CN117720409A - 一种二氟乙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体公开了一种二氟乙酸的合成方法，包括以下步骤：以镁源、二氟一氯甲烷、碘为原料，在一定条件下合成格氏试剂；反应结束后向含有格氏试剂的反应体系中通入干燥的二氧化碳，在一定条件下反应，反应结束后，向高压反应釜内缓慢滴加硫酸溶液淬灭反应体系内残余的格氏试剂，滴加结束后，室温保温反应，反应结束后，将反应液过滤，并将滤液进行精馏，得到二氟乙酸。本发明的原料廉价易得，原子经济性高，生产成本低，且有效避免了氰化钠等高毒性底物，工艺安全性好。此外，本方法无需提取中间产物，操作方便，工艺副反应少，选择性好，产品纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种二氟乙酸的合成方法。
背景技术
化合物二氟乙酸是制备1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（二氟吡唑酸）的关键前体。二氟吡唑酸是常见新型杀菌剂吡唑萘菌胺、联苯吡菌胺和氟唑环菌胺等原料药的关键中间体。
目前对于二氟乙酸合成工艺的报道有很多，例如，公开号为CN103201245A的专利公开了以下内容：在任一的有机溶剂，如醚、醇、二醇、酮、酯、酰胺中，四氟乙烯与碱金属或碱土金属碳酸氢盐、氢氧化物或金属氧化物、金属磷酸盐或磷酸氢盐作用下生成二氟乙酸钠中和得到二氟乙酸。日本旭硝子公司公开了以下内容：先向氢氧化钾甲醇体系中充入四氟乙烯，在40℃下反应9.0h制备四氟乙烷，后加入氧化铝催化剂于250℃下分别用N2和CFC-12活化反应得到二氟乙酰氟，水解得到二氟乙酸，上述工艺工业化繁琐，经济性差。文献（Addtion Reactions of Tetrafluoroethylene，J. Org. Chem. 1949，14，747-753）和专利US2442995公开了以下内容：以四氟乙烯为原料，分别与亚硫酸氢钠反应生成四氟乙磺酸钠，其不稳定，在水作用下水解生成二氟乙酸钠；或与氨反应制备生成2,4,6-三二氟甲基均三嗪，其在碱水溶液中发生水解反应并中和制备二氟乙酸。上述工艺路线均采用四氟乙烯为原料，而四氟乙烯仅能制备得到等摩尔的二氟乙酸，原子经济性差，同时四氟乙烯需要经过氯代二氟甲烷反应制备，故工艺路线延长，工业化繁琐。
专利CN102311343A以及文献（二氟醋酸的合成方法研究，有机氟化工. 2014，01，43-46）、文献（二氟乙酸制备方法概述，浙江化工. 2021，04，8-11）报道了以二氯乙酰氯为原料与仲胺生成N,N-二取代二氯乙酰胺，经过氟化水解水解可以得到二氟乙酸，计算总收率约61.41%；专利CN102311343A对氟化工艺进行改善，用环丁砜替代乙二醇后酰胺乙酯化，总收率为71.82%；但反应原料二氯乙酰氯价格相对昂贵，而且制备工艺并不常规简便，且过程中使用氟化剂、环丁砜等物料，导致工艺复杂，经济性差。
专利CN103429565A报道了以氯代二氟甲烷（R22）和氰化钠为原料在水体系中经碱催化反应制备二氟乙腈及其衍生物。专利CN116621686A以二氟一氯甲烷与吡啶反应生成N-二氟甲基氯化铵盐，N-二氟甲基氯化铵盐作为二氟甲基正离子中间体或二氟卡宾源与氰根负离子在碱催化下反应、氧化水解、酸化得到二氟乙酸。上述制备工艺使用剧毒氰化物，在工艺安全和环保性方面存在难题。
专利CN116621687A公开了以下内容：以二氟一氯甲烷为原料，以镍粉为催化剂，镍粉先与一氧化碳反应生成四羰基化镍，二氟一氯甲烷在碱性条件下生成二氟卡宾，二氟卡宾与四羰基化镍反应生成二氟乙酰氯，二氟乙酰氯经碱性水解后再经酸化，得到二氟乙酸，纯度达到99%。上述工艺使用镍等贵金属和一氧化碳等危险气体，反应成本和安全性并不具有优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种二氟乙酸的合成方法，本方法以二氟一氯甲烷为原料，其首先在微量碘的引发下与镁屑反应生成格氏试剂，然后在原反应体系内通入干燥的二氧化碳反应，最后酸化淬灭制备得二氟乙酸。本方法的原料廉价易得，原子经济性高，生产成本低，且有效避免了氰化钠等高毒性底物，工艺安全性好。此外，本方法中无需提取中间产物，操作方便，工艺副反应少，选择性好，产品纯度高，收率高。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种二氟乙酸的合成方法，包括以下步骤：
（1）向装有溶剂的高压反应釜中，加入镁源和碘，将高压反应釜密封，向高压反应釜内通入氮气置换，将高压反应釜降温至0～10℃，磁力搅拌条件下向高压反应釜内通入二氟一氯甲烷，二氟一氯甲烷与镁源中镁的摩尔比控制为1：（1.2～2.0），二氟一氯甲烷完全通入后，继续保温搅拌反应4～6h；
（2）反应结束后向高压反应釜内通入干燥的二氧化碳，二氟一氯甲烷与二氧化碳摩尔比控制为1：（2.0～6.0），之后在-20～0℃下进行一次保温反应2～4h，反应结束后，向高压反应釜内缓慢滴加硫酸溶液淬灭反应体系内残余的格氏试剂，滴加结束后，室温下进行二次保温反应1～3h，反应结束后，将反应液过滤，并将滤液进行精馏，得到二氟乙酸，采用气相检测纯度。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中，所述溶剂为醚类溶剂，进一步优选为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中，所述镁源为镁屑，所述镁屑的纯度为99%，所述镁屑中的镁与二氟一氯甲烷、碘的用量比为（1.5～1.8）mol ：1mol：0.05g。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中，所述二氟一氯甲烷的通入时间控制为0.5～1.5h；进一步的，所述二氟一氯甲烷的通入时间优选为1.0h。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中，所述保温搅拌反应的温度为4～6℃，保温搅拌反应的时间为5h。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中，所述二氟一氯甲烷与二氧化碳的摩尔比优选为1：（3.0～5.0）。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中，所述二氧化碳的通入时间控制为30～60min。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中，所述一次保温反应的温度为-15～-5℃，所述一次保温反应的时间为2～3h。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中，所述硫酸溶液的浓度为25～30wt%；硫酸的添加量为二氟一氯甲烷的2.0当量，所述二次保温反应的时间为1.0～2.0h。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
（1）本发明以二氟一氯甲烷为原料，在醚类溶剂中微量碘引发下与金属镁屑在低温、无水无氧条件下制备格氏试剂，然后在生产格氏试剂的反应体系中直接通入干燥的二氧化碳反应，然后酸化淬灭得到二氟乙酸。本发明的反应条件温和，反应时间短，工艺步骤简洁，反应中间体无需分离纯化，可进行连续反应得到产物，操作简单，提高了产品的生产效率。
（2）本发明采用的原料R22和二氧化碳，廉价易得，原子经济性高，生产成本低，且有效避免了氰化钠等高毒性底物，工艺安全性好。
（3）本发明以R22为原料，在微量碘的引发下与镁屑进行反应，制备反应中间体格氏试剂，该工艺成熟，应用广泛，具有良好的生产放大和安全保障，工艺稳定性好。
（4）本发明以碘作为引发试剂，碘负离子具有良好的亲核和离去能力，可以优先发生卤素交换反应，与金属镁制备得到格氏试剂以达到促进反应的目的；而格氏试剂作为烷基负离子的有效供体，从二氧化碳分子两侧均可以进攻以发生亲核加成反应得到增加一个碳原子的羧基卤化镁结构，后经过酸性水解得到羧酸产物。本发明的工艺副反应少，选择性好，收率较高，产品纯度高。
附图说明
图1为实施例1制得的产品的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下述实施例中，二氟一氯甲烷（R22）的纯度为100%；镁屑的纯度为99.00%；二氧化碳的纯度为99.95%；碘单质的纯度为99.00%；硫酸溶液的浓度为30.00wt%。
下述实施例中如无特殊说明的条件，均为现有技术中常规操作。
下述实施例中目标产品二氟乙酸的收率计算方法如下：
收率（%）=[（目标产品的实际产量×目标产品纯度）/目标产品的理论产量]×100%。
实施例1
S1：向装有磁力搅拌子的250mL高压反应釜内依次加入60g无水四氢呋喃、0.05g碘和4.60g镁屑(纯度99%，0.187mol)，关闭高压反应釜，用氮气置换三次排出釜内空气，每次置换压力控制500KPa；将反应体系降温至5℃，向釜内缓慢充入R22气体，控制充气时间为1.0h，记录高压反应釜增重10.12g（纯度100%，0.117mol），充气结束后继续保温反应5.0h；
S2：将反应体系继续降温至-10℃，向釜内缓慢充入干燥的二氧化碳(CO2)，控制充气时间为0.5h，记录高压反应釜增重20.61g，充气结束后继续进行一次保温反应3.0h；反应结束，缓慢释放釜内压力，用蠕动泵以1.0mL/min速率向高压反应釜内滴加浓度为30.00wt%的硫酸溶液76.52g，滴加结束后，在室温下进行二次保温反应2.0h；反应结束后将高压反应釜打开，将反应液过滤，滤液进行常压蒸馏，收集120～140℃区间馏分，得到二氟乙酸，质量为7.55g，气相检测纯度为99.18%，计算收率为66.67%。
二氟乙酸的核磁氢谱如图1所示，从图1可以看出，化学位移值为10.4附近即为羧基氢原子；化学位移值为5.2左右即为二氟甲基氢原子，受相邻氟原子的耦合裂分为三重峰，本实施例制得的产品为二氟乙酸。
实施例2
步骤S1中，镁屑的添加量控制为3.45g（纯度为99%，0.14mol），其他条件和实施例1相同，得到质量为7.27g的二氟乙酸，气相检测纯度为99.31%，计算收率为64.53%。
实施例3
步骤S1中，镁屑的添加量控制为5.75g（纯度为99%，0.234mol），其他条件和实施例1相同，得到质量为7.56g的二氟乙酸，气相检测纯度99.22%，计算收率为66.18%。
实施例4
步骤S2中，二氧化碳的通入量控制为10.3g（纯度为99.95%，0.234mol），其他条件和实施例1相同，得到质量为7.02g的二氟乙酸，气相检测纯度99.40%，计算收率为61.86%。
实施例5
步骤S2中，二氧化碳的通入量控制为30.9g（纯度为99.95%，0.702mol），其他条件和实施例1相同；得到质量为7.48g的二氟乙酸，气相检测纯度99.25%，计算收率为66.72%。
实施例6
步骤S1的反应温度控制为0℃，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.32g的二氟乙酸，气相检测纯度99.19%，计算收率为65.04%。
实施例7
步骤S1的反应温度控制为10℃，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.39g的二氟乙酸，气相检测纯度99.26%，计算收率为64.59%。
实施例8
步骤S1的反应时间控制为4h，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.08g的二氟乙酸，气相检测纯度99.09%，计算收率为62.71%。
实施例9
步骤S1的反应时间控制为6h，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.55g的二氟乙酸，气相检测纯度99.35%，计算收率为66.65%。
实施例10
步骤S2的反应温度控制为-20℃，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.41g的二氟乙酸，气相检测纯度99.24%，计算收率为65.48%。
实施例11
步骤S2的反应温度控制为0℃，其他条件和实施例1相同，得到质量为6.23g的二氟乙酸，气相检测纯度99.04%，计算收率为55.21%。
实施例12
步骤S2中的反应时间控制为2h，其他条件和实施例1相同，得到质量为6.86g的二氟乙酸，气相检测纯度99.12%，计算收率为60.98%。
实施例13
步骤S2中的反应温度控制为4h，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.60g的二氟乙酸，气相检测纯度99.39%，计算收率为66.70%。
实施例14
步骤S1中的溶剂由无水乙醚来替换无水四氢呋喃，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.33g的二氟乙酸，气相检测纯度99.27%，计算收率为64.32%。
实施例15
步骤S1中的溶剂由无水乙二醇二甲醚（DME）来替换无水四氢呋喃，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.41g的二氟乙酸，气相检测纯度99.19%，计算收率为65.97%。
实施例16
步骤S1中的溶剂由无水甲基叔丁基醚（MTBE）来替换无水四氢呋喃，其他条件和实施例1相同，得到质量为7.30g的二氟乙酸，气相检测纯度99.33%，计算收率为64.28%。
上述实施例1-16的反应原料用量、反应条件以及产品纯度、收率如表1所示，其中当量均以二氟一氯甲烷（R22）为基准。
表1
从表1结果可以看出，在二氟一氯甲烷的添加量一定时，随着镁添加量的增加，产品的收率逐渐升高，镁与二氟一氯甲烷的摩尔比达到1.6:1时，产品的收率高达66.67%，但是当镁与二氟一氯甲烷的摩尔比升高为2.0:1时，产品的收率没有明显增加。因此，镁与二氟一氯甲烷的摩尔比控制为（1.2～2.0）：1；进一步的，为了经济环保，镁与二氟一氯甲烷的摩尔比优选为1.6:1。
在二氟一氯甲烷的添加量一定时，随着二氧化碳添加量的增加，产品的收率逐渐增加，在二氧化碳与二氟一氯甲烷的摩尔比为4.0:1时，产品的收率高达66.67%，但是当二氧化碳与二氟一氯甲烷的摩尔比升高为6.0:1时，虽然产品的收率为66.72%，但是仅增加了0.05%，其可能与检测和产物收集偏差有关，产品的收率增加的不是很明显。因此，二氧化碳与二氟一氯甲烷的摩尔比控制为（2.0～6.0）：1；进一步的，为了经济环保，二氧化碳与二氟一氯甲烷的摩尔比优选为4.0：1。
在镁与二氟一氯甲烷的摩尔比、二氧化碳与二氟一氯甲烷的摩尔比一定时，随着格氏试剂制备温度的升高，产品的收率逐渐增高，当温度升高至5℃时，产品的收率为66.67%，当温度升高至10℃时，产品的收率反而降至64.59%。这主要是由于温度过低时，反应所需能量不足，反应速率较慢，提高温度可以加快反应速率，从而在一定的反应时间内提高了产品的收率，但温度过高时收率又有所降低，可能是高温易导致原料聚合变质。因此本发明格氏试剂的制备温度控制为0～10℃，进一步的，优选为5℃。
格氏试剂与二氧化碳的反应活性很高，因此需要在较低温度下进行，温度过高时会导致副反应发生，从而影响产品的纯度和收率，但是温度过低时则需要更长的反应时间。因此，为了经济环保，格氏试剂与二氧化碳的反应温度控制为-20～0℃，进一步的，优选为-10℃。此外，对于格氏试剂的制备时间以及格氏试剂与二氧化碳的反应时间的设置，若反应时间过短，反应物料不能充分反应，会明显降低产品的收率，而反应一定时间后会达到化学平衡，继续延长反应时间，产品的收率没有明显增加。因此，格氏试剂的制备时间控制为4～6h，进一步的，优选为5h；格氏试剂与二氧化碳的反应时间控制为2～4h，进一步的，优选为3h。
此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向装有溶剂的高压反应釜中加入镁源和碘，将高压反应釜密封，向高压反应釜内通入氮气置换，将高压反应釜降温至0～10℃，磁力搅拌条件下向高压反应釜内通入二氟一氯甲烷，二氟一氯甲烷与镁源中镁的摩尔比控制为1：（1.2～2.0），二氟一氯甲烷完全通入后，继续保温搅拌反应4～6h；
（2）反应结束后向高压反应釜内通入干燥的二氧化碳，二氟一氯甲烷与二氧化碳的摩尔比控制为1：（2.0～6.0），之后在-20～0℃下进行一次保温反应2～4h，反应结束后，向高压反应釜内缓慢滴加硫酸溶液淬灭反应体系内残余的格氏试剂，滴加结束后，室温下进行二次保温反应1～3h，反应结束后，将反应液过滤，并将滤液进行精馏，得到二氟乙酸，采用气相检测纯度。
2.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述溶剂为醚类溶剂，所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述镁源为镁屑，所述镁屑的纯度为99%，所述镁屑中的镁与二氟一氯甲烷、碘的用量比为（1.5～1.8）mol：1mol：0.05g。
4.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述二氟一氯甲烷的通入时间控制为0.5～1.5h。
5.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述保温搅拌反应的温度为4～6℃，保温搅拌反应的时间为5h。
6.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述二氟一氯甲烷与二氧化碳的摩尔比为1：（3.0～5.0）。
7.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述二氧化碳的通入时间控制为30～60min。
8.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述一次保温反应的温度为-15～-5℃，所述一次保温反应的时间为2～3h。
9.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述硫酸溶液的浓度为25～30wt%；硫酸的添加量为二氟一氯甲烷的2.0当量。
10.根据权利要求1所述的一种二氟乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述二次保温反应的时间为1.0～2.0h。
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