CN107157953A - 一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂以及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及聚合物纳米粒制剂技术领域，具体为一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂以及制备方法。本发明以适量的补骨脂素、聚丙交酯‑乙交酯、大豆磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯为原料，尤其是以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯为表面活性剂，以大豆磷脂为脂质，可制备包封率较高的补骨脂素聚合物纳米粒制剂。通过优化补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备条件，可进一步提高补骨脂素聚合物纳米粒制剂的包封率，包封率可高达84.97％。

Description

一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂以及制备方法
技术领域
本发明涉及聚合物纳米粒制剂技术领域，尤其涉及一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂以及制备方法。
背景技术
肿瘤是当今危害人类健康的主要疾患之一。肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤最普遍的一种生物学行为和最本质的特征，也是影响肿瘤患者生存和愈后的关键因素。因此，抗肿瘤药物是本领域技术人员不断研发的课题。近年来人们转向其他途径寻找逆转肿瘤细胞MDR的有效方法。由于纳米粒子的微小体积和特殊结构，其在改善药物吸收、分布、代谢、排泄以及毒性等方面显示出独特的优势，因此纳米给药系统及纳米粒的制备日渐受到重视。纳米给药系统包括纳米脂质体、固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle，SLN)、聚合物纳米粒(Polymernanoparticle，PLN)、纳米球、纳米囊和微乳等，纳米给药系统的粒径一般介于10-500nm之间，通过纳米给药系统可起到逆转肿瘤MDR作用。纳米脂质体具有类似生物膜的结构，亲脂或亲水性药物均可设计成脂质体，其具有被动靶向特性，使用聚合物对纳米脂质体修饰可达到不同的治疗需求，如靶向、缓释、环境依赖性等。微乳是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相组成的光学上各向同性及热力学稳定的液-液分散体系，药物在微乳中的分散性好，其对难溶性药物具有增溶作用，从而可提高生物利用度。SLN是由脂质材料制备的纳米制剂，且SLN可促进药物穿透P-gp富集的血脑屏障，诸多研究基本集中于化疗药物SLN的制备及其作用机制的研究，现有技术有将抗P-gp小分子抑制剂(如维拉帕米、环孢素A、GG918等)和抗肿瘤药物一起制备SLN的。PLN是以双(2-乙基己基)磺基丁二酸钠为单体，经聚合反应制备的一种亲水性胶团，由于非降解性材料具有潜在生物毒性，目前逐步以聚甲氰基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚酰胺等为材料制备能定向于溶酶体的可生物降解PLN等。
关于化疗药物纳米粒的研究及产品已有报道和上市，如Abraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物，是用白蛋白包裹紫杉醇的纳米颗粒，用于治疗乳腺癌转移；Gliadelwafer是聚苯丙生20包裹卡莫司汀的纳米颗粒，用于治疗高分化恶性神经胶质瘤；DaunoXome是柔红霉素脂质体，用于治疗卡波西肉瘤；Myocet是阿霉素脂质体，与环磷酰胺联用，用于治疗转移性乳腺癌；DOXIL是多柔比星脂质体，用于治疗转移性卵巢癌；阿霉素半乳糖胺与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物PK2用于治疗肝癌。以上载药系统的各种药物制剂具有一定逆转MDR活性作用，但也存在一些问题，如载药量低、稳定性差及易泄漏等。
应用可生物降解的PLN可有效提高药物稳定性，从而起到缓释和控释的作用。目前可用的生物降解载体材料主要有可生物降解的高分子聚合物和天然大分子体系，可生物降解的高分子聚合物包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚原酸酯(POE)、聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；天然大分子体系包括蛋白质、多糖、明胶、聚丙烯酰淀粉、甲壳素及衍生物、海藻酸钠、明胶、白蛋白、卵磷脂、胆固醇等。就上述聚合物，聚丙交酯-乙交酯(PLGA)是由乳酸和羟基乙酸聚合而成的高分子化合物，具有毒性低、成粒性好、生物相容性的优点，PLGA载体材料可在水溶体系中通过酯键的断裂发生降解，降解产生的乳酸和羟基乙酸最终在体内进一步降解成水和二氧化碳排出体外，并通过PLGA自身降解速率达到调节包载药物释放，使药物在较长时间内得以稳定速率释放，维持稳定血药浓度。PLGA能增加脂溶性药物的水溶性，提高脂溶性药物的生物利用度，PLGA已被美国FDA批准用于药物载体等领域中，通过改变PLGA中乳酸和羟基乙酸的比例可影响和改变PLGA降解速率。目前，PLGA纳米粒的制备方法中较为成熟的是复乳溶剂挥发法，对PLGA纳米粒制剂研究报道只见对化疗药物的制备方法和理化性质研究，而对PLGA纳米载体包载耐药逆转剂并应用于抗肿瘤MDR的研究尚未见报道。
对于不同的活性药物，PLN制剂的包封率和稳定性等存在显著差异，针对具体的PLN制剂，如何提高其中活性药物的包封率和稳定性等，仍然是目前研究的热点、重点和难点。
发明内容
本发明针对现有的以补骨脂素为活性药物的PLN制剂的包封率低及稳定性差的问题，提供一种通过优化成分及制备条件从而获得包封率较高的补骨脂素聚合物纳米粒制剂，以及该种补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂由以下重量份的各物质制成：1-4份补骨脂素，10-60份聚丙交酯-乙交酯，30-110份大豆磷脂，5-11份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
优选的，所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂由以下重量份的各物质制成：2-3份补骨脂素，40-50份聚丙交酯-乙交酯，70-110份大豆磷脂，5-7份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
更优选的，所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂由以下重量份的各物质制成：2份补骨脂素，50份聚丙交酯-乙交酯，70份大豆磷脂，6份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
更优选的，所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂，其特征在于，由以下重量份的各物质制成：2份补骨脂素，50份聚丙交酯-乙交酯，110份大豆磷脂，6份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
优选的，以上所述聚丙交酯-乙交酯中的乳酸与羟基乙酸的质量比例为1:1。
以上所述补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、按所述重量份分别称取补骨脂素、聚丙交酯-乙交酯、大豆磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，备用。
将聚丙交酯-乙交酯溶解于有机溶剂中，然后向有机溶剂中加入补骨脂素，形成有机相；备用；所述聚丙交酯-乙交酯的质量与有机溶剂的体积比是5-50g：1.6-2.4mL。
优选的，所述有机溶剂为乙醇或丙酮。
S2、将大豆磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于乙醇水溶液中，形成水相，备用；所述大豆磷脂的质量与乙醇水溶液的体积比为1-5g：1mL。
优选的，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为4％。
S3、将有机相注入水相中，形成混合液；加热混合液至60-80℃后以10-30rmp的转速搅拌混合液30-120min，形成乳液。
优选的，将混合液加热至75℃后进行搅拌。
优选的，以20rmp的转速搅拌混合液1h。
优选的，用注射器将有机相均匀的注入水相中。
S4、将乳液倒入冰水中，并以10-30rmp的转速搅拌混合物30-120min，形成纳米粒溶液。
优选的，以20rmp的转速搅拌混合物1h。
S5、纳米粒溶液经离心处理后，用0.45μm的水系滤膜过滤上层清液，得补骨脂素聚合物纳米粒制剂。
优选的，所述纳米粒溶液在1000rmp的转速下离心5min。
所述补骨脂素聚合物纳米粒制剂保存于4℃的环境中。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以适量的补骨脂素、聚丙交酯-乙交酯、大豆磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯为原料，尤其是以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯为表面活性剂，以大豆磷脂为脂质，可制备包封率较高的补骨脂素聚合物纳米粒制剂。通过优化补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备条件，可进一步提高补骨脂素聚合物纳米粒制剂的包封率，包封率可高达84.97％。
具体实施方式
为了更充分的理解本发明的技术内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步介绍和说明。
实施例1-77
实施例1-77提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，具体步骤如下(各实施例中各物料的用量及工艺参数如表1和表2所示)：
(1)取料：按各组分的用量分别称取补骨脂素(PSO)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、大豆磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)，备用。
(2)制有机相：将PLGA溶解于有机溶剂中，然后向有机溶剂中加入PSO，形成有机相；备用。
(3)制水相：将大豆磷脂和TPGS溶于乙醇水溶液中，形成水相，备用。
(4)制乳液：注射器将有机相均匀的注入水相中，形成混合液；加热混合液至60-80℃后以10-30rmp的转速搅拌混合液30-120min，形成乳液。
(5)制纳米粒溶液：将乳液倒入冰水中，并以10-30rmp的转速搅拌混合物30-120min，形成纳米粒溶液。
(6)纳米粒制剂：将所得纳米粒溶液在1000rmp的转速下离心5min，用0.45μm的水系滤膜过滤上层清液，得补骨脂素聚合物纳米粒制剂。
(7)保存：将所得补骨脂素聚合物纳米粒制剂保存于4℃的环境中。
表1实施例1-77中各物料的用量
表1中PLGA指乳酸与羟基乙酸质量比为1:1的聚丙交酯-乙交酯。
表2实施例1-77中的制备参数
实施例78
本实施例提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法与实施例4的制备方法基本一致，不同之处在于：
步骤(1)取料为：分别称取3.3mg补骨脂素、52.5mg聚丙交酯-乙交酯(与实施例4的相同)、32.5mg大豆磷脂、8.3mg合成磷脂(DLPC)和100mg吐温-80，备用。
步骤(3)制水相为：将大豆磷脂、合成磷脂和吐温-80溶于20mL的4wt.％乙醇水溶液中，形成水相，备用。
实施例79
本实施例提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法与实施例4的制备方法基本一致，不同之处在于：
步骤(1)取料为：分别称取3.3mg补骨脂素、52.3mg聚丙交酯-乙交酯(与实施例4的相同)、6.4mg合成磷脂(DLPC)和100mg二甲胺基甲硼烷(DMAB)，备用。
步骤(3)制水相为：将合成磷脂和二甲胺基甲硼烷溶于20mL的4wt.％乙醇水溶液中，形成水相，备用。
实施例80
本实施例提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法与实施例4的制备方法基本一致，不同之处在于：
步骤(1)取料为：分别称取3.2mg补骨脂素、47.3mg聚丙交酯-乙交酯(与实施例4的相同)、6.1mg合成磷脂(DLPC)、32.5mg大豆磷脂和108.8mg二甲胺基甲硼烷(DMAB)，备用。
步骤(3)制水相为：将大豆磷脂、合成磷脂和二甲胺基甲硼烷溶于20mL的4wt.％乙醇水溶液中，形成水相，备用。
实施例81
本实施例提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法与实施例4的制备方法基本一致，不同之处在于：
步骤(1)取料为：分别称取3.2mg补骨脂素、51.2mg聚丙交酯-乙交酯(与实施例4的相同)、6.3mg合成磷脂(DLPC)、32.6mg大豆磷脂和21.8mg(MTC)，备用。
步骤(3)制水相为：将大豆磷脂、合成磷脂和MTC溶于20mL的4wt.％乙醇水溶液中，形成水相，备用。
实施例82
本实施例提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法与实施例4的制备方法基本一致，不同之处在于：
步骤(1)取料为：分别称取3.1mg补骨脂素、49.2mg聚丙交酯-乙交酯(与实施例4的相同)、6.1mg合成磷脂(DLPC)、100mg二甲胺基甲硼烷(DMAB)和20mg(MTC)，备用。
步骤(3)制水相为：将合成磷脂、二甲胺基甲硼烷和MTC溶于20mL的4wt.％乙醇水溶液中，形成水相，备用。
实施例83
本实施例提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法与实施例4的制备方法基本一致，不同之处在于：
步骤(1)取料为：分别称取3.2mg补骨脂素、47.3mg聚丙交酯-乙交酯(与实施例4的相同)、30mg大豆磷脂和100mg二甲胺基甲硼烷(DMAB)，备用。
步骤(3)制水相为：将大豆磷脂和二甲胺基甲硼烷溶于20mL的4wt.％乙醇水溶液中，形成水相，备用。
实施例84
本实施例提供的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法与实施例4的制备方法基本一致，不同之处在于：
步骤(1)取料为：分别称取3mg补骨脂素、50.1mg聚丙交酯-乙交酯(与实施例4的相同)、6mg合成磷脂(DLPC)和11mg聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS1000)，备用。
步骤(3)制水相为：将合成磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于20mL的4wt.％乙醇水溶液中，形成水相，备用。
以上实施例1-84制备的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的包封率、粒径、电位及PDI(聚合物分散性指数)如下表3所示。
表3实施例1-84制备的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的包封率、粒径、电位和PDI
由上述实施例1-84制备的补骨脂素聚合物纳米粒制剂的包封率、粒径、电位和PDI可见，补骨脂素聚合物纳米粒制剂的包封率、粒径、电位和PDI等性质受到诸多因素的影响，不仅制备补骨脂素聚合物纳米粒制剂的主要组分会显著影响其性质，制备有机相和制备水相中使用的溶剂类型以及制备乳液过程中的温度甚至搅拌的速度和时间均会对其性质产生显著的影响，因此需综合平衡各因素才能制备出包封率高且稳定性高的补骨脂素聚合物纳米粒制剂。
以上所述仅以实施例来进一步说明本发明的技术内容，以便于读者更容易理解，但不代表本发明的实施方式仅限于此，任何依本发明所做的技术延伸或再创造，均受本发明的保护。

Claims (10)

1.一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂，其特征在于，由以下重量份的各物质制成：
1-4份补骨脂素，10-60份聚丙交酯-乙交酯，30-110份大豆磷脂，5-11份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂，其特征在于，由以下重量份的各物质制成：2-3份补骨脂素，40-50份聚丙交酯-乙交酯，70-110份大豆磷脂，5-7份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
3.根据权利要求2所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂，其特征在于，由以下重量份的各物质制成：2份补骨脂素，50份聚丙交酯-乙交酯，70份大豆磷脂，6份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
4.根据权利要求2所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂，其特征在于，由以下重量份的各物质制成：2份补骨脂素，50份聚丙交酯-乙交酯，110份大豆磷脂，6份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
5.一种如权利要求1所述补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、按所述重量份分别称取补骨脂素、聚丙交酯-乙交酯、大豆磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，备用；
将聚丙交酯-乙交酯溶解于有机溶剂中，然后向有机溶剂中加入补骨脂素，形成有机相，备用；所述聚丙交酯-乙交酯的质量与有机溶剂的体积比为5-50g:1.6-2.4mL；
S2、将大豆磷脂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶于乙醇水溶液中，形成水相，备用；所述大豆磷脂的质量与乙醇水溶液的体积比为1-5g:1mL；
S3、将有机相注入水相中，形成混合液；加热混合液至60-80℃后以10-30rmp的转速搅拌混合液30-120min，形成乳液；
S4、将乳液倒入冰水中，并以10-30rmp的转速搅拌混合物30-120min，形成纳米粒溶液；
S5、纳米粒溶液经离心处理后，用0.45μm的水系滤膜过滤上层清液，得补骨脂素聚合物纳米粒制剂。
6.根据权利要求5所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂为乙醇或丙酮。
7.根据权利要求5所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为4％。
8.根据权利要求5所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，将混合液加热至75℃后进行搅拌。
9.根据权利要求8所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，以20rmp的转速搅拌混合液1h。
10.根据权利要求5所述一种补骨脂素聚合物纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中，以20rmp的转速搅拌混合物1h。
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