CN101273052A - 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的HCV复制抑制剂，其中W是式(II)、(III)、(IV)或(V)的杂环；其余变量如说明书中限定。

Description

丙型肝炎病毒的大环抑制剂
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的组合物以及制备这些化合物和组合物的方法。
丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因，已经成为重要的医学研究焦点。HCV是丙型肝炎病毒属黄病毒科病毒的成员之一，与黄病毒属(包括许多涉及人类疾病的病毒，如登革热病毒和黄热病病毒)和动物鼠疫病毒科(包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV))密切相关。HCV是具有大约9,600个碱基基因组的正义、单链RNA病毒。该基因组包含采用RNA二级结构的5′和3′非翻译区，以及编码约3,010-3,030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读板框。多蛋白编码10个基因产物，所述产物通过宿主和病毒蛋白酶介导的共翻译和翻译后内切蛋白酶解分裂的协同作用由多蛋白前体产生。病毒结构蛋白包括核心壳体蛋白和两个包膜糖蛋白E1和E2。非结构(NS)蛋白编码一些基本的病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制通过非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶之外，已经显示在双功能NS3蛋白内编码的病毒解旋酶和蛋白酶功能是HCV RNA复制的基础。除了NS3丝氨酸蛋白酶之外，HCV还编码NS2区内的金属蛋白酶。
在最初的急性感染之后，因为HCV优选在肝细胞内复制而不是直接引起细胞病变，所以大部分受感染患者出现慢性肝炎。具体来讲，缺乏强烈的T淋巴细胞反应和病毒突变的高倾向性看来促进慢性感染的高发率。慢性肝炎可进展为引起肝硬化的肝纤维化、末期肝病和HCC(肝细胞癌)，是肝移植的主要原因。
有6种主要的HCV基因型和多于50种亚型，其地理分布不同。在欧洲和美国主要的基因型是1型HCV。HCV广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，大概可解释难以开发疫苗和对治疗缺乏反应的原因。
通过接触受污染的血液或血制品(如输血或静脉用药后)可传染HCV。引入用于血液筛查的诊断试验已经降低了输血后HCV的发病率。但是，由于缓慢进展为末期肝病，所以现有感染将继续几十年产生严重的医疗和经济负担。
目前的HCV疗法以(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)联合利巴韦林为基础。该联合疗法在40％以上基因型1病毒感染患者和约80％基因型2和3病毒感染患者产生持续的病毒学应答。除了对1型HCV功效有限之外，该联合疗法具有显著的副作用，许多患者难以耐受。主要副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神症状。因此需要更有效、方便和更好耐受的治疗。
最近，已经注意到两种拟肽HCV蛋白酶抑制剂可用于临床，即WO00/59929公开的BILN-2061和WO03/87092公开的VX-950。在学术和专利文献中也公开了大量类似的HCV蛋白酶抑制剂。已经清楚持续给予BILN-2061或VX-950可选择对各药物耐药的HCV突变体即药物逃逸突变体。这些药物逃逸突变体在HCV蛋白酶基因组具有特征性突变，特别是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要将不同耐药方式的附加药物提供给治疗选择失败的患者，在未来多种药物联合治疗可能是标准、甚至是第一线治疗。
使用HIV药物、特别是HIV蛋白酶抑制剂的经验已进一步凸显欠佳的药动学和复合剂量方案很快引起疏忽大意的依从性失败。这转而意味着在HIV方案中各种药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一天中大部分时间经常跌至IC90或ED90阈值之下。人们认为24小时谷值水平必须至少为IC50、更理想是IC90或ED90才可减缓药物逃逸突变体的出现。
实现达到此类谷值水平必需的药动学和药物代谢作用是对药物设计的迫切挑战。含有多种肽键的现有HCV蛋白酶抑制剂的强拟肽性质在药动学上妨碍了有效的剂量方案。
需要可克服现有HCV疗法的缺点(如副作用、功效有限、出现耐药和不能依从)的HCV抑制剂。
WO04/072243涉及大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂；用于给予患HCV感染的患者的包含上述化合物的药用组合物；和通过给予包含所述化合物的药用组合物治疗患者的HCV感染的方法。
本发明涉及在下列一项或多项药理学相关特性方面都具有优越性的HCV抑制剂，所述特性即效能、降低的细胞毒性、改善的药动学、改善的耐药谱、可接受的剂量和大用药量。
此外，本发明化合物具有相对低的分子量，很容易用市售获得或者很容易用本领域已知的合成程序获得的原料合成。
本发明涉及HCV复制的抑制剂，所述抑制剂可用式(I)表示：
Figure A20068003518500111
及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中
各虚线(用-----表示)代表任选双键；
X是N、CH，当X携带双键时为C；
R1是-OR11、-NH-SO2R12；
R2是氢，当X是C或CH时，R2也可以是C1-6烷基；
R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基；
n是3、4、5或6；
W是下式杂环
Figure A20068003518500121
Q是N或CR4；
R4是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R5是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R6、R7其中之一是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时R6、R7中另一个是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R8、R9、R10其中之一是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时R8、R9、R10中另外两个独立是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R11是氢，芳基，Het，被C1-6烷基任选取代的C3-7环烷基，或者是被C3-7环烷基、芳基或被Het任选取代的C1-6烷基；
R12是芳基，Het，被C1-6烷基任选取代的C3-7环烷基，或者是被C3-7环烷基、芳基或被Het任选取代的C1-6烷基；
作为基团或基团一部分的每个芳基是被1、2或3个选自下列的取代基任选取代的苯基：卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代；和
作为基团或基团一部分的每个Het是包含1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环被1、2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代：卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代。
本发明还涉及制备式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式的方法，其中间体以及在制备式(I)化合物时中间体的用途。
本发明涉及作为药物使用的式(I)化合物本身及其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。本发明还涉及用于给予患HCV感染的患者的包含上述化合物的药用组合物。药用组合物可包含上述化合物与其它抗HCV剂的组合。
本发明还涉及式(I)化合物或其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式在制备用于抑制HCV复制的药物中的用途。或者本发明涉及抑制HCV在温血动物中复制的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)化合物或其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。
除非另有说明，否则在上文和下文中应用下列定义。
术语卤代指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“多卤代C1-6烷基”作为基团或基团的一部分如在多卤代C1-6烷氧基中，限定为单-或多卤代取代的C1-6烷基，特别是被至多1、2、3、4、5、6或多个卤原子取代的C1-6烷基，如被1个或多个氟原子取代的甲基或乙基，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。还包括全氟代C1-6烷基，是其中所有氢原子都被氟原子置换的C1-6烷基，如五氟乙基。在多于一个卤原子与多卤代C1-6烷基定义内的烷基连接时，卤原子可以相同或不同。
用于本文时，作为基团或基团一部分的“C1-4烷基”限定为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高级同系物，如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。其中重要的C1-6烷基是C1-4烷基。
术语“C2-6链烯基”作为基团或基团一部分限定为具有饱和碳-碳键和至少一个双键的直链和支链烃基，具有2-6个碳原子，如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。其中重要的C2-6链烯基是C2-4链烯基。
术语“C2-6炔基”作为基团或基团一部分限定为具有饱和碳-碳键和至少一个三键的直链和支链烃基，具有2-6个碳原子，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。其中重要的C2-6炔基是C2-4炔基。
C3-7环烷基指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C1-6烷二基限定为具有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，如亚甲基、亚乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等。重要的C1-6烷二基是C1-4烷二基。
C1-6烷氧基指其中C1-6烷基如上文限定的C1-6烷氧基。
用于上文时，当术语(＝O)或氧代与碳原子连接时形成羰基部分，与硫原子连接时形成亚砜部分，当两个所述术语与硫原子连接时形成磺酰基部分。当环或环系统被氧代基取代时，与氧代连接的碳原子是饱和的碳。
基团Het是如本说明书和权利要求指定的杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基、异噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基等。其中重要的Het基团是不饱和、特别是具有芳族特征的那些基团。更重要的是具有1或2个氮的Het基团。
在本段和以下段落述及的每个Het基团可被式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义述及的数目和种类的取代基任选取代。在本段和以下段落述及的一些Het基团可被1、2或3个羟基取代基取代。此类羟基取代的环可作为其携带酮基的互变异构形式存在。例如3-羟基达嗪部分可作为其互变异构形式2H-达嗪-3-酮存在。当Het是哌嗪基时，优选在其4-位被取代基取代，所述取代基用碳原子连接到4-位氮，如4-C1-6烷基、4-多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基。
重要的Het基团包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基，或者与苯环缩合的任何此类杂环，如吲哚基、吲唑基(特别是1H-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
Het基团吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-位取代的哌嗪基优选通过其氮原子连接(即1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基、1-哌嗪基、4-位取代的1-哌嗪基)。
应指出只要化学上稳定，用于定义中的基团在任何分子部分上的位置可以是该部分上的任何位置。
除非另外指明，否则用于变量定义的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量多于一次地出现在任何构成部分中时，每次的定义是独立的。
当用于下文时，术语“式(I)化合物”或“本化合物”或类似术语，意欲包括式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群及其N-氧化物、盐以及可能的立体异构形式。另一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群及其盐以及可能的立体异构形式。
式(I)化合物具有几个手性中心，作为立体化学异构形式存在。用于本文的术语“立体化学异构形式”定义为由通过相同键顺序键合的相同原子组成但具有不可互换的式(I)化合物可具备的三维结构的所有可能的化合物。
至于用(R)或(S)标识取代基内手性原子的绝对构型时，该标识是指整个化合物，并非孤立地指取代基。
除非另外叙述或指明，否则化合物的化学名称包括所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学异构形式(纯形或相互混合)都意欲包括在本发明的范围内。
将本文叙述的化合物和中间体的立体异构纯形限定为基本不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体来讲，术语“立体异构纯”指立体异构体过量为至少80％(即最少90％一种异构体和最多10％其它可能的异构体)-立体异构体过量为100％(即100％一种异构体且无其它异构体)的化合物或中间体，更特别是立体异构体过量为90％-100％、甚至更特别是立体异构体过量为94％-100％、最特别是立体异构体过量为97％-100％的化合物或中间体。虽然以同样方式理解术语“对映体纯”和“非对映体纯”，但应分别注意该混合物的对映体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知的操作获得。例如，可将对映体用旋光性酸或碱对其非对映体盐进行选择性结晶相互分离。例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，可将对映体用手性固定相通过层析技术分离。所述纯立体化学异构形式也可用适当原料的相应的纯立体化学异构形式产生，前提是发生立体特异性反应。如果需要特异性立体异构体，优选通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法将优选用对映体纯的原料。
式(I)化合物的非对映体消旋体可用常规方法单独获得。优选使用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和层析，如柱层析。
对于一些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂合物、季胺或金属络合物及用于其制备的中间体，不用实验测定绝对立体化学构型。本领域技术人员能够用本领域已知的方法如X-射线衍射确定此类化合物的绝对构型。
本发明还意欲包括本化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。作为普通但非限制性的实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
通用于本文的术语“前药”指药理学上可接受的衍生物如酯、酰胺和磷酸盐，以便衍生物体内生物转化所得产物成为式(I)化合物限定的活性药物。综合描述前药的参考文献是Goodman和Gilman(ThePharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，13-15页)，由此结合到本文中。前药优选具有良好的水溶性、增加的生物利用度并在体内容易代谢为活性抑制剂。本发明化合物的前药可通过修改化合物中的官能团制备，所用方法通过常规操作或体内使修饰体分裂得到母体化合物。
优选药学上可接受的酯前药，所述前药可在体内水解，用具有羟基或羧基的式(I)化合物衍生。体内可水解的酯是在人或动物体内可水解产生母体酸或醇的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲基、酞基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧羰基氧基乙酯如1-甲氧羰基氧基乙基，可在本发明化合物的任何羧基上形成。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚及相关化合物(作为酯在体内水解分解得到母体羟基的结果)。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括从环氮原子通过亚甲基与苯甲酰环的3-或4-位连接的吗啉代和哌嗪子基。
用于治疗时，式(I)化合物的盐是其中反离子为药学上可接受的盐。然而，也可使用非药学上可接受的酸和碱的盐，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。无论是否为药学上可接受，所有盐都包括在本发明的范围内。
上文叙述的药学上可接受的酸和碱加成盐意欲包括式(I)化合物能够形成的治疗活性非毒性酸和碱加成盐形式。通过用此类合适的酸处理碱形式可方便地获得药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
相反可通过将所述盐形式用合适的碱处理转化为游离碱形式。
也可通过用合适的有机和无机碱处理，将含酸性质子的式(I)化合物转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括如铵盐、碱金属和碱土金属盐(如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、与有机碱的盐(如苄星、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明盐)以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
用于上文的术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。此类溶剂合物是例如水合物、醇合物等。
用于上文的术语“季胺”指式(I)化合物通过反应能够形成的季铵盐，所述反应在式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化剂如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤(如甲基碘或苄基碘)之间进行。也可用其它含优良离去基团的反应物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有正电荷氮。药学上可接受的反离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根离子和乙酸根离子。可用离子交换树脂引入选择的反离子。
本化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的式(I)化合物。
应理解式(I)化合物可具有金属键合、螯合、络合物形成特性，因此可存在金属络合物或金属螯合物。式(I)化合物的此类金属化衍生物意欲包括在本发明范围内。
一些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。虽然此类形式在上式没有明确指明，但意欲包括在本发明的范围内。
如上所述，式(I)化合物具有几个不对称中心。为了更有效地提及每个这些不对称中心，将使用以下结构式指明的编号系统。
Figure A20068003518500201
不对称中心位于大环的1、4和6位以及5元环的3′碳原子、2′碳原子(当R2取代基是C1-6烷基时)和1′碳原子(当X是CH时)。每个这些不对称中心都可以其R或S构型存在。
1位的立体化学优选相当于L-氨基酸即L-脯氨酸的构型。
当X是CH时，在环戊烷环1′和5′位取代的2个羰基优选处于反式构型。5′位羰基取代基优选处于相当于L-脯氨酸构型的构型。1′和5′位取代的羰基优选如以下结构式所示：
Figure A20068003518500202
式(I)化合物包括以下结构片段代表的环丙基：
Figure A20068003518500203
其中C7代表7位碳，4和6位碳是环丙烷环的不对称碳原子。
尽管在式(I)化合物的其它片段可能存在其它不对称中心，但这两个不对称中心的存在意味着该化合物可存在非对映体混合物，如下文显示的式(I)化合物的非对映体，其中7位碳与羰基呈顺式构型或与酰胺呈顺式构型。
Figure A20068003518500211
 C7与羰基呈顺式构型       C7与酰胺呈顺式构型
Figure A20068003518500212
 C7与羰基呈顺式构型       C7与酰胺呈顺式构型
一个实施方案涉及式(I)化合物，其中7位碳与羰基呈顺式构型。另一个实施方案涉及其中4位碳的构型是R的式(I)化合物。式(I)化合物的具体亚群是其中7位碳与羰基呈顺式构型且其中4位碳构型为R的式(I)化合物。
式(I)化合物可包含脯氨酸残基(当X是N时)或者环戊基或环戊烯基残基(当X是CH或C时)。优选其中1(或5′)位取代基与3′位W取代基处于反式构型的式(I)化合物。特别重要的是其中1位具有相当于L-脯氨酸的构型且3′位W取代基处于1位的反式构型的式(I)化合物。优选具有下列式(I-a)和(I-b)结构所示立体化学的式(I)化合物：
Figure A20068003518500221
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)化合物或者式(I)化合物的任何亚群，其中适用一项或多项下列条件：
(a)R2是氢；
(b)X是氮；
(c)碳原子7与8之间存在双键。
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物或者式(I)化合物的任何亚群，其中适用一项或多项下列条件：
(a)R2是氢；
(b)X是CH；
(c)碳原子7与8之间存在双键。
式(I)化合物的具体亚群由下列结构式表示：
Figure A20068003518500222
在式(I-c)和(I-d)化合物中，特别重要的是分别具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的化合物。
在式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中碳原子7与8之间的双键可处于顺式或反式构型。优选碳原子7与8之间的双键为顺式构型，如式(I-c)和(I-d)所示。
碳原子1′与2′之间的双键可存在于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中，如下式(I-e)显示。
Figure A20068003518500231
还有另一种式(I)化合物具体亚群由下列结构式表示：
Figure A20068003518500232
Figure A20068003518500241
在式(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物中，特别重要的是具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的化合物。
在(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)中，在适用时，W、X、n、R1、R2和R3如本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义所指定。
应理解上文限定的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物亚群以及本文限定的任何其它亚群，还包括此类化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
当n是2时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的乙二基。当n是3时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的丙二基。当n是4时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的丁二基。当n是5时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的戊二基。当n是6时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的己二基。具体的式(I)化合物亚群是其中n是4或5的化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物或者式(I)化合物的任何亚群，其中
(a)R1是-OR11，特别是其中R11是C1-6烷基如甲基、乙基或叔丁基，最优选其中R11是氢；或者
(b)R1是-NHS(＝O)2R12，特别是其中R12是C1-6烷基、C3-C7环烷基或芳基，如其中R12是甲基、环丙基或苯基；或者
(c)R1是-NHS(＝O)2R12，特别是其中R12是被C1-6烷基取代的C3-7环烷基，优选其中R12是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，任何所述基团被C1-4烷基即被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基取代。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中R1是-NHS(＝O)2R12，特别是其中R12是被C1-4烷基即被甲基、乙基、丙基或异丙基取代的环丙基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中R1是-NHS(＝O)2R12，特别是其中R12是1-甲基环丙基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中
(a)R2是氢；
(b)R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中
(a)X是N、C(X通过双键连接)或CH(X通过单键连接)，R2是氢；
(b)X是C(X通过双键连接)，R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中
(a)R3是氢；
(b)R3是C1-6烷基；
(d)R3是C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中R3是氢或C1-6烷基，更优选氢或甲基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500261
R5是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500262
R5是苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
式(I)化合物的其它亚群是本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500263
其中R6是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基、被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；和
R7是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基、被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基。
其它式(I)化合物亚群是本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500271
其中R6是苯基、间甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或2-噻唑基；和
R7是苯基、对甲氧基苯基或4-乙氧基苯基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500272
其中R4是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基、被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；和
R5是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基、被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500273
其中R8、R9、R10其中之一是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基、被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时R8、R9、R10中另外两个独立是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500281
其中R8是氢、4-甲氧基苯基或苯基；
其中R9是氢、苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基或噻唑-2-基；
其中R10是氢、苯基、3-吡啶基或噻唑-2-基；
其中三个取代基R8、R9、R10各自独立不是相同分子内的氢。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500282
其中R5是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群，其中W是
Figure A20068003518500283
R5是苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或噻唑-2-基。
式(I)化合物由三个构造单元P1、P2、P3组成。构造单元P1还包含P1′尾。在化合物(I-c)下标星号的羰基可以是构造单元P2或构造单元P3的部分。由于化学原因，使其中X是C的式(I)化合物的构造单元P2与连接到1′位的羰基结合。
构造单元P1与P2、P2与P3和P1与P1’(当R1是-NH-SO2R12时)的连接涉及形成酰胺键。单元P1与P3的连接涉及形成双键。构造单元P1、P2和P3可以任何指定顺序连接制备化合物(I-i)或(I-j)。其中一步涉及环化，从而形成大环。
下文显示其中碳原子C7与C8通过双键连接的式(I)化合物即化合物(I-i)和其中碳原子C7与C8通过单键连接的式(I)化合物即化合物(I-j)。
通过还原大环中的双键，可用相应的式(I-I)化合物制备式(I-j)化合物。
Figure A20068003518500291
下文描述的合成过程也适用于外消旋体、立体化学纯中间体或终产物或者任何立体异构混合物。可在合成过程的任何阶段将外消旋体或立体化学混合物分离为立体异构形式。在一个实施方案中，中间体和终产物具有上文式(I-a)和(I-b)化合物指定的立体化学。
在一个实施方案中，如下制备化合物(I-i)：首先形成酰胺键，接着在P3与P1之间形成双键连接，同时环化为大环。
在优选实施方案中，其中C7与C8之间的键是双键的化合物(I)即式(I-i)化合物(如上定义)可按照以下反应流程所示制备：
Figure A20068003518500301
可在合适的金属催化剂存在下通过烯烃复分解反应形成大环，所述催化剂如报道于下列文献的Ru-基催化剂：Miller，SJ.，Blackwell，H.E.，Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614；Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.，Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799；和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678；如Hoveyda-Grubbs催化剂。
可使用空气稳定性钌催化剂如氯化双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基合钌(Neolyst)或二氯化双(三环己基膦)-[(苯硫基)亚甲基]合钌(IV)。其它可使用的催化剂是Grubbs一代和二代催化剂，即分别是亚苄基-双(三环己基膦)二氯合钌和(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)合钌。特别重要的是Hoveyda-Grubbs一代和二代催化剂，分别是二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)合钌(II)和1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)合钌。其它含有其它过渡金属如Mo的催化剂也可用于该反应。
复分解反应可在合适的溶剂中进行，例如醚(如THF、二氧六环)、卤代烃(如二氯甲烷、CHCl3、1，2-二氯乙烷等)。这些反应在增加的温度和氮气气氛下进行。
可通过还原式(I-i)化合物的C7-C8双键，用式(I-j)化合物制备其中大环内C7与C8之间的连接是单键的式(I)化合物，即式(I-i)化合物。该还原在贵金属催化剂如Pt、Pd、Rh、Ru或Raney镍的存在下用氢催化氢化进行。重要的是Rh/铝。氢化反应优选在溶剂如醇(如甲醇、乙醇)或者醚(如THF)或其混合物中进行。也可将水加入这些溶剂或混合溶剂内。
可在合成的任何阶段，即环化之前或之后或者上文描述的环化和还原之前和之后，使R1基团与P1构造单元连接。可通过在R1基团与P1之间形成酰胺键使两部分连接，制备其中R1代表-NHSO2R12的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-1)表示。同样，可通过在R1基团与P1之间形成酯键连接制备其中R1代表-OR11的式(I)化合物即化合物(I-k-2)。在一个实施方案中，在化合物(I)合成的最后一步引入-OR11基团，如以下反应流程所示，其中G代表基团：
Figure A20068003518500311
可通过酰胺形成反应(如下文描述形成酰胺键的任何过程)使中间体(2a)与胺(2b)偶合。具体来讲，可在溶剂(如THF)中，将(2a)用偶合剂如N，N′-羰二咪唑(CDI)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基鏻(购买的商品名为
Figure A20068003518500321
)处理，然后与所需磺酰胺(2b)在碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或二异丙基乙胺)的存在下反应。通过酯形成反应可使中间体(2a)与醇(2c)偶合。例如，通过物理(如共沸去水)或化学(用脱水剂)方法去水使(2a)与(2c)一起反应。也可将中间体(2a)转化为活性形式，如酰基氯(G-CO-Cl)或者混合酸酐(G-CO-O-CO-R，R是例如C1-4烷基或苄基)，接着与醇(2c)反应。酯形成反应优选在碱的存在下进行，所述碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，或者叔胺如本文描述与酰胺形成反应有关的胺(特别是三烷基胺如三乙胺)。可用于酯形成反应的溶剂包括醚(如THF)、卤代烃(如二氯甲烷、CH2Cl2)、烃(如甲苯)、极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、DMA)等溶剂。
也可按照以下反应流程，通过脱除保护基团PG，用相应的氮保护中间体(3a)制备其中R3是氢的式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示。保护基团PG具体来讲是下文述及的任何氮保护基团，还可用下文述及的操作脱除：
Figure A20068003518500322
以上反应的原料(3a)可按照式(I)化合物的制备过程制备，但用其中基团R3是PG的中间体。
也可按照以下反应流程通过使中间体(4a)与杂环(4b)反应制备式(I)化合物，其中各基团具有上文指定的含义：
Figure A20068003518500331
(4a)中的Y代表羟基或离去基团(例如卤基，如溴基或氯基)或芳基磺酰基，如甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基等。
在一个实施方案中，(4a)与(4b)的反应是O-芳基化反应，Y代表离去基团。具体来讲，该反应在碱(优选强碱)的存在下，在反应惰性溶剂(如关于形成酰胺键所述的溶剂之一)中进行。在一个实施方案中，在反应惰性溶剂(例如偶极非质子溶剂，如DMA、DMF等)中，在强度足够脱除羟基的氢的碱(例如碱金属氢化物(如LiH或NaH)或者碱金属醇盐(如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾)的碱)存在下，使原料(4a)与(4b)反应。使所得醇盐与芳化剂(4b)反应，其中Y是上述离去基团。用这种类型O-芳基化反应将(4a)转化为(I)不改变携带Y或W基团的碳的立体化学构型。
或者，(4a)与(4b)的反应也可通过Mitsunobu反应(Mitsunobu，1981，Synthesis，January，1-28；Rano等，Tetrahedron Lett.，1995，36，22，3779-3792；Krchnak等，Tetrahedron Lett.，1995，36，5，6193-6196；Richter等，Tetrahedron Lett.，1994，35，27，4705-4706)进行。该反应包括在三苯基膦和活化剂如偶氮羧酸二烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)等)的存在下，用(4b)处理其中Y是羟基的中间体(4a)。Mitsunobu反应改变携带Y或W基团的碳的立体化学构型。
原料W-H(4b)可用已知或市售获得的产品制备。通过用叠氮化钠与市售获得的腈化合物反应可制备四唑。通过使炔烃化合物与三甲基·叠氮基甲硅烷反应可制备四唑衍生物。有用的炔烃化合物可市售获得或者可以例如根据Sonogashira反应制备，所述反应即在PdCl2(PPh)3和CuI的存在下伯炔、芳基卤和三乙胺的反应，如描述于A.Elangovan，Y.-H.Wang，T.-I.Ho，Org.Lett，2003，5，1841-1844。当W-取代基与P2构造单元连接时，也可在P2构造单元与其它构造单元P1和P3偶合之前或之后修饰所述W-取代基。
关于制备式(I)化合物时使W基团偶合至P2构造单元上的其它方法已经综合描述于WO 2004/072243。
或者，为了制备式(I)化合物，首先形成构造单元P2与P1之间的酰胺键，接着使P3构造单元与P1-P2中的P1部分偶合，然后在P3与P2-P1-P3中的P2部分之间形成氨基甲酸酯或酯键，同时闭环。
还有另一种备选合成方法是形成构造单元P2与P3之间的酰胺键，接着使构造单元P1与P3-P2中的P3部分偶合，最后形成P1与P1-P3-P2中的P2之间的酰胺键，同时闭环。
构造单元P1与P3可连接为P1-P3序列。如果需要，可还原连接P1与P3的双键。可使由此形成的P1-P3序列(无论是否还原)与构造单元P2偶合，然后通过形成酰胺键将由此形成的序列P1-P3-P2环化。
在上述方法中，可通过形成双键连接构造单元P1与P3，如通过下文描述的烯烃复分解反应，或Wittig型反应。如果需要，可还原由此形成的双键，类似于上文所述(I-i)向(I-j)的转化。也可在更晚期还原双键，即添加第三种构造单元之后或形成大环之后。构造单元P2与P1通过形成酰胺键连接，P3与P2通过形成氨基甲酸酯或酯连接。
可在式(I)化合物合成的任何阶段使尾P1′与P1构造单元键合，例如在构造单元P2与P1偶合之前或之后；P3构造单元与P1偶合之前或之后；或者闭环之前或之后。
可首先制备个体构造单元，然后偶合一起，或者可使构造单元前体偶合一起，在稍后阶段修饰为所需分子组成。
可保护每种构造单元的官能度，以避免副反应。
酰胺键的形成可用标准操作实施，如在肽合成中用于氨基酸偶合的操作。肽合成包括一种反应物的羧基与另一种反应物的氨基进行脱水偶合形成连接的酰胺键。酰胺键的形成可通过在偶合剂存在下使原料反应进行，或者将羧基官能度转化为活性形式如活性酯、混合酸酐或羧酸酰氯或羧酸酰溴。本文使用的此类偶合反应和试剂的综合描述可参阅关于肽化学的通用教科书，如M.Bodanszky，″PeptideChemistry″，第2修改版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)。
形成酰胺键的偶合反应实例包括叠氮法、混合碳-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺如N-乙基-N′-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)法、活性酯法(如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羟基琥珀酰亚胺等酯)、Woodward试剂K法、1，1-羰二咪唑(CDI或N，N′-羰基-二咪唑)法、磷试剂或氧化-还原法。可加入合适的催化剂增强这样的一些方法，如在碳二亚胺法加入1-羟基苯并三唑、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)或4-DMAP。更多偶合剂是六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)鏻，其自身或者存在1-羟基苯并三唑或4-DMAP；或者四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲鎓，或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓。这些偶合反应可在溶液(液体相)或固体相中进行。
优选用N-乙基氧基羰基-2-乙基氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或N-异丁基氧基-羰基-2-异丁基氧基-1，2-二氢喹啉(IIDQ)形成酰胺键。与经典酐操作不同，EEDQ和IIDQ既不需要碱也不需要低反应温度。通常，该操作包括在有机溶剂(可使用多种溶剂)中使等摩尔量羧基与胺组分反应。然后加入过量EEDQ或IIDQ，在室温下搅拌混合物。
偶合反应优选在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)、偶极非质子溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT)、醚(如四氢呋喃(THF))。
在许多情况下，偶合反应在合适的碱存在下进行，所述碱例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基-吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应温度可在0℃-50℃范围，反应时间可在15分钟-24小时范围。
可保护连接一起的构造单元中的官能团，以避免形成不需要的键。可使用的适当保护基团可参阅如Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York(1999)和“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”，3卷，Academic Press，New York(1987)。
可将羧基保护为可分裂得到羧酸的酯。可使用的保护基团包括1)烷基酯如甲酯、三甲基甲硅烷基酯和叔丁酯；2)芳基烷基酯如苄酯和取代的苄酯；或3)可用弱碱或弱还原方法分裂的酯如三氯乙酯和苯甲酰甲酯。
可将氨基用各种N-保护基团保护，例如：
1)酰基，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；
2)芳族氨基甲酸酯基，如苄氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；
3)脂族氨基甲酸酯基，如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；
4)环烷基氨基甲酸酯基，如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；
5)烷基基团，如三苯基甲基、苄基或取代的苄基如4-甲氧基苄基；
6)三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；和
7)含巯基基团，如苯硫基羰基和二硫杂琥珀酰基。
重要的氨基保护基团是Boc和Fmoc。
优选在下一步偶合之前分裂氨基保护基团。可按照本领域已知的操作脱除N-保护基团。当用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸(纯净或在二氯甲烷中)或HCl(在二氧六环或在乙酸乙酯中)。然后将所得铵盐在偶合前或者原位中和，用碱性溶液(如水缓冲液)或叔胺在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺内。当用Fmoc基团时，选择的试剂是哌啶或取代的哌啶在二甲基甲酰胺中，但可用任何仲胺。在0℃-室温、通常约15-25℃或20-22℃的温度实施脱保护。
也可保护可能干扰构造单元偶合反应的其它官能团。例如可将羟基保护为苄基或取代的苄基醚，如4-甲氧基苄基醚、苯甲酰基或取代的苯甲酰酯(如4-硝基苯甲酰酯)，或者用三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)保护。
可将其它氨基用可以选择性分裂的保护基团保护。例如，当用Boc作为α-氨基保护基团时，适合用下列侧链保护基团：可用于保护其它氨基的对甲苯磺酰基(tosyl)部分；可用于保护羟基的苄基(Bn)醚；和可用于保护其它羧基的苄基酯。或者当选择Fmoc保护α-氨基时，通常可接受以叔丁基为基础的保护基团。例如，可将Boc用于其它氨基；叔丁基醚用于羟基；和叔丁酯用于其它羧基。
虽然可在合成操作的任何阶段脱除任何保护基团，但优选在大环的建立完成之后脱除不涉及反应步骤的任何官能团的保护基团。可根据选择的保护基团以任何方式脱除保护基团，这些方式已为本领域技术人员熟知。
在羰基引入剂的存在下，可通过与烯胺(5b)反应，用中间体(5a)制备其中X是N的式(1a)中间体，所述中间体由式(1a-1)表示，如以下反应流程所示。
Figure A20068003518500381
羰基(CO)引入剂包括光气或光气衍生物如羰二咪唑(CDI)等。在一个实施方案中，使(5a)与CO引入剂在合适的碱和溶剂(可以是用于上述酰胺形成反应的碱和溶剂)的存在下反应。在具体实施方案中，碱是碳酸氢盐(如NaHCO3)或叔胺(如三乙胺)等，溶剂是醚或卤代烃(如THF、CH2Cl2、CHCl3等)。然后，加入胺(5b)，得到上一流程的中间体(1a-1)。使用类似反应条件的备选途径包括首先使CO引入剂与胺(5b)反应，然后使由此形成的中间体与(5a)反应。
或者可如下制备中间体(1a-1)：
Figure A20068003518500382
PG1是O-保护基团，可以是本文述及的任何基团，特别是苯甲酰基或取代的苯甲酰基如4-硝基苯甲酰基。在后一种情况下，可与碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH)在含水和水溶性有机溶剂如烷醇(甲醇、乙醇)和THF的水性介质中反应脱除该基团，特别是当PG1是4-硝基苯甲酰基时，则与LiOH反应。
按照上文描述，在羰基引入剂的存在下使中间体(6a)与(5b)反应，该反应得到中间体(6c)。将这些中间体脱保护，特别是用上述反应条件脱保护。可将由此得到的中间体(6d)通过Mitsunobu反应直接转化为目标中间体(1a-1)。也可将所得(6d)中的醇转化为离去基团LG，得到中间体(6e)，使其与上述用于与(4a)与(4b)反应的中间体(4b)反应，该反应得到中间体(1a-1)。可将醇官能度通过本领域已知的操作转化为离去基团，例如使醇与卤化剂如SOCl2或POCl3反应，或者使醇与磺酰氯反应，如甲苯磺酰基、甲磺酰基、PP.溴苯基磺酰基、三氟甲基苯基磺酰基等。
用上述制备酰胺的反应条件，使中间体(7a)与以下反应流程显示的胺(5b)反应，可通过酰胺形成反应制备其中X是C的式(1a)中间体，所述中间体由式(1a-2)表示。
Figure A20068003518500391
或者可如下制备中间体(1a-1)：
Figure A20068003518500401
PG1是上述O-保护基团。可使用上文描述的相同反应条件：如上文描述形成酰胺，脱除所述保护基团PG1，与(4b)进行Mitsunobu反应，或者将醇官能度转化为离去基团，引入在(4a)与试剂(4b)反应中的W。
式(2a)中间体可如下制备，首先使打开的酰胺(9a)环化为大环酯(9b)，然后依次转化为(2a)：
Figure A20068003518500402
PG2是羧基保护基团，如上述羧基保护基团其中之一，特别是C1-4烷基酯或苄基酯，如甲酯、乙酯或叔丁酯。(9a)至(9b)的反应是复分解反应，如上文描述进行。也按照上文描述的操作脱除基团PG2。当PG1是C1-4烷基酯时，在水性溶剂(如C1-4烷醇/水混合物)中通过碱水解(如用NaOH或优选LiOH)脱除。可通过催化氢化脱除苄基。
在备选合成中，中间体(2a)可如下制备：
选择PG1基团以便可选择性裂解为PG2。PG2可以是例如甲酯或乙酯，可通过在水性介质中用碱金属氢氧化物处理脱除，在这种情况下PG1是例如叔丁基或苄基。PG2可以是在弱酸性条件下可脱除的叔丁酯或者PG1可以是用强酸或通过催化氢化脱除的苄酯，在后两种情况下PG1是例如苯甲酸酯如4-硝基苯甲酸酯。
首先，使中间体(10a)环化为大环酯(10b)，脱除PG1基团使后者脱保护为(10c)，使其与中间体(4b)反应得到中间体(10e)，通过Mitsunobu反应直接得到，或者引入LG基团然后用W-H取代。脱除(10e)的羧基保护基团PG2得到(2a)。按照上文描述进行环化、PG1和PG2脱保护、转化为离去基团LG和与(4b)偶合。
可在合成的任何阶段引入一些R1基团，如上文描述的最后一步，或者更早，在形成大环之前。在以下流程中引入基团R1即-NH-SO2R12(如上指定)：
Figure A20068003518500421
在以上流程中，PG2如上文限定，L1是P3基团
Figure A20068003518500422
其中n和R3如上文限定，当X是N时，L1也可以是氮保护基团(PG，如上文限定)，当X是C时，L1也可以是基团-COOPG2a，其中基团PG2a是类似于PG2的羧基保护基团，但其中PG2a可选择性裂解为PG2。在一个实施方案中，PG2a是叔丁基，PG2是甲基或乙基。
其中L1代表基团(b)的中间体(11c)和(11d)相当于中间体(1a)，可如上文指定进一步加工。
P1与P2构造单元的偶合
按照上文描述的操作用酰胺形成反应连接P1与P2构造单元。P1构造单元可具有羧基保护基团PG2(如在(12b)中)或者可以已经与P1′基团连接(如在(12c)中)。L2是N-保护基团(PG)或上文指定的基团(b)。L3是羟基、-OPG1或上文指定的基团-W。在下列任何反应流程中，当每个反应步骤之前L3是羟基时，可将其保护为基团-OPG1，如果需要，接着脱保护为游离羟基官能团。如上文所述，可将羟基官能团转化为基团-W。
Figure A20068003518500431
在以上流程的操作中，使环丙基氨基酸(12b)或(12c)与P2构造单元(12a)的酸官能团偶合，按照上述操作形成酰胺键。得到中间体(12d)或(12e)。当在后者中L2是基团(b)时，所得产物是包含上一反应流程的一些中间体(11c)或(11d)的P3-P2-P1序列。用适合所用保护基团的条件脱除(12d)的酸保护基团，然后与胺H2N-SO2R12(2b)或与上文描述的HOR11(2c)偶合，再得到中间体(12e)，其中-COR1是酰胺或酯基。当L2是N-保护基团时，可将其脱除得到中间体(5a)或(6a)。在一个实施方案中，该反应的PG是BOC基团，PG2是甲基或乙基。另外当L3是羟基时，原料(12a)是Boc-L-羟基脯氨酸。在具体实施方案中，PG是BOC，PG2是甲基或乙基，L3是-W。
在一个实施方案中，L2是基团(b)，这些反应涉及P1与P2-P3偶合，得到上文述及的中间体(1a-1)或(1a)。在另一个实施方案中，L2是上文指定的N-保护基团PG，偶合反应得到中间体(12d-1)或(12e-1)，从中可用上述反应条件脱除基团PG，分别得到中间体(12-f)或(12g)，包括上文指定的中间体(5a)和(6a)：
在一个实施方案中，以上流程中的基团L3代表可引入原料(12a)上的基团-OPG1，其中L3是羟基。在这种情况下，选择PG1以便可被选择性裂解为基团L2，即PG。
通过类似方法，使其中X是C的P2构造单元(为环戊烷或环戊烯衍生物)与以下流程列出的P1构造单元连接，其中R1、R2、L3、PG2和PG2a是羧基保护基团。选择的PG2a通常可选择性裂解为基团PG2。脱除(13c)的PG2a基团得到中间体(7a)或(8a)，可使其与上述(5b)反应。
Figure A20068003518500451
在一个具体实施方案中，当X是C时，R2是H，当X与携带R2的碳通过单键连接(P2为环戊烷部分)时，PG2a与L3结合一起形成键，P2构造单元由下式代表：
Figure A20068003518500452
使双环酸(14a)与分别类似于上述(14b)和(14c)的(12b)或(12c)反应(其中内酯是打开的)，得到中间体(14c)和(14e)。可将内酯用酯水解操作打开，例如用碱性条件如碱金属氢氧化物如NaOH、KOH，特别是LiOH。
Figure A20068003518500461
可按照下文描述进一步加工中间体(14c)和(14e)。
P3与P2构造单元偶合
对于具有吡咯烷部分的P2构造单元，按照上文关于(5a)或(6a)与(5b)偶合描述的操作，用氨基甲酸酯形成反应连接P3与P2或者P3与P2-P1构造单元。以下反应流程表示具有吡咯烷部分的P2单元偶合的通用操作，其中L3如上文指定，L4是基团-O-PG2、基团
在一个实施方案中，(15a)中的L4是基团-OPG2，可脱除PG2基团，使所得酸与环丙基氨基酸(12a)或(12b)偶合，得到中间体(12d)或(12e)，其中L2是基团(d)或(e)。
以下流程显示P3单元与P2单元或与P2-P1单元偶合的通用操作，其中P2是环戊烷或环戊烯。
Figure A20068003518500471
以上两个流程的反应用上文所述关于(5a)、(7a)或(8a)与(5b)反应的相同操作进行，特别是其中L4是基团(d)或(e)的以上反应相当于上文描述的(5a)、(7a)或(8a)与(5b)的反应。
用于制备式(I)化合物的构造单元P1、P1′、P2和P3可用本领域已知的中间体制备。下文更详细地描述多种这样的合成方法。
可以首先制备个体构造单元然后偶合一起，或者可将构造单元前体偶合一起，在较后阶段修饰为所需分子组成。
可保护每个构造单元的官能度以避免副反应。
P2构造单元的合成
P2构造单元包含被基团-W取代的吡咯烷、环戊烷或环戊烯部分。
含吡咯烷部分的P2构造单元可用市售获得的羟基脯氨酸衍生。
可按照以下流程所示制备包含环戊烷环的P2构造单元。
Figure A20068003518500481
例如，可用3，4-双(甲氧基羰基)-环戊酮(17a)制备双环酸(17b)，如描述于Rosenquist等，Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129。该操作的第一步包括在溶剂(如甲醇)中用还原剂(如硼氢化钠)还原酮基，接着水解酯，最后用内酯形成操作(特别是在弱碱如吡啶的存在下用乙酸酐)闭环，得到双环内酯(17b)。然后可通过引入适当的羧基保护基团(如上文指定的基团PG2)保护(17b)的羧酸官能度，由此得到双环酯(17c)。基团PG2对酸特别敏感(如叔丁基)，通过例如在溶剂如二氯甲烷中，在路易士酸存在下用异丁烯处理或者在碱(如叔胺，如二甲氨基吡啶或三乙胺)存在下用二碳酸二叔丁酯处理引入。用上文描述的反应条件、特别是用氢氧化锂将(17c)的内酯打开，得到酸(17d)，可使其再与P1构造单元偶合反应。还可保护(17d)中的游离酸，优选用可被选择性裂解为PG2的酸保护基团PG2a，可将羟基官能团转化为基团-OPG1或基团-W。通过用Mitsunobu反应引入基团W可将中间体(17e)转化为中间体(17i)。或者，可将(17e)的醇官能度转化为离去基团，可使所得中间体(17h)与试剂(4b)反应得到中间体(17i)。脱除基团PG2后得到的产物是中间体(17g)和(17j)，相当于上文指定的中间体(13a)或(16a)。
通过拆分以上反应顺序的中间体可制备具有特殊立体化学的中间体。例如，可用本领域已知的操作拆分(17b)，如通过与旋光性碱的成盐作用或者通过手性层析，可将所得立体异构体按照上文描述进一步加工。(17d)中的OH和COOH基团处于顺式位置。通过使用引入倒置立体化学的OPG1或W的反应的特殊试剂，使携带OH官能团的碳的立体化学倒置，可制备反式类似物，如用Mitsunobu反应。
在一个实施方案中，使中间体(17d)与P1单元(12b)或(12c)偶合，该偶合反应相当于(13a)或(16a)与相同P1单元的偶合，使用相同条件。接着引入如上文描述的-W取代基，然后脱除酸保护基团PG2，得到中间体(8a-1)，这是中间体(7a)的亚类或者中间体(16a)的部分。可使脱除PG2的反应产物进一步与P3构造单元偶合。在一个实施方案中，(17d)的PG2是可在酸性条件下(如用三氟乙酸)脱除的叔丁基。
Figure A20068003518500491
可按照以下流程所示制备不饱和P2构造单元，即环戊烯环。
Figure A20068003518500492
可按照Dolby等在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中的描述进行3，4-双(甲氧基羰基)环戊酮(17a)的溴化-清除反应，接着用还原剂(如硼氢化钠)还原酮官能度，得到环戊烯醇(19a)。在溶剂(如二氧六环和水的混合物)中用如氢氧化锂进行选择性酯水解，得到羟基取代的单酯环戊烯醇(19b)。
可按照以下流程所示制备其中R2也可不是氢的不饱和P2构造单元。
Figure A20068003518500501
将市售获得的3-甲基-3-丁烯-1-醇(20a)氧化，特别是用氧化剂如氯铬酸吡啶鎓氧化，得到(20b)，将其转化为相应的甲酯，如在甲醇中用乙酰氯处理，然后用溴进行溴化反应，得到α-溴酯(20c)。接着可使后者与通过(20d)的成酯反应得到的链烯基酯(20e)缩合。(20e)的酯优选叔丁酯，所述叔丁酯可用相应的市售获得的酸(20d)制备，如在碱如二甲氨基吡啶的存在下用二碳酸二叔丁酯处理。在溶剂(如四氢呋喃)中，将中间体(20e)用碱(如二异丙基酰胺锂)处理，与(20c)反应得到烯二酯(20f)。通过上文描述的烯烃复分解反应使(20f)环化，得到环戊烯衍生物(20g)。可用Jacobsen不对称环氧化法使(20g)进行立体选择性环氧化，得到环氧化物(20h)。最后，在碱性条件(如加入碱特别是DBN(1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯))下进行环氧化物开环反应，得到醇(20i)。可任选还原中间体(20i)的双键，如用催化剂(如钯/碳)催化氢化，得到相应的环戊烷化合物。可脱除叔丁酯得到相应的酸，接着使其与P1构造单元偶合。
可在本发明化合物合成的任何合适阶段将-W基团引入吡咯烷、环戊烷或环戊烯环上。一种方法是首先将-W基团引入所述环上，接着加入其它所需构造单元，即P1(任选包含P1′尾)和P3，接着形成大环。另一种方法是使不携带-W取代基的构造单元P2与各P1和P3偶合，在大环形成之前或之后加入-W基团。在后一种操作中，可用羟基保护基团PG1保护具有羟基的P2部分。
通过将羟基取代的中间体(21a)转化为(21b)，使后者与上文所述用(4a)合成(I)的中间体(4b)反应，可将W-基团引入构造单元P2上。这些反应由以下流程表示，其中PG是N-保护基团，L5和L5a相互独立地代表氢或羧基保护基团PG2或PG2a。PG、PG2和PG2a如上文指定。当基团L5和L5a是PG2或PG2a时，选择它们以便每个基团相互之间可以选择性裂解。例如，L5和L5a其中之一可以是甲基或乙基，另一个是苄基或叔丁基。
在一个实施方案中，基团PG是BOC，L5是氢，原料(21a)是市售获得的BOC-羟基脯氨酸或其任何其它立体异构形式，如BOC-L-羟基脯氨酸，特别是后者的反式异构体。当(21c)的L5是羧基保护基团时，可按照上文描述的操作脱除为(21d)。在一个实施方案中，(21c)的PG是Boc，L5是低级烷基酯，特别是甲酯或乙酯。可通过标准操作将后一种酯水解为酸，如在甲醇中用盐酸或者用碱金属氢氧化物(如NaOH，特别是LiOH)进行酸解。在另一个实施方案中，可将羟基取代的环戊烷或环戊烯类似物(21e)转化为(21f)，其中L5和L5a是PG2或PG2a，通过脱除基团PG2可将其转化为相应的酸(21g)。脱除(21f)的PG2a得到类似中间体。
P1构造单元的合成
用于制备P1片段的环丙烷氨基酸可市售获得或可用本领域已知的操作制备。
具体来讲可根据描述于WO 00/09543的操作或按照以下流程所示获得氨基-乙烯基-环丙基乙酯(12b)，其中PG2是上文指定的羧基保护基团：
Figure A20068003518500521
在碱存在下，用1，4-二卤代-丁烯处理市售获得或容易获得的亚胺(22a)制得(22b)，水解后得到具有与羧基呈顺式构型的烯丙基取代基的环丙基氨基酸(12b)。拆分对映体混合物(12b)得到(12b-1)。用本领域已知的操作进行拆分，如酶分离；用手性酸结晶；或化学衍生；或通过手性柱层析。可使中间体(12b)或(12b-1)与上文描述的适当的脯氨酸衍生物偶合。
在形成酯或酰胺的标准条件下，通过使氨基酸(23a)分别与适当的醇或胺反应，可制备P1构造单元，所述构造单元用于制备其中R1是-OR11或-NH-SO2R12的通式(I)化合物。通过引入N-保护基团PG和脱除PG2制备环丙基氨基酸(23a)，按照以下反应流程将氨基酸(23a)转化为酰胺(12c-1)或酯(12c-2)，这是中间体(12c)的亚群，其中PG如上文指定。
Figure A20068003518500531
(23a)与胺(2b)的反应是酰胺形成操作。与(2c)的类似反应是酯形成反应。两者都可按照上文描述的操作进行。该反应得到中间体(23b)或(23c)，通过如上文描述的标准方法从中脱除氨基保护基团。这依次得到所需中间体(12c-1)。原料(23a)可用上文述及的中间体(12b)通过首先引入N-保护基团PG然后脱除基团PG2制备。
在一个实施方案中，使(23a)与(2b)反应，在溶剂(如THF)中将氨基酸用偶合剂(如N，N′-羰基-二咪唑(CDI)等)处理，然后在碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下与(2b)反应。或者可在碱(如二异丙基乙胺)的存在下将氨基酸用(2b)处理，然后用偶合剂(如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基鏻(市售获得的
Figure A20068003518500532
)处理以引入磺酰胺基团。
然后可使中间体(12c-1)或(12c-2)与上文描述的适当的脯氨酸、环戊烷或环戊烯衍生物偶合。
P3构造单元的合成
P3构造单元可市售获得或者可用本领域技术人员已知的方法制备。以下流程显示其中一种这些方法，用单酰化胺，如三氟乙酰胺或Boc-保护的胺。
Figure A20068003518500541
在以上流程中，R与CO基团一起形成N-保护基团，特别是R是叔丁氧基、三氟甲基；R3和n如上文限定，LG是离去基团，特别是卤素，如氯代或溴代。
将单酰化胺(24a)用强碱如氢化钠处理，接着与试剂LG-C5-8链烯基(24b)特别是卤代C5-8链烯基反应，形成相应被保护的胺(24c)。使(24c)脱保护得到(5b)，是构造单元P3。脱保护将取决于官能团R，因此如果R是叔丁氧基，则可用酸处理如三氟乙酸完成相应的Boc-保护的胺的脱保护。或者，当R是例如三氟甲基时，则用碱如氢氧化钠完成R基团的脱除。
以下流程说明还有另一种制备P3构造单元的方法，也就是伯C5-8烯胺的Gabriel合成，可用碱(如NaOH或KOH)和上文指定的(24b)处理邻苯二甲酰亚胺(25a)，接着水解中间体N-烯基酰亚胺，得到伯C5-8烯胺(5b-1)。
Figure A20068003518500542
在以上流程中，n如上文限定。
按照本领域已知的官能团转化反应，可将式(I)化合物相互转化。例如，可将氨基N-烷基化，硝基还原为氨基，卤原子交换为另一种卤原子。
按照本领域已知将三价氮转化为其N-氧化物形式的操作，可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤代取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。
通过应用本领域已知的操作，可得到式(I)化合物的纯立体化学异构形式。可将非对映体用物理方法分离，例如选择性结晶和层析技术，如逆流分布、液相层析等。
获得的式(I)化合物可能是对映体外消旋混合物，可将所述混合物用本领域已知的拆分规程相互分离。通过分别与合适的手性酸或手性碱反应，可将足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映体盐形式。然后将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分步结晶，用碱或酸从中释放对映体。分离式(I)化合物对映体形式的备选方法包括液相层析，特别是用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当原料的相应的纯立体化学异构形式，前提是立体特异性地发生反应。优选如果需要特异性立体异构体，可通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法优选可应用对映体纯的原料。
在又一个方面，本发明涉及一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的本文指定的式(I)化合物，或本文指定的任何式(I)化合物亚群的化合物，以及药学上可接受的载体。在本文中治疗有效量是在受感染患者或面临感染危险的患者中，足够预防性对抗、稳定或减少病毒感染特别是HCV病毒感染的量。在还有又一方面，本发明涉及制备本文指定的药用组合物的方法，所述方法包括使药学上可接受的载体与治疗有效量的本文指定的式(I)化合物或者本文指定的任何式(I)化合物亚群的化合物紧密地混合。
因此，可将本发明化合物或其任何亚群配制为用于给药的各种药物形式。适当的组合物是指通常用于全身给药的药物的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，使有效量的任选呈加成盐形式或金属络合物的具体化合物作为活性成分，与药学上可接受的载体紧密混合合并，根据给药所需的制剂形式，所述载体可采用多种形式。这些药用组合物优选采用合适的单位剂型，特别适合口服、直肠、经皮或胃肠外注射给药。例如，制备口服剂型的组合物时，可用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下用如水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易给药，所以片剂和胶囊剂代表最优选的口服剂量单位形式，在这种情况下显然用固体药用载体。对于胃肠外组合物，尽管例如为了帮助溶解可包括其它成分，但载体将通常包含无菌水(至少大部分)。例如可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、糖溶液或盐水和糖溶液混合物。也可制备注射混悬液，在这种情况下可用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括意欲在使用前即时转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与比例较小的任何性质的合适添加剂合并，所述添加剂对皮肤无显著的有害效应。
也可通过本领域所用通过经口吸入或吹入给药的方法和配制方式通过这种途径给予本发明化合物。因此，通常可将本发明化合物以溶液、混悬液或干粉剂的形式给予肺，优选溶液。为了通过经口吸入或吹入传递溶液、混悬液或干粉剂而开发的任何系统都适合本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供适合通过经口吸入或吹入给药的药用组合物，所述药用组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选通过吸入喷雾或雾化给药的溶液给予本发明化合物。
为了便于给药和剂量的均匀性，特别优选将上述药用组合物配制为单位剂型。用于本文的单位剂型指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包含与所需药用载体结合的经计算可产生所需治疗效应的预定量活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、散剂包(powder packets)、糯米纸囊剂、注射溶液或混悬液等及其分离的多倍体(multiples)。
式(I)化合物显示抗病毒特性。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染及其相关疾病包括由HCV及其它致病黄病毒引起的感染，所述病毒如黄热病病毒、登革热(1-4型)病毒、圣路易士脑炎病毒、日本脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、西尼罗病毒和库京病毒。HCV相关性疾病包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC；与其它致病黄病毒有关的疾病包括黄热病、登革热、出血热和脑炎。而且多种本发明化合物具有抗HCV突变株的活性。此外，许多本发明化合物显示良好的药动学分布曲线，在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，不存在如不能迅速起效和组织停留不充分的不良现象。
根据Lohmann等(1999)Science 285：110-113的细胞HCV复制子系统，采用Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624所述的进一步改进，测试式(I)化合物抗HCV的体外抗病毒活性，所述测试在实施例部分进一步举例说明。虽然该模型不是HCV的完全感染模型，但却是目前可用的被广泛接受作为最强大和有效的HCV RNA自主复制模型。在该细胞模型中表现抗HCV活性的化合物可视为治疗哺乳动物HCV感染的进一步开发的备选物。应理解重要的是区分特异性干扰HCV功能的化合物与在HCV复制子模型中表现细胞毒性或细胞抑制效应、从而降低HCV RNA或连锁报道酶浓度的化合物。本领域已知评估细胞的细胞毒性的测定以例如用氟源性氧化还原染料如刃天青测定线粒体酶的活性为基础。而且，用细胞计数器筛网评估连锁报道基因活性的非选择性抑制，如萤火虫荧光素酶。通过稳定转染荧光素酶报道基因可装备合适的细胞类型，该基因的表达取决于组成性活性基因启动子，可将这样的细胞作为计数器-筛网清除非选择性抑制剂。
由于具有抗病毒特性、特别是抗HCV特性，所以式(I)化合物或其任何亚群、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式，可用于治疗经受病毒感染特别是HCV感染的个体，预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗被病毒特别是黄病毒如HCV感染的温血动物。
因此本发明化合物或其任何亚群可作为药物使用。所述作为药物或治疗方法使用包括以有效对抗与病毒感染特别是HCV感染有关的疾病的量系统性给予病毒感染的患者或对病毒感染易感的患者。
本发明还涉及本化合物或其任何亚群在制备用于治疗或预防病毒感染特别是HCV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗被病毒感染或面临被病毒特别是HCV感染的危险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的本文指定的式(I)化合物，或者本文指定的式(I)化合物任何亚群的化合物。
而且，可将目前已知的抗HCV化合物如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林与式(I)化合物的组合用作联合疗法的药物。术语“联合疗法”涉及必须包含(a)式(I)化合物和(b)任选另一种抗HCV化合物的产物，作为组合制剂同时、单独或按顺序用于治疗HCV感染，特别是治疗HCV感染。
抗HCV化合物包括选自下列的药物：HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一处靶位的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒剂及其组合。
HCV聚合酶抑制剂包括但不限于NM283(valopicitabine)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV-086、HCV-796和R-1479。
HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)包括但不限于WO02/18369的化合物(如参阅273页第9-22行和274页第4行-276页第11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034和SCH-6。可使用的其它药物公开于WO98/17679、WO00/056331(Vertex)；WO 98/22496(Roche)；WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 2005/073216、WO2005073195(Medivir)和结构上相似的药物。
HCV生命周期中其它靶位的抑制剂，包括NS3解旋酶；金属蛋白酶抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；siRNA′s如SIRPLEX-140-N等；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；DNAzymes；HCV特异性核酶，如heptazyme、RPI.13919等；侵入抑制剂，如HepeX-C、HuMax-HepC等；α糖苷酶抑制剂，如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002；和BIVN 401。
免疫调节剂包括但不限于：天然和重组干扰素异形化合物，包括α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、ω-
Figure A20068003518500591
Figure A20068003518500592
Figure A20068003518500593
Sumiferon
Figure A20068003518500594
Figure A20068003518500595
IFN-
Figure A20068003518500596
Figure A20068003518500597
等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a
Figure A20068003518500598
PEG干扰素-α-2b (PEG-)、聚乙二醇化IFN-α-conl等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物，如白蛋白融合的干扰素albuferon α等；刺激细胞内合成干扰素的化合物，如瑞喹莫德等；白介素；增强1型辅助T细胞反应产生的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾等；胸腺肽α-1；ANA-245；ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗；十氧化四氯；聚肌胞；IMP-321；KRN-7000；抗体，如civacir、XTL-6865等；以及预防和治疗疫苗，如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。
其它抗病毒剂包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、viramidine、硝唑尼特；替比夫定(telbivudine)；NOV-205；taribavirin；内核糖体侵入抑制剂；广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(如US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物和麦考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-950、美泊地布(merimepodib)(VX-497)、VX-148和/或VX-944)；或者上述任何药物的组合。
因此，为了对抗或治疗HCV感染，可将式(I)化合物与其它药物合并联合给药，所述药物例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林，以及基于靶向抗HCV表位抗体、小干扰RNA(SiRNA)、核酶、DNAzymes、反义RNA的治疗剂，如NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。
因此，本发明涉及如上文限定的式(I)化合物或其任何亚群在制备用于抑制感染HCV病毒的哺乳动物的HCV活性的药物中的用途，其中所述药物用于联合疗法，所述联合疗法优选包含式(I)化合物和另一种HCV抑制化合物，如(聚乙二醇化)IFN-α和/或利巴韦林。
在还有另一方面，提供本文指定的式(I)化合物与抗HIV化合物的组合。后一种化合物优选对药物代谢和/或药动学具有改善生物利用度的积极作用的HIV抑制剂。此类HIV抑制剂的实例是利托那韦。
这样，本发明还提供一种组合，所述组合包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐。
化合物利托那韦及其药学上可接受的盐以及其制备方法描述于WO94/14436。关于利托那韦的优选剂型，参阅US6,037,157和本文引用的文件：US5,484,801、US08/402,690和WO95/07696和WO95/09614。利托那韦具有下式：
Figure A20068003518500611
在又一个实施方案中，包含(a)式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐的组合还包含选自本文描述的化合物的其他抗HCV化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供制备本文描述的组合的方法，所述方法包括将式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐与利托那韦或其药学上可接受的盐合并的步骤。本发明的备选实施方案提供一种方法，其中所述组合包含一种或多种本文描述的其他药物。
本发明的组合可作为药物使用。所述作为药物或治疗方法使用包括以有效对抗与HCV及其它致病黄病毒和鼠疫病毒有关的疾病的量系统性给予HCV感染的患者。结果是，可将本发明的组合用于制备药物，所述药物用于在哺乳动物中治疗、预防或对抗与HCV感染有关的感染或疾病，特别是治疗与HCV及其它致病黄病毒和鼠疫病毒有关的疾病。
在本发明的一个实施方案中，提供包含本文描述的任何一个实施方案的组合与药学上可接受的赋形剂的药用组合物。具体来讲，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含(a)治疗有效量的式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐，(b)治疗有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂。药用组合物还任选包含选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一处靶位的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒剂及其组合的其他药物。
可将组合物配制为合适的药物剂型，如上文描述的那些剂型。可单独配制每种活性成分，联合给予各种制剂或者包含两种成分的一种制剂，如果需要可提供更多活性成分。
用于本文时，术语“组合物”意欲包括包含指定成分的产物，以及由指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。
在一个实施方案中，也可将本文提供的组合配制为同时、单独或按顺序用于HIV疗法的组合制剂。在这种情况下，将通式(I)化合物或其任何亚群配制为包含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物，将利托那韦单独配制为包含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物。将这两种单独的药用组合物作为药剂盒的一部分方便地同时、单独或按顺序使用。
因此，可将本发明组合的个别组分在治疗过程的不同时间单独给药或者以分开或单一组合形式同时给药。因此应理解本发明包括所有这样的同时或交替治疗方案，由此理解术语“给药”。在优选实施方案中，大约同时给予单独剂型。
在一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，足以在临床上使式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度优于所述式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，相对于单独给予式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂时至少一种药动学变量(选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或者24小时AUC)而言，该量足以增加式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的所述至少一种药动学变量。
又一个实施方案涉及改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂生物利用度的方法，所述方法包括给予需要这样改善的个体包含治疗有效量的所述组合各组分的本文限定的组合。
在又一个实施方案中，本发明涉及利托那韦或其药学上可接受的盐作为至少一种药动学变量改善剂的用途，所述变量是式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的变量，选自ti/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或24小时AUC；前提是所述用途并非在人或动物体内实施。
用于本文的术语“个体”指动物，优选哺乳动物，最优选人，是治疗、观察或实验的对象。
生物利用度的定义为到达体循环的给药量部分。t1/2代表半衰期或者血浆浓度下降至其起始值一半所用时间。Css是稳态浓度，即药物输入率等于清除率时的浓度。Cmin的定义为给药间隔期测定的最低(最小)浓度。Cmax代表给药间隔期测定的最高(最大)浓度。AUC的定义为在限定时间的血浆浓度-时间曲线下的面积。
可将本发明组合以所述组合内各组分的具体剂量范围给予人。可一起或单独给予所述组合包含的组分。式(I)的NS3/4a蛋白酶抑制剂或其任何亚群和利托那韦或其药学上可接受的盐或酯可具有大约0.02-5.0克/天的剂量水平。
当联合给予式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦时，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比合适在约40∶1-约1∶15范围，或者约30∶1-约1∶15，或者约15∶1-约1∶15，通常约10∶1-约1∶10，更通常约8∶1-约1∶8。式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比也可以在约6∶1-约1∶6范围，或者约4∶1-约1∶4，或者约3∶1-约1∶3，或者约2∶1-约1∶2，或者约1.5∶1-约1∶1.5。在一方面，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的重量等于或大于利托那韦的重量，其中式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比合适在约1∶1-约15∶1范围，通常约1∶1-约10∶1，更通常约1∶1-约8∶1。式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比也可以在约1∶1-约6∶1范围，或者约1∶1-约5∶1，或者约1∶1-约4∶1，或者约3∶2-约3∶1，或者约1∶1-约2∶1或者约1∶1-约1.5∶1。
用于本文的术语“治疗有效量”指在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学效应的活性化合物或组分或药物的量，根据本发明所述效应被研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所寻求，包括受治疗疾病症状的缓解。因为本发明涉及包含两种或多种药物的组合，所以“治疗有效量”是结合一起以便合并作用产生所需生物学或医学效应的药物的量。例如，包含(a)式(I)化合物和(b)利托那韦的组合物的治疗有效量将是结合一起具有有效治疗的合并作用的式(I)化合物的量和利托那韦的量。
通常考虑有效抗病毒的日剂量将为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。适当地在一天中以适当间隔以1、2、3、4或多个(亚-)剂量给予所需剂量。可将所述(亚-)剂量配制为单位剂型，如每单位剂型包含1-1000mg、特别是5-200mg活性成分。
精确剂量和给药频率取决于所用具体式(I)化合物、受治疗的具体疾病、受治疗疾病的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般健康状况以及个体可能摄入的其它药物，如本领域技术人员所熟知。而且，显然可根据受治疗患者的反应和/或根据给出本发明化合物处方的医生的评估降低或增加所述有效日剂量。因此上文叙述的有效日剂量范围只是指导性。
根据一个实施方案，可以每天1次或2次联合给予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦，优选口服给药，其中每剂量式(I)化合物的量为约1-约2500mg，每剂量利托那韦的量为1-约2500mg。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约50-约1500mg式(I)化合物和约50-约1500mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约100-约1000mg式(I)化合物和约100-约800mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约150-约800mg式(I)化合物和约100-约600mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约100-约400mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约20-约300mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约100-约400mg式(I)化合物和约40-约100mg利托那韦。
每天1次或2次给药的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)的例示性剂量组合包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。每天1次或2次给药的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)的其它例示性剂量组合包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。
在本发明的一个实施方案中，提供制造的物品，所述物品包括有效治疗HCV感染或抑制HCV NS3蛋白酶的组合物；和包括标明所述组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染的标签的包装材料；其中所述组合物包括式(I)化合物或其任何亚群或本文描述的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种药剂盒或容器，所述药剂盒或容器装有本发明的式(I)化合物或其任何亚群或者组合，所述组合将式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐与利托那韦或其药学上可接受的盐合并，其量可有效用作测定潜在药物抑制HCVNS3/4a蛋白酶、HCV生长或两种作用能力的测试或分析的标准或试剂。本发明这方面可用于药物研究程序。
可将本发明的化合物和组合用于高通量靶向分析测定，如测定所述组合在HCV治疗中的功效。
实施例
下列实施例用于解释本发明，并非限制本发明。
实施例1：17-(5-苯基四唑-2-基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(9)的制备。
步骤A
Figure A20068003518500661
使Boc-保护的羟基脯氨酸1(4.0g，17.3 mmol)、HATU(6.9g，18.2mmol)和1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷甲酸乙酯(3.5g，18.3mmol)溶于DMF(60mL)中，在冰浴上冷却至0℃。然后，加入DIPEA(6.0mL)。撤走冰浴，使混合物在环境温度下静置12小时。然后加入二氯甲烷，将有机相用碳酸氢钠水溶液、枸橼酸、水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。快速层析(梯度乙醚至乙醚/甲醇，93∶7)纯化得到6.13g(96％)目标产物
2，为油状物。
步骤B
Figure A20068003518500662
使化合物2(6.13g，16.6mmol)、4-硝基苯甲酸(4.17g，25mmol)和PPh3(6.55g，25mmol)溶于THF(130mL)中。将溶液冷却至0℃，缓慢加入DIAD(5.1g，25mmol)。然后撤走冷却浴，使混合物在环境条件下静置12小时。加入碳酸氢钠(60mL)水溶液，将混合物用二氯甲烷提取，干燥(Na2SO4)和蒸发。快速层析(梯度戊烷/乙醚，2∶1至戊烷/乙醚/甲醇，30∶68∶2)纯化，得到6.2g(72％)所需产物3：m/z＝518(M+H)+。
步骤C
Figure A20068003518500671
使化合物3(6.2g，12mmol)溶于33％三氟乙酸/二氯甲烷的冰冷混合物中。然后撤走冰浴，使混合物在室温下静置1.5小时。蒸发溶剂，然后使残留物分配在0.25M碳酸钠与二氯甲烷之间，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到4.8g(95％)目标产物4，为浅黄色粉末状物：m/z＝418(M+H)+。
步骤D
Figure A20068003518500672
将一匙碳酸氢钠加入4(4.5g，10.8mmol)在THF(160mL)中的溶液内。然后，加入光气(11.3mL，20％在甲苯中)。将混合物剧烈搅拌1小时，然后过滤，再溶于二氯甲烷(160mL)中。加入碳酸氢钠(一匙)，接着加入N-甲基-N-己烯-5-基盐酸盐(2.9g，21.6mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。整理和快速层析(梯度乙醚至乙醚/甲醇97∶3)纯化得到5.48g(91％)目标产物6：m/z＝557(M+H)+。
步骤E
Figure A20068003518500681
使化合物6(850mg，1.53mmol)溶于1.5L脱气和干燥的1，2-二氯乙烷中，在氩气气氛下回流12小时。加入清除剂(MP-TMT，P/N 800470，购自Argonaut technologies，半茶匙)，将混合物搅拌2小时，过滤和减压浓缩。使粗产物从二氯甲烷/正己烷中结晶，得到600mg(74％)目标产物7：m/z＝529(M+H)+。
步骤F
Figure A20068003518500682
使化合物7(200mg，0.38mmol)溶于甲醇/THF/水的1∶2∶1混合物(20mL)中，用冰浴冷却。然后，缓慢加入氢氧化锂(1.9mL，1M在水中)。将混合物在0℃搅拌4小时，然后用乙酸水溶液(20mL)中和，用二氯甲烷提取。将有机相用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。柱层析(甲醇/二氯甲烷，96∶4)纯化，得到120mg目标化合物8，为浅灰色粉末状物：m/z＝380(M+H)+。
步骤G
Figure A20068003518500691
在0℃和氮气气氛下将DIAD(218μL，1.11mmol)加入8(280mg，0.738mmol)、5-苯基-1H-四唑(150mg，1.03mmol)和三苯基膦(271mg，1.03mmol)在无水THF(15mL)中的溶液内。然后，将反应物温热至室温。1.5小时后，蒸发溶剂，将粗产物快速柱层析(AcOEt/庚烷，3∶7)纯化。使该产物再溶于THF(15mL)和MeOH(10mL)中。然后，加入LiOH(200mg)的水(3mL)溶液。48小时后，蒸发溶剂，使残留物分配在水与乙醚之间。将水层酸化(pH＝3)，用AcOEt提取，干燥(MgSO4)和蒸发。使残留物从乙醚中结晶，得到目标化合物9。
实施例2：N-[17-(5-苯基四唑-2-基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13，15-三氮杂三环[13.3.0.0 4，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(10)的制备。
Figure A20068003518500692
在氮气下使9(50mg，0.104mmol)和CDI(68mg，0.418mmol)在无水THF(5mL)中的混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入环丙基磺酰胺(101mg，0.836mmol)。然后，加入DBU(73mg，0.481mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在55℃加热24小时。蒸发溶剂，使残留物分配在AcOEt与酸性水(pH＝3)之间。将粗材料柱层析(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)纯化。使残留物在Et2O中结晶，过滤得到被环丙基磺酰胺污染的目标化合物。将该材料在1.5mL水中研磨，过滤，用水洗涤，在高真空泵中干燥过夜，得到目标化合物。
实施例3：17-(5-苯基四唑-2-基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0 4，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(9)的制备。
步骤A
在0℃将4mL DMF中的3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(1,500mg，3.2mmol)加入DMF(3mL)中的HATU(1.34g，3.52mmol)和N-甲基己-5-烯胺(435mg，3.84mmol)内，接着加入DIEA。在0℃搅拌40分钟后，将混合物在室温下搅拌5小时。然后，蒸发溶剂，使残留物溶于EtOAc(70mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。将水相用EtOAc(2×25mL)提取。将有机相合并，用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。快速层析(EtOAc/石油醚，2∶1)纯化得到550mg(68％)目标产物，为无色油状物：m/z＝252(M+H)+。
步骤B
Figure A20068003518500702
在0℃将LiOH(105mg在4mL水中)溶液加入内酯酰胺3内。1小时后，转化完成(HPLC)。将混合物用1N HCl酸化至pH 2-3，用AcOEt提取，干燥(MgSO4)，蒸发，与甲苯共蒸发几次，高真空干燥过夜，得到520mg(88％)目标产物：m/z＝270(M+H)+。
步骤C
Figure A20068003518500711
将1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(4.92g，31.7mmol)和HATU(12.6g，33.2mmol)加入4(8.14g，30.2mmol)中。在氩气下用冰浴冷却混合物，然后连续加入DMF(100mL)和DIPEA(12.5mL，11.5mmol)。在0℃30分钟后，将溶液在室温下再搅拌3小时。然后，使反应混合物分配在EtOAc与水之间，连续用0.5N HCl(20mL)和饱和NaCl(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。快速层析(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)纯化得到7.41g(60％)目标产物6，为无色油状物：m/z＝407(M+H)+。
步骤D
Figure A20068003518500712
在0℃和氮气气氛下将DIAD(218μL，1.11mmol)加入6(300mg，0.738mmol)、5-苯基-1H-四唑(150mg，1.03mmol)和三苯基膦(271mg，1.03mmol)在无水THF(15mL)中的溶液内。然后，将反应物温热至室温。1.5小时后，蒸发溶剂，将粗产物快速柱层析(AcOEt/庚烷，3∶7)纯化，得到142mg(43％)目标产物7：m/z＝535(M+H)+。
步骤E
Figure A20068003518500721
在70℃和氮气下将7(175mg，0.33mmol)和Hoveyda-Grubbs第一代催化剂(39mg，0.066mmol)在干燥和脱气的1，2-二氯乙烷(200mL)中的溶液加热12小时。然后，蒸发溶剂，将残留物用硅胶层析(石油醚/CH2Cl2/Et2O；3∶1∶1)纯化，得到83mg(50％)目标产物：m/z＝507(M+H)+。
步骤F
Figure A20068003518500722
将LiOH(200mg)在水(3mL)中的溶液加入8在THF(15mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液内。48小时后，蒸发溶剂，使残留物分配在水与乙醚之间。将水层酸化(pH＝3)，用AcOEt提取，干燥(MgSO4)和蒸发。使残留物从乙醚中结晶，得到68mg(87％)目标化合物9：m/z＝479(M+H)+。
实施例4：N-[17-(5-苯基四唑-2-基)-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(10)的制备。
Figure A20068003518500731
在氮气下使9(50mg，0.104mmol)和CDI(68mg，0.418mmol)在无水THF(5mL)中的混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入环丙基磺酰胺(101mg，0.836mmol)。然后，加入DBU(73mg，0.481mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在55℃加热24小时。蒸发溶剂，使残留物分配在AcOEt与酸性水(pH＝3)之间。将粗材料用柱层析(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)纯化。使残留物在Et2O中结晶，过滤得到被环丙基磺酰胺污染的目标化合物。将该材料在1.5mL水中研磨，过滤，用水洗涤，在高真空泵中干燥过夜，得到28mg(46％)目标化合物，为白色粉末状物：m/z＝582(M+H)+。
实施例5
3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(12)的合成
Figure A20068003518500732
在0℃和惰性氩气气氛下将DMAP(14mg，0.115mmol)和Boc2O(252mg，1.44mmol)加入11(180mg，1.15mmol)在2mL CH2Cl2中的搅拌溶液内。让反应物温热至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，将粗产物用快速柱层析(甲苯/乙酸乙酯梯度15∶1，9∶1，6∶1，4∶1，2∶1)纯化，得到标题化合物(124mg，51％)，为白色晶体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45(s，9H)，1.90(d，J＝11.0Hz，1H)，2.10-2.19(m，3H)，2.76-2.83(m，1H)，3.10(s，1H)，4.99(s，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CD3OD)δ27.1，33.0，37.7，40.8，46.1，81.1，81.6，172.0，177.7.
化合物12的备选制备方法
使化合物11(13.9g，89mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，然后在氮气下冷却至约-10℃。然后使异丁烯在溶液内鼓泡，直至总体积已经增加至约250ml，得到“混浊溶液”。加入BF3×Et2O(5.6ml，44.5mmol，0.5当量)，在氮气下使反应混合物维持在约-10℃。10分钟后，得到透明溶液。用TLC(用几滴乙酸酸化的EtOAc-甲苯3∶2和己烷-EtOAc 4∶1，用碱性高锰酸盐溶液染色)监测反应。在70分钟只剩余痕量化合物11，将饱和NaHCO3水溶液(200ml)加入反应混合物内，然后剧烈搅拌10分钟。将有机层用饱和NaHCO3(3×200ml)和盐水(1×150ml)洗涤，然后用亚硫酸钠干燥，过滤，浓缩为含小滴的油状物。将己烷加入残留物后，产物析出(crashed out)。加入更多己烷，加热回流，得到透明溶液，从中结晶产物。将晶体过滤收集，用己烷洗涤(室温)，然后风干72小时，得到无色针状物(12.45g，58.7mmol，66％第一次收集)。
实施例6：式(I)化合物的活性
复制子测定
在细胞测定中检测式(I)化合物抑制HCV RNA复制的活性。该测定证明式(I)化合物在细胞培养物中表现抗HCV复制子功能的活性。细胞测定以多靶筛选策略的双顺反子表达结构为基础，如描述于Lohmann等(1999)Science，285卷，110-113页，并由Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624所述进行修改。基本上，该方法如下所示。
该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7 luc/neo(下文称为Huh-Luc)。该细胞系隐藏编码双顺反子表达结构的RNA，所述结构包含从脑炎心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译的1b型HCV的野生型NS3-NS5B区，位于报道蛋白(FfL-荧光素酶)和可选择标记蛋白(neoR，新霉素磷酸转移酶)之前。该结构以1b型HCV的5′和3′NTR(非翻译区)为边界。在G418(neoR)存在下复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。将表达HCV RNA(高水平自主复制，特别是编码荧光素酶)的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
在加入各种浓度的待测和对照化合物的存在下，将复制子细胞置于384孔板内。培养3天后，通过测定荧光素酶活性(用标准荧光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微量板成像仪)确定HCV复制。在无任何抑制剂的情况下，对照培养基内的复制子细胞具有高荧光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性，得到各种待测化合物的剂量-效应曲线。然后计算EC50值，该值代表使检测的荧光素酶活性水平，或者更具体来讲是遗传上连锁的HCV复制子RNA复制的能力降低50％需要的化合物的量。
抑制测定
这种体外测定的目的是测量本发明化合物对HCV NS3/4A蛋白酶复合物的抑制作用。该测定可提示本发明化合物将如何有效抑制HCVNS3/4A蛋白水解活性。
基本按照Poliakov，2002 Prot Expression & Purification 25 363 371的描述测量全长丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制作用。简言之，在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK(
Figure A20068003518500751
Figure A20068003518500752
Department of MedicalBiochemistry and Microbiology，Uppsala University，Sweden)的存在下，用荧光光谱分析缩酚酸肽底物Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec，San José，USA)的水解。[Landro，1997#Biochem 36 9340-9348]。在30℃将酶(1nM)与25μM NS4A辅因子和抑制剂在50mM HEPES，pH 7.5，10mM DTT，40％甘油，0.1％正辛基-D-葡萄糖苷中培养10分钟，加入0.5μM底物启动反应。使抑制剂溶于DMSO中，声处理30秒，涡旋。每次测定之间将溶液贮存于-20℃。
将DMSO在测定样品中的终浓度调节至3.3％。根据公开的操作，由于内滤效应校准水解率。[Liu，1999 Analytical Biochemistry 267331-335]。用竞争性抑制模型和固定的Km值(0.15μM)，通过非线性回归分析估计Ki值(GraFit，Erithacus Software，Staines，MX，UK)。所有测量都重复至少两次。
以下表1列出根据上述任一实施例制备的化合物。受测化合物的活性也在表1描述。
  化合物号   实施例号   EC50(μM)复制子测定   Ki(nM)酶学测定
  9   实施例3   ＞10   ＞1000
  10   实施例4   3.427   30

Claims (11)

1.一种化合物，所述化合物具有下式
Figure A20068003518500021
其N-氧化物、盐或立体异构体，
其中各虚线(用-----表示)代表任选双键；
X是N、CH，当X携带双键时为C；
R1是-OR11、-NH-SO2R12；
R2是氢，当X是C或CH时，R2也可以是C1-6烷基；
R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基；
n是3、4、5或6；
W是下式的杂环
Figure A20068003518500022
Q是N或CR4；
R4是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R5是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R6、R7其中之一是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时R6、R7中另一个是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R8、R9、R10其中之一是被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；同时R8、R9、R10中另外两个独立是氢，被C1-6烷基或被C1-6烷氧基任选取代的苯基，被C1-6烷基任选取代的噻唑基，或吡啶基；
R11是氢，芳基，Het，被C1-6烷基任选取代的C3-7环烷基，或者被C3-7环烷基、芳基或被Het任选取代的C1-6烷基；
R12是芳基，Het，被C1-6烷基任选取代的C3-7环烷基，或者被C3-7环烷基、芳基或被Het任选取代的C1-6烷基；
作为基团或基团一部分的每个芳基是被1、2或3个选自下列的取代基任选取代的苯基：卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代；和
作为基团或基团一部分的每个Het是包含1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环被1、2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代：卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)、(I-d)或(I-e)：
Figure A20068003518500041
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中W是
Figure A20068003518500042
R5是苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
4.权利要求1-2中任一项的化合物，其中W是
Figure A20068003518500051
其中R6是苯基、间甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或2-噻唑基；R7是苯基、对甲氧基苯基或4-乙氧基苯基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中
(a)R1是-OR11，其中R11是C1-6烷基或氢；或者
(b)R1是-NHS(＝O)2R12，其中R12是甲基、环丙基或苯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物不是N-氧化物或盐。
7.一种组合，所述组合包含
(a)权利要求1-6中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)利托那韦或其药学上可接受的盐。
8.一种药用组合物，所述药用组合物包含载体，以及作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7的组合。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7的组合，所述化合物或组合作为药物使用。
10.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7的组合在制备用于抑制HCV复制的药物中的用途。
11.一种抑制HCV在温血动物中复制的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或有效量的权利要求7的组合的各组分。
12.一种制备权利要求1-6中任一项的化合物的方法，其中所述方法包括：
(a)通过在C7与C8之间形成双键，特别是通过烯烃复分解反应，同时环化为以下反应流程显示的大环，制备其中C7与C8之间的键是双键的式(I)化合物，也就是式(I-i)化合物：
Figure A20068003518500061
(b)通过还原式(I-i)化合物的C7-C8双键，将式(I-i)化合物转化为其中大环C7与C8之间的键是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物：
(c)通过在中间体(2a)与磺酰胺(2b)之间形成酰胺键，制备其中R1代表-NHSO2R12的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-1)表示，或者通过在中间体(2a)与醇(2c)之间形成酯键，制备其中R1代表-OR11的式(I)化合物，即化合物(I-k-2)，如以下流程所示，其中G代表基团：
Figure A20068003518500071
(d)使中间体(4a)与中间体(4b)反应，如以下反应流程所示：
Figure A20068003518500072
其中(4a)的Y代表羟基或离去基团；所述反应特别是O-芳基化反应，其中Y代表离去基团，或者Mitsunobu反应，其中Y代表羟基；
(e)用相应的氮保护的中间体(3a)制备其中R3是氢的式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示，其中PG代表氮保护基团：
Figure A20068003518500081
(f)通过官能团转化反应使式(I)化合物相互转化；或者
(g)通过使式(I)化合物的游离形式与酸或碱反应制备盐形式。
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