CN101273037A - 用于治疗神经病学、精神病学或疼痛病症的5-(苯基异噁唑基乙氧基)-三唑-3-基取代的吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)/(II)/(III)的新化合物、它们在治疗中的用途、以及包括所述新化合物的药物组合物。

Description

用于治疗神经病学、精神病学或疼痛病症的5-(苯基异噁唑基乙氧基)-三唑-3-基取代的吡啶化合物
发明领域
本发明涉及新的化合物、它们在治疗中的用途、以及包括所述新化合物的药物组合物。
发明背景
谷氨酸(glutamate)是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合于细胞表面受体并由此激活细胞表面受体而发挥对中枢神经元的作用。这些受体基于受体蛋白质的结构特征(受体借助其蛋白质结构特征转导信号进入细胞)和药理学特性已被分为两个主要类别：离子型(ionotropic)谷氨酸受体和代谢型(metabotropic)谷氨酸受体。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白偶联受体，其在结合谷氨酸之后激活多种胞内的第二信使系统。完整的哺乳动物神经元中的mGluR激活引发以下一个或多个反应：磷脂酶C激活；磷酸肌醇(PI)水解增加；胞内钙释放；磷脂酶D激活；腺苷酸环化酶激活或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酸环化酶激活；环鸟苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸的释放增加；和电压门控的和配体门控的离子通道的活性增强或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999)。
分子克隆已经鉴定了八个不同的mGluR亚型，称为mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。通过某些mGluR亚型的选择性剪接形式的表达获得进一步的受体多样性。Pin等人，PNAS 89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC 199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。
基于氨基酸序列同源性、被受体利用的第二信使系统、和它们的药理学特征，代谢型谷氨酸受体亚型可再分成三组：第I组、第II组、和第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5和它们的选择性剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C激活和随后的胞内钙活动化。
神经病学、精神病学和疼痛病症
阐明第I组mGluR的生理学作用的努力提示这些受体的激活引起神经元兴奋。各种研究显示，第I组mGluR激动剂在施用于海马、大脑皮层、小脑、和丘脑、以及其它CNS区域内的神经元时可以产生突触后兴奋。有证据表明这种兴奋是由于突触后mGluR的直接激活，但是还已经提出发生突触前mGluR激活，引起神经递质释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.15：33(1994)。
代谢型谷氨酸受体已经涉及哺乳动物CNS中的许多正常过程。已经证明mGluR激活是诱导海马长期增强和小脑长期压抑所需要的。Bashir等人，Nature 363：347(1993)，Bortolotto等人，Nature 368：740(1994)；Aiba等人，Cell 79：365(1994)；Aiba等人，Cell 79：377(1994)。还已经证明了mGluR激活在伤害感觉和止痛中的作用，Meller等人，Neuroreport 4：879(1993)；Bordi和Ugolini，BrainRes.871：223(1999)。另外，已经提出mGluR激活在各种正常过程中起到调节作用，包括突触传递、神经元发育、程序性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心脏活性的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)。
另外，已经提出第I组代谢型谷氨酸受体，特别是mGluR5，在各种病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些包括中风、头创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、癫痫、神经变性病症例如阿尔茨海默氏病、和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)；Cunningham等人，Life Sci.54：135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.38：1417(1995)；Spooren等人，TrendsPharmaco1.Sci.22：331(2001)；Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.2：43(2002)；Neugebauer Pain 98：1(2002)。认为这些病况中的病理有许多是由于CNS神经元的过度谷氨酸诱导的兴奋。因为第I组mGluR似乎是通过突触后机制和突触前谷氨酸释放增强来增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的激活可能有助于该病理。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可具有治疗学益处，特别是作为神经保护药、镇痛药或抗惊厥药。
对于阐明总的代谢型谷氨酸受体(特别是第I组谷氨酸受体)的神经生理学作用的新进展已经确定这些受体为治疗急性和慢性神经病学病症和精神病学病症以及慢性和急性疼痛病症的有前途的药物目标。
胃肠道病症
下食道括约肌(LES)倾向于间歇性松弛。因此，因为这时机械屏障短暂性消失，来自胃的流体可以进入食管，该事件以下简称为“反流”。
胃食管反流疾病(GERD)是最普遍的上部胃肠道疾病。当前的药物治疗针对减少胃酸分泌、或中和食管中的酸。反流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而，例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535已经表明大多数反流发作在短暂性下食道括约肌松弛(TLESR)(即不是由于吞咽引起的松弛)过程中发生。还已经表明，在GERD患者中胃酸分泌通常是正常的。
本发明的新的化合物被认为可用于抑制短暂性下食道括约肌松弛(TLESR)并且因此用于治疗胃食管反流病症(GERD)。
由于它们的生理学和病理生理学重要性，需要新的有效的mGluR激动剂和拮抗剂，其表现出对于各个mGluR亚型的高选择性，特别是对于第I组受体亚型，最特别地是对于mGluR5。
本发明的目的是提供在代谢型谷氨酸受体(mGluR)特别是在mGluR5受体表现出活性的化合物。
发明详述
本发明的一个实施方案涉及式I的化合物：
Figure A20068003439800081
及其可药用盐、水合物、异构物(ISOFORMS)和/或对映体。在一个实施方案中，式I的化合物是R-对映体。在另一个实施方案中，式I的化合物是S-对映体。
本发明的另一个实施方案涉及式II的化合物：
及其可药用盐、水合物、和/或异构物。
本发明的又一个实施方案涉及式III的化合物：
Figure A20068003439800083
及其可药用盐、水合物、和/或异构物。
另一个实施方案是药物组合物，其包括治疗有效量的式I-III的化合物作为活性成分，以及一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
如以下更详细描述的其它实施方案涉及式I-III的化合物用于治疗、用于治疗mGluR5介导的病症、用于生产用于治疗mGluR5介导的病症的药物。
其它实施方案涉及治疗mGluR5介导的病症的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的式I-III的化合物。
在另一个实施方案中，提供抑制mGluRr5受体激活的方法，包括用有效量的式I-III的化合物处理包含所述受体的细胞。
本发明的化合物可用于治疗，特别是治疗神经病学病症、精神病学病症、疼痛病症和胃肠道病症。
本领域技术人员还能够理解，本发明的某些化合物可以溶剂化(例如，水合)形式、以及非溶剂化的形式存在。还应该理解，本发明包括式I-III的化合物的所有这些溶剂化形式。
本发明还包括式I-III的化合物的盐。通常，使用本领域公知的标准方法得到本发明的化合物的可药用盐，例如通过使具有足够碱性的化合物(例如，烷基胺)与适当的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到具有生理学可接受的阴离子的盐。还有可能通过用在水性介质中的一当量的碱金属(例如，钠、钾、或锂)或碱土金属(例如，钙)的氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性的有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸性的质子的本发明化合物(例如，羧酸或酚)制备相应的碱金属或碱土金属盐，随后进行常规的纯化技术。另外地，可以通过例如向中性胺加入烷化剂制备季铵盐。
在本发明的一个实施方案中，式I-III的化合物可以转化为可药用的盐或其溶剂化物，特别地，酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本发明另一个实施方案中，可将式I-III的化合物转化为其可药用盐或溶剂化物，使用磺酸、1，2-乙二磺酸(作为1∶1和2∶1的产物)、乙磺酸、硝酸、2-均三甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸(作为1∶1和2∶1的产物)或对二甲苯磺酸。
药物组合物
本发明的化合物可配制为常规的药物组合物，其包括式I-III的化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用的载体或赋形剂。可药用载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括但不限于粉剂、片剂、可分散粒剂、胶囊、扁囊剂(cachets)、和栓剂。
固体载体可为一种或多种物质，其还可以起到稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、或片剂崩解剂的作用。固体载体还可以是成胶囊(encapsulating)材料。
在粉剂中，载体是细碎的固体，其与细碎的本发明的化合物或活性组份混合在一起。在片剂中，活性组份以适当的比例与具有必要粘合性质的载体混合并且压缩成所需的形状和大小。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化并且通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒在适宜大小的模具中并且使其冷却和固化。
适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意在包括活性组份与作为载体的成胶囊材料的制剂，其中活性组份(有或者没有其它载体)被载体包围并且由此载体与活性组份结合，以提供胶囊。同样地，组合物包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂、和胶囊可用作适于口服的固体剂型。
液体组合物包括溶液剂、悬浮液、和乳剂。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可为适于非肠道给药的液体制剂。液体组合物还可以配制为在聚乙二醇水溶液中的溶液。
可以通过将活性组份溶解在水中并且根据需要添加适当的着色剂、调味剂、稳定剂、和增稠剂制备口服用水溶液。可以通过将细碎的活性组份与粘性材料一起分散在水中制备口服用水悬浮液，粘性材料为例如天然的合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和药物制剂领域已知的其它助悬剂。设计用于口服用途的示例性组合物可包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
取决于给药方式，药物组合物包括约0.05重量％(重量百分数)到约99重量％，或者约0.10重量％到50重量％的本发明的化合物，所有的重量百分数都基于组合物的总重量计。
用于实践本发明的治疗有效量可以由本领域技术人员利用已知的标准决定，已知的标准包括患者的年龄、体重和响应情况，并且在涉及正在治疗或预防的疾病的背景内解释。
医学用途
本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性激活有关的病况和用于抑制由mGluR5的兴奋性激活引起的神经元破坏。所述化合物可用于在哺乳动物(包括人)中产生mGluR5的抑制效果。
包括mGluR5的第1组mGluR受体在中枢和外周神经系统以及在其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物非常适用于治疗mGluR5介导的病症，例如急、慢性神经病学和精神病学病症，胃肠道病症，和急、慢性疼痛病症。
本发明涉及如上定义的式I-III的化合物在治疗中的用途。
本发明涉及如上定义的式I-III的化合物在治疗mGluR5-介导的病症中的用途。
本发明涉及如上定义的式I-III的化合物用于治疗以下疾病的用途：阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、眼科病症例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼、听觉神经性病症例如耳鸣、化疗诱导的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆性X综合症(Fragile X)、孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合症(Down′s Syndrome)。
本发明涉及如上定义的式I-III的化合物用于治疗如下病症的用途：偏头痛相关性疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛病症例如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿疾病(rheumatiod diseases)、下腰(low back)痛、术后疼痛和与各种病况(包括癌、心绞痛(angina)、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风)有关的疼痛。
本发明涉及如上定义的式I-III的化合物用于治疗以下疾病的用途：中风、头创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫。
本发明还涉及如上定义的式I-III的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗第I组mGluR受体介导的病症和上列的任何病症。
本发明的一个实施方案涉及式I-III的化合物用于治疗胃肠道病症的用途。
本发明的另一个实施方案涉及式I-III的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于抑制短暂性下食道括约肌松弛、用于治疗GERD、用于预防胃食管反流、用于治疗回流、用于治疗哮喘、用于治疗喉炎、用于治疗肺病、用于发育停滞的管理、用于治疗应激性肠病(IBS)和用于治疗机能性消化不良(FD)。
在本文中，术语“TLESR”短暂性下食道括约肌松弛根据Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610定义。
术语“反流”在此处定义为来自胃的流体能够进入食管，因为这时机械屏障暂时消失。
术语“GERD”，胃食管反流病在本文中根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.JP.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’sClin.Gastroenterol.14，pp.759-774定义。
本发明的另一个实施方案涉及式I-III的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗咳嗽。在一个实施方案中，要治疗的咳嗽是慢性咳嗽。在另一个的实施方案中，要治疗的咳嗽是急性咳嗽。术语慢性咳嗽根据Kardos P等人(The German Respiratory Society`s Guidelinefor the Diagnosis and Treatment of Patients with Acute and ChronicCough Medizinische Klinik 2004；99(8)：468-75)定义为持续超过8周的咳嗽。然而，慢性咳嗽也可以定义为持续超过3周的咳嗽，或者持续超过2个月的咳嗽。术语“急性咳嗽”根据上述参考文献定义为持续少于8周的咳嗽。
上述式I-III的化合物可用于治疗或预防肥胖症或超重(例如，促进体重减轻和维持体重减轻)、预防或逆转体重增加(例如，反弹，包括药物诱导的或戒烟之后发生的)、用于调节食欲和/或饱食感、饮食病症(例如，暴食、厌食、食欲过盛、和强迫性饮食)和渴望(对于药物、烟草、酒精、任何引发食欲的大量营养素或非必要食物)。
本发明还提供治疗患有mGluR5介导的病症或上列任何病症或处在患有所述病症危险下的患者中的所述病况的方法，包括对该患者给予有效量的如上定义的式I-III的化合物。
治疗性或预防性处理特定的病症所需的剂量必然会根据治疗的宿主、给药途径和治疗疾病的严重程度发生改变。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”和“处理”包括阻止或者预防，除非明确指出不是这样。术语“治疗学的”和“治疗地”应作相应地解释。
在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”意指化合物通过任何方式部分地或者完全地阻断引起配体产生响应的转导通道。
除非另有说明，术语“病症”是指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何病况和疾病。
非医学用途
除了在治疗医学方面的用途之外，式I-III的化合物以及这种化合物的盐和水合物可用作药理学工具，用于体外和体内试验系统的开发和标准化，所述试验系统用于在实验动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评价mGluR相关活性的抑制剂的效果，作为新治疗剂研究的一部分。
制备方法
中间体的合成
Figure A20068003439800141
Figure A20068003439800151
最终化合物的合成
Figure A20068003439800161
Figure A20068003439800171
一般方法
所有的起始原料都是市售的或者在文献中早有描述。
1H和13C NMR谱在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录，1H NMR分别以300、400和400MHz操作，使用TMS或残余溶剂信号作为参考，除非另有陈述，使用氘代氯仿作为溶剂。所有报告的化学位移δ以ppm计，显示记录中出现的信号的精细分裂(s：单峰，br s：宽的单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
在线液相色谱分离之后进行的质谱检测分析在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪构成的Waters LC-MS上记录。质谱仪装备有以阳离子和/或阴离子模式操作的电喷射离子源。离子喷射电压是±3kV并且以0.8s的扫描时间扫描m/z 100-700的质谱。为柱(X-TerraMS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5μm)施加5％到100％的乙腈-10mM乙酸铵水溶液或0.1％TFA水溶液。
使用Perkin Elmer 241旋光计测量旋光性，在23℃在589nm下使用10cm的比色池。
缩略语表
aq.      水性
DMF      二甲基甲酰胺
EtOAc    乙酸乙酯
NH4Cl    氯化铵
Novozyme
Figure A20068003439800181
用于聚合物结合型南极假丝酵
         母脂肪酶(candida antarctica
         lipase)的注册商标
r.t.或RT 室温(除非另有说明，为16到
         26℃的温度)
实施例
中间体的合成
实施例1
4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
将乙醇钠(117.8g，1.73mol)分批加入到0℃的3-氯苯乙酮(178.5g，1.15mol)和草酸二乙酯(188mL，1.39mol)的乙醇(3L)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时然后在70℃加热2小时。在冷却之后，将混合物用3M盐酸酸化(pH～3)。蒸除溶剂并且向混合物加入EtOAc。有机物层用水和饱和盐水洗涤。蒸除溶剂，得到粗的标题产物，其不经进一步纯化直接使用。MS(M+-1)＝253。
实施例2
5-(3-氯苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯
Figure A20068003439800191
将4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(max 294g，1.16mol)和羟胺盐酸盐(120.4g，1.73mol)的乙醇(4L)溶液在80℃加热4小时。在冷却(过夜)到约5-10℃之后，将混合物过滤，用冷乙醇洗涤并且真空干燥，得到标题化合物(214.5g，74％)。1H NMR：7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。MS(M++1)＝252。
实施例3
[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲醇
Figure A20068003439800192
将硼氢化钠(96.7g，2.6mol)缓慢加入到0℃的5-(3-氯苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(214.5g，0.85mol)的甲醇(2.5L)溶液中。将反应混合物在50℃加热2小时，并且在室温用EtOAc猝灭。蒸除大部分溶剂并且向剩余的粗品加入EtOAc。有机物层用水、饱和盐水洗涤，并且浓缩，得到标题化合物，其直接用于下一步。MS(M++1)＝210。
实施例4
5-(3-氯苯基)异噁唑-3-甲醛
将含[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]甲醇(178.6g，852mmol)的二氯甲烷(2L)滴加到含氯铬酸吡啶鎓(400g，1.86mol)的二氯甲烷(2L)中。将得到的浆状物在室温下搅拌过夜。将浆状物过滤通过硅藻土并将滤液蒸馏。向剩余的溶液加入EtOAc。有机物层用水、饱和盐水洗涤，并且浓缩，得到粗制标题化合物，其直接用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)：10.13(s，1H)，8.08(br s，1H)，7.95(m，1H)，7.61(m，3H)。MS(M++1)＝208。
实施例5
1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇
Figure A20068003439800201
在0℃将MeMgBr(3M，在THF中，313mL，937,2mmol)滴加到含5-(3-氯苯基)异噁唑-3-甲醛(177g，252mmol)的THF(3L)。使混合物达到室温，在该温度下搅拌3小时，然后用0℃的NH4Cl水溶液猝灭，并且蒸除溶剂。向残余物加入EtOAc并且过滤通过硅藻土短柱。有机物层用水、饱和盐水洗涤并且浓缩。粗产物通过二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝80∶20，得到标题化合物(70g，37％)，为白色-黄色固体。1H NMR：7.73(m，1H)，7.63(m，1H)，7.38(m，2H)，6.57(s，1H)，5.07(q，1H)，2.44(s，1H)，1.59(d，3H)。
实施例6
(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇乙酸酯
Figure A20068003439800202
在Ar下将1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇(106.5g，476mmol)和Novozyme
Figure A20068003439800203
(13g)聚集在干燥甲苯(1.5L)中。在加入乙酸乙烯酯(66mL，716mmol)之后，反应在室温进行过夜，随后通过硅藻土过滤并且用DCM洗涤。真空蒸发溶剂并使粗产物经过二氧化硅上的柱色谱法，使用二氯甲烷/甲醇＝20∶1，得到标题化合物(50g，47％)。1HNMR：7.76(m，1H)，7.65(m，1H)，7.41(m，2H)，6.54(s，1H)，6.07(q，1H)，2.13(s，3H)，1.66(d，3H)。LC-MS(M++1)＝266。
实施例7
(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇
Figure A20068003439800211
将(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇乙酸酯(56g，211mmol)和氢氧化锂一水合物(10.6g，253mmol)与THF/水(7/5，1.2L)混合并且在室温搅拌过夜。真空中使混合物的体积减到约1/2，随后用盐水稀释，用乙醚萃取，然后用MgSO4干燥并且在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物通过二氧化硅上的急骤柱色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc＝70∶30，得到标题化合物(40g，85％)。1H NMR：7.73(m，1H)，7.63(m，1H)，7.38(m，2H)，6.57(s，1H)，5.07(q，1H)，2.44(s，1H)，1.59(d，3H)。
实施例8
2-异烟酰基-N-甲基肼硫代甲酰胺
Figure A20068003439800212
向温和加热(35℃)和机械搅拌的异烟酰肼(435g)在异丙醇(6.0L)中的悬浮液中分成几小份加入(甲基亚氨基)(硫代)甲烷(230g)。在完成加入之后，将反应混合物加热(70℃)6小时，在30分钟之后加入另外的异丙醇(600ml)。在将反应混合物冷却(冰浴)到17℃之后，过滤出得到的沉淀物并且用异丙醇(1.0L)洗涤。然后将固体空气干燥过夜，得到615g标题化合物，为白色粉末。
实施例9
4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮
Figure A20068003439800221
在室温向机械搅拌的2-异烟酰基-N-甲基肼硫代甲酰胺(610g)在水(5.0L)中的悬浮液中加入碳酸氢钠(390g)。然后在2小时内将反应混合物慢慢加热到70℃，并且在该温度下维持另外的3.5小时，然后冷却(冰浴)到17℃，随后通过慢慢(在90分钟内)加入浓盐酸(约470mL)调节pH到3。随后将反应混合物过滤，将收集的固体用稀盐酸洗涤(0.1N，2×1.0L)，得到湿滤饼，将其在温和的空气流下在100mbar干燥1.5天，得到544g标题化合物。
实施例10
4-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶
Figure A20068003439800222
向机械搅拌并且冷却(9℃)的4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(267g)和碘甲烷(197.7g)在丙酮(2.6L)中的悬浮液中加入氢氧化钠溶液(54g，在600mL水中)，加入速率(为约20mL/min)以维持温度为10到15℃。然后加入另一部分的水(50mL)并且允许温度回到21到24℃。在另一个2小时之后，从反应混合物真空蒸除丙酮(水浴保持在30℃)。然后加入另一部分的水(750mL)，然后冷却(17到18℃)并且通过过滤收集形成的沉淀物。然后将固体用水(2×1L)洗涤，然后在温和的空气流下在100mbar干燥3天，得到235g的标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：2.7(s，3H)3.6(s，3H)7.7(m，2H)8.8(d，2H)。
实施例11
4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶
Figure A20068003439800231
在冷却下向机械搅拌的得自前述步骤的4-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(228g)在水(1.15L)和乙酸(1.15L)的混合物中的溶液中分批加入高锰酸钾(234g)，加入速率使得温度为12到17℃(约45分钟)。然后将反应混合物在室温搅拌4小时，然后在冰浴上冷却，期间在2.5小时内加入氢氧化钠溶液(5N)以调节pH到约10。向反应混合物加入
Figure A20068003439800232
(100g)和氯仿(1.6L)，然后过滤。从滤液分离有机相并将得到的水相用氯仿萃取(2×1L)。将滤饼用氯仿萃取两次(2×1.5L)。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到158g标题化合物，为白色粉末。通过用氯仿(2×2L)萃取滤饼并将溶液真空浓缩得到另一份产物(78g，白色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)：3.6(s，3H)3.9(s，3H)7.8(s，2H)8.8(s，2H)。
实施例12
3-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶
Figure A20068003439800233
与如本文中所述的4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶类似地通过由相应步骤组成的相应顺序制备标题化合物，从烟酰肼开始，代替异烟酰肼。1H NMR：3.59(s，3H)3.99(s，3H)7.52(m，1H)8.02(dt，1H)8.83(dd，1H)8.91(m，1H)。
最终化合物的合成
实施例13
3-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
Figure A20068003439800241
将(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇(5.40g，24.1mmol)溶解于DMF(45mL)。向其中加入3-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(5.75g，24.1mmol)和碳酸铯(10.1g，31.4mmol)。在60℃搅拌过夜之后，加入水。将混合物用二氯甲烷萃取，随后将有机物层在真空中浓缩，得到粗品，将其通过二氧化硅上的柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇＝98/2，得到标题化合物(7.10g，77％)。1HNMR：8.90(d，1H)，8.72(m，1H)，8.04(dt，1H)，7.76(bs，1H)，7.66(m，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，2H)，6.73(s，1H)，6.35(q，1H)，3.57(s，3H)，1.93(d，3H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.71(dd，1H)，8.13(dt，1H)，7.99(s，1H)，7.86(m，1H)，7.58(m，3H)，7.40(s，1H)，6.19(q，1H)，3.54(s，3H)，1.81(d，3H)。LC-MS(M++1)＝382.[α]D RT(2.92g/L，CDCl3)＝-46.575°
实施例14
4-(5-{(消旋)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
将1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇(63.4mg，0.28mmol)、DMF和氢化钠(60％，在油中的分散物，15.1mg，0.38mmol)在惰性气氛下混合并且在室温搅拌1小时，随后加入4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(45mg，0.19mmol)。在80℃搅拌24小时之后，将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。粗的残余物通过二氧化硅上的柱色谱法纯化，使用含5％甲醇的EtOAc，分离标题化合物(11.7mg)。1H-NMR：8.81(bs，2H)，7.77(s，1H)，7.67(m，3H)，7.42(m，2H)，6.73(s，1H)，6.36(q，1H)，3.62(s，3H)，1.94(d，3H)。
实施例15
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
Figure A20068003439800251
方法1：在chiralpak AD柱上用异丙醇作为洗脱液进行4-(5-{(消旋)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的制备性手性HPLC分离，得到标题化合物，为第一个洗脱的对映体。
方法2：通过使用含碳酸铯的DMF，使(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙醇与4-[4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶偶联，与3-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶类似地制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：8.73(m，2H)，7.97(br.s，1H)，7.85(m，1H)，7.74(m，2H)，7.58(m，2H)，7.39(s，1H)，6.20(q，1H)，3.60(s，3H)，1.81(d，3H)。[α]D RT(5.827g/L，CDCl3)＝-48.567°
实施例16
4-(5-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
Figure A20068003439800261
如实施例4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(方法1)中所述的制备性手性HPLC分离法分离标题化合物，为第二洗脱的对映体。1H-NMR：8.81(bs，2H)，7.77(s，1H)，7.67(m，3H)，7.42(m，2H)，6.73(s，1H)，6.36(q，1H)，3.62(s，3H)，1.94(d，3H)。
实施例17
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶盐酸盐
通过在50℃将10μl的32重量％HCl水溶液分两份加入到35mg4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶游离碱在500μl乙醇中的透明溶液中生产标题的盐。将浆状物冷却到10℃并且在搅拌下保持过夜，然后将盐滤出，用500μl乙醇洗涤并且在室温下真空干燥。
所述盐为结晶，具有明显的熔融行为并且在90-95％RH下具有增加的水分吸收。
此外，类似地在乙醇、异丙醇和乙酸乙酯中制备标题盐，并且在乙醇中以1g的规模制备。所有的批次产生相同的结晶变型，尽管在一些批次中无定形物含量略微更高。熔点为150℃到160℃。
进一步对从乙醇以1g规模生产的盐研究其固有的溶解速率并与4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶相比较。与游离碱相比，该盐具有1000倍的固有溶解速率。碱和盐的溶解速率使用小体积旋转盘方法测量。从纯化合物压缩圆盘并且中心安装在圆盘支座上，暴露面积0.07cm2。在37℃下将以500rpm旋转的圆盘支座浸入50mL USP磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中。使用具有连续循环的流通池和蠕动泵的分光光度计UV-在线分析化合物。
实施例18
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶硫酸盐
通过将500μl水与33mg 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶游离碱、500μl甲醇和7μl98重量％硫酸混合得到的透明溶液蒸发，得到油状的盐(oiled salt)。通过将油状的盐在500μl乙醇中重结晶生产标题的盐。
标题的盐是结晶，具有实质的无定形内容物，没有明显的熔融行为，并且在60-70％相对湿度时潮解。
此外，通过在1.5小时内将三份的5μl浓硫酸(98％)加入到68℃含66-68mg 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶游离碱的1ml异丙醇或1ml乙醇透明溶液中生产标题的盐。该从乙醇生产的盐具有128℃的熔点，尽管其在70-80％RH时潮解。
生物学评价
在表达mGluR5D的细胞系中功能性评价mGluR5拮抗作用
可以使用用于药理学活性的标准试验分析本发明的化合物的性质。谷氨酸受体试验的实例是本领域技术人员公知的，在例如Aramori等人，Neuron 8：757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8：169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience 15：6103(1995)；Balazs，等人，J.Neurochemistry 69：151(1997)中有所描述。将这些出版物中描述的方法并入本文作为参考。方便地，可以通过测量表达mGluR5的细胞中胞内钙[Ca2+]i的活动化的试验(FLIPR)或者测量肌醇磷酸酯周转的另一个试验(IP3)来研究本发明的化合物。
FLIPR试验
将如WO97/05252所述的表达人mGluR5d的细胞以每孔100,000个细胞的密度在胶原蛋白涂层的黑色侧面透明底96孔板上接种，并且在接种之后24小时进行实验。所有的试验在缓冲液(pH 7.4)中进行，缓冲液包含127mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，0.7mM NaH2PO4，2mM CaCl2，0.422mg/ml NaHCO3，2.4mg/ml HEPES，1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA级分IV。将96孔板中的细胞培养物加载在上述缓冲液中60分钟，所述缓冲液包含在0.01％普流罗尼酸(pluronic acid)(有专利权的非离子型表面活性剂多元醇，CAS编号9003-11-6)中的4μM荧光钙指示剂fluo-3的乙酰氧基甲基酯(Molecular Probes，Eugene，Oregon)。在加载期之后，除去fluo-3缓冲液并且替换为新鲜的试验缓冲液。使用0.800W和0.4秒CCD摄像机快门速度的激光设置进行FLIPR实验，激发波长和发射波长分别为488nm和562nm。每个实验用存在于细胞板的各个孔中的160μl缓冲液引发。从拮抗剂板加入40μl，随后从激动剂板加入50μL。在拮抗剂和激动剂加入之间有90秒的间隔。在两次加入中的每次完成之后，都立即以1秒为间隔采集荧光信号50次，随后以5秒为间隔采样3次。反应测量为对激动剂响应的峰高度减去采样周期内背景荧光的差。使用线性最小二乘拟合程序进行IC50测定。
IP3试验
另外的mGluR5d功能试验描述在WO97/05252中，其基于磷脂酰肌醇周转。受体的激活刺激磷脂酶C活性并且引起肌醇1，4，5-三磷酸酯(IP3)的形成增加。
将稳定地表达人mGluR5d的GHEK以40×104细胞/孔接种在24孔聚L-赖氨酸涂层板上，在包含1μCi/孔的[3H]myo-肌醇的培养基中。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤三次并且在37℃在补充有1单位/ml谷丙转氨酶和2mM丙酮酸(pyruvate)的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl2，0.1％葡萄糖，20mMHEPES，pH 7.4)中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次并且在包含10mM LiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。将化合物在37℃一式两份培养15分钟，然后加入谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)并且培养另外的30分钟。通过在冰上加入0.5ml高氯酸(5％)终止反应，在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15ml聚丙烯管中并且用离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)柱分离肌醇磷酸酯。进行肌醇磷酸酯的分离首先通过用8ml30mM甲酸铵洗脱甘油磷脂酰肌醇(glycero phosphatidyl inositol)。然后，用8ml 700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总的肌醇磷酸酯并且收集在闪烁管中。然后将这些洗脱液与8ml的闪烁体混合并且通过闪烁计数测定[3H]肌醇结合。将从一式两份样品计数得到的dpm绘图并且使用线性最小二乘拟合程序生成IC50测定数据。
缩写
BSA    牛血清白蛋白
CCD    电荷耦合装置
CRC    浓度反应曲线
DHPG   3，5-二羟苯基甘氨酸
DPM    每分钟衰变数
EDTA   乙二胺四乙酸
FLIPR  荧光图像读板器
GHEK   包含GLAST的人胚肾
GLAST  谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白
HEPES  4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲剂)
IP3    三磷酸肌醇
一般地，所述化合物在上述试验中是活性的，IC50值低于10000nM。在本发明的一个方面中，IC50值低于1μM。在本发明的另一个方面中，IC50值低于100nM。
筛选有效对抗TLESR的化合物
使用成年Labrador猎狗，跨性别，训练为在Pavlov吊索中站立。形成粘膜到皮肤的食管造口，并且在进行任何实验之前允许狗完全恢复。
活动性测量
简言之，在禁食约17小时(水自由供应)之后，通过食管造口引入多腔套筒/侧孔组件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以测量胃、下食道括约肌(LES)和食道的压力。使用低柔顺性测压输液泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)对组件灌注水。将充满空气的管送往口腔方向以测量吞咽，并且在LES上3cm处用锑电极监控pH。将所有的信号增强并且在个人电脑上以10Hz接收。
在已经得到脱离禁食胃/LES阶段III活动活性的基线测量之后，在前腿静脉中静脉内(i.v.，0.5ml/kg)给予安慰剂(0.9％NaCl)或试验化合物。在i.v.给药之后的十分钟，通过组件的中央腔以100ml/分钟向胃输入营养餐(10％蛋白胨、5％右旋葡萄糖、5％英脱利匹特(Intralipid)，pH 3.0)，到30ml/kg的最终体积。输注营养餐之后，以500ml/分钟的速度输入空气，直到得到10±1mmHg的胃内压力。然后在整个实验过程中保持压力在这个水平，使用输注泵进一步输入空气或从胃排出空气。从营养输入的开始到空气注入的结束的实验时间为45分钟。已经证实该方法是引起TLESR的可靠方法。
TLESR定义为下食道括约肌压力(相对于胃内压力)以＞1mmHg/秒速率的降低。在松弛开始之前≤2s不应该有咽部信号，在有所述咽部信号的那种情况下，松弛属于吞咽诱导的。LES和胃之间的压力差应该小于2mmHg，并且完全松弛的持续时间超过1秒。

Claims (40)

1.式I的化合物
Figure A20068003439800021
及其可药用盐、水合物、异构物和/或对映体。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是S-对映体。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物是R-对映体。
4.式II的化合物
Figure A20068003439800022
及其可药用盐、水合物、和/或异构物。
5.式III的化合物
Figure A20068003439800023
及其可药用盐、水合物、和/或异构物。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，为结晶形式。
7.权利要求1-5中任一项的化合物的盐酸盐。
8.权利要求1-5中任一项的化合物的硫酸盐。
9.选自以下的盐：4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶盐酸盐和4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶硫酸盐。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其用于治疗。
11.药物组合物，包括权利要求1-9中任一项的化合物作为活性成分，以及药理学和药学可接受的载体。
12.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐或光学异构体在生产用于治疗mGluR5受体介导的病症的药物中的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述病症是神经病学病症。
14.权利要求12的用途，其中所述病症是精神病学病症。
15.权利要求12的用途，其中所述病症是胃肠道病症。
16.权利要求12的用途，其中所述病症是以下的任一种：胃食管反流疾病、IBS、机能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼科病症例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼、听觉神经性病症例如耳鸣、化疗诱导的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、癖嗜和渴望病症、神经发育病症包括脆性X综合症、孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合症、偏头痛相关性疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛病症例如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿疾病、下腰痛、术后痛、与各种病况包括心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛；中风、头创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫。
17.权利要求16的用途，其中所述病症是慢性疼痛病症。
18.权利要求16的用途，其中所述病症是急性疼痛病症。
19.权利要求16的用途，其中所述病症是焦虑症。
20.权利要求16的用途，其中所述病症是抑郁症。
21.权利要求16的用途，其中所述病症是帕金森氏病。
22.权利要求16的用途，其中所述疼痛病症是神经性疼痛病症。
23.权利要求16的用途，其中所述疼痛病症是偏头痛。
24.权利要求16的用途，其中所述疼痛病症是炎症性疼痛。
25.权利要求16的用途，其中所述病症是胃食管反流疾病。
26.权利要求16的用途，其中所述病症是咳嗽。
27.治疗或预防mGluR5受体介导的病症的方法，其中对需要这种治疗或预防的受试者给予有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述病症是神经病学病症。
29.权利要求27的方法，其中所述病症是精神病学病症。
30.权利要求27的方法，其中所述病症是以下的任一种：胃食管反流疾病、IBS、机能性消化不良、咳嗽、肥胖症、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症、强迫症、眼科病症例如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼、听觉的神经性病症例如耳鸣、化疗诱导的神经病、疱疹后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、癖嗜和渴望病症、神经发育病症包括脆性X综合症、孤独症、智力迟钝、精神分裂症和唐氏综合症、偏头痛相关性疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛病症例如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿疾病、下腰痛、手术后疼痛、与各种病况包括心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛；中风、头创伤、缺氧性和缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫。
31.权利要求30的方法，其中所述病症是慢性疼痛病症。
32.权利要求30的方法，其中所述病症是急性疼痛病症。
33.权利要求30的方法，其中所述病症是焦虑症。
34.权利要求30的方法，其中所述病症是抑郁症。
35.权利要求30的方法，其中所述病症是帕金森氏病。
36.权利要求30的方法，其中所述疼痛病症是神经性疼痛病症。
37.权利要求30的方法，其中所述疼痛病症是偏头痛。
38.权利要求30的方法，其中所述疼痛病症是炎症性疼痛。
39.权利要求30的方法，其中所述病症是胃食管反流疾病。
40.权利要求30的方法，其中所述病症是咳嗽。
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