱精制步骤，所述酸碱精制步骤为，用碱液反萃有机相，水相用活性炭脱色后，利用盐酸酸化至pH＝2，过滤后得2，4，5-三氟苯乙酸固体。
10.一种西他列汀的制备方法，包括如下步骤：
(A)根据权利要求2-7中任一项所述方法将2，4，5-三氟氯苄转化为2，4，5-三氟苯乙酸；以及
(B)将所得的2，4，5-三氟苯乙酸转化为西他列汀。
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Denomination of invention: Preparation methods of trifluoroacetic acid and sitagliptin Granted publication date: 20120613 Pledgee: Industrial Commercial Bank of China Ltd. Taizhou Jiaojiang branch Pledgor: ZHEJIANG HISOAR PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024330001767 |
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