CN101389353B - 凝胶状经肠营养剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供：咽下困难者或经管投给过程中的患者等不发生胃食道逆流，并能够放心且容易摄取的经肠营养剂及其制备方法。凝胶状经肠营养剂，在刚将该经肠营养剂与所定pH的水溶液按3∶7的重量比混合后进行静静地搅拌5秒钟之际的营养成分溶出率为0～0.2，以此作为咽下困难者或经管投给过程中的患者等不发生胃食道逆流所需的适宜物性值。凝胶状经肠营养剂，将该经肠营养剂与所定pH的水溶液按3∶7的重量比混合后，并保持30分钟，然后进行静静地搅拌5秒钟之际，营养成分的溶出率为0～0.45。
Description
技术领域
本发明涉及：咽下困难者或经管营养投给过程中的患者等不发生胃食道逆流，并能够放心且容易摄取的经肠营养剂及其制备方法。更为详细地说，本发明涉及：在经管营养法等过程中能够适当控制在胃内部的经肠营养剂的物性及状态的凝胶状经肠营养剂，以及对该凝胶状经肠营养剂的粘度进行调节的凝胶状经肠营养剂的制备方法。
背景技术
经肠营养法是经由消化道的生理投给营养途径，能够解决高卡路里输液方法的问题，因此最近重新得到关注。
另一方面，经管营养法对具有摄食、咽下障碍的患者(咽下困难者等)有效，并已经得到大量实施。
在经管营养法中，有经鼻管营养法及胃造口经管营养投给法等。所谓胃造口经管营养投给法，即施行经皮内视镜下胃造口术(Percutaneous Endoscopic Gastrostomy，PEG)后，通过连接在胃上的导管从体外直接向胃内部供给(投给)营养的营养管理法。
在通过经管营养法长期实施经肠营养的情况中，因液态营养剂(液态食品)的胃食道逆流所造成的误咽性肺炎等并发症而困扰的病例并不少。
对此，有报导采用了通过将液体营养剂进行固化或对液态营养剂赋予粘性，从而提高粘度(粘稠度)、防止胃食道逆流的方法。即，致力于用琼脂将经肠营养剂固化，或用稠度调节剂对经肠营养剂赋予粘性。
但此前对在胃内部的经肠营养剂的物性及状态所做的研究并不充分，一般认为仅仅将经肠营养剂固态化，或是仅仅对经肠营养剂赋予粘性的话，就不会发生胃食道逆流。
即，未曾出现过在考虑了在胃内部的经肠营养剂的物性及状态的基础上，对经肠营养剂的物性及状态进行明确规定的实例，对于医院、护理设施等的营养师来说，面临着如下情况，即在咽下困难者等的经肠营养法及经管营养法中，在以适宜的物性来制备经肠营养剂之时缺乏一个判断标准。
特开2003-201230(专利文献1)及特开2004-26844(专利文献2)记载了能够容易地抑制经管投给至患者的经肠营养剂从患者的胃朝向食道逆流的经肠营养剂。
然而，对于将粘性调节剂用于经肠营养剂时的、在胃内部的经肠营养剂的物性及状态，实验性的研究并不充分。
并且，例如在使用琼脂作为粘性调节剂时，预先在热水中加热溶解后，将此琼脂水溶液与液态营养剂混合之后，需要在冷藏条件下冷却以便固态化这样复杂的操作(作业)。且由于要将此琼脂水溶液与浓厚的液态营养剂混合，会使液态营养剂被稀释。
如前所述，此前并未出现对在胃内部的经肠营养剂的物性及状态进行考虑的基础上而设计的经肠营养剂及其制备方法，其开发一直受到期待。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明借鉴了所述以往技术的问题，把提供咽下困难者等不发生胃食道逆流，并能够放心且容易摄取的凝胶状经肠营养剂作为目的。另外，还把提供调节该凝胶状经肠营养剂粘度的经肠营养剂的制备方法作为目的。
还有，本发明把提供能够在经管营养法等中对在胃内部的经肠营养剂的物性及状态进行适当控制的凝胶状经肠营养剂，以及调节该凝胶状经肠营养剂粘度的凝胶状经肠营养剂的制备方法作为目的。
再有，本发明把提供能够对模拟胃内部的所定pH的水溶液中从凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出(游离)状态进行适当控制的凝胶状经肠营养剂，以及对该凝胶状经肠营养剂的粘度进行调节的凝胶状经肠营养剂的制备方法作为目的。
解决课题的手段
本发明人以所述课题为鉴，不断进行锐意研究，结果发现，模拟胃内部的所定pH水溶液中凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出(游离)状态会因粘性调节剂的种类而变化。
然后，发现通过对这些粘性调节剂的种类及浓度等进行控制，能够对所定pH水溶液中凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出(游离)状态进行适当控制，结果完成本发明。
进而，发现了能够对凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出(游离)状态进行适当控制的凝胶状经肠营养剂的制备方法。
关于本发明的凝胶状经肠营养剂，以及能够对从该凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出状态进行适当控制的凝胶状经肠营养剂的制备方法特别适合于经管营养法。
在经管营养法中有时会使用抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)。
以往一般认为胃内部的状态仅呈pH值为2左右的酸性，但在使用了抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)的情况下，胃内部的状态会呈pH值为7左右的中性。
因此，在本发明中，制备了pH值为2与pH值为7的水溶液，作为再现胃内部状态的模拟液。
使用这两种水溶液在酸性与中性下对胃内部的pH值进行模拟再现、并对赋予了粘性的凝胶状经肠营养剂的物性进行实验性研究的事例尚属首次。
而且，粘性调节剂的种类及浓度对胃食道逆流的影响有所不同这一概念与实验事实也尚属首次。
正如所述以往技术，虽然已经出现有关咽下困难者等不发生胃食道逆流、并能够放心且容易摄取的经肠营养剂及其制备方法的认识，但未出现涉及到着眼于在胃内部的经肠营养剂的物性及状态并对其进行适当控制的经肠营养剂及其制备方法的认识。
即，此前并没有事例对在胃内部的经肠营养剂的物性或状态进行考虑的基础上，对经肠营养剂的物性及状态进行明确规定。
在这一点上，本发明以酸性与中性模拟再现了胃内部的pH值，并对已赋予粘性的凝胶状经肠营养剂的物性进行了实验性研究，对于医院、护理设施等的营养师来说，在咽下困难者等的经肠营养法及经管营养法中，能够作为制备物性适宜的经肠营养剂时的判断基准。
本发明是基于所述认识而完成的，在以下方面极为有用：在用粘性调节剂来对含有液态营养剂、经肠营养剂、流质食物、乳制品等蛋白质的液态组合物赋予粘性时能够提供明确的判断基准，同时能够提供咽下困难者等不发生胃食道逆流，并能够提供放心且容易摄取的经肠营养剂及其制备方法。
本发明的凝胶状经肠营养剂(例如流质食物、医药品(医疗用营养剂等))，是在含有油脂、蛋白质、糖类，其它如食物纤维、维生素类、矿物质类、有机酸、有机碱、果汁、调味剂类等营养成分的以往众所周知的经肠营养剂中添加了粘性调节剂，从而调节其粘度来制成凝胶状的经肠营养剂，具体如下所述。
凝胶状经肠营养剂，其特征在于，在刚将凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后进行静静地搅拌5秒钟之际，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值(溶出率)为0～0.2。
凝胶状经肠营养剂，其特征在于，将凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后，将温度调为25℃并保持30分钟，然后进行静静地搅拌5秒钟之际，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值(溶出率)为0～0.45。
[1]或[2]所述的凝胶状经肠营养剂，其特征在于，含有角叉菜胶以及/或者黄原胶。
[3]所述的凝胶状经肠营养剂，其特征在于，相对于所述凝胶状经肠营养剂的总重量，含有0.1～3重量％的角叉菜胶以及/或者0.2～2重量％的黄原胶。
另外，本发明所提出的调节凝胶状经肠营养剂粘度的凝胶状经肠营养剂的制备方法如下所述。
凝胶状经肠营养剂的制备方法，其中，相对于所述凝胶状经肠营养剂的总重量，通过以0.1～3重量％添加角叉菜胶以及/或者以0.2～2重量％添加黄原胶，对[1]或[2]所述的凝胶状经肠营养剂粘度进行粘度调节。
本发明中所谓的“凝胶状”，也可称为“粘稠状”，是向胃内投给时不发生向食道逆流程度的状态，也包括所谓“溶胶状”。
本发明中所谓的“蛋白质的重量”，是通过凯达尔测氮法而得到的测定值。
本发明中所谓的“静静地搅拌5秒钟”，例如，表示使用顶部空间为10％的密闭容器，将经肠营养剂与所定pH的水溶液混合时，将密闭容器的上下位置缓慢翻转(反转)2次左右，例如1次、2次或3次。
本发明中所谓的“保持”，例如，用顶部空间为10％的密闭容器，将经肠营养剂与所定pH的水溶液混合后保持静置的状态。
本发明中所谓的“粘性调节剂”，表示包含琼脂、角叉菜胶、黄原胶、刺槐豆胶、刺云实胶、愈疮胶、车前籽胶等粘性呈现物质的可食用物质。
本发明中所谓的“角叉菜胶”，例如，表示与琼脂一样从红藻类提取的水溶性多糖类。Kappa型及Iota型角叉菜胶在热水中溶解后呈无规则卷曲状，冷却后形成双螺旋结构而凝胶化。众所周知，如果要形成凝胶，角叉菜胶与琼脂一样需要加热，但在冷水中钠型角叉菜胶会在短时间内发生水合。
在本发明中，在将角叉菜胶作为粘性调节剂添加至传统的经肠营养剂(例如流质食物)而制成本发明的凝胶状经肠营养剂(例如流质食物)的情况下，优选使用钠型角叉菜胶。
在本发明中所谓的“黄原胶”，例如，表示由微生物(Xanthomonascampestris)所产生的多糖类。具有溶解于冷水时会表现出假塑性(Pseudoplastic)粘性行为的特征。
发明的效果
通过本发明能够提供咽下困难者或实施经管投给中的患者等不发生胃食道逆流、并能够放心且容易摄取的经肠营养剂，以及调节该凝胶状经肠营养剂粘度的凝胶状经肠营养剂的制备方法。
通过本发明，向以往众所周知的经肠营养剂中添加并混合角叉菜胶以及/或者黄原胶作为粘性调节剂，来制备本发明的凝胶状经肠营养剂，由此能够控制该凝胶状经肠营养剂的粘度，以便能够在胃内部的所定pH状态下对该凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出(游离)状态进行适当控制。
据此，通过本发明，能够提供：在经管营养法等中对在胃内部的经肠营养剂的物性及状态进行适当控制的凝胶状经肠营养剂，以及调节该凝胶状经肠营养剂粘度的凝胶状经肠营养剂的制备方法。
另外，通过本发明，能够提供：可对模拟胃内部的所定pH的水溶液中凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出(游离)状态进行适当控制的凝胶状经肠营养剂，以及对该凝胶状经肠营养剂的粘度进行调节的凝胶状经肠营养剂的制备方法。
附图简述
[图1]示出使用琼脂作为粘性调节剂并以静置状态保持的情况下、作为比较对照的经肠营养剂的溶出率的经时变化的图。
[图2]示出使用角叉菜胶作为粘性调节剂并以静置状态保持的情况下、经肠营养剂的溶出率的经时变化的图。
[图3]示出使用Toromeiku(注册商标)作为粘性调节剂并以静置状态保持的情况下、经肠营养剂的溶出率的经时变化的图。
[图4]示出使用琼脂作为粘性调节剂并以振荡状态保持的情况下、作为比较对照的经肠营养剂的溶出率的经时变化的图。
[图5]示出使用角叉菜胶作为粘性调节剂并以振荡状态保持的情况下、经肠营养剂的溶出率的经时变化的图。
[图6]示出使用Toromeiku(注册商标)作为粘性调节剂并以振荡状态保持的情况下、经肠营养剂的溶出率的经时变化的图。
具体实施方式
本发明向以往众所周知的经肠营养剂中添加并混合角叉菜胶以及/或者黄原胶作为粘性调节剂，来控制该凝胶状经肠营养剂的粘度，以便能够在胃内部的所定pH状态下对该凝胶状经肠营养剂的蛋白质溶出(游离)状态进行适当控制。
据此，通过本发明的凝胶状经肠营养剂，能够在原有的正常胃内部状态(例如pH值为2左右的酸性)或者使用了抑制胃酸分泌药物(抗酸剂)的胃内部状态(例如pH值为7左右的中性)下，对从凝胶状经肠营养剂的营养成分(蛋白质)溶出进行任意控制，以能够使溶出率不急剧增加。
在溶出率急剧增加的情况下，会出现易发生胃食道逆流的状态。而通过本发明的凝胶状经肠营养剂以及对该凝胶状经肠营养剂的粘度进行调节的凝胶状经肠营养剂的制备方法，能够在原有的正常胃内部状态(例如pH值为2左右的酸性)或者使用了抑制胃酸分泌药物(抗酸剂)的胃内部状态(例如pH值为7左右的中性)下，压低溶出率，并令组入了角叉菜胶以及/或者黄原胶等粘性调节剂的多糖类等的经肠营养剂伴随消化器官的活动逐渐溶出，使得营养成分在体内被缓慢吸收，以制造出不易引起胃食道逆流的状态。
即，能够提供：咽下困难者或实施经管投给中的患者等不发生胃食道逆流、并能够放心且容易摄取的具有适当物性值的凝胶状经肠营养剂、以及对该凝胶状经肠营养剂的粘度进行调节的凝胶状经肠营养剂的制备方法。
本发明的凝胶状经肠营养剂，其特征在于，在刚与温度为25℃的水溶液按3(凝胶状经肠营养剂)∶7(水溶液)的重量比混合后进行静静地搅拌5秒钟之际，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值(溶出率)为0～0.2。
如果在凝胶状经肠营养剂刚与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后进行静静地搅拌了5秒钟的情况下，营养成分的溶出率比0.2还大，则蛋白质等营养成分容易从凝胶状经肠营养剂中溶出，且营养成分容易引起胃食道逆流。
另一方面，即使营养成分的溶出率为0，组入了粘性调节剂的多糖类等的凝胶状经肠营养剂也会因胃或肠道的蠕动运动等行为而逐渐溶出，营养成分会在体内被缓慢吸收。
如前所述，如果在凝胶状经肠营养剂刚与温度为25℃的水溶液按3∶7混合后进行静静地搅拌了5秒钟的情况下，营养成分的溶出率为0～0.2，则能够在原有的正常胃内部状态(例如pH值为2左右的酸性)或使用了抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)的胃内部状态(例如pH值为7左右的中性)下，压低溶出率，并令组入了角叉菜胶以及/或者黄原胶等粘性调节剂的多糖类等的经肠营养剂伴随消化器官的活动逐渐溶出，使得营养成分在体内被缓慢吸收，并制造出不易引起胃食道逆流的状态。
而且，在原有的正常胃内部状态(例如pH值为2左右的酸性)或使用了抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)的胃内部状态(例如pH值为7左右的中性)下，压低溶出率，并令组入了角叉菜胶以及/或者黄原胶等粘性调节剂的多糖类等的经肠营养剂伴随消化器官的活动逐渐溶出，使得营养成分在体内被缓慢吸收，并制造出不易引起胃食道逆流的状态，在这一点上，所述溶出率优选0～0.15，更优选0～0.1。
另外，如果考虑原有正常的胃内部状态，则即使水溶液的pH在1～8的范围内，也以所述的溶出率(适合在0～0.2，0～0.15更为合适，0～0.1最为合适)为宜。
所述内容中所谓的静静地搅拌5秒钟，如前所述，是指使用顶部空间为10％的密闭容器，将凝胶状经肠营养剂与水溶液混合时，将密闭容器的上下位置缓慢翻转(反转)2次左右。
本发明的其他凝胶状经肠营养剂的特征在于，将凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3(凝胶状经肠营养剂)∶7(水溶液)的重量比混合后，将温度调为25℃并保持30分钟，然后静静地搅拌5秒钟的情况下，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值(溶出率)为0～0.45。
将凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后，将温度调为25℃并保持30分钟，然后静静地搅拌5秒钟的情况下，如果营养成分的溶出率比0.45还大，则蛋白质等营养成分容易从凝胶状经肠营养剂中溶出，且营养成分容易引起胃食道逆流。
另一方面，即使营养成分的溶出率为0，组入了粘性调节剂的多糖类等的凝胶状经肠营养剂也会因胃或肠道的蠕动运动等行为而逐渐溶出，营养成分会在体内被缓慢吸收。
如前所述，将凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后，将温度调为25℃并保持30分钟，然后静静地搅拌5秒钟的情况下，如果将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值(溶出率)为0～0.45，则能够在原有的正常胃内部状态(例如pH值为2左右的酸性)或使用了抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)的胃内部状态(例如pH值为7左右的中性)下，压低溶出率，并令组入了角叉菜胶以及/或者黄原胶等粘性调节剂的多糖类等的经肠营养剂伴随消化器官的活动逐渐溶出，使得营养成分在体内被缓慢吸收，并制造出不易引起胃食道逆流的状态。
即使在这种情况下，根据与前述相同的理由，所述的溶出率优选0～0.15，更优选0～0.1。
另外，如果考虑原有正常的胃内部状态，则即使水溶液的pH值在1～8的范围内，也以所述的溶出率(适合在0～0.45，0～0.15更为合适，0～0.1最为合适)为宜。
另外，这里所谓的保持，如前所述，是指使用顶部空间为10％的密闭容器将凝胶状经肠营养剂与水溶液混合后静置的状态。
本申请的发明人通过后述的实施例来证实所述事实，以完成本发明。
利用以上所解释的本发明的凝胶状经肠营养剂，通过从经肠营养剂的蛋白质等营养成分以适度的时间溶出，营养成分易于被吸收至体内，且形成不易引起胃食道逆流的状态。
此前，在经肠营养剂(例如流质食物)开发初期，能量为1.0kcal/ml左右的商品是主流，而通过近年的技术革新等，已经开发出1.5kcal/ml左右的浓商品，将来还会开发2.0kcal/ml的超浓商品。
考虑到由于流质食物变浓，使得更为有效的营养补给成为可能，则本发明中凝胶状经肠营养剂的能量优选1.0kcal/ml以上，更优选1.5kcal/ml以上，最优选2.0kcal/ml以上。如果不足1.0kcal/ml的话，则难以进行有效的营养补给。
含有油脂、蛋白质、糖类，其它如食物纤维、维生素类、矿物质类、有机酸、有机碱、果汁、调味剂类等营养成分的以往公知的经肠营养剂的粘度为5～100cP左右。
本发明的凝胶状经肠营养剂是向此类以往公知的经肠营养剂添加粘性调节剂，调节其粘度，并制成凝胶状，只要是令其粘度上限值易于被注射器等推出的程度，则没有特别限定，但优选100～50000cP，更优选1000～20000cP，最优选2000～10000cP。
这一粘度优选范围是由如下观点而确定的，即在原有的正常胃内部状态(例如pH值为2左右的酸性)或使用了抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)的胃内部状态(例如pH值为7左右的中性)下，压低溶出率，并令组入了角叉菜胶以及/或者黄原胶等粘性调节剂的多糖类等的经肠营养剂伴随消化器官的活动逐渐溶出，使得营养成分在体内被缓慢吸收，并制造出不易引起胃食道逆流的状态。
如果凝胶状经肠营养剂的粘度过低，则在通过导管等并刚在体内蓄积之后，会立即被破坏，形成脆弱的状态。在刚通过导管之后，流质食物(营养成分)并不保持在基质内。可以认为是并未保持在基质之内，相应部分(水溶液)便会容易引起胃食道逆流。
另一方面，如果凝胶状经肠营养剂的粘度过高，则基质难以破坏，形成结实的状态，而难以通过导管等。如果导管内的流动性恶化，就会成为不适于经管营养法(经胃投给法等)的物性。
用于本发明中凝胶状经肠营养剂的脂质虽未被特别限定，但如大豆油、玉米油、棉籽油、紫苏油、椰子油、菜籽油等植物油；牛油、猪油、鱼油等动物油；合成甘油三酯等，可单独使用或者以任意组合而使用。并且，脂质能量以占凝胶状经肠营养剂全部能量的5～40％为宜。
用于本发明中凝胶状经肠营养剂的蛋白质虽没有特别限定，但例如乳类蛋白质或肉类蛋白质等动物性蛋白质、大豆蛋白质等植物性蛋白质、含有肽或氨基酸的蛋白质酶解物等等，可单独使用，或者以任意组合而使用。并且，蛋白质的能量以占凝胶状经肠营养剂全部能量的10～30％为宜。
用于本发明中凝胶状经肠营养剂的糖类虽没有特别限定，但例如葡萄糖、果糖等单糖类，淀粉、糊精等多糖类，包括麦芽糖、乳糖等二糖类的低聚糖类，可单独使用，或者以任意组合而使用。并且，糖类的能量以占凝胶状经肠营养剂全部能量的30～85％为宜。
用于本发明中凝胶状经肠营养剂的营养成分虽没有特别限定，但例如食物纤维、维生素类、矿物质类、有机酸、有机碱、果汁、调味剂类等等，可单独使用，或者以任意组合而使用。
本发明的凝胶状经肠营养剂并未特别限定粘性调节剂的种类及浓度，但以粘性调节剂中含有角叉菜胶以及/或者黄原胶为宜。
即，对于角叉菜胶与黄原胶，可以各自单独使用，也可以两者并用。
此时，角叉菜胶以冷水可溶性的钠(Na)型为宜。
例如，如果是琼脂，则预先在热水中加热溶解，将此琼脂水溶液与液态营养剂混合之后，需要以冷藏来冷却以便固态化这样复杂的操作。而且，由于要将此琼脂水溶液与浓的液态营养剂混合，这样会稀释液态食品。
另一方面，以冷水可溶性的钠型角叉菜胶或黄原胶为主要成分的粘性调节剂能在常温或冷藏下很容易地与经肠营养剂混合，因此非常优选。
并且，相对于本发明的凝胶状经肠营养剂的总重量，单独混合角叉菜胶的比例以0.1～3重量％为宜，更优选0.3～2.5重量％，最优选0.5～2重量％。
还有，相对于本发明的凝胶状经肠营养剂的总重量，单独混合黄原胶的比例以0.2～2重量％为宜，更优选0.3～1.5重量％，最优选0.4～1重量％。
这些角叉菜胶、黄原胶的添加量及比例是由前述的本发明中凝胶状经肠营养剂的优选粘度(优选100～50000cP，更优选，最优选2000～10000cP)所确定的。
显而易见，这时对于并用角叉菜胶与黄原胶的情况，与各自单独使用的情况相比，相对于粘稠状经肠营养剂的总重量，应使各自的混合比例减小。
另外，在并用角叉菜胶与黄原胶的情况下，可以将各自的混合比定为99∶1～1∶99中的任意值。
并且，也可以以角叉菜胶及/或黄原胶为主要成分，并用刺槐豆胶、刺云实胶、愈疮胶、车前籽胶等粘性调节剂(粘性呈现物质)。
以下举出实施例来就本发明进行说明，但本发明并不限定于此。
实施例1
胃内部的模拟液中凝胶状经肠营养剂的营养成分溶出率
就粘性调节剂(增稠剂、粘度调节剂、粘性呈现物质)对胃内部的模拟液(模型胃内容液)中凝胶状(粘稠状)经肠营养剂(在本说明书中有时称“基质”)的营养成分(蛋白质)溶出率(溶出量)的影响进行了研究。
模型胃内容液为2种，即接近原有的正常胃内部状态的酸性水溶液(pH＝2)与接近使用了抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)的胃内部状态的中性水溶液(pH＝7)。溶出率用下式定义。
即，溶出率[-]＝(已游离至模型胃内容液的蛋白质的重量)/(最初经肠营养剂所含蛋白质的重量)。
改变粘性调节剂的种类，通过研究溶出率的经时变化来对胃内部的状态进行了实验研究。在溶出率急剧增加的情况下，便会出现易引起胃食道逆流的状态。
另一方面，在压低溶出率的情况下，组入了粘性调节剂的多糖类的经肠营养剂伴随消化器官的活动逐渐溶出，使得营养成分在体内被缓慢吸收，从而表现出难以引起胃食道逆流的状态。
作为以往公知的经肠营养剂使用了流质食物(明治乳液(株)制，脂质：2.8重量％，蛋白质：4重量％，糖类：14.5重量％，食物纤维：1重量％)，在其基础上作为粘性调节剂，使用角叉菜胶、Toromeiku(注册商标)(明治乳液(株)制，主要成分：黄原胶(含量：33％))
制备本发明的凝胶状经肠营养剂。
另外，作为比较例，还准备了使用琼脂作为粘性调节剂且其他条件相同而制备的经肠营养剂。
所制备的经肠营养剂的配合(组成)示于表1。
作为模型胃内容液，所使用的酸性水溶液为盐酸/氯化钾缓冲液(pH＝2)，所使用的中性水溶液为磷酸缓冲液(pH＝7)。在这里，中性水溶液的磷酸缓冲液，模拟表现出投给抗酸剂后胃内部的状态(模型化)。
表1.粘稠状经肠营养剂的配合(组成)
| 组成(重量％) | 配合A | 配合B | 配合C | 配合D | 配合E | 配合F |
| 琼脂角叉菜胶Toromeiku | 0.5 | 1.0 | 1.8 | 1.0 | 2.4 | 1.2 |
| 蒸馏水流质食物 | 24.575.0 | 24.075.0 | 23.275.0 | 24.075.0 | 22.675.0 | 23.875.0 |
具体的实施程序如下。
(1)分别将的酸性水溶液的盐酸/氯化钾缓冲液70g(pH＝2)与的中性水溶液的磷酸缓冲液70g(pH＝7)作为本来的胃内部与已投给抗酸剂的胃内部的模型胃内容液使用。模型胃内容液的温度为25℃左右。
(2)将以表1所示配合制备的凝胶状(粘稠状)经肠营养剂30g填充至塑料注射器中(泰尔茂一次性使用型，容量：50ml)。此处在凝胶状经肠营养剂的制备中，琼脂在蒸馏水中加热(85℃)溶解，角叉菜胶与Toromeiku(注册商标)在蒸馏水中常温溶解，分别制备成粘性调节剂水溶液。并且，将这些粘性调节剂水溶液加至流质食物中混合，制备凝胶状经肠营养剂。凝胶状经肠营养剂的温度为25℃左右。
(3)将填充在注射器内的凝胶状经肠营养剂30g分别加至模型胃内容液(pH＝2与pH＝7)70g中。
(4)在刚将凝胶状经肠营养剂加到模型胃内容液后进行搅拌的情况下，使用顶部空间为10％的密闭容器，用时5秒钟，将密闭容器的上下位置缓慢翻转(反转)2次。对此时保持在粘稠状经肠营养剂(基质)中的流质食物(营养成分)的量进行测定是本实验的主要目的。为此，在实施例1中，对胃或肠等的蠕动运动不做模拟，而以使基质以外部分达到均匀为目的进行翻转(反转)操作。使用顶部空间为10％的密闭容器进行静置。保持温度为25℃。
(5)另一方面，在后述的实施例2中，进行了模拟胃或肠等蠕动运动的操作。即，在实施例2中，边振荡边保持。此时振荡的条件为，振幅35mm左右、120次/分钟。并且，与实施例1中温度为25℃(常温)相对，在实施例2中温度为37℃。
(6)对于游离至模型胃内容液的蛋白质的重量，令已进行所述(4)或(5)处理的模型胃内容液(试样)通过42目(孔径：0.35mm)的筛网，测定并求得所通过的溶液的浓度。此时，每个测定条件都准备了试样。即后述附图中所展现的是同一条件的试样的经时变化，而不是同一试样的经时变化。
将各经肠营养剂(琼脂、角叉菜胶、Toromeiku(注册商标)的浓度等)与模型胃内容液(pH＝2与pH＝7)的种类进行组合，从而设定了实验条件。这些实验条件示于表2。并且，各实验条件下的溶出率示于图1～图3。
[表2]
表2.配合(粘稠状经肠营养剂)与pH(模型胃内容液)的组合
| 实验条件 | 实验1 | 实验4 | 实验7 | |||
| 配合pH[-] | 配合A2 | 配合C2 | 配合E2 | |||
| 实验条件 | 实验2 | 实验3 | 实验5 | 实验6 | 实验8 | 实验9 |
| 配合pH[-] | 配合A7 | 配合B7 | 配合C7 | 配合D7 | 配合E7 | 配合F7 |
图1为琼脂(比较对照)的实验结果，图2为角叉菜胶的实验结果，图3为Toromeiku(注册商标)(黄原胶)的实验结果。此时，作为基质的性状，琼脂时为强度高的凝胶状，角叉菜胶时为强度低的凝胶状，Toromeiku(注册商标)(黄原胶)时为具有流动性的溶胶状。
在用于比较对照的图1(琼脂)中，从注射器将基质刚推出后，基质破坏，呈脆弱的状态。从刚将基质推出注射器后开始，流质食物(营养成分)并未保持在基质中。因未保持在基质中，可以认为此部分(水溶液)将会易于导致胃食道逆流。此时，如果以高浓度使用琼脂，则基质不易破坏，呈结实的状态，但在从注射器将基质推出时需要很大的力。如果基质的状态使其难以从注射器被推出，则在经管营养法(经胃投给法等)中，导管内的流动性会变差，表现出不适于经管营养法的物性。
在图2(角叉菜胶)中，从注射器将基质推出之后，便形成了基质从注射器被推出时的细长的状态(带状)。
在图3(Toromeiku(注册商标))中，呈现出与图2(角叉菜胶)整体上相同的趋势。此细长状态(带状)可因所述(4)所示的轻微的搅拌程度而破坏。
再有，在实施例2中验证了凝胶状(粘稠状)的经肠营养剂会因胃或肠道的蠕动运动等行为而充分破坏，并会被吸收至体内。
另一方面，此细长状态(带状)在静置下可以得到保持，流质食物(营养成分)会适度地保持在基质中。可以认为由于适度地保持在基质中，便难以发生胃食道逆流。在对经管营养法(经胃投给法等)中的消化吸收的速度进行控制(Control)方面也是有用的。
此处如果使用角叉菜胶，从注射器将基质推出时不需要很大的力。如果基质从注射器呈容易推出的状态，则在经管营养法(经胃投给法等)中，由于导管内的流动性良好，所形成的物性适合于经管营养法。
与图2(角叉菜胶)相比，在图3(Toromeiku(注册商标))中，存在对搅拌等物理动作的耐受性，流质食物(营养成分)容易保持在基质中。图2(角叉菜胶)与图3(Toromeiku(注册商标))上显示出了若干不同的物性。
实施例2
胃内部模拟液中凝胶状经肠营养剂的营养成分溶出率
以模拟胃及肠道的蠕动运动等动作的实验条件下，对凝胶状经肠营养剂的营养成分溶出率的影响进行了研究。实验条件与实施例1基本相同。
实施例1与实施例2之间的具体实验条件差异如下。
在将凝胶状经肠营养剂加至模型胃内容液并进行保持的情况下，与实施例1中进行静置相对，在实施例2中边振荡边保持。此处振荡的条件为，振幅35mm左右、120次/分钟。并且，与实施例1中温度为25℃(常温)相对，在实施例2中温度为37℃。
与实施例1相同，将各经肠营养剂(琼脂、角叉菜胶、Toromeiku(注册商标)的浓度等)与模型胃内容液(pH＝2与pH＝7)的种类进行组合，从而设定了实验条件。这些试验条件示于表3。并且各实验条件下的溶出率示于图4～图6。
表3.配合(粘稠状经肠营养剂)与pH(模型胃内容液)的组合
| 实验条件 | 实验10 | 实验12 | 实验14 | 实验16 | 实验18 |
| 配合pH[-] | 配合B2 | 配合C2 | 配合D2 | 配合E2 | 配合F2 |
| 实验条件 | 实验11 | 实验13 | 实验15 | 实验17 | 实验19 |
| 配合pH[-] | 配合B7 | 配合C7 | 配合D7 | 配合E7 | 配合E7 |
图4为琼脂(比较对照)的实验结果，图5为角叉菜胶的实验结果，图6为Toromeiku(注册商标)(黄原胶)的实验结果。
作为基质的性状，琼脂时为强度高且脆的凝胶状，角叉菜胶时为强度低的凝胶状，Toromeiku(注册商标)(黄原胶)时为具有流动性的溶胶状。
在pH值为7(中性)的情况下，在图4～图6的任一图内，蛋白质均伴随时间的推移而溶出。由此可以证明，在使用抑制胃酸分泌的药物(抗酸剂)的情况下，凝胶状(粘稠状)的经肠营养剂会因胃的蠕动运动等动作而充分破坏，从而被消化吸收至体内。
另一方面，在pH值为2(酸性)的情况下，在图4～图6中，情形有所不同。
在图4(琼脂)，从注射器将基质刚推出之后，蛋白质溶出，但之后随着时间的推移，蛋白质几乎不溶出。这是因为，通过在温度为37℃的酸性条件下进行保持，经肠营养剂(蛋白质的一部分变性，不再溶解)与琼脂(已经细碎)结为一体，形成不溶物。并且，通过进一步的振荡操作，这些不溶物凝聚，因而未通过42目的筛网。这些是通过目视得到确认的。在模拟再现正常的胃内部的情况下，强度高且脆的凝胶状经肠营养剂呈现出因胃的蠕动运动等动作形成不溶性凝聚物的趋势。
在图5(角叉菜胶)中，从注射器将基质刚推出之后，蛋白质并未溶出，而是之后随着时间的推移缓慢地溶出。在模拟再现正常的胃内部条件的情况下，强度低的凝胶状经肠营养剂因胃的蠕动运动等动作缓慢破坏。这可以认为是由于在酸性条件下角叉菜胶不溶解，形成了比中性区域还要结实的基质。由此可以认为，通过模拟实验能够证明强度低的凝胶状经肠营养剂在体内得到缓慢消化吸收这一现象。
在图6(Toromeiku(注册商标))中，从注射器将基质刚推出之后，蛋白质并未溶出，而是之后随着时间的推移适度地溶出。在模拟再现正常的胃内部的情况下，具有流动性的溶胶状经肠营养剂因胃的蠕动运动等动作而适度地破坏。这可以认为是由于在酸性条件下Toromeiku(注册商标)(黄原胶)同角叉菜胶一样，也形成了比中性区域还要结实的基质。
其中，与角叉菜胶在酸性条件下不溶解这一现象相反，黄原胶在酸性条件下并非不溶解。因此，并没有形成凝聚物等，可以认为营养成分自基质适度地溶出。
由此可以认为，能够用模拟实验来证明具有流动性的溶胶状经肠营养剂在体内得到消化吸收这一现象。
在图6(Toromeiku(注册商标))中，与图5(角叉菜胶)相比，容易因模拟胃及肠道的蠕动运动等的物理动作而破坏，流质食物(营养成分)容易从基质适度放出。图5(角叉菜胶)与图6(Toromeiku(注册商标))显示了相异的物性。
对于本发明的凝胶状经肠营养剂，根据实施例1能够确认“刚将凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后进行静静地搅拌5秒钟的情况下，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值(溶出率)为0～0.2”。并且能够确认“将凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后，将温度调为25℃并保持30分钟，然后进行静静地搅拌5秒钟的情况下，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值(溶出率)为0～0.45”。
并且，实施例2中所进行研究的结果表明，所述实施例1所得到验证的本发明的凝胶状经肠营养剂，即使是在模拟胃及肠等的蠕动运动的情况下，也能够用模拟实验来证明其在体内持续得到缓慢吸收这一现象。
产业上的可利用性
能够提供咽下困难者或实施经管投给中的患者等不发生胃食道逆流、并能够放心且容易地摄取的经肠营养剂及其制备方法。并且，能够提供在经管营养法等中对在胃内部的经肠营养剂的物性及状态进行适当控制的凝胶状经肠营养剂及其制备方法。
Claims (4)
1.凝胶状经肠营养剂，其特征在于，在刚将含粘性调节剂的凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后进行静静地搅拌5秒钟之际，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值即溶出率为0～0.2，其中蛋白质的重量是通过凯达尔测氮法测定的，所述粘性调节剂为角叉菜胶以及/或者黄原胶。
2.凝胶状经肠营养剂，其特征在于，将含粘性调节剂的凝胶状经肠营养剂与温度为25℃的水溶液按3∶7的重量比混合后，将温度调为25℃并保持30分钟，然后进行静静地搅拌5秒钟之际，将所述水溶液中的从所述凝胶状经肠营养剂溶出了的蛋白质的重量除以混合前所述凝胶状经肠营养剂所含蛋白质的重量所得到的数值、即溶出率为0～0.45，其中蛋白质的重量是通过凯达尔测氮法测定的，所述粘性调节剂为角叉菜胶以及/或者黄原胶。
3.权利要求1或2所述的凝胶状经肠营养剂，其特征在于，相对于所述凝胶状经肠营养剂的总重量，含有0.1～3重量％的角叉菜胶以及/或者0.2～2重量％的黄原胶。
4.凝胶状经肠营养剂的制备方法，其中相对于所述凝胶状经肠营养剂的总重量，通过以0.1～3重量％添加角叉菜胶以及/或者以0.2～2重量％添加黄原胶作为所述粘性调节剂，对权利要求1或2所述的凝胶状经肠营养剂的粘度进行调节。
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