JP2009502887A - C型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
み合わせ治療は、遺伝子型1ウイルスに感染した患者の40%より多くにおいて、ならびに遺伝子型2及び3に感染した患者の約80%において持続性のウイルス学的反応を生ずる。1型HCVへの限られた有効性の他に、この組み合わせ治療は有意な副作用を有し、多くの患者においてあまり耐えられない。主な副作用にはインフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状が含まれる。従って、より有効、簡便且つより耐えられる処置が必要である。
escape mutants)を選ぶことは、すでに明らかになった。これらの薬剤逸脱突然変異体は、HCVプロテアーゼゲノム、顕著にはD168V、D168A及び/又はA156Sにおける特徴的な突然変異を有する。従って、失敗の患者に処置の選択肢を与えるために異なる耐性パターンを有する追加の薬剤が必要であり、多数の薬剤との組み合わせ治療は、第一線の処置(first line treatment)のためでさえ、将来は通常になりそうである。
より多くにおいて優れているHCV阻害剤に関する。
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を含む場合、それはCであり;
R1は−OR11、−NH−SO2R12であり;
R2は水素であり、そしてXがC又はCHである場合、R2はまたC1−6アルキルであることもでき;
R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
nは3、4、5又は6であり;
Wは式
QはN又はCR4であり;
R4は水素;場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R5は場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R6、R7の一方は場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されてい
ることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;R6、R7の他方は水素;場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R8、R9、R10の1つは場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;R8、R9、R10の他の2つは独立して水素;場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R11は水素;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるC3−7シクロアルキル;あるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていることができるC1−6アルキルであり;
R12はアリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるC3−7シクロアルキル;あるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていることができるC1−6アルキルであり;
基又は基の一部としての各アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるフェニルであり;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていることができ;そして
基又は基の一部としての各Hetはそれぞれ窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員飽和、部分的不飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、そして場合によりそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルより成る群から独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていることができる]
ならびにそのN−オキシド、塩及び立体異性体により示すことができる。
あるいは、本発明は温血動物におけるHCV複製の阻害方法に関し、該方法は、式(I)の化合物又はそのN−オキシド、付加塩、第4級アミン、金属錯体もしくは立体化学的異性体の有効量を投与することを含んでなる。
4アルカンジイルである。
であろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
チル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを与えるため)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3−もしくは4−位に結合するモルホリノ及びピペラジノが含まれる。
金属化誘導体は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
(a)R2は水素である;
(b)Xは窒素である;
(c)炭素原子7と8の間に二重結合が存在する。
(a)R2は水素である;
(b)XはCHである;
(c)炭素原子7と8の間に二重結合が存在する。
にある。
(a)R1が−OR11であり、特にここでR11はC1−6アルキル、例えばメチル、エチル又はtert−ブチルであり、そして最も好ましくは、R11は水素であるか;あるいは
(b)R1が−NHS(=O)2R12であり、特にここでR12はC1−6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はアリールであり、例えばR12はメチル、シクロプロピル又はフェニルであるか;あるいは
(c)R1が−NHS(=O)2R12であり、特にここでR12はC1−6アルキルで置換されたC3−7シクロアルキルであり、好ましくは、R12はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それらのいずれもC1−4アルキルで、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル又はイソブチルで置換されている
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R2が水素である;
(b)R2がC1−6アルキル、好ましくはメチルである
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
(a)XがN、C(Xは二重結合を介して結合する)又はCH(Xは単結合を介して結合する)であり、R2が水素である;
(b)XがC(Xは二重結合を介して結合する)であり、R2がC1−6アルキル、好ましくはメチルである
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R3が水素である;
(b)R3がC1−6アルキルである;
(c)R3がC1−6アルコキシC1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルである
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
ループのいずれかである。
ルキルで置換されていることができるチアゾリル;あるいはピリジルである式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
ここでR8は水素、4−メトキシフェニル又はフェニルであり;
ここでR9は水素、フェニル、4−メトキシフェニル、3−ピリジル又はチアゾール−2−イルであり;
ここでR10は水素、フェニル、3−ピリジル又はチアゾール−2−イルであり;
ここで3個の置換基R8、R9、R10のそれぞれは独立して同じ分子内で水素ではない式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
et al.著,Tetrahedron Lett,36,5,1995年,6193−6196;Richter et al.著,Tetrahedron Lett.,35,27,1994年,4705−4706)を介して(4a)と(4b)の反応を行なうこともできる。この反応は、トリフェニルホスフィン及び活性化剤、例えばジアルキルアゾカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)などの存在下で、Yがヒドロキシルである中間体(4a)を(4b)で処理することを含む。Mitsunobu反応は、Y又はW基を有する炭素における立体化学的配置を変える。
トラゾールを製造することができる。アルキン化合物とトリメチルシリルアジドの反応により、トリアゾール誘導体を製造することができる。有用なアルキン化合物は商業的に入手可能であるか、又は例えばSonogashira反応、すなわち例えばA.Elangovan,Y.−H.Wang,T.−I.Ho著,Org.Lett,5,2003年,1841−1844に記載されている通り、PdCl2(PPh)3及びCuIの存在下における第1級アルキン、アリールハライド及びトリエチルアミンの反応に従って製造することができる。W−置換基を、P2構成単位に結合している場合、P2構成単位の他の構成単位P1及びP3へのカップリングの前もしくは後に改変することもできる。
基を活性エステル、混合無水物又はカルボン酸クロリド(carboxyl acid chloride)もしくはブロミドのような活性形態に転換することにより、アミド結合形成を行なうことができる。そのようなカップリング反応及びそこで用いられる試薬の一般的な記述を、ペプチド化学についての一般的な教本、例えばM.Bodanszky著,“Peptide Chemistry”,2nd rev.ed.,Springer−Verlag,Berlin,Germany,1993年において見出すことができる。
tides:Analysis,Synthesis,Biology”,Vol.3,Academic Press,New York,1987年に挙げられている。
1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びp−トルエンスルホニルのようなアシル基;
2)ベンジルオキシカルボニル(Cbz又はZ)及び置換ベンジルオキシカルボニルならびに9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメート基;
3)tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル及びアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基;
4)シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基;
5)トリフェニルメチル、ベンジル又は置換ベンジル、例えば4−メトキシベンジルのようなアルキル基;
6)トリメチルシリル又はt.Buジメチルシリルのようなトリアルキルシリル;ならびに
7)フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルのようなチオール含有基
により保護することができる。興味深いアミノ保護基はBoc及びFmocである。
ルをさらに別のカルボキシル基のために用いることができる。
えばt.ブチル又はベンジルである。PG2は弱い酸性条件下で除去可能なt.ブチルエステルであることができるか、あるいはPG1は強酸を用いるか又は接触水素化により除去可能なベンジルエステルであることができ、後者の2つの場合、PG1は例えば安息香酸エステル、例えば4−ニトロ安息香酸エステルである。
であり、そしてXがNである場合、L1は窒素−保護基(上記で定義したPG)であることもでき、且つXがCである場合、L1は基−COOPG2aであることもでき、ここで基PG2aはPG2と類似のカルボキシル保護基であるが、PG2aはPG2に対して選択的に切断可能である。1つの態様において、PG2aはt.ブチルであり、PG2はメチル又はエチルである。
記で規定した通りにさらに処理され得る。
P1及びP2構成単位を、上記の方法に従うアミド形成反応を用いて連結する。P1構成単位はカルボキシル保護基PG2を有するか((12b)におけるように)、又はすでにP1’基に連結している((12c)におけるように)ことができる。L2は、N−保護基(PG)又は上記で規定した基(b)である。L3はヒドロキシ、−OPG1又は上記で規定した基−Wである。以下の反応スキームのいずれかにおいて、各反応段階の前にL3がヒドロキシである場合、それを基−OPG1として保護し、そして必要なら続いて遊離のヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。上記と類似して、ヒドロキシ官能基を基−Wに転換することができる。
ピロリジン部分を有するP2構成単位の場合、(5a)又は(6a)と(5b)のカップリングに関して上記に記載した方法に従い、カルバメート形成反応を用いてP3とP2又はP3とP2−P1構成単位を連結する。ピロリジン部分を有するP2単位のカップリングのための一般的な方法を以下の反応スキームに示し、そこでL3は上記で規定した通りであり、L4は基−O−PG2、基
P2構成単位は、基−Wで置換されたピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン部分を含有する。
例えば光学的に活性な塩基との塩形成作用により、又はキラルクロマトグラフィーにより分割することができ、得られる立体異性体を上記の通りにさらに処理することができる。(17d)中のOH及びCOOH基はシス位にある。OPG1又はWを導入する反応において立体化学を反転させる特殊な試薬を用いることにより、例えばMitsunobu反応の適用により、OH官能基を有する炭素における立体化学を反転させることによってトランス類似体を製造することができる。
に示され、ここでPGはN−保護基であり、L5及びL5aは互いに独立して水素又はカルボキシ保護基PG2もしくはPG2aを示す。基PG、PG2及びPG2aは上記で規定したとおりである。基L5及びL5aがPG2又はPG2aである場合、それらは各基が他方に対して選択的に切断可能であるように選ばれる。例えばL5及びL5aの一方がメチル又はエチル基であり、他方がベンジル又はt.ブチル基であることができる。
P1断片の製造において用いられるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法を用いて製造され得る。
P3構成単位は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って製造することができる。これらの方法の1つを下記のスキームに示し、それはモノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミド又はBoc−保護アミンを用いる。
細書で規定される式(I)の化合物又は本明細書で規定される式(I)の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを含んでなる。
壊死、末期肝臓疾患ならびにHCCが含まれ;他の病原性フラビウイルスに関し、疾患には黄熱病、デング熱、出血性熱及び脳炎が含まれる。さらに、複数の本発明の化合物がHCVの突然変異株に対して活性である。さらに、多くの本発明の化合物が好ましい薬物動態学的側面を示し、且つ許容され得る半減期、AUC(曲線下の面積)及びピーク値を含むバイオアベイラビリティーの点で魅力的な性質を有し、そして不十分な迅速開始及び組織保持(tissue retention)のような好ましくない現象がない。
al.著,Journal of Virology 75:2001年,4614−4624により記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示されるLohmann et al.著,Science 285:1999年,110−113に基づく細胞HCVレプリコン系において調べた。このモデルは、HCVに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律HCV RNA複製の最も丈夫且つ有効なモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗−HCV活性を示す化合物は、哺乳類でのHCV感染の処置におけるさらなる開発のための候補と考えられる。HCV機能を特異的に妨げる化合物を、HCVレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮し、結局HCV RNA又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリン(resazurin)のような蛍光発光性(fluorogenic)レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく、細胞毒性(cellular cytotoxicity)の評価のためのアッセイが技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非−選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質(celluar counter screens)が存在する。適した細胞型に、発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションにより備えることができ、そのような細胞を非−選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。
できる。「組み合わせ治療」という用語は、HCV感染の処置、特にHCVへの感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として義務的な(mandatory)(a)式(I)の化合物及び(b)場合により他の抗−HCV化合物を含有する製品に関する。
れるが、これらに限られない。
うな場合、一般式(I)の化合物又はそのいずれかのサブグループを、他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物において調製し、リトナビルを他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物において別に調製する。簡便には、これらの2つの別の製薬学的組成物は、同時、個別もしくは逐次的使用のためのキットの一部であることができる。
化合物及び約100〜約600mgのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、1日に1もしくは2回の共−投与のための投薬当たりの量は、約200〜約600mgの式(I)の化合物及び約100〜約400mgのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、1日に1もしくは2回の共−投与のための投薬当たりの量は、約200〜約600mgの式(I)の化合物及び約20〜約300mgのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、1日に1もしくは2回の共−投与のための投薬当たりの量は、約100〜約400mgの式(I)の化合物及び約40〜約100mgのリトナビルである。
ジオキソ−3,13,15−トリアザトリシクロ[13.3.0.04,6]オクタデセ−7−エン−4−カルボン酸(9)の製造
段階A
段階B
段階C
段階D
段階E
段階F
段階G
段階A
段階B
段階C
DMF(100mL)及びDIPEA(12.5mL,11.5ミリモル)を連続的に加えた。0℃で30分の後、溶液を室温でさらに3時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAcと水に分配し、0.5N HCl(20mL)及び飽和NaCl(2x20mL)で連続的に洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/CH2Cl2/石油エーテル,1:1:1)による精製は、7.41g(60%)の目的生成物6を無色の油として与えた:m/z=407(M+H)+。
段階D
段階E
段階F
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル(12)の合成
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10−2.19(m,3H),2.76−2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C−NMR(75.5MHz,CD3OD)δ 27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7。
化合物12の製造のための別の方法
レプリコンアッセイ
HCV RNA複製の阻害における活性に関し、細胞アッセイにおいて式(I)の化合物を調べた。アッセイは、式(I)の化合物が細胞培養において機能性のHCVレプリコンに対抗する活性を示すことを示した。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング(multi−targer screening)戦略で、Krieger et al.著,Journal of Virology 75:2001年,4614−4624により記載された修正を有するLohmann et al.著,Science vo
l.285:1999年,110−113により記載されたビシストロン性発現構築物(bicistronic expression construct)に基づいた。本質的に、方法は以下の通りであった。
この試験管内アッセイの目的は、本発明の化合物によるHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、本発明の化合物がHCV NS3/4Aタンパク質分解活性の阻害においていかに有効であるかの指標を与える。
Prot Expression & Purification 25 363 371に記載されている通りに測定した。要するに、デプシペプチド基質、Ac−DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2(AnaSpec,San Jose,USA)の加水分解を、ペプチド補因子、KKGSVVIVGRIVLSGK(Åke Engstroem,Department of Medicinal Biochemistry and Microbiology,Uppsala University,Sweeden)の存在下で分光蛍光測定により測定した。[Landro,1997 #Biochem 36 9340−9348]。酵素(1nM)を、25μMのNS4A補因子及び阻害剤と一緒に50mM HEPES,pH7.5,10mM DTT,40%グリセロール,0.1% n−オクチル−D−グルコシド中で、30℃において10分間インキュベーションし、それから0.5μMの基質の添加により反応を開始させた。阻害剤はDMSO中に溶解され、30秒間音波処理され、渦動された。測定と測定の間(between measurements)、溶液は−20℃で保存された。
度を、公開された方法に従って内部フィルター効果に関して修正した。[Liu,1999 Analytical Biochemstry 267 331−335]。競合的阻害に関するモデル及びKmに関する固定された値(0.15μM)を用い、非−線形回帰分析(GraFit,Erithacus Software,Staines,MX,UK)によりKi値を概算した。すべての測定に関し、最低で2回の繰り返しを行なった。
Claims (12)
- 式
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を含む場合、それはCであり;
R1は−OR11、−NH−SO2R12であり;
R2は水素であり、そしてXがC又はCHである場合、R2はまたC1−6アルキルであることもでき;
R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
nは3、4、5又は6であり;
Wは式
QはN又はCR4であり;
R4は水素;場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R5は場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R6、R7の一方は場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;R6、R7の他方は水素;場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R8、R9、R10の1つは場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;R8、R9、R10の他の2つは独立して水素
;場合によりC1−6アルキル又はC1−6アルコキシで置換されていることができるフェニル;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるチアゾリル;又はピリジルであり;
R11は水素;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるC3−7シクロアルキル;あるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていることができるC1−6アルキルであり;
R12はアリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるC3−7シクロアルキル;あるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていることができるC1−6アルキルであり;
基又は基の一部としての各アリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるフェニルであり;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていることができ;そして
基又は基の一部としての各Hetはそれぞれ窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員飽和、部分的不飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、そして場合によりそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルより成る群から独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていることができる]
を有する化合物、そのN−オキシド、塩又は立体異性体。 - (a)R1が−OR11であり、ここでR11はC1−6アルキル又は水素であるか;あるいは
(b)R1が−NHS(=O)2R12であり、ここでR12はメチル、シクロプロピル又はフェニルである
請求項1〜4のいずれか1つに従う化合物。 - N−オキシド又は塩以外の請求項1〜5のいずれかに従う化合物。
- (a)請求項1〜6のいずれか1項で定義される化合物又はその製薬学的に許容され得る塩;及び
(b)リトナビル(ritonavir);又はその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ。 - 担体及び活性成分として請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7に従う組み合わせの抗−ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜6のいずれかに従う化合物又は請求項7に従う組み合わせ。
- HCV複製の阻害用の薬剤の製造のための請求項1〜6のいずれかに従う化合物又は請求項7に従う組み合わせの使用。
- 請求項1〜6のいずれかに従う化合物の有効量又は請求項7に従う組み合わせの各成分の有効量を投与することを含んでなる温血動物におけるHCV複製の阻害方法。
- (a)以下の反応スキーム:
(b)式(I−i)の化合物を、式(I−i)の化合物中のC7−C8二重結合の還元により、大員環中のC7とC8の間の結合が単結合である式(I)の化合物、すなわち式(I−j):
(c)Gが基:
(e)対応する窒素−保護された中間体(3a)から(I−1)により示されるR3が水素である式(I)の化合物を製造し:
(f)官能基変換反応により、式(I)の化合物を互いに転換し;あるいは
(g)式(I)の化合物の遊離の形態を酸又は塩基と反応させることにより塩の形態を製造する
ことを含んでなる請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の製造方法。
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