CN1679578A - 氟尿嘧啶注射乳剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟尿嘧啶注射乳剂，它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：氟尿嘧啶1.0～10.0g、注射用植物油50～300g、和/或多糖类1.0～10.0g、乳化剂5～20g、等渗调节剂20～60g、注射用水加至1000ml，其制备方法包括溶解、加热、混匀、乳化、冷却、灌装、灭菌等工艺步骤；本发明治疗剂量低，毒性反应及刺激性小，疗效高，安全可靠，药效具有持续性、靶向性、缓释性和营养性，该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，对消化道癌症(如结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌、原发性肝癌等癌症有明显的积极治疗作用。

Description

氟尿嘧啶注射乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种供注射用的乳剂及其制备方法，尤其是涉及一种用于治疗消化道癌症(如结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌、原发性肝癌等癌症的氟尿嘧啶注射乳剂及其制备方法。
背景技术
氟尿嘧啶，也称5-氟尿嘧啶(5-FU)，由瑞士Roche公司、美国Adria公司开发，于1956年6月首次在瑞士上市。国内首次注册的时间为1989年。它作为DNA合成期的抗恶性肿瘤药，主要用于消化道癌和乳腺癌，既是治疗胃癌的首选药，也是联合治疗消化道肿瘤的首选药，而且对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定疗效。然而该药副作用大，不良反应有：胃肠反应、骨髓抑制、脱发及功能失调等。为避免或尽量减轻其不良反应，使其具有靶向性或缓释作用，有不少学者开展了对此药的剂型研究。(国内5-氟尿嘧啶剂型的研究进展，见中国药业2003；12(4)：72～73)。其大致情况如下：
1、片剂、胶囊及其水溶性注射液，其剂量较大(片剂每次0.3g，每日三次，注射剂浓度为2.5％的小水针，每支125mg和250mg，每次0.5～0.7g，每周2～3次；输液为1％：250ml，2.5g，一般为15mg/Kg)，毒性反应严重。
2、佐计包裹、骨架片、毫微球、微乳、丝素蛋白膜、控释植入剂、药质体，对这些进行了一定的研究，由于辅剂、工艺条件等不成熟，均未工业化生产。
3、复乳，书红等以吐温-80和Span-80为乳化剂，报道了复乳的研制，由于吐温-80和Span-80不能静脉给药，只能口服，其给药剂量较大，具有一定的毒性反应。
4、脂质体(口服液和注射液)，有复方氟尿嘧啶口服液和复方氟尿嘧啶注射液，口服给药时，吸收不规则，生物利用度低，服用剂量仍较大；注射剂量虽然较小，比较理想，但其含有大量的吐温-80，它具有一定的溶血及改变生物膜结构的作用，不利于患者，且聚乙烯吡咯酮啉的刺激性较大。因此，到目前为止，氟尿嘧啶的上述这些常规的口服及注射剂型均不能被认为是最适合患者的理想剂型。
发明内容
本发明旨在克服上述剂型毒性反应及服用剂量均较大，生物利用度低，药效不能持久及刺激性大的问题，提供一种毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的低剂量的氟尿嘧啶注射乳剂。该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，从而有效地提高了患者的生存质量。
本发明同时还提供了该注射乳剂的制备方法。
本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的的。
一种氟尿嘧啶注射乳剂，它包含活性成分氟尿嘧啶和药用有机辅料溶剂，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
氟尿嘧啶              1.0～10.0g
注射用植物油          50～300g
和/或多糖类           1.0～10.0g
乳化剂                5～20g
等渗调节剂            20～60g
注射用水加至1000ml
上述注射乳剂的优选配方为：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
氟尿嘧啶            3.6～6.0g
注射用植物油        100～200g
和/或多糖类         3.0～8.0g
乳化剂              10～15g
等渗调节剂          22.5～55g
注射用水加至1000ml
所述注射乳剂中还可加入膜稳定剂，如油酸或油酸油。
所述注射乳剂中还可加入抗氧化剂维生素E等。
所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、芝麻油等植物性油脂中的一种。
所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一种。
所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖等中的一种。
所述多糖类是指人参多糖、香菇多糖、黄芪多糖、当归多糖等，它属本发明注射乳剂中可添加或不添加的成分。
所述注射乳剂由下述三种方法制得，其工艺步骤如下：
方法一：按上述重量配比，将氟尿嘧啶、乳化剂溶于注射用植物油中，和/或多糖类、等渗调节剂溶于注射用水中，分别加热至40～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
方法二：按上述重量配比，将氟尿嘧啶、和/或多糖类、等渗调节剂溶于注射用水中，乳化剂溶于植物油中，分别加热至40～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
方法三：按上述重量配比，将乳化剂、和/或多糖类溶于等渗调节剂中，加热至40～90℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再加入氟尿嘧啶和注射用植物油，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
本发明的给药途径主要采用静脉注射方式。
本发明的优点在于：
1、本发明注射乳剂是以脂肪乳剂作为载体，并在如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇等作为乳化剂的配合下，可以完全取代其脂质体注射剂中的吐温类成分。
2、由于作为油相的大豆油、红花油等成分，以及作为乳化剂的磷脂等成分均对人体无毒，其临床运用多年，安全可靠，并且可以为人体所代谢，因此能满意地增加氟尿嘧啶的稳定性。
3、氟尿嘧啶被制成乳剂后，增加了淋巴的定向性和癌细胞的调和性，故在网状内皮系统、瘤体和脑的分布量增加，而且在体内的作用时间延长，从而提高了疗效，降低了剂量，减轻了毒副作用。
4、在注射乳剂中加入多糖类，不但有促进机体免疫功能的作用，而且还可减轻氟尿嘧啶的副作用。
5、由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已经作为脂肪乳输液使用，因此本发明注射乳剂在给以治疗的同时，还能起到供给患者能量的双重作用，尤其对肝癌病人极为重要，对医疗效果及医药水平的提高起到了积极作用。
6、本发明对消化道癌症(如结肠癌、直肠癌、胃癌)、乳腺癌、原发性肝癌等癌症有明显的积极治疗作用。
具体实施方式
实施例1
将氟尿嘧啶4.0g、人参多糖4.0g、甘油22.5g溶于注射用水中，精制大豆卵磷脂12.0g溶于精制大豆油中，分别加热至55℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得氟尿嘧啶注射乳剂。此工艺为1000ml的处方，生产可扩大，生产过程中需氮气保护。
实施例2
将氟尿嘧啶1.0g、山梨醇25.0g溶于注射用水中，精制胆固醇8g溶于精制玉米油中，分别加热至40℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得氟尿嘧啶注射乳剂。
实施例3
将氟尿嘧啶10.0g、黄芪多糖10.0g、木糖醇55.5g溶于注射用水中，精制泊洛沙姆15.0g溶于精制芝麻油中，分别加热至80℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得氟尿嘧啶注射乳剂。
实施例4
将氟尿嘧啶3.0g，精制蛋黄卵磷脂10.0g溶于100g精制红花油中，当归多糖8.0g、果糖20.0g溶于注射用水中，分别加热至60℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装，灭菌即得氟尿嘧啶注射乳剂。
实施例5
将氟尿嘧啶4.0g，精制大豆卵磷脂15.0g溶于100.0g精制大豆油中，香菇多糖4.5g、葡萄糖50.0g溶于注射用水中，分别加热至55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装，灭菌即得氟尿嘧啶注射乳剂。
实施例6
将蛋黄卵磷脂6.0g，溶于含木糖醇50.0g的溶液中，加热至75℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将氟尿嘧啶和精制大豆油50.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得氟尿嘧啶注射乳剂。
实施例7
将大豆卵磷脂15.0g，香菇多糖6.0g溶于含山梨醇40.0g的溶液中，加热至85℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将氟尿嘧啶和精制橄榄油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得氟尿嘧啶注射乳剂。
实施例7对比试验
氟尿嘧啶口服乳 氟尿嘧啶脂质体注射液 氟尿嘧啶注射乳剂
稳定性 分层较差 分层较差 不分层、稳定
乳粒粒径 范围较宽、未规定 ≤15um，范围较宽 ＜1um占95％以上
靶向性和缓释性     无     有     有
溶血倾向     有     有     无
刺激性倾向     有     有     无
营养性     无     无     有
试验结果表明，本发明注射乳剂稳定性较好，乳粒粒径较小，规定较严，安全性高。由于不含吐温-80和聚乙烯吡咯酮类物质，明显降低了药物的毒性和刺激性。同时，本发明注射乳剂还具有靶向性、缓释性和营养性。

Claims (9)

1、一种氟尿嘧啶注射乳剂，它包含活性成分氟尿嘧啶和药用有机辅料溶剂，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
氟尿嘧啶                1.0～10.0g
注射用植物油            50～300g
和/或多糖类             1.0～10.0g
乳化剂                  5～20g
等渗调节剂              20～60g
注射用水加至1000ml。
2、根据权利要求所述的注射乳液，其特征在于：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
氟尿嘧啶                3.6～6.0g
注射用植物油            100～200g
和/或多糖类             3.0～8.0g
乳化剂                  10～15g
等渗调节剂              22.5～55g
注射用水加至1000ml。
3、根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于：所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油或芝麻油植物性油脂中的一种。
4、根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于：所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆中的至少一种。
5、根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于：所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇或果糖中的一种。
6、根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于：所述多糖类是指人参多糖、香菇多糖、黄芪多糖及当归多糖。
7、一种氟尿嘧啶注射乳剂的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下：按上述重量配比，将氟尿嘧啶、乳化剂溶于注射用植物油中，和/或多糖类、等渗调节剂溶于注射用水中，分别加热至40～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
8、一种氟尿嘧啶注射乳剂的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下：按上述重量配比，将氟尿嘧啶、和/或多糖类、等渗调节剂溶于注射用水中，乳化剂溶于植物油中，分别加热至40～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
9、一种氟尿嘧啶注射乳剂的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下：按上述重量配比，将乳化剂、和/或多糖类溶于等渗调节剂中，加热至40～90℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再加入氟尿嘧啶和注射用植物油，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
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