CN101322687B - 一种供静脉用环磷腺苷脂质乳剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种供静脉用环磷腺苷水包油组合物，是含有下述组分及其比例的水包油乳化液：环磷腺苷20～40mg、注射用油200～800mg、聚山梨酯8020～100mg、渗透调节剂0～200mg和注射用水2～4ml；其中，注射用油选自花生油、玉米油、芝麻油、橄榄油、亚麻籽油、藏红花油、桐油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、椰子油和棕榈油中的一种或几种。还公开了其制备方法。这种静脉用环磷腺苷乳剂是一种稳定、低毒副作用、具有良好生物相容性的优良制剂。

Description

一种供静脉用环磷腺苷脂质乳剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种静脉用环磷腺苷组合物及制备方法，属医药技术领域。

背景技术

环磷腺苷为蛋白激酶激活剂，系核苷酸的衍生物。是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2集合，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活件，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢，核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。适用于心绞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克。对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状有一定的作用。对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。此外，对老年慢性支气管炎，各种肝炎和银屑病也有一定疗效。

目前，注射用环磷腺苷，环磷腺苷注射液已上市销售，但存在水溶性差，长期贮存颜色变化，澄明度变差，毒副作用较大，影响了疗效及临床应用。所以一种稳定、高效、低毒副作用的优良制剂的开发成为其发挥疾病治疗的关键。

现有技术CN1298325C公开了将苦参碱型生物碱和卵磷脂分别溶入加热的大豆油中制成油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有甘油的注射用水制得初乳，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌，制成苦参碱型生物碱的水包油乳剂。发明人发现用甘油作为等渗调节剂，溶液的粘度较大，给生产带来很大的困难，同时临床应用时刺激性较大，有强烈的疼痛感；大豆油和卵磷脂组合乳化助溶，效果较差，大豆油为多不饱和脂肪酸油，长期贮存稳定性较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种静脉用的环磷腺苷水包油脂肪乳剂，以提高其稳定性。

本发明采用如下技术方案：一种供静脉用环磷腺苷水包油组合物，是含有下述组分及其比例的水包油乳化液：环磷腺苷20～40mg、注射用油200～800mg、聚山梨酯8020～100mg、渗透调节剂0～200mg和注射用水2～4ml；

其中，注射用油选自花生油、玉米油、芝麻油、橄榄油、亚麻籽油、藏红花油、桐油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、椰子油和棕榈油中的一种或几种。

本发明提供的环磷腺苷水包油组合物的制备方法为：

(1)将环磷腺苷和聚山梨酯80混合到注射用油中，分散均匀得到油相；

(2)将渗透调节剂溶于注射用水，得水相；

(3)在高速搅拌下，将油相均匀倒入水相中，搅拌形成初乳，转移至高速匀质搅拌机中匀质，补加注射用水，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至5.0～7.0，活性炭吸附20～30分钟，脱碳，精滤，每支灌装2～4ml，灭菌，得环磷腺苷水包油乳剂。

上述组合物以及其制备方法中，比较优选的注射用油是选用花生油，同时花生油所含人体所需脂肪酸高，还含有维生素E，抗氧化，抗衰老。

所述的渗透调节剂选自氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。优选氯化钠作为渗透调节剂，大大降低了毒副作用，改进了临床使用效果。

静脉给药的乳剂是定向药物载体，属于靶向给药系统的新剂型。这种剂型的特点是：粒子分散，呈脂微球结构，进入人体后可以改变被载药物的体内分布，主要在人的肝、脾、肺和骨髓等组织器官中分布浓度较高，有淋巴系统指向性，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，并可以调节机体的免疫功能。因此，结合前述环磷腺苷现有制剂的诸多不足之处，以及它良好的油溶性，将环磷腺苷溶入油中并最终制成稳定的水包油乳剂即静脉用环磷腺苷脂肪乳剂，其优势主要在于：

1、靶向性：是其最突出的优点，乳剂中含环磷腺苷的脂微球，在肝器官分布浓度相对较高，以其特有的特性易于聚集于病变部位。

2、缓释性：乳剂中被包裹的环磷腺苷进入血液中循环且以较高浓度分布于靶部位，并从脂微球中缓慢持续释放，延长了作用时间。

3、高效性：减少了给药次数，发挥了更高的疗效。

4、降低了毒副作用和对血管的刺激性：环磷腺苷包裹于脂微球中，因屏障作用而显著降低了血管刺激性和炎性反应，该组合物均为生物相容性良好、易于降解之物。

5、提高了药物稳定性：环磷腺苷注射液在长期贮存过程中颜色显著变化，澄明度变差，难以保证用药安全。而将其包裹于脂微球中则明显提高了在上述过程中的稳定性。

6、以聚山梨酯80作为表面活性剂，乳化效果好，特别是对于花生油。

因此，本发明提供的环磷腺苷乳剂同其他制剂相比较，是一种稳定、低毒副作用、具有良好生物相容性的优良制剂。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实例1环磷腺苷脂质乳剂的制备

(1)将20g环磷腺苷和20g聚山梨酯80混合到200g加热到80℃的花生油中，分散均匀得到油相；

(2)将50g氯化钠溶于500ml注射用水，得水相；

(3)在高速搅拌下，将油相均匀倒入水相中，搅拌形成初乳，转移至高速匀质搅拌机中匀质，补加注射用水至2000ml，用1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.2，加入2g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，每支灌装2ml，115℃灭菌30min，得环磷腺苷乳剂，环磷腺苷浓度为10mg/ml。

实例2环磷腺苷脂质乳剂的制备

(1)将40g环磷腺苷和100g聚山梨酯80混合到800g加热到80℃的玉米油中，分散均匀得到油相；

(2)将200g葡萄糖溶于1000ml注射用水，得水相；

(3)在高速搅拌下，将油相均匀倒入水相中，搅拌形成初乳，转移至高速匀质搅拌机中匀质，补加注射用水至4000ml，用1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.0，加入20g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，每支灌装4ml，115℃灭菌30min，得环磷腺苷乳剂，环磷腺苷浓度为10mg/ml。

实例3环磷腺苷脂质乳剂的制备

(1)将20g环磷腺苷和100g聚山梨酯80混合到200g加热到80℃的椰子油中，分散均匀得到油相；

(2)将100g甘露醇溶于500ml注射用水，得水相；

(3)在高速搅拌下，将油相均匀倒入水相中，搅拌形成初乳，转移至高速匀质搅拌机中匀质，补加注射用水至2000ml，用1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.1，加入10g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，每支灌装2ml，115℃灭菌30min，得环磷腺苷乳剂，环磷腺苷浓度为10mg/ml。

实例4环磷腺苷脂质乳剂的制备

(1)将40g环磷腺苷和50g聚山梨酯80混合到400g加热到80℃的花生油中，分散均匀得到油相；

(2)将50g山梨醇溶于1000ml注射用水，得水相；

(3)在高速搅拌下，将油相均匀倒入水相中，搅拌形成初乳，转移至高速匀质搅拌机中匀质，补加注射用水至4000ml，用1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.3，加入4g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，每支灌装4ml，115℃灭菌30min，得环磷腺苷乳剂，环磷腺苷浓度为10mg/ml。

实例5质量研究

将本发明实例中制备的环磷腺苷脂肪乳剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验24个月，各项检测指标没有明显变化。数据结果如表1-3

表1影响因素结果

表2加速试验结果

表3长期试验结果

由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明的制备的样品质量稳定性很好。

实例6安全性试验

异常毒性检查  依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明实施例1-4制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查依据2005版药典附录XI D热源法将实施例1-4中制备的样品进行检查，结果符合规定。

Claims (1)

1.一种供静脉用环磷腺苷脂质乳剂的制备方法，其步骤如下：

(1)将20g环磷腺苷和20g聚山梨酯80混合到200g加热到80℃的花生油中，分散均匀得到油相；

(2)将50g氯化钠溶于500ml注射用水，得水相；

(3)在高速搅拌下，将油相均匀倒入水相中，搅拌形成初乳，转移至高速匀质搅拌机中匀质，补加注射用水至2000ml，用1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.2，加入2g活性炭吸附20分钟，过滤脱碳，0.22μm滤膜精滤，每支灌装2ml，115℃灭菌30min，得环磷腺苷乳剂，环磷腺苷浓度为10mg/ml。