CN101268068A - β-内酰胺基苯丙氨酸、半胱氨酸和丝氨酸血管加压素拮抗剂 - Google Patents

β-内酰胺基苯丙氨酸、半胱氨酸和丝氨酸血管加压素拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明阐述取代的2－(氮杂环丁烷－2－酮－1－基)烷氧基烷基烷酸和2－(氮杂环丁烷－2－酮－1－基)芳烷基烷酸及其类似物和衍生物。本发明还阐述用所述化合物及其药物组合物治疗对一种或多种血管加压素受体的拮抗作用敏感的疾病状态的方法。

Description

β-内酰胺基苯丙氨酸、半胱氨酸和丝氨酸血管加压素拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求保护于2005年7月19日提交的美国专利临时申请第60/700,673号的利益，其整体内容在此引作参考。
技术领域
本发明涉及取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-烷酸的氨基酸类似物。本发明特别涉及苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的这样的烷酸类似物及其类似物和衍生物。本发明还涉及用于治疗需要减轻与血管加压素V1a、V1b和V2受体的拮抗作用有关并对其敏感的疾病状态的哺乳动物的方法。
背景
精氨酸血管加压素(AVP)为视丘下部产生的垂体神经部的神经肽，其涉及多种存在于循环系统、周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)的生物学过程。AVP在大脑中特别发挥神经递质作用。业已鉴别了几种具药理学意义的血管加压素受体亚型，包括血管加压素V1a、V1b和V2。这样的血管加压素受体涉及几种精神病、心理病和行为疾病状态，包括抑郁、焦虑、情感性精神病和紧张症以及非阿片调节忍痛度(non-opioid mediation of tolerance forpain)。血管加压素受体还涉及多种代谢过程，包括水代谢动态平衡、肾功能、调节心血管功能和调节哺乳动物温度。
举例而言，AVP在抑郁症发作中起重要作用，抑郁是最常见的严重CNS疾病之一。治疗抑郁的可能目标之一是下丘脑-垂体-肾上腺-轴(HPA轴)，在很多抑郁患者以及在与紧张有关的情感性精神病中HPA轴被扰乱(参见Scott和Dinan，1998；Serradiel-LeGal等，2002，其内容在此引作参考)。当使用药物时，HPA轴功能正常化似乎是持续减轻抑郁症的先决条件(参见Steckler等，1999，其内容在此引作参考)。
重型抑郁的症候之一为与HPA轴紊乱有关的皮质醇和ACTH高水平(参见Owens和Nemeroff，1993；Plotsky等，1998，其内容在此引作参考)。促肾上腺皮质释放激素(CRH)和精氨酸血管加压素(AVP)是两种主要的ACTH促分泌素，近年的临床前和临床研究业已表明，在慢性心理紧张状态期间，在调节ACTH释放中AVP很重要(参见Scott和Dinan，1997，1998，其内容在此引作参考)。AVP在视丘下部的室旁核局部神经元中产生，激活这些神经元导致AVP释放到正中隆起的门脉循环中。然而，在焦虑的健康人类志愿者中，对心理紧张状态敏感的皮质醇似乎是由AVP调节，而不是由CRH调节(参见Boudarene等，1999，其内容在此引作参考)。HPA轴紊乱伴随的慢性心理紧张状态可能是情感性精神病的部分病因。业已发现很多重型抑郁患者显示高AVP水平，该水平随精神病的改善而降低(参见van Londen等，1997和2000，其内容在此引作参考)。
AVP还被运输到垂体前叶，在此处其通过与促肾上腺皮质激素细胞(corticotrophs)细胞膜上的V1b受体作用可刺激ACTH释放。例如，选择性养殖的高焦虑相关行为的大鼠表现出该HPA轴紊乱。用V1b受体拮抗剂治疗可阻止CRH刺激的ACTH分泌，证明ACTH调节从CRH转移到AVP(参见Keck等，1999，其内容在此引作参考)。也已经证明大鼠CNS和小鼠CNS几个区域中存在V1b受体。因此，认为渗透到CNS的V1b拮抗剂对应激相关情感性精神病可能有更大的治疗潜能。目前没有能够穿过血脑屏障的血管加压素拮抗剂(Serradeil-Le Gal等，2002)。还有临床前和临床证据表明，通过V1b受体起作用的血管加压素，提供了与慢性紧张和HPA轴紊乱有关的重型抑郁的亚型(参见Boudarene等，1999；Griebel等，2002；Scott和Dinan，1997，1998，其内容在此引作参考)。
业已报道心血管病占65岁和以上人群住院治疗的最大病因。业已证明AVP是心脏病(包括慢性充血性心力衰竭)的病理生理学和进展的部分原因(参见Schrier和Abraham“心力衰竭中的激素和血液动力学(Hormones and hemodynamics in heart failure)”，N.Engl.J.Med.341：577-585(1999)；Thibonnier“心力衰竭的血管加压素受体拮抗剂(Vasopressin receptor antagonists in heartfailure)”，Curr.Op.Pharmacology 3：683-687(2003)；Lee等，“血管加压素：治疗心力衰竭的新目标(Vasopressin：A new target forthe treatment of heart failure)”，Am.Heart J.146：9-18(2003)，以上所有内容在此引作参考)。另外，肾/心血管系统的协调生理学提供正常心脏性能和动态平衡。因此，AVP在水和电解平衡、血液体积调节、血管平滑肌舒缩和心脏收缩性和代谢中也起重要作用。这些中的每一个都是影响心脏性能及其能力以满足身体需要的重要因素。AVP影响所有的这些因素，特别是通过激活V1a和V2受体来影响。血管加压素V1a受体位于血管平滑肌和心肌细胞，分别促进血管收缩和心肌细胞蛋白质的合成和发育。血管加压素V2受体位于肾脏中的肾元集合管，能促进游离水重吸收。视丘下部的受体能感觉血浆渗透压的微小变化，其调节AVP从脑下垂体神经分泌释放。随着渗透性的刺激，血浆AVP水平可从3-4pg/ml的基准水平上升到9-10pg/ml。AVP神经激素水平的这些最温和的变化，与肾素-血管紧张素-醛甾酮系统合作，日复一日调节健康受试者的水和电解液平衡。
然而，业已报道AVP在健康受试者的心脏血管生理学中的作用最小，对于那些人，为影响血压、心脏收缩性和冠状动脉血流，需要超生理学剂量的神经激素。相反地，AVP在心力衰竭患者中起巨大的作用。举例而言，与健康对照者尤其是那些还存在低钠血症的人比较，业已观察到心力衰竭患者的AVP的基准血浆水平升高(参见Goldsmith，“慢性充血性心力衰竭：精氨酸血管加压素拮抗剂在治疗心力衰竭中的潜在作用(Congestive heartfailure：potential role of arginine vasopressin antagonists in thetherapy of heart failure)”，Congest.Heart Fail.8：251-6(2002)；Schrier和Ecder，(2001)，其内容在此引作参考)。另外，慢性充血性心力衰竭(CHF)患者中损坏的水利尿导致增加血液体积、低钠血症、水肿和增加重量，这与AVP有关。伴随着心力衰竭，血浆AVP升高，导致增加外周血管阻力和肺毛细血管楔嵌压，同时降低心输出量和每搏输出量。另外，额外的证据提示AVP促成衰竭心脏的肥厚心肌特征(参见Nakamura等，“通过血管加压素V1a受体调介培养的新生大鼠心脏细胞的肥厚性生长(Hypertrophicgrowth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin V1areceptor)”，Eur J Pharmacol 391：39-48(2000)；Bird等，“在用V1a受体拮抗剂治疗的自然高血压大鼠(SHR)中心脏纤维化和心肌肥大显著降低(Significant reduction in cardiac fibrosis and hypertrophy inspontaneously hypertensive rats(SHR)treated with a V1a receptorantagonist)”(abstract)Circulation 104：186(2001)，其内容在此引作参考)，并细胞/分子研究业已证明AVP还引发信号级联，该信号级联促进通常在所述疾病进展中观察到的心肌纤维化。
血管加压素的结构上的修改业已提供很多血管加压素激动剂(参见Sawyer，Pharmacol.Reviews，13：255(1961))。另外，业已公开几种有效的选择性血管加压素肽拮抗剂(参见Lazslo等，Pharmacological Reviews，43：73-108(1991)；Mah和Hofbauer，Drugs of the Future，12：1055-1070(1987)；Manning和Sawyer，Trends in Neuroscience，7：8-9(1984))。另外，业已公开新颖的非肽血管加压素拮抗剂的结构型(参见Yamamura等，Science，275：572-574(1991)；Serradiel-Le Gal等，Journal of ClinicalInvestigation，92：224-231(1993)；Serradiel-Le Gal等，BiochemicalPharmacology，47(4)：633-641(1994))。最后，认为取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)乙酸酯和酰胺的一般结构型是用于制备β-内酰胺抗生素的合成中间体(参见美国专利第4,751,299号)。
发明简述
业已发现，在取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)烷酸及其衍生物的一般结构型范围内的某些化合物，为血管加压素受体包括血管加压素V1a、V1b和V2受体的拮抗剂。本文所述为取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-烷酸的苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其类似物、同源物和衍生物。本文还阐述药物组合物，其包括治疗有效量的用于治疗对一种或多种血管加压素受体例如V1a、V1b或V2受体的拮抗作用敏感的疾病或病症的本文所述烷酸化合物。另外，阐述用于治疗哺乳动物中与血管加压素功能紊乱有关并对血管加压素受体例如V1a、V1b或V2受体或其组合的拮抗作用敏感的疾病和疾病状态的方法。另外，阐述用于制备取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-烷酸的苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其各种类似物和衍生物的方法。
在本发明的一个例证性实施方案中，阐述了式(I)化合物及其水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐：
Figure A20068003427600131
其中：
Q为氧、硫或氧化的硫，包括-S(O)-和-SO2-；
n为1或2；
A为R5O-、单取代的氨基、双取代的氨基或在氮原子处连接的任选取代的含氮杂环；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基，例如乙烯基、烯丙基等等)、炔基(包括C2-C6炔基，例如乙炔基、丙炔基等)、烷氧基(包括C1-C4烷氧基)、烷硫基(包括C1-C4烷硫基)、卤素、卤代烷基(例如三氟甲基、三氟氯乙基等)、氰基、甲酰基、烷基羰基(包括C1-C3烷基羰基)、烷氧基羰基或选自-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)的取代基；
R3为氨基、酰氨基、酰基氨基或脲基，其任选被取代；或R3为连接到氮原子的含氮杂环基；
R4为烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烯基(包括C3-C9环烯基，例如苧稀基、蒎烯基等)、烷基羰基(包括C1-C3烷基羰基)、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基(包括芳基(C2-C4烯基))、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基(包括芳基(C2-C4炔基))；
R5选自氢、烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基烷基(包括(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基))、任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中杂环基在每次出现时独立选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；
R5′选自-SR15、-S(O)R15、-SO2R15、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选-取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6′R7′N-(C2-C4烷基)；其中杂环基在每次出现时独立选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；
R6为氢或烷基，包括C1-C6烷基，而R7为烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))；或R6和R7与所连接的氮原子共同形成杂环，例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选被R13进行在N位取代；
R6′为氢或烷基，包括C1-C6烷基，而R7′为烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))；或R6′和R7′与所连接的氮原子共同形成杂环，例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选被R13′进行在N位取代；
R8和R8′在每一种情况下都各自独立选自氢、烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))；或R8和R8′与所连接的氮原子共同形成杂环，例如任选取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基；
R9选自氢、烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基烷基(包括(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基))、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基(包括杂芳基(C1-C4烷基))和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R13和R13′各自独立选自氢、烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基羰基(包括C1-C4烷氧基羰基)、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))和任选取代的芳酰基(aryloyl)；
R15选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选-取代的芳基(C1-C4烷基)、Y′-、Y′-(C1-C4烷基)和R6′R7′N-(C2-C4烷基)；
前提条件为当Q为氧时，n为2，并R5′不是-SR15、-S(O)R15或-SO2R15。
在本发明另一例证性的实施方案中，阐述了式(II)化合物及其水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐：
其中：
芳基为任选取代的单环或多环芳香基；
m为1、2、3或4；和
A、R1、R2、R3和R4如式(I)所定义。
在本发明另一例证性的实施方案中，阐述了式(III)化合物及其水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐：
其中：
芳基为任选取代的单环或多环芳香基；
Q′为氧、硫或-CH2-；
n′为0、1或2；
m′为0、1或2；和
A、R1、R2、R3和R4如式(I)所定义；
前提条件为当Q′为氧时，n′为2；当Q′为硫时，n′为1或2。
在一个方面阐述式(I)化合物，其中Q为氧，n为2。在另一方面阐述式(I)化合物，其中Q为硫，n为1或2。在另一方面阐述式(I)化合物，其中Q为硫，n为1，R5′为烷基或任选取代的芳烷基。在另一方阐述式(I)化合物，其中Q为硫，n为2，R5′为烷基或任选取代的芳烷基。
在式(II)和(III)化合物的一方面，芳基为任选取代的苯基，包括苯基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、氰基苯基等等；任选取代的吡啶基，包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、烷基2-吡啶基、烷基3-吡啶基和烷基4-吡啶基、卤代2-烷基、卤代3-烷基和卤代4-吡啶基等等；和任选取代的萘基，包括2-萘基和3-萘基、烷基萘基、羟基萘基、烷氧基萘基、卤代萘基等等。
应该理解，可选择本文所述式各方面的多种组合。举例而言，对于式(I)、(II)或(III)化合物中的任一种，可选择其中R2为氢、R4为芳基烯基和A为单取代的氨基、双取代的氨基或任选取代的含氮杂环的化合物。在变体中，可选择其中R2为氢或甲基、R4为芳烷基和A为单取代的氨基、双取代的氨基或任选取代的含氮杂环的化合物。在式(I)和(III)化合物的另一例示性组合中，R2为氢，R4为芳烷基和Q或Q′为硫。在变体中，A为单取代的氨基、双取代的氨基或任选取代的含氮杂环，n或n′为1。在其它变体中，R1为氢，仍是在其它变体中，R4更明确地为任选取代的苯基乙烯基。应该进一步理解，可进一步组合这样的变体以定义本文所述的选自本发明的化合物的子集。
在另一实施方案中，本文阐述了药物组合物，其中所述药物组合物包括一种或多种本文所述化合物，包括但不限于本文所述式(I)、(II)或(III)化合物和/或取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其衍生物和类似物及其组合。取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其衍生物和类似物包括式(I)、(II)或(III)化合物。本文所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。在一个例示性方面，阐述表现出口服活性和/或口服生物利用度的药物组合物。在另一例示性方面，阐述使取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其衍生物和类似物穿过血脑屏障的药物组合物。
在另一实施方案中，阐述了在需要这样治疗的哺乳动物中治疗对血管加压素V1a、V1b和/或V2受体的拮抗作用敏感的疾病状态的方法。该方法包括将药学上有效量的一种或多种本文所述化合物给予哺乳动物的步骤，所述化合物包括但不限于式(I)、(II)或(III)化合物和/或本文所述取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其衍生物和类似物及其组合。在另一实施方案中，该方法包括，将含有药学上有效量的一种或多种本文所述取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其衍生物和类似物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物，给予哺乳动物的步骤。
对血管加压素V1a、V1b和/或V2受体中的一种或多种的拮抗作用敏感并可通过本文所述方法治疗的例示性疾病状态，包括各种应激相关的精神病、抑郁、焦虑、情感性精神病、强迫症、冲动性、攻击侵略性疾病等等；影响水动态平衡、肾功能、抑制磷脂酰肌醇周转、调节温度等等的疾病；与恶心、呕吐和疼痛有关的疾病；各种心血管病，包括慢性充血性心力衰竭；与血小板凝集有关的病况或病症等等。另外，本文阐述用于治疗可通过例如催产素受体的拮抗作用、速激肽受体的拮抗作用、神经激肽1受体的拮抗作用、神经激肽2受体的拮抗作用等等治疗的其它疾病状态和病症的方法，其中所述方法包括将有效量的一种或多种本文所述取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其衍生物和类似物(包括式(I)、(II)或(III)化合物)给予需要减轻这样的疾病状态或病症的患者的步骤；或所述方法包括将本文所述组合物给予需要减轻这样的疾病状态或病症的患者的步骤，其中所述组合物包括有效量的一种或多种本文所述取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高丝氨酸的类似物及其衍生物和类似物(包括式(I)、(II)或(III)化合物)和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
附图简述
图1所示为通过在用人V1a受体转染的CHO细胞中进行的竞争性结合试验的实施例9B的人V1b结合亲合力(Ki＝0.07nM)。
详述
在本文所述式中使用的一般化学术语具有其常规一般含义。举例而言，术语“烷基”指直链或任选支链饱和烃，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。
术语“环烷基”指直链或任选支链饱和烃，至少其部分形成环，所述环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。
术语“烯基”指包括至少一个双键的直链或任选支链烃，包括但不限于乙烯基(vinyl或ethenyl)、烯丙基或丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁二烯基等等。
术语“炔基”指包括至少一个三键的直链或任选支链烃，包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、己-4-烯基-2-炔基等等。
术语“芳基”指芳香环或杂芳香环，包括例如如下基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、苯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、茚满基、芴基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等等。
术语“任选取代”指一个或多个(例如1-约3个)氢原子被一个或多个取代基取代。取代基包括但不限于例如以下基团：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、硝基、卤素、羧基、氰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、羧酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基烷基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基等等。
术语“杂环”指非芳香环结构，其拥有一种或多种杂原子(例如氮、氧、硫等)并包括例如如下基团：四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等等。
术语“烷氧基”指通过氧连接的烷基或环烷基取代基，包括例如以下基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等等。
术语“酰基”包括术语例如“烷酰基”和“芳酰基”，指通过羰基连接的烷基、烯基、烷基、芳基等等。例示性酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、环己酰基、任选取代的苯甲酰基等等。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“烷酰氧基”包括例如以下基团：甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、正丁酰氧基、新戊酰氧基和类似的低级烷酰氧基。
术语“任选取代的C1-C4烷基”、“任选取代的C3-C8环烷基”和“任选取代的C2-C4烯基”分别指烷基、环烷基或烯基，任选被本文所述取代基取代，取代基包括但不限于羟基、被保护的羟基、烷基、被保护的羧基、氨基甲酰基、苄硫基、烷硫基等等。
所用术语“(C1-C4烷基)”例如“芳基(C1-C4烷基)”、“(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)”等指1-4个碳原子的饱和线性或支链二价烷基链，其含芳基、C1-C4烷氧基等作为取代基并包括例如以下基团：例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、α-甲基苯甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基等等。
术语“任选取代的苯基”意为任选被一种或多种取代基取代的苯基基团，取代基独立选自例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基、磺酰氨基、氰基、氨基甲酰基、氨基、单(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰胺基和吲哚-2-基。
术语“被保护的氨基”指在制备或后续反应期间被可用于保护氮(例如β-内酰胺环上的氮)的保护基保护的胺。这样的基团的实例为苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)等等。
术语“被保护的羧基”指被通常用于暂时封阻酸性羧基的常规保护基保护或封阻的羧基。这样的基团实例包括低级烷基(例如叔丁基)、卤素取代的低级烷基(例如2-碘乙基和2，2，2-三氯乙基)、苯甲基和取代的苯甲基(例如4-甲氧基苯甲基和4-硝基苯甲基、联苯甲基)、烯基(例如烯丙基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二乙基甲硅烷基)和类似的羧基-保护基。
应该理解，在本文所述实施方案中，例证性的烷基变体为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基等等；例证性的烯基变体为C2-C6烯基，例如乙烯基、烯丙基等等；例证性的炔基变体为C2-C6炔基，例如乙炔基、丙炔基等等；例证性的烷氧基变体为C1-C4烷氧基，例如甲氧基、戊-3-氧基等等；例证性的烷硫基变体为C1-C4烷硫基，例如乙硫基、3-甲基丁基-2-硫基等等；例证性的烷基羰基变体为C1-C3烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基等等；例证性的环烷基变体为C3-C8环烷基；例证性的环烯基变体为C3-C9环烯基，例如苧稀基、蒎烯基等等；例证性的任选取代的芳烷基变体为任选取代的芳基(C1-C4烷基)；例证性的任选取代的芳基烯基变体为任选取代的芳基(C2-C4烯基)；例证性的任选取代的芳基炔基变体为任选取代的芳基(C2-C4炔基)；例证性的烷氧基烷基变体为(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)；例证性的任选取代的杂芳烷基变体为任选取代的杂芳基(C1-C4烷基)；和例证性的烷氧基羰基变体为C1-C4烷氧基羰基。
本文所用术语“拮抗剂”指完全或部分拮抗剂。尽管任何固有活性的部分拮抗剂都可能有用，但部分拮抗剂例示性地表现出至少约50％的拮抗剂作用或至少约80％的拮抗剂作用。所述术语还包括作为血管加压素V1b受体的拮抗剂的化合物。应该理解，本文所述例示性方法需要治疗有效量的血管加压素V1b受体拮抗剂；因此，可给予较高剂量的对血管加压素V1b受体表现出部分拮抗作用的化合物，以展示足够的抑制血管加压素作用或血管加压素激动剂作用的拮抗剂活性。
在式(I)化合物的一个方面，A为单取代的氨基、双取代的氨基或在氮原子处连接的任选取代的含氮杂环。
在另一方面阐述式(I)化合物，其中Q为氧，n为2。在另一方面阐述式(I)化合物，其中Q为硫，n为1或2。在另一方面阐述式(I)化合物，其中Q为硫，n为2，R5′为烷基或任选取代的芳烷基。在另一方面阐述式(I)化合物，其中Q为硫，n为2，R5′为烷硫基或任选取代的芳基烷硫基。
在式(II)和(III)化合物的一个方面，芳基为任选取代的苯基，包括苯基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、氰基苯基等等；任选取代的吡啶基，包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、烷基2-吡啶基、烷基3-吡啶基和烷基4-吡啶基、卤代2-吡啶基、卤代3-吡啶基和卤代4-吡啶基等等；和任选取代的萘基，包括2-萘基和3-萘基、烷基萘基、羟基萘基、烷氧基萘基、卤代萘基等等。
在另一方面，阐述式(II)化合物，其中芳基为任选取代的苯基，包括苯基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、卤代苯基、氰基苯基等等；任选取代的吡啶基，包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、烷基2-吡啶基、烷基3-吡啶基和烷基4-吡啶基、卤代2-吡啶基、卤代3-吡啶基和卤代4-吡啶基等等；和任选取代的萘基，包括2-萘基和3-萘基、烷基萘基、羟基萘基、烷氧基萘基、卤代萘基等等。
在另一方面，阐述式(II)化合物，其中R5′为任选取代的烷基，包括任选取代的C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。在另一方面，阐述式(II)化合物，其中R5′为任选取代的芳基(C1-C4烷基)，包括苯基(C1-C4烷基)或任选取代的芳基(C1-C2烷基)。
在另一方面，阐述式(III)化合物，其中n′和m′各为整数1。
在另一方面，阐述式(II)和(III)化合物，其中芳基为任选取代的苯基。在另一方面，阐述式(II)和(III)化合物，其中m和m′各为整数1。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为单取代的氨基。在另一方面，阐述式(I)化合物，其中A为双取代的氨基。在另一方面，阐述式(I)化合物，其中A为在氮原子处连接的任选取代的含氮杂环。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为式R14XN-的氨基基团；其中R14选自氢、羟基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基羰基(包括C1-C4烷氧基羰基)和苯甲基；和其中X选自烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基烷基(包括(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基))、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括任选取代的芳基(C1-C4烷基))和基团Y、Y-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中Y为杂环。在式(I)、(II)和(III)化合物变体中，R14为氢。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式R14XN-的杂环，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成杂环，例如选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基的杂环；其中所述杂环任选被如上所定义的R10、R12、R6R7N-或R6R7N-(C1-C4烷基)取代。
在一变体中，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌啶基，该哌啶基任选被以下基团在4-位取代：羟基、烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基(包括C1-C4烷氧基)、烷氧基羰基(包括(C1-C4烷氧基)羰基)、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、联苯甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基(C1-C4烷基)。
在另一变体中，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌嗪基，所述哌嗪基任选被以下基团在4-位取代：烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括任选取代的芳基(C1-C4烷基)、α-甲基苯甲基等)、N-烷基乙酰胺-2-基(包括N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基)、N-(环烷基)乙酰胺-2-基(包括N-(C3-C8环烷基)乙酰胺-2-基)、R6R7N-、R6′R7′N-或烷氧基羰基(包括(C1-C4烷氧基)羰基)。
在另一变体中，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式R14XN-的双取代的氨基，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌啶基任选在4-位被烷基(包括C1-C4烷基)或杂环基(C1-C4烷基)取代。
在另一变体中，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式R14XN-的双取代的氨基，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌啶基在4-位任选被哌啶基(piperadinyl)(C1-C4烷基)、哌嗪基(C1-C4烷基)或吡咯烷基(C1-C4烷基)取代。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为单取代的氨基。在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为双取代的氨基。在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为在氮原子处连接的任选取代的含氮杂环。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式XNH-的单取代的氨基，其中X选自烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基烷基(包括(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基))、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括任选取代的芳基(C1-C4烷基))和基团Y、Y-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中Y为杂环。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式R14XN-的双取代的氨基；其中R14选自羟基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基羰基(包括C1-C4烷氧基羰基)和苯甲基；和其中X选自烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基烷基(包括(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基))、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括任选取代的芳基(C1-C4烷基))和基团Y、Y-(C1-C4烷基)、R6R7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中Y为杂环。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式R14XN-的任选取代的杂环，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成所述杂环，例如选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基的杂环；其中所述杂环任选被如上所定义的R10、R12、R6R7N-或R6R7N-(C1-C4烷基)取代。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌啶基任选在4-位被以下基团取代：羟基、烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基(包括C1-C4烷氧基)、烷氧基羰基(包括(C1-C4烷氧基)羰基)、羟基烷氧基烷基(包括(羟基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、R6R7N-、R6R7N-烷基(包括R6R7N-(C1-C4烷基))、联苯甲基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C4烷基)或哌啶-1-基(C1-C4烷基)。
在另一方面，阐述式(I)、(II)和(III)化合物，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌嗪基，所述哌嗪基任选在4-位被以下基团取代：烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括任选取代的芳基(C1-C4烷基)、α-甲基苯甲基等)、N-烷基乙酰胺-2-基(包括N-(C1-C5烷基)乙酰胺-2-基)、N-(环烷基)乙酰胺-2-基(包括N-(C3-C8环烷基)乙酰胺-2-基)、R6R7N-，R6′R7′N-或烷氧基羰基(包括(C1-C4烷氧基)羰基)。
阐述例示性的式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为式具式R14XN-的双取代的氨基，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌啶基任选在4-位被烷基(包括C1-C4烷基)或杂环基(C1-C4烷基)取代。
阐述例示性的式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式R14XN-的双取代的氨基，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌啶基任选在4-位被哌啶基(C1-C4烷基)、哌嗪基(C1-C4烷基)或吡咯烷基(C1-C4烷基)取代。
阐述例示性的式(I)、(II)和(III)化合物，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成高哌嗪基，所述高哌嗪基任选在4-位被烷基(包括C1-C4烷基)、芳基或芳基(C1-C4烷基)取代。
阐述例示性的式(I)、(II)和(III)化合物，其中A为具式R14XN-的双取代的氨基，其中R14和X与连接的氮原子共同形成选自吡咯烷酮基、哌啶烷酮基、2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-1-基和1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基的杂环。
在式(I)、(II)或(III)化合物的另一方面中，R3为选自以下的结构：
Figure A20068003427600271
其中R10和R11各自独立选自氢、任选取代的烷基(包括C1-C6烷基)、任选取代的环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基烷基(包括C1-C4烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(包括C1-C5烷基羰基氧基)、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))、任选取代的芳烷氧基(包括芳基(C1-C4烷氧基))、任选取代的芳烷基羰基氧基(包括芳基(C1-C4烷基羰基氧基))、二苯基甲氧基和三苯基甲氧基；和
R12选自氢、烷基(包括C1-C6烷基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、烷氧基羰基(包括C1-C4烷氧基羰基)、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳烷基(包括芳基(C1-C4烷基))和任选取代的芳酰基。
在另一方面，阐述式(I)、(II)或(III)化合物，其中R3选自以下的结构：
其中R10、R11和R12如本文所定义。
在另一方面，阐述式(I)、(II)或(III)化合物，其中R3为选自以下的结构
Figure A20068003427600282
其中R10、R11和R12如本文所定义。
在另一方面，阐述式(I)、(II)或(III)化合物，其中R3为选自以下的结构：
Figure A20068003427600291
其中R10、R11和R12如本文所定义。
应该理解，可以可能的方式将本文所述本发明前述实施方案、方面和变体组合起来，以定义另外的实施方案、方面和变体。举例而言，在另一方面，阐述式(I)、(II)或(III)，其中A为具式R14XN-的双取代的氨基，其中R14和X与所连接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌啶基任选在4-位被烷基(包括C1-C4烷基)或杂环基(C1-C4烷基)取代；和R3为结构
Figure A20068003427600292
其中R10和R11如本文所定义。
本文所述化合物拥有氮杂环丁酮核心结构，该结构包括在C(3)和C(4)的不对称碳原子，其造成四种立体异构体构象，其如下所示：
Figure A20068003427600293
因此，本文所述化合物可作为单非对映异构体、作为外消旋混合物或作为各种非对映异构体混合物存在。应该理解，在有些应用中，可使用某些立体异构体或立体异构体混合物，而在其它应用中，可使用其它的立体异构体或立体异构体混合物。在某些实施方案中，阐述单一立体异构体，例如具(3S，4R)-非对映异构体构象的氮杂环丁酮核心结构。
还应理解，荷有R1的α-碳原子也是手性的。此外，为R1、R2、R3、R4和A选择的基团还可包括手性中心。举例而言，当R3为4-取代的噁唑烷-2-酮-3-基时，该环的4-位不对称。另外，当R3为2，5-双取代的噁唑烷-4-酮-3-基或1，2，5-三取代的咪唑烷-4-酮-3-基时，那些环的2-和5-碳各不对称。最后，当R3为琥珀酰亚氨基并R14和R15之一为氢时，荷有非氢取代基的碳原子也不对称。因此，式(I)、(II)或(III)可共同代表另外的立体异构体。尽管本说明书涵盖化合物所拥有的立体化学纯度的所有组合，但应该理解，在很多情况下，至少上述这些手性中心之一可作为单一绝对构象存在于本文所述化合物中。在一个例示性方面，本文所述化合物具有(αR，3S，4R)绝对构象或(αS，3S，4R)绝对构象。
本文所述化合物的例示性实施方案包括式(I)、(II)或(III)化合物结构型，其中：
A为R5O-；
A为R5O-和R5为C1-C6烷基；
A为R5O-，R5为任选取代的芳基(C1-C4烷基)；
A为式XNH-单取代的氨基；
A为具式R14XN-的双取代的氨基；
A为XNH-或R14XN，X为任选取代的芳基(C1-C4烷基)；
A为XNH-或R14XN，X为R6R7N-(C1-C4烷基)；
A为XNH-或R14XN，X为R6R7N-(C1-C4烷基)，R6和R7与所连接的氮原子共同形成杂环；
A为R14XN和R14，X与所连接的氮原子共同形成杂环；
A为R14XN，R14和X与所连接的氮原子共同形成杂环，所述杂环任选被任选取代的杂环基(C1-C4烷基)取代；
A为R14XN，R14和X与所所连接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌啶基任选在4-位被杂环基(C1-C4烷基)(包括哌啶基(C1-C4烷基)、哌嗪基(C1-C4烷基)和吡咯烷基(C1-C4烷基))取代；
A为XNH-或R14XN-，X为任选取代的芳基(C1-C4烷基)；
A为XNH-或R14XN-，X为任选取代的芳基(C1-C4烷基)，芳基为任选取代的苯基；
R1为氢；
R1为C1-C6烷基；
R1为C1-C2烷基；
R2为氢；
R2为C1-C2烷基；
R2为甲基；
R2为甲硫基；
R2为氰基；
R3为4-取代的噁唑烷-2-酮-3-基；
R3为4，5-双取代噁唑烷-2-酮-3-基；
R3为2-取代噁唑烷-4-酮-3-基；
R3为2-取代咪唑烷-4-酮-3-基；
R3为1，2-双取代咪唑烷-4-酮-3-基；
R3为5-取代咪唑烷-2-酮-1-基；
R3为4，5-双取代咪唑烷-4-酮-1-基；
R4为任选取代的2-芳基乙烯-1-基；
R4为任选取代的2-芳基乙炔-1-基；
R5′为C1-C6烷基；
R5′为任选取代的芳基(C1-C4烷基)；
本文所述化合物的另外例示性实施方案包括式(II)化合物结构型，其中A、R5、X、R14、R1、R2、R3和R4如上所述；其中芳基为苯基、取代的苯基或4-取代的苯基。
应该理解，可组合上述化合物的结构型以形成另外的例示性结构型。上述化合物的结构型的另外组合涵盖于本发明中。
化合物的另外的例示性结构型由下式阐述：
其中Ar为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的呋喃基或任选取代的噻吩基；A为连接在氮原子上的含氮杂环，任选被杂环基(C1-C4烷基)取代；和R5′为任选取代的芳烷基，包括芳基(C1-C4烷基)。
化合物的另外的例示性结构型由下式阐述：
其中Ar为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的呋喃基或任选取代的噻吩基；A为连接在氮原子上的含氮杂环，任选被杂环基(C1-C4烷基)取代；和R5′为任选取代的芳烷基，包括芳基(C1-C4烷基)。
化合物的另外的例示性结构型由下式阐述：
Figure A20068003427600323
其中Ar为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的呋喃基或任选取代的噻吩基；A为连接到氮原子上的含氮杂环，任选被杂环基(C1-C4烷基)取代；n为1、2或3；和芳基为任选取代的苯基或任选取代的萘基。
在另一实施方案中，本文所述化合物包括碱性氨基基团。这样的胺能与多种无机和有机酸形成盐，以形成药学上可接受的酸加成盐。应该理解，在本文所述式化合物为油状物而非固体情况下，能够形成固态加成盐的那些化合物将方便操作和给予本文所述化合物。常用于形成这样的盐的酸为无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等)和有机酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等)。由此这样的药学上可接受的盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸单氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等等。优选药学上可接受的盐为与盐酸、三氟乙酸、马来酸或反丁烯二酸形成的盐。
本文所述化合物用于血管加压素V1a、V1b和V2受体的拮抗作用的方法。这样的拮抗作用用于治疗一直与哺乳动物中该受体联系在一起的多种病症和疾病。可通过给予本文所述化合物治疗的哺乳动物例如人类。
在另一实施方案中，本文还阐述穿过血脑屏障的化合物。应该理解，穿过血脑屏障的化合物在治疗对血管加压素的拮抗作用敏感的各种疾病状态中有更广阔的应用。举例而言，应该理解，在抑郁症中目前有公认的独特的亚型。
在另一实施方案中，阐述制备式(I)、(II)或(III)化合物的方法。在一个方面，阐述制备下式化合物的方法：
Figure A20068003427600341
其中W为如本文各种实施方案所述的QR5′或芳基；Ar1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R1、R2、R4、n和A如本文各种实施方案所述。所述方法包括使下式式(A)化合物与下式式(B)化合物反应的步骤：
Figure A20068003427600343
其中W′为如本文各种实施方案所述的-QR5′或芳基，或W′为QR5′或芳基的被保护的形式，其可去保护或被转化为-QR5′或芳基。在该方法的一个方面，当Q为氧时n为2。在一个变体中，阐述制备上式化合物的方法，其中R4为任选取代的芳基乙烯基。所述方法包括使式(A)化合物与下式化合物反应的步骤：
Figure A20068003427600351
其中W′如本文各种实施方案所述的-QR5′或芳基，或W′为QR5′或芳基的被保护的形式，其可去保护或被转化为-QR5′或芳基。在该方法的一个方面，当Q为氧时n为2。
通过本领域已知的合成，以及通过本文所述的各种方法，通常可制备本文所述2-(氮杂环丁酮-1-基)乙酸酯和酰胺、其类似物和衍生物。作为对式(I)、(II)和(III)化合物举例，当用存于合适的所选溶剂中的碱处理时，通过其合适的取代乙酸衍生物(i)和亚胺酯(ii)的2+2环加成，可得到本文所述2-(氮杂环丁酮-1-基)烷二酸酯，其如合成流程I所述，其中Z为羟基或离去基团，整数n和A、R1、R2、R3和R4部分如前所述。下文所用术语“离去基团”指存在于可被亲核试剂取代的活化碳原子上的取代基，例如卤素、酰氧基、苯甲酰氧基等等。合成流程I所述化学适用于带有酯基、硫酯或酰胺部分的亚胺(ii)。
合成流程I
Figure A20068003427600352
合适亚胺(ii)的制备、所需的乙酰卤化物或酐(i)的代表性实例的制备和环加成步骤通常阐述于美国专利第4,665,171号和第4,751,299号中，其内容在此引作参考。应该了解，当化合物(ii-a)或其氧化形式(例如亚砜或砜)中的Q为硫时，某些反应条件可能不能兼容。在那些情况下，可使用合适的所选保护基阻断不需要的硫反应。例示性的硫保护基阐述于Greene和Wuts“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley和Sons，NewYork，1991，其内容在此引作参考。
在一个例示性变体中，R3为4-取代噁唑烷-2-酮-3-基或1，4，5-三取代咪唑烷-2-酮-3-基。从对应的(4-取代噁唑烷-2-酮-3-基)或(1，4，5-三取代咪唑烷-2-酮-3-基)乙酰卤或酐，可制备需要R3为4-取代噁唑烷-2-酮-3-基或1，4，5-三取代咪唑烷-2-酮-3-基的那些式(I)、(II)和(III)化合物。从合适的取代的氨基乙酸可得到酰卤或酐。首先将氨基乙酸转化为氨基甲酸盐，然后还原提供对应的醇。然后将醇环化到4-取代噁唑烷-2-酮，随后用卤代乙酸酯N-烷基化。水解该酯，将得到的酸转化为乙酰卤化物或酐(i)。包括在该合成路径和本文所述随后合成路径中的例示性噁唑烷酮，包括以下市购化合物。
Figure A20068003427600361
  R10   R11
  (4R)-甲基   (5S)-苯基
  (4R)-甲基   二苯基
  (4S)-苯基   (5R)-苯基
  (4S)-苯基   二苯基
  (4S)-苯甲基   二甲基
  (4S)-叔丁基   二苯基
  (4R)-苯甲基   H
  (4R)-异丙基   H
  R10   R11
  (4S)-甲基   (5R)-苯基
  (4R)-苯基   (5S)-苯基
  (4S)-叔丁基   H
  (4S)-1H-吲哚-3-基甲基   H
  (4S)-苯甲基   H
  (4S)-二苯基甲基   H
  (4S)-异丙基   H
包括在该合成路径和本文所述随后合成路径中的例示性咪唑烷酮和咪唑烷二酮(imidazolidindione)，包括以下市购化合物。
Figure A20068003427600371
 R10   R11   R12
 H   H   2-甲氧基苯基
 H   H   4-甲氧基苯基
 H   H   2-甲基苯基
 H   H   3-甲基苯基
 H   H   4-甲基苯基
 R10   R11   R12
 H   H   乙酰基
 H   H   苯基
 (4S)-苯基   (5R)-甲基   甲基
 H   H   甲基
 H   H   叔丁基
Figure A20068003427600372
     
Figure A20068003427600373
  R10   R11  R12
  (2S)-叔丁基  (5S)-苯甲基
  (5S)-苯甲基   二甲基  甲基
  H   (2R)-叔丁基  甲基
  R10   R12   Q
  甲基   苯基   S
在另一例示性变体中，R3为2，5-二取代噁唑烷-4-酮-3-基或1，2，5-三取代咪唑烷-4-酮-3-基。从对应的(2，5-二取代噁唑烷-4-酮-3-基)或(1，2，5-三取代咪唑烷-4-酮-3-基)乙酰氯或酐，可分别制备需要R3为2，5-二取代噁唑烷-4-酮-3-基或1，2，5-三取代咪唑烷-4-酮-3-基的那些式(I)、(II)和(III)化合物。用于制备这些反应物的反应条件阐述于美国专利第4,772,694号中，其在此引作参考。简言之，从α-羟基酸或α-氨基酸可分别得到所需的噁唑烷酮或咪唑烷酮。通过在酸存在下将α-氨基酸(R11)-CH(NH2)CO2H转化为氨基-被保护的酰胺，然后使酰胺与醛(R10)-CHO缩合，形成3-被保护的咪唑烷-4-酮，来制备咪唑酮，其中R10和R11如上所定义。可用合适的试剂使1-位功能化，以引入R12并使3-位去保护，其中R12如上所定义。然后用卤代乙酸酯使咪唑烷-4-酮环烷基化，该酯被脱酯化，将得到的乙酸转化为所需的酰卤或酐(i)。从对应的α-羟基酸(R11)-CH(OH)CO2H以类似的方式制备所需的噁唑烷酮。
在另一例示性变体中，R3为琥珀酰亚氨基。从对应的2-(琥珀酰亚氨基)乙酰卤化物或酐制备需要R3为琥珀酰亚氨基的那些式(I)、(II)和(III)化合物。制备这些反应物的化学阐述于美国专利第4,734,498号中，其在此引作参考。简言之，可从酒石酸或当R10和R11之一为氢时从苹果酸获得这些试剂。将酒石酸酰化或O-烷化，用酸酐与对应的二酰基或二-O-烷基酒石酸作用，以形成琥珀酸酐，琥珀酸酐与氨基乙酸酯反应，首先形成非环半酰胺酯，然后使其环化为3，4-二取代琥珀酰亚氨基乙酸酯。使酯基脱酯，将得到的酸转化为对应的酰卤或酐(i)。通过在如上述形成琥珀酰亚胺后形成琥珀酸酐，可用苹果酸得到单-取代的琥珀酰亚氨基乙酰卤化物或酐。
在另一例示性变体中，R3为在N位取代的胺或N′-取代的脲。从对应的苯二酰亚胺基保护的3-氨基类似物制备需要R3为在N位取代的胺或N′-取代的脲的那些式(I)、(II)和(III)化合物。用常规方法例如通过用肼等处理，可除去苯邻二甲酰亚胺保护基。胺一旦被释出，就可被多种烷基和环烷基卤化物和硫酸酯(例如甲基碘化物、异丙基溴化物、硫酸二乙酯、环丙基甲基溴化物、环戊基碘化物等)中的任一种烷化。这样的胺还被酰卤、酸酐、异氰酸盐、异硫氰酸酯(例如乙酰氯、丙酸酐、异氰酸甲酯、3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯等)酰化。
用于合成流程I的碱另外包括脂肪族叔胺(例如三甲胺和三乙胺)、环叔胺(例如N-甲基哌啶和N-甲基吗啉)、芳香胺(例如吡啶和二甲基吡啶)和其它有机碱(例如1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU))。
用于合成流程I中所述反应的溶剂另外包括二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、乙腈、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。应该了解，通过选择上述各手性中心的所想要的构象，用本文所述过程可制备这些化合物的任何想要的立体化学构象。通过使用光学纯的原料，或通过用标准技术在合成两个前述结构式期间的方便时候分离光学异构体混合物，可完成这样的选择。
也可用缺乏取代基R2、R3、R4或R1-取代的N-烷二酸或烷氧基烷酸部分，但拥有能够通过随后的化学转化为所述用于式(I)、(II)和(III)化合物的这类基团得到制备的取代基制备氮杂环丁酮环。一般而言，依据Mattingly等载于J.Am.Chem.Soc.(1979)，101，3983和Accts.Chem.Res.(1986)，19，49(其内容在此引作参考)中的方法，经由N-C(4)环化可制备氮杂环丁酮，例如如流程II所述将酰基羟肟酸酯(acylhydroxamate)(iv)环化为氮杂环丁酮中间体(v)，其阐明为式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和A如上所定义。应该了解，其它的羟肟酸酯例如烷基羟肟酸酯、芳基羟肟酸酯等适于实施环化。
合成流程II
随后将酰氧基氮杂环丁酮(v)用常规方法化学转化以引入例如R1-取代氨基酸亚胺，这将例示性地产生式(I)、(II)和(III)化合物。
依据Rajendra和Miller载于J.Org.Chem.(1987)，52，4471和Tetrahedron Lett.(1985)，26，5385(其内容在此引作参考)的方法，可供选择的形成中间体氮杂环丁酮的环化(其可进一步合成式(I)、(II)和(III)化合物)，可通过将酰基羟肟酸酯(vi)氧化性环化为中间体氮杂环丁酮(vii)而发生，其如合成流程III所述，并如对式(I)化合物的描述，其中R2和R3如上所定义，L为离去基团，例如卤化物。流程III中的基团R代表所选择的烷基或芳基部分，以在随后的转化中产生如上所定义的R4。举例而言，R可为基团ArCH2-，其中Ar为任选取代的芳基，如在(vii-a)中，以便氧化性除去HBr产生想要的R4，例如苯乙烯基，如在(vii-b)中。应该了解，从R合成R4并不必要在环化后立即进行，可在合成式(I)、(II)和(III)化合物的其它步骤后便利地进行。应该进一步了解，所示酰基羟肟酸酯的备选基团例如烷基羟肟酸酯、芳基羟肟酸酯等，适用于实施环化。
合成流程III
Figure A20068003427600401
仍可将其它有用的中间体例如氮杂环丁酮基乙酸衍生物(x)转化为式(I)、(II)和(III)化合物，其如合成流程IV中式(I)化合物的合成所示，如对式(I)化合物的描述，其中R1、R2、R3、R4、A和n如上所定义。对于式(I)化合物，(x)阴离子的烷化可实现引入R1部分和羧酸衍生物R5′-Q-(CH2)n-。
合成流程IV
Figure A20068003427600411
将乙酸衍生物(x)去质子化，随后用对应于R1-Z的烷基卤化物烷化，其中Z为离去基团，得到中间体(xi-a)。(xi-a)阴离子可例示性地用化合物Z′-(CH2)nQR5′烷化以得到式(I)化合物，其中Z′为离去基团。
用非亲核碱处理合适的溶剂(例如四氢呋喃、二氧杂环己烷或二乙基醚)中的2-(3，4-二取代氮杂环丁烷-2-酮-1-基)乙酸衍生物(x)或(xi)溶液，分别得到(x)或(xi)的阴离子。用于该转化的合适的碱包括二异丙氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。然后使阴离子与合适的亲电试剂反应，得到想要的化合物。由式芳基-(CH2)n-Z代表的例示性亲电试剂产生对应的化合物。
前述合成方法通常可用于制备本文所述化合物，所述化合物包括但不限于丝氨盐、高丝氨盐、半胱氨酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸、高苯丙氨酸和另外的同源物。另外，那些相同的合成可用于制备其类似物和衍生物，例如酪氨酸类似物、萘基和取代的萘基类似物、含硫化合物的氧化实施方案、含硫化合物的二硫化物实施方案、含硫化合物的氧化的二硫化物实施方案等等。
或者，通过将末端羟基转化为离去基团例如卤素、烷基或芳基磺酰基、酰氧基等，可从丝氨酸和高丝氨酸化合物制备二硫化物实施方案，以制备式(I)或(III)化合物，其如流程V所示并阐明为了式(I)化合物。
合成流程V
Figure A20068003427600421
用常规方法，可将丝氨酸和高丝氨酸化合物转化为式(xii)化合物，其中L为离去基团。然后通过与硫化物阴离子、二硫化物阴离子、亚砜阴离子或磺酰基阴离子作用，可将化合物(xii)转化为化合物(xiii)，其中R15如本文所定义，m为1或2。应该了解，在制备化合物(xiii)中，其它亲核试剂包括磺酰硫基也可用于替代离去基团L。
或者，通过用氧化剂例如基于过氧基的氧化剂等处理，由本文所述硫醚或二硫化物化合物的亲核取代作用可合成氧化的硫原子。典型的氧化剂包括过氧化氢、过氧化物、过氧酸等等。应该了解，在二硫化物氧化情况下，两个硫原子中仅一个可遭受氧化。应该进一步了解，在这样的情况下，更接近供电子基团的硫原子可被选择性氧化。
或者，通过用氧化剂例如基于过氧基的氧化剂等处理，由本文所述硫醚或二硫化物化合物的常规作用可合成氧化的硫原子。典型的氧化剂包括过氧化氢、过氧化物、过氧酸等等。应该了解，在二硫化物氧化情况下，两个硫原子中仅一个可遭受氧化。应该进一步了解，在这样的情况下，更接近供电子基团的硫原子可被选择性氧化。
如流程I-V所述制备的化合物可为纯的非对映异构体、非对映异构体混合物或外消旋体。化合物的真实的立体化学组成应由特定的反应条件、取代基组合和所用的试剂的立体化学或光学活性来规定。应该了解，若需要，通过色谱法或分部结晶用标准方法可分离非对映异构体混合物，以提供单非对映异构体。特别地，合成流程II、III和IV中所述反应在荷R1的碳原子上产生了新的手性中心。
也业已阐述替代合成，包括用于制备β-内酰胺抗生素的取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)乙酸酯和酰胺的结构型的几个成员的合成。参见例如美国专利第4,751,299号。
以下制备和实例进一步阐明本文所述本发明的例示性的化合物，包括这样的化合物的合成，但这样的例示性制备和实例并非意欲并不应该被认为是以任何方式限制本发明范围。除非另外指出，否则所有的反应都在环境温度下进行，所有的蒸发都在真空下进行。通过标准分析技术来鉴别以下所述所有化合物，包括核磁共振波谱分析(NMR)和质谱分析(MS)。
实施例
以下每一个制备的实施例都展示了与指定结构一致的1HNMR光谱。还用FAB+实施质谱分析以观察对应的(M+H)+母离子。
实施例1A.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯
用催化量的无水二甲基甲酰胺(85μL/毫克当量的乙酸衍生物)处理200mL二氯甲烷中的1.0当量的(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(Evans，美国专利第4,665,171号)和1.3当量的草酰氯溶液，导致大量气体逸出。45分钟后所有的气体选出终止，减压下浓缩该反应混合物，真空下干燥2h后得到标题化合物，为类白色固体。
实施例1B.(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯
除了用(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸代替(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸外，按实施例1A方法制备(参见Evans和Sjogren，Tetrahedron Lett.26：3783(1985))。
实施例1C.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯
用催化量的无水DMF(85μL/mmole的丙酸衍生物)处理200mL CH2Cl2(150mL/g的丙酸衍生物)中的1当量的实施例3A和1.3当量的草酰氯溶液，导致大量气体选出。45分钟后所有的气体选出终止，减压下浓缩该反应混合物，真空下干燥2h后得到标题化合物，为类白色固体。
实施例2A.(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸甲酯
用5当量的乙酰氯处理20mL无水甲醇中的(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸(1g，4.52mmol)(Evans于美国专利第4,665,171号中)溶液，每小时一次，总共20当量。将得到的溶液搅拌过夜。让得到的残留物在蒸发MeOH后重溶于30mL CH2Cl2，用50mL饱和碳酸钠水溶液处理。蒸发有机层并干燥(MgSO4)，得到标题化合物，为无色油状物。(1.001g，94％)；1H NMR(CDCl3)δ3.37(d，J＝＝18.0Hz，1H)，3.69(s，3H)，4.13(t，J＝8.3Hz，1H)，4.28(d，J＝18.0Hz，1H)，4.69(t，J＝8.8Hz，1H)，5.04(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.36-7.42(m，3H)。
实施例2B.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯
于-78℃，用4.68mL(4.68mmol)的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液处理10mL无水THF中的实施例2A(1g，4.25mmol)的溶液。在加入MeI(1.59mL，25.51mmol)之前将该反应混合物于约-70℃搅拌1h。一旦完成氮杂环丁酮的转化，用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并在EtOAc和水之间分配。用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到的有机层，得到标题化合物(非对映体混合物)，为白色固体(1.06g，93％)；1H NMR(CDCl3)δ1.07/1.53(d/d，J＝7.5Hz，3H)，3.59/3.74(s/s，3H)，3.85/4.48(q/q，J＝7.5Hz，1H)，4.10-4.14(m，1H)，4.60-4.64/4.65-4.69(m/m，1H)，4.88-4.92/4.98-5.02(m/m，1H)，7.24-7.40(m，5H)。
实施例3A.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)丙酸
于0℃向存于35mL MeOH的实施例2B(1g，4.01mmol)溶液中加入14.3mL(12.04mmol)存于水的0.84M LiOH溶液。然后将反应混合物于环境温度搅拌3h.。一旦完成氮杂环丁酮水解，蒸发除去MeOH，将粗残留物溶于CH2Cl2，并用饱和氯化钠水溶液处理。干燥(MgSO4)并蒸发得到的有机层，得到标题化合物(外消旋混合物)，为白色固体(0.906g，96％)；1H NMR(CDCl3)δ1.13/1.57(d/d，J＝7.5Hz，3H)，3.75/4.50(q/q，J＝7.5Hz，1H)，4.10-4.16(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.92-5.03(m，1H)，7.32-7.43(m，5H)。
实施例4.从活化的酯衍生物形成酰胺的通用方法
N-苄氧羰基-L-天冬氨酸β-叔-丁基酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺
用0.68mL(4.74mmol)3-(三氟甲基)苯甲基胺处理20mL干四氢呋喃中的N-苄氧羰基-L-天冬氨酸β-叔-丁基酯α-N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.95g，4.64mmol，Advanced ChemTech)溶液。反应完成(TLC，60∶40正己烷/乙酸乙酯)后，蒸发混合物，在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配得到的油状物。蒸发有机层，得到2.23g(定量产量)标题化合物，为白色固体；1H  MR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，2.61(dd，J＝6.5Hz，J＝17.2Hz，1H)，2.98(dd，J＝3.7Hz，J＝17.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝5.9Hz，J＝15.3Hz，1H)，4.50-4.57(m，2H)，5.15(s，2H)，5.96-5.99(m，1H)，6.95(s，1H)，7.29-7.34(m，5H)，7.39-7.43(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)。
实施例5.水解叔丁基酯的通用方法
在环境温度搅拌存于甲酸的叔丁基酯衍生物溶液(通常为1g溶于10mL)，直到通过薄层色谱(二氯甲烷95％/甲醇5％)不再检测到酯，典型的潜伏时间大约3小时。减压下蒸发甲酸；在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配得到的固态残留物。蒸发有机层，得到类白色固体，其可直接用于进一步的反应，或若需要从合适的溶剂系统重结晶。
实施例6.从羧酸形成酰胺的通用方法
以N-苄氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁基酯α-(3-三氟甲基)苯甲酰胺举例。通过依次加入0.46mL(3.21mmol)3-(三氟甲基)苯甲基胺、0.44g(3.23mmol)1-羟基-7-苯并三唑和0.62g(3.23mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，处理3-4mL二氯甲烷中的1g(2.93mmol)N-苄氧羰基-D-天冬氨酸β-叔丁基酯一水合物(Novabiochem)的溶液。在环境温度下至少12小时后，或直到通过薄层色谱(95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱液)测定完成反应后，用饱和碳酸氢钠水溶液溶液和蒸馏水依次洗涤反应混合物。蒸发有机层，得到1.41g(定量产量)标题化合物，为类白色固体；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)；2.61(dd，J＝6.5Hz，J＝17.2Hz，1H)；2.98(dd，J＝4.2Hz，J＝17.2Hz，1H)；4.41(dd，J＝5.9Hz，J＝15.3Hz，1H)；4.50-4.57(m，2H)；5.10(s，2H)；5.96-6.01(m，1H)；6.91-7.00(m，1H)；7.30-7.36(m，5H)；7.39-7.43(m，2H)；7.48-7.52(m，2H)。
实施例6A.N-叔丁氧羰基-(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺(piperidinenamide)
按照实施例6的方法，使N-叔丁氧羰基-(S)-苯甲基-D-半胱氨酸(0.289g，0.93mmole)和4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶(0.192g，0.98mmole)在二氯甲烷(20mL)中化合，得到0.454g(定量产量)类白色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.89-1.15(m，2H)；1.39-1.44(m，16H)；1.54-1.61(m，4H)；1.62-1.71(m，1H)；2.21-2.35(m，5H)；2.49-2.58(m，2H)；2.66-2.74(m，1H)；2.79-2.97(m，1H)；3.67-3.76(m，3H)；4.48-4.51(m，1H)；4.72-4.75(m，1H)；5.41-5.44(m，1H)；7.19-7.34(m，5H)。
实施例7A.N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-O-(苯甲基)-D-丝氨酸叔丁基酯
在密闭烧瓶中于0℃，用乙酸叔丁酯(3mL)和浓硫酸(40μL)处理二氯甲烷(8mL)中的N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-O-(苯甲基)-D-丝氨酸(0.710g，1.70mmole)。一旦完成(TLC)，用二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钾水溶液(15mL)淬灭反应。用蒸馏水洗涤有机层并蒸发。通过急骤柱色谱(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化得到的残留物，得到0.292g(77％)无色油状物；1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；3.68(dd，J＝2.9Hz，J＝9.3Hz，1H)；3.87(dd，J＝2.9Hz，J＝9.3Hz，1H)；4.22(t，J＝7.1Hz，1H)；4.30-4.60(m，5H)；5.64-5.67(m，1H)；7.25-7.39(m，9H)；7.58-7.61(m，2H)；7.73-7.76(m，2H)。
实施例8A.O-(苯甲基)-D-丝氨酸叔丁酯
用三(2-氨基乙基)胺(2.75mL)处理二氯甲烷(5mL)中的实施例7A(0.620g，1.31mmol)5h.。用磷酸盐缓冲液(pH＝5.5)将得到的混合物洗涤2次，用饱和碳酸氢钾水溶液洗涤一次，蒸发，得到0.329g(定量产量)标题化合物，为类白色固体；1HNMR(CD3OD)δ1.44(s，9H)；3.48(dd，J＝J′＝4.2Hz，1H)；3.61(dd，J＝4.0Hz，J＝9.2Hz，1H)；3.72(dd，J＝4.6Hz，J＝9.2Hz，1H)；4.47(d，J＝12.0Hz，1H)；4.55(d，J＝12.0Hz，1H)；7.26-7.33(m，5H)。
实施例9.从亚胺和乙酰氯形成2-氮杂环丁酮的通用方法
步骤1：由氨基酸衍生物形成亚胺的通用方法
依次用1当量的合适的醛和干燥剂(例如硫酸镁或硅胶)处理二氯甲烷中的1当量的α-氨基酸酯或酰胺溶液，干燥剂的量为每克起始α-氨基酸酯或酰胺约2克干燥剂。在环境温度下搅拌反应物直至通过薄层色谱测量消耗了所有的反应物。反应通常在1小时内完成。然后过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤饼，减压下浓缩滤出液，得到所需的亚胺，其用于随后的步骤中。
步骤2：亚胺和乙酰氯的2+2环加成的通用方法
将亚胺(10mL二氯甲烷/1克亚胺)的二氯甲烷溶液冷却到0℃。向该冷却溶液中加入1.5当量的合适的胺，通常为三乙胺，接着逐滴加入1.1当量的合适的乙酰氯的二氯甲烷溶液，例如阐述于实施例1A(10mL二氯甲烷/1gm合适的乙酰氯)中的溶液。使反应混合物经1小时升到环境温度，然后通过加入氯化铵饱和水溶液来淬灭。在水和二氯甲烷之间分配得到的混合物。分离各层，连续用1N盐酸盐、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机层，减压下浓缩。残留物可直接用于进一步的反应，或若需要通过色谱或通过合适的溶剂系统纯化。
实施例9A.(2R)-(苄氧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯
从0.329g(1.31mmol)O-(苯甲基)-D-丝氨酸叔丁酯(实施例8A)制备的亚胺和肉桂醛与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1A)按照实施例9的方法化合，急骤柱色谱纯化(90∶10正己烷/乙酸乙酯)后得到0.543g(73％)；1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)；3.56(dd，J＝2.7Hz，J＝9.5Hz，1H)；3.82(dd，J＝4.8Hz，J＝9.5Hz，1H)；4.11(t，J＝8.3Hz，1H)；4.21-4.29(m，2H)；4.50-4.58(m，3H)；4.71-4.78(m，2H)；6.19(dd，J＝9.1Hz，J＝16.0Hz，1H)；6.49(d，J＝16.0Hz，1H)；7.07-7.11(m，1H)；7.19-7.40(m，14H)。
实施例9B.(2S)-(苄硫基甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁烷-2-酮-1-基]乙酸N-[4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基]酰胺
从(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺制备的亚胺，二氢氯化物(实施例11A，0.417g，0.90mmole)和肉桂醛在三乙胺(0.26mL，1.87mmole)存在下，与2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1A)按照实施例9的方法化合，从二氯甲烷/正己烷重结晶后得到0.484g(76％)类白色固体。1H NMR(CDCl3)δ0.89-1.06(m，2H)；1.40-1.44(m，5H)；1.57-1.67(m，6H)；2.25-2.43(m，6H)；2.45-2.59(m，2H)；2.71-2.88(m，2H)；3.55-3.70(m，3H)；4.11-4.17(m，1H)；4.37-4.47(m，2H)；4.54-4.61(m，1H)；4.64-4.69(m，1H)；4.76-4.84(m，2H)；6.05-6.19(m，1H)；6.66-6.71(m，1H)；7.12-7.40(m，15H)。
通过用对应于以下所示化合物的基团代替上述丝氨酸或半胱氨酸衍生物，还可用本文所述方法制备下表中所示实施例9C-9AD。
Figure A20068003427600491
  实施例   A   n′   Q′   m′
  9C   (3-三氟苯甲基)氨基   2   -O-   1
  9D   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   2   -O-   2
  9E   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   2   -O-   1
  9F   4-环己基哌嗪-1-基   2   -O-   2
  9G   4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基   2   -O-   1
  9H   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基   2   -O-   2
  9I   4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基   2   -O-   1
  9J   (3-三氟苯甲基)氨基   1   -S-   2
  9K   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   1   -S-   1
  9L   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   1   -S-   2
  9M   4-环己基哌嗪-1-基   1   -S-   1
  9N   4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基   1   -S-   2
  9O   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基   1   -S-   1
  9P   4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基   1   -S-   2
  9Q   (3-三氟苯甲基)氨基   2   -S-   2
  9R   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   2   -S-   1
  9S   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   2   -S-   2
  9T   4-环己基哌嗪-1-基   2   -S-   1
  9U   4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基   2   -S-   2
  9V   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基   2   -S-   1
  9W   4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基   2   -S-   2
  9X   (3-三氟苯甲基)氨基   0   -CH2-   1
  9Y   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   0   -CH2-   2
  9Z   4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基   0   -CH2-   1
  9AA   4-环己基哌嗪-1-基   0   -CH2-   2
  9AB   4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基   0   -CH2-   1
  9AC   4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基   0   -CH2-   2
  9AD   4-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-1-基   0   -CH2-   1
实施例10A.(2R)-(苄氧甲基)-2-[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁烷-2-酮-1-基]乙酸
按照实施例5所用方法水解实施例9A(0.16g，0.28mmol)，得到0.144g(定量产量)类白色固体；1H NMR(CDCl3)δ3.65(dd，J＝4.0Hz，J＝9.5Hz，1H)；3.82(dd，J＝5.5Hz，J＝9.5Hz，1H)；4.11(dd，J＝7.8Hz，J＝8.8Hz，1H)；4.33(s，2H)；4.50(d，J＝5.0Hz，1H)；4.57(t，J＝9.0Hz，1H)；4.67(dd，J＝4.0Hz，J＝5.0Hz，1H)；4.69(dd，J＝5.0Hz，J＝9.5Hz，1H)；4.75(t，J＝8.0Hz，1H)；6.17(dd，J＝9.3Hz，J＝15.8Hz，1H)；6.55(d，J＝16.0Hz，1H)；7.09-7.12(m，2H)；7.19-7.42(m，13H)。
将实施例10A化合物用于制备其它的酰胺和酯衍生物，例如式(I)、式(II)和式(III)化合物中的基团A代表的酰胺和酯。
实施例11A.(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺，二氢氯化物
用存于无水甲醇(15mL)的乙酰氯(0.78mL，13.80mmole)与N-叔丁氧羰基-(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺(0.453g，0.93mmole)过夜反应，通过将该反应混合物蒸发到干燥得到标题化合物，为类白色固体(0.417g，97％)。1HNMR(CD3OD)δ0.94-1.29(m，2H)；1.49-1.57(m，1H)；1.62-1.95(m，10H)；2.65-2.80(m，2H)；2.81-2.97(m，4H)；3.01-3.14(m，2H)；3.50-3.60(m，3H)；3.81-3.92(m，2H)；4.41-4.47(m，2H)；7.25-7.44(m，5H)。
实施例12A.[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯
用2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(实施例1A)与从4.53g(34.5mmol)氨基乙酸叔丁酯和肉桂醛制备的亚胺按照实施例9的方法化合，得到5.5g(30％)实施例15，为无色晶体(从正氯丁烷重结晶)；mp 194-195℃。
实施例13.使(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)乙酸盐烷基化和/或酰基化的通用方法
将存于四氢呋喃(0.22M存于氮杂环丁酮)的(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)乙酸盐溶液(例如实施例12A)冷却到-78℃，与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.2当量)作用。用合适的烷基或酰基卤化物(1.1当量)处理得到的阴离子。一旦完成氮杂环丁酮转化，用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并在乙酸乙酯和水之间分配。用1N盐酸盐、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机相。干燥(硫酸镁)得到的有机层并蒸发。通过硅胶色谱用合适的洗脱剂例如3∶2的正己烷/乙酸乙酯纯化残留物。
通过从共同中间体例如[3(S)-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮杂环丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯和相关化合物的替代合成路径，该方法用于制备式(I)、式(II)和式(III)化合物。该方法还用于制备本文所述化合物(例如式(I)、式(II)和式(III)化合物)的烷基化和酰基化的类似物，其中R1不是氢。应该进一步理解，可改良该方法，将另外的基团引入到氮杂环丁酮环上，以制备本文所述化合物，其中R2不是氢。
应该理解，通过上述方法选择合适的原料还可制备这些化合物在氮杂环丁酮的α碳的差向异构体。另外，所有落入式(I)、式(II)和式(III)化合物范围内的其它化合物一般也可通过前述实施例来制备。
在另一实施方案中，本文所述化合物在治疗患有对血管加压素V1a、V1b和V2受体的拮抗作用敏感的疾病状态和病症的患者的方法中，用于血管加压素V1a、V1b和V2受体的拮抗作用。本文所述方法例证性地包括将有效量的本文式所述化合物给予需要这样的治疗的受试者或患者的步骤。各种血管加压素受体亚型的拮抗作用与大量生理学和治疗益处相联系。这些益处可能起于周围和中枢神经系统血管加压素受体二者的拮抗作用。周围神经系统应用包括将血管加压素V1a和/或血管加压素V2拮抗剂作为心力衰竭的辅助药物或作为抗血栓形成药物来给予。中枢神经系统作用包括给予本文所述化合物的血管加压素V1a和/或血管加压素V1b拮抗剂用于治疗强迫症、攻击侵略性疾病、抑郁、焦虑和其它心理学和神经学病况。
对血管加压素V2受体的拮抗作用敏感并可用本文所述方法治疗的例示性的疾病状态，包括各种心血管病，包括与血小板凝集有关的病况或病症等。另外，本文阐述用于可用例如催产素受体拮抗作用、速激肽受体拮抗作用、神经激肽1受体拮抗作用、神经激肽2受体拮抗作用等治疗的其它疾病状态和病症的方法，其中所述方法包括将有效量的一种或多种本文所述取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)烷二酸、取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)羟基烷基烷酸、取代的2-(氮杂环丁烷-2-酮-1-基)烷基烷酸及其类似物和衍生物，给予需要减轻这样的疾病状态或病症的患者的步骤。
方法实施例1.人血管加压素V1b受体-表达细胞
将人血管加压素受体1B(HV1B)cDNA(参见Lolait等，“大鼠V1b血管加压素受体基因的垂体外表达(Extrapituitary expressionof the rat V1b vasopressin receptor gene)”Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.92：6783-7(1995)；de Keyzer等，“人V3(V1b)垂体血管加压素受体的克隆和鉴别(Cloning and characterization of the human V3(V1b)pituitary vasopressin receptor)”FEBS Lett.356：215-20(1994)；Sugimoto等，“编码人V1b血管加压素受体的cDNA的分子克隆和功能表达(Molecular cloning and functional expression of a cDNAencoding the human V1b vasopressin receptor)”J.Biol.Chem.269：27088-92(1994))插入哺乳动物细胞表达载体PCI-neo(Promega)的EcoR1位置。鉴别来自转化的大肠杆菌(E.Coli)菌落的携带HV1BcDNA的重组质粒，用于将其转染给黑线仓鼠卵巢细胞(CHO-K1，ATCC)。用Fugene-6介导的转染技术(Boehringer Mannheim)，将2微克HV1B受体DNA引入在6-孔板中培养的105CHO细胞。转染后24小时，然后让细胞在补充G-418(0.25mg/ml)的培养基中选择性培养。3天后进行有限稀释，在96-孔板中得到单细胞克隆。在2周生长期后，将单克隆扩大为12-孔板的2排(set)。当达到汇合时，分析其中的一排孔的结合氚标记的精氨酸-血管加压素(NEN)的能力。在筛选的60个克隆中初步鉴别出9个阳性克隆，将表现出最高AVP结合力的克隆保存作为筛选Serenix化合物的HV1B亲合力的永久细胞系。
方法实施例2.人或大鼠血管加压素V1a、V1b和/或V2的基于细胞的受体结合试验
让V1a、V1b和/或V2细胞系(表达人或大鼠V1a、V1b和/或V2受体的细胞)于75cm2培养瓶中生长在补充有10％胎牛血清和250ug/ml G418(Gibco，Grand Island，NY)的α-MEM培养基中。为竞争性结合试验，用基于PBS的无酶细胞分散液(Specialty Media，Phillipursburg，NJ)，按照制造商的方案，分散hV1b细胞。将细胞以一个培养瓶18块板的比率(应该根据汇合程度来调整比率)接种到12-孔培养板，维持培养2-3天。然后除去培养基，在室温用2ml结合缓冲液(25mM Hepes，0.25％BSA，1×DMEM，PH＝7.0)将细胞洗涤一次。向每一孔中加入990ul含有1nM 3H-AVP的结合缓冲液，接着加入10ul系列稀释的测试化合物或冷AVP，所有的测试化合物或冷AVP都溶于DMSO。所有孵育进行一式三份，剂量抑制曲线由总的(只有DMSO)和5种浓度(0.1、1.0、10、100和1000nm)的测试药物或冷AVP组成，其涵盖IC50。细胞在加湿培养箱中于37℃温育30分钟。然后除去试验混合物，用PBS(pH＝7.4)将每一孔洗涤三次。洗涤后，将1ml 2％SDS加入各孔，让板在RT静置15分钟。轻拍所述板，确保溶解的细胞分开了。将孔中的全部内容物转入闪烁管。然后用0.5ml PBS漂洗各孔，将其加入到对应的管中。然后每管加入3ml闪烁液(Ecoscint，National Diagnostics，Atlanta，Georgia)。在液体闪烁计数器(Beckman LS3801)中计数样品。用Prism曲线拟合软件计算IC50和Ki值。
在这些测定中于表达人V1a或人V1b受体的细胞中检测了所选择的实施例。下表总结了例示性的化合物的结合亲合力(IC50)。下表还总结了例示性的化合物的抑制常数(Ki)。
实施例   人V1a结合亲合力(IC50(nM))  人V1a结合亲合力(Ki(nM))   人V1b结合亲合力(IC50(μM))   人V1b结合亲合力(Ki(μM))
  9B   0.11  0.07   1.10   0.69
方法实施例3.血管加压素V1b-介导的磷脂酰肌醇周转的抑制，拮抗剂活性的功能检测
通过特定G蛋白偶联受体介导血管加压素生理效应。血管加压素V1a、V1b和/或V2受体被偶联到G蛋白，G蛋白偶联到cAMP。用常规方法，包括以下段落阐述的方法，通过其抑制血管加压素-介导的磷脂酰肌醇周转的能力，可测定本文所述化合物的激动剂或拮抗剂特性。
让表达人或大鼠V1a、V1b和/或V2受体的细胞生长在含有10％胎牛血清和0.25mg/ml G418的α-改良极限必需培养基中。在测定前3天，分散接近汇合的培养物，接种于6-孔组织培养板，每一75cm2培养瓶约接种100孔(等于12∶1分裂率)。每一孔含有1ml具2μCi的[3H]肌-肌醇的生长培养基(American RadiolabeledChemicals，St.Louis，MO)。
除了基准和10nM AVP(二者都为n＝6)外，所有检测都进行一式三份。将精氨酸血管加压素(AVP)溶于0.1N乙酸。在实验当天将候选药物溶于DMSO，用DMSO稀释为200倍的最终测试浓度。将存于DMSO中的候选药物和AVP(或对应的DMSO体积)以5ul分开加入到含有1ml测试缓冲液(含有50mM葡萄糖、10mM LiCl、15mM HEPES pH 7.4、10uM磷酰二肽和100uM杆菌肽的Tyrode氏平衡盐溶液)的12×75mm玻璃管中。随机分配孵育的次序。通过除去预标记的培养基来开始温育，用1ml的0.9％NaCl将单层洗涤一次，加入试验管中的内容物。让所述板在37℃温育1hr。通过除去温育培养基终止温育，加入500ul冰冷的5％(w/v)三氯乙酸，使其静置15分钟。
在填充0.3ml AG 1X-8100-200甲酸盐树脂的BioRad Poly-Prep Econo-柱上分级分离温育物。树脂以1∶1与水混合，每柱加入0.6ml。然后用10ml水洗涤柱子。在各柱下放置闪烁管(20ml)。将各温育孔的内容物转移到微柱，此后用0.5ml蒸馏水洗涤所述孔，也将其加到微柱中。然后用5ml的5mM肌肌醇将柱子洗涤2次以洗脱游离的肌醇。将该1ml等份样转移到新的20ml闪烁管中，加入10ml Beckman Ready Protein Plus，计数。在洗完肌肌醇后，将空闪烁管置于柱下，三次加入1ml含有0.1N甲酸的0.5M甲酸铵洗脱[3H]磷酸肌醇酯。最优化洗脱条件以回收单磷酸肌醇酯、二磷酸肌醇酯、三磷酸肌醇酯，不洗脱代谢惰性更大的四磷酸肌醇酯、五磷酸肌醇酯、六磷酸肌醇酯。在加入10ml Tru-Count High Salt Capacity闪烁液后，用Beckman LS 6500多用途闪烁计数器计数样品。
通过向每孔加入1ml 2％十二烷基硫酸钠(SDS)，使所述孔静止至少30分钟，来测量肌醇脂质。将各孔中裂解的内容物转移到20ml闪烁管。加入10ml Beckman Ready Protein Plus闪烁液，计数放射性。
通过非线性最小二乘曲线与4-参数logistic函数拟合，分析AVP的浓度-反应曲线和测试药物对10nM AVP的浓度-抑制曲线。改变基准和最大磷酸肌醇酯参数、EC50或IC50和Hill系数以达到最佳拟合。在假定标准偏差与放射性dpm成正比的条件下加权曲线拟合。在每次实验中反复重现AVP的全浓度-反应曲线，通过应用Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为Ki值，其基于同一实验中AVP的EC50。磷酸肌醇酯以每106dpm总肌醇结合中的dpm来表示。
在存在和不存在两种或多种浓度的测试药物时，检测测试药物的竞争性的实验由AVP浓度-反应曲线组成。数据与以下竞争性logistic方程拟合：
Y = B + M × { A / [ E + ( D / K ) ] } Q 1 + { A / [ E + ( D / K ) ] } Q
其中Y为磷酸肌醇酯的dpm，B为基础磷酸肌醇酯浓度，M为增加最大的磷酸肌醇酯浓度，A为激动剂(AVP)浓度，E为激动剂的EC50，D为拮抗剂浓度，K为拮抗剂Ki，Q为协同性(Hill系数)。
在存在和不存在至少5种浓度的测试药物时，检测测试药物的竞争性的实验由AVP浓度-反应曲线组成。用基于Cheng和Prusoff方程的prism软件，计算反映拮抗剂在产生信号分子IP3时抗AVP的活性的Ki值。
方法实施例4.金黄仓鼠发现种子实验
应该了解，在某些条件下，金黄仓鼠发现种子的能力可反映其焦虑水平。用于测定用本文所述化合物治疗的金黄仓鼠发现种子能力的本方法为焦虑动物模型。
将从Harlan Sprague-Dawley实验室(Indianapolis，IN)得到的雄性金黄仓鼠(Mesocricetus auratus)(120-130g)个别地饲养在树脂玻璃笼(24cm×24cm×20cm)中，保持在相反的光照：黑暗周期(14:10；在19:00hr光照)中，随意饮食。生理节奏周期的黑暗期期间，在淡红色照明下进行所有试验。试验前让所有动物禁食20-24hrs。腹膜内(IP)注射SRX262(n＝10)或盐水溶媒(n＝10)后90分钟，从其饲养笼中取出动物，置于保持笼中2分钟。在它们离开时，将六粒向日葵种子埋在其饲养笼的一角的垫下面。将动物放回其饲养笼中，随机面对任一空角，在5分钟观察期记录其发现种子的潜伏时间。在用本文所述化合物治疗后缩短发现种子的潜伏时间，可与氟西汀(fluoxetine)、丁螺环酮(buspirone)和氯氮(chlordiazapoxide)的数量级相比较。
方法实施例5.金黄仓鼠中的社会征服，生物化学标记物测定
有大量关于成年雄性金黄仓鼠中反复社会征服的神经内分泌和行为结果的文献。在成年动物中，丧失战斗力并被归属于低社会阶层压力非常大，其导致改变肾上腺和性腺类固醇水平连同社会行为变化(Rose等，1975；Eberhart等，1980，1983)。对成年雄性金黄仓鼠的研究表明，在被占优势的同种动物反复击败后，出现低睾丸激素水平和高糖皮质激素水平(Huhman等，1991)。
如上所述饲养雄性金黄仓鼠并保持。连续14天每天让动物于较大的同种动物的威胁和攻击中暴露30分钟(n＝14)。在这些每天进行的创伤应激后，让动物留在其不受打扰的饲养笼中10天。在该恢复时期，用本文所述化合物(1mg/kg/天)(n＝7)或盐水溶媒(n＝7)治疗动物。在该治疗期结束时，通过去头处死动物，收集躯干血液用于放射性免疫测定睾丸激素和皮质醇。长期屈服的金黄仓鼠的睾丸激素水平很低，同时基础皮质醇水平很高。用本文所述化合物治疗改变了该神经内分泌曲线。收集的数据指出，封阻V1b受体可提高如社会征服等创伤应激的恢复。
方法实施例6.金黄仓鼠中的社会征服，行为测定，筛选抗抑郁样活性
在居留者-入侵者范例中使用社会征服的金黄仓鼠模型。居留者/入侵者的进攻模型依赖居留动物追击和对抗来到其领地的入侵者的动机(Miczek 1974)。置于居留饲养笼中的较小的动物将更容易被击败，在反复的遭遇战中成为社会屈服者。在动物界社会征服是重要的和自然的紧张性刺激。在建立优势等级期间或领土遭遇战中被击败并屈服的动物在未来的竞争性关系中可能高度顺服。
举例而言，被击败的小鼠表现出更少的攻击性和更多的顺从行为(Frishknecht等，1982；Williams和Lierle 1988)。被更有攻击力的同种动物连续击败的大鼠表现出行为抑制，其特征为较少的社交主动性和无礼的攻击性，以及增加防御行为(Van de Poll等，1982)。当面临非攻击性入侵者时，被反复击败的金黄仓鼠以顺从方式作出反应(Potegal等，1993)，另外，其正常的生殖行为减少，其由与能接纳的雌性性交的潜伏时间来测量。此外，被占优势的同种动物反复击败后，居留仓鼠变为防御性，或害怕身体较小的非攻击性入侵者(Potegal等，1993)。对无威胁的新刺激动物的普遍性顺从行为是“条件失败(conditioned defeat)”的实例(Potegal等，1993)。随着很多周战斗和防御行为的消失，成年仓鼠的条件失败不会永久存在。用本文所述化合物治疗表现出条件失败的动物，并观察到其回到正常的攻击性和生殖行为。
另外，社会征服对动物的神经内分泌学有显著影响。在成年动物中，丧失战斗力和被归属于低社会阶层改变肾上腺和性腺类固醇水平(Rose等，1975；Eberhart等，1908，1983)。在被占优势的同种动物反复击败后，成年雄性仓鼠显示低睾丸激素水平和高糖皮质激素水平(Huhman等，1991)。在用本文所述化合物治疗的动物中评估正常睾丸激素和皮质醇水平的恢复。
将从Harlan Sprague-Dawley实验室(Indianapolis，IN)得到的雄性金黄仓鼠(Mesocricetus auratus)(120-130g)个别地饲养在树脂玻璃笼(24cm×24cm×20cm)中，保持在相反的光照：黑暗周期(14:10；在19:00hr光照)中，随意饮食。在生理节奏周期的黑暗期期间，在淡红色照明下进行所有试验。每种化合物以3种剂量(100μg、1mg和10mg/kg)加盐水溶媒来测试。测试24只动物(每组6只)。通过连续14天每天将动物置于较大仓鼠的饲养笼中30分钟来实施社会征服。每天让动物与不同居留者接触，以便不懈怠地进行威胁和攻击。在停止社会征服后，在接下来的2周让动物在其饲养笼中不受干扰地恢复。在该期间用本文所述化合物或溶媒治疗一周。在该周结束时，测试动物对置于其饲养笼中的较小入侵者的攻击性。对动物的咬的潜伏时间、咬的次数和结成友好关系的时间打分。第二天，将能接纳的雌性置于动物饲养笼内，给动物交配的潜伏时间打分。2周结束后，处死动物，躯干血液用于睾丸激素和皮质醇测定。所有动物都在光照：黑暗周期的黑暗期的开始2小时期间处死，以将皮质醇水平的生理节奏变化减到最小。治疗之间的数据可用单因素方差分析(ANVOV)接着是Bonferroni事后比较检验来比较。
方法实施例7.高架十字迷宫
开发高架十字迷宫用于筛选啮齿动物的抗焦虑药物和焦虑生成药物效应。该方法在行为学上、生理学上和药理学上都确证有效。十字迷宫由两个开放臂和两个封闭臂组成。大鼠和小鼠趋向于自然地进入封闭臂而较少进入开放臂，并且在开放臂中度过的时间显著较短。禁闭在开放臂中比禁闭在封闭臂中显著与更多焦虑相关行为和较高应激激素水平有关。临床有效的抗焦虑药物例如氯氮卓(chlordiazepoxide)或地西泮(diazepam)显著增加在开放臂度过的时间和进入开放臂次数的百分比。与此相反，焦虑生成化合物例如育亨宾(yohimbin)或苯异丙胺(amphetamines)减少进入开放臂次数和在开放臂度过的时间。
以正常的12:12的照明：黑暗周期分组饲养雄性小鼠，光照0800hr，随意饮食。十字迷宫由两个长40cm宽6cm没有围墙的开放臂组成。两个封闭臂具有相同的尺寸，且带25cm高的围墙。每对臂安排为彼此相对形成十字迷宫。将迷宫升到50cm高。每种药物以3种剂量(100μg、1mg和10mg/kg)加盐水溶媒来测试。在IP注射大约0.1ml体积后，24只动物(每组6只)在十字迷宫中试验90分钟。在实验开始时，将动物置于一个开放臂的末端。经5分钟观察期，给动物进入封闭臂的潜伏时间、在封闭臂中度过的时间和在首次占有封闭臂后进入开放臂的次数打分。用单因素方差分析接着Bonferroni事后比较检验来比较治疗之间的数据。
方法实施例8.冲动性/不适当的攻击性
用标准动物行为分析可测定冲动性和/或不适当的攻击性，标准动物行为分析包括居留者-入侵者范例、隔离诱导的攻击性范例和雌性间攻击和/或雄性间攻击范例。这些分析可适用于小鼠、大鼠和/或仓鼠。精氨酸血管加压素(AVP)牵涉许多物种(包括人)的攻击行为(参见Coccaro等，“脑脊髓液血管加压素水平：在人格障碍受试者中与攻击性和5-羟色胺功能相关(Cerebrospinal fluidvasopressin levels：correlates with aggression and serotonin functionin personality-disordered subjects)”Arch.Gen.Psychiatry 55：708-14(1998))。输注AVP受体拮抗剂业已显示降低攻击性(参见Ferris和Potengal，“在下视丘前端封阻血管加压素受体抑制仓鼠的攻击性(Vasopressin receptor blockade in the anterior hypothalamussuppresses aggression in hamsters)”Physiol.Behav.44：235-39(1988))。血管加压素V1b敲除小鼠的研究表明降低了这些动物的攻击行为(参见Wersinger等，“血管加压素V1b受体敲除降低雄性小鼠的攻击行为(Vasopressin V1b receptor knockout reducesaggressive behavior in male mice)”Mol.Psychiatry  7：975-84(2002))。
将成年雄性金黄仓鼠(Mesocricetus auratus，Charles River实验室)用作受试者。在开始实验前将用作居留者的仓鼠分开饲养至少2周。较小的雄性亚群用作入侵者，分组饲养(3只/笼)以使攻击性水平最小化。居留者和入侵者组对应该具有最低约10-g重量差异。举例而言，尽管这些绝对重量可变化，居留者重量范围为105-150g，入侵者重量为95-140g。将动物在控制温度(例如69°F)和湿度的房间饲养于垫有玉米穗轴的树脂玻璃笼(46.0×24.0×21.0cm)，随意得到食物和水，其保持在14:10的光照-黑暗周期，在中午12:00关闭光源。在光照-黑暗周期的黑暗期的开始3小时期间于红色光照明下进行试验。在研究开始之前让所有动物训练10天。
用各单独饲养的仓鼠实施单一的无药物筛选试验(居留者-入侵者)，以测定动物攻击性基线水平。只有在试验期间表现出最低的咬一次的雄性居留者才在药物试验中使用。在筛选试验后用本文所述化合物进行48h试验。给药后25分钟，将居留者移到试验房间。5分钟后将入侵者引入居留者饲养笼，进行10分钟试验。每一居留者面临不同于筛选阶段所用的入侵者。应该理解，本实验所用方案应依从可适用的州和联邦规章。行为测量包括攻击潜伏时间、咬潜伏时间和咬的次数。通过单因素方差分析任选接着Newman-Keuls事后比较检验分析数据。该试验的更详细情况可在Blanchard等，“AVP V1b选择性拮抗剂SSR149415阻止仓鼠攻击行为(AVP V1b selective antagonist SSR149415 blocksaggressive behaviors in hamsters)”Pharmacol.，Biochem.Behav.80：189-94(2005)中找到。
方法实施例9.人催产素结合和功能测定
催产素因其在分娩和哺乳期的激素作用而闻名。催产素激动剂临床上用于诱导泌乳；诱导或增加阵痛；控制产后子宫收缩和出血；剖腹产术后或其它子宫手术期间引起子宫收缩；和诱导治疗性流产。催产素作为中枢神经系统的神经递质，在中枢功能表现中还起着重要作用，这些表现例如母性行为、性行为(包括阴茎勃起、脊柱前弯症(lordosis)和交配行为)、打哈欠、忍耐性和依赖性机制、哺、照管、心血管调节和体温调节(Argiolas和Gessa，Neuroscience和Biobehavi口服Reviews，15：217-231(1991))。催产素拮抗剂发现作为药物用于延迟或预防早产的治疗效用；或延迟或短期抑制分娩以便采取其它治疗措施。
还认为本文所述化合物为催产素药物。用作治疗用途的催产素制剂和很多催产素激动剂可市购。近年来，业已开发具抗子宫收缩活性的催产素拮抗剂，并评估了其在治疗早产和痛经中的可能应用(Pavo等，J.Med.Chem.，37：255-259(1994)；Akerlund等，Br.J.Obstet.Gynaecol.，94：1040-1044(1987)；Akerlund等，Br.J.Obstet.Gynaecol.，86：484-487(1979))。临床上业已研究催产素拮抗剂阿托西班(atosiban)，其引起比安慰剂更显著的对早产收缩的抑制(Goodwin等，Am.J.Obstet.Gynecol.，170：474(1994))。
业已克隆和表达人催产素受体(Kimura等，Nature，356：526-529(1992))，其以登记号X64878得到鉴别。为了证明本文所述化合物对人催产素受体的亲合力，用在293细胞中表达人催产素受体的细胞系(此后称为OTR细胞系)基本上通过Morel等，(Nature，356：523-526(1992))所述方法实施结合研究。293细胞系为用剪切的人腺病毒5型DNA转化的原代人胚肾细胞的永久细胞系。其鉴定为ATCC CRL-1533。
OTR细胞系在含10％胎牛血清、2mM L-谷氨酸、200μg潮霉素(hygromycin)(Sigma，St.Louis，MO，USA)和250μg/mlG418(Gibco，Grand Island，NY，USA)的DMEM(Delbecco氏改良基本培养基，Sigma，St.Louis，MO，USA)中生长。为了制备膜，在20个旋转培养瓶中让OTR细胞生长到汇合。用无酶细胞分散培养基(特制培养基，Lavallette，NJ，USA)分散细胞，以3200rpm离心15分钟。将沉淀重新悬浮于40mL Tris-HCl(三[羟基甲基]氨基甲烷盐酸盐)缓冲液(50mM，pH 7.4)中，用Tekmar Tissumizer(Cincinnatti，OH USA)均质1分钟。将悬浮液于40,000×g离心10分钟。将沉淀重新悬浮，如上离心。将最终沉淀悬浮于80mL的Tris 7.4缓冲液中，并以4mL等份样贮存于-80℃。为了测定，将等份样重新悬浮于测试缓冲液中，稀释到每mL含375μG蛋白。通过BCA测定(Pierce，Rockford，IL，USA)来确定蛋白质浓度。
测试缓冲液为pH 7.4的50mM Tris-HCl(三[羟基甲基]氨基甲烷盐酸盐)、5mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白。结合试验的放射性配体为[3H]催产素([酪氨酰基-2，6-3H]催产素(48.5Ci/mmol，DuPont NEN，Boston，MA，USA)。加入次序为195μL测试缓冲液、存于测试缓冲液的200μL OTR膜(75μG蛋白)、存于二甲基亚砜(DMSO)的5μL测试药物或单用DMSO和存于测试缓冲液的100μL[3H]催产素(最终浓度1.0nM)。室温温育1小时。通过在Brandel细胞收集器(Gaithersburg，MD，USA)上经由Whatman GF/B玻璃纤维滤器过滤来将结合的和游离的放射性配体分开，该滤器在0.3％聚乙烯亚胺中浸湿2小时。用冰冷的50mM Tris-HCl(25℃pH 7.7)洗涤滤器，将滤器圆盘置于闪烁管，然后向其中加入5mL Ready Protein PlusTM闪烁液，在液体闪烁计数器中计数。所有培养物做三个重复，剂量抑制曲线由总结合、非特异性结合(100μM催产素，Sigma，St.Louis，MO，USA)和包括IC50的6或7种浓度的测试药物组成。总结合通常为约1,000cpm，非特异性结合约200cpm。通过非线性最小二乘曲线拟合4-参数logistic模型计算IC50值。某些式(I)化合物显示出对催产素受体的亲合力。
可用几种生物测定来确定表现催产素受体亲合力的化合物的激动剂或拮抗剂特性。一个这样的测定阐述于美国专利第5,373,089号中，其在此引作参考。所述生物测定得自Sawyer等的论文，(Endocrinology，106：81(1980))中所述方法，该论文又基于Holton的报道(Brit.J.Pharmacol.，3：328(1948))。pA2评估的测定计算由Schild(Brit.J.Pharmacol.，2：189(1947))阐述。
方法实施例10.催产素功能活性测定
1.动物：将在自然发情期的童贞大鼠(Holtzman)的1.5cm的子宫块用于测定中。
2.缓冲液/测定浴：所用缓冲液为Munsicks。该缓冲液含有0.5mM Mg2+。向缓冲液中持续通入给出7.4的pH的95％氧/5％二氧化碳。测定测定浴温度为37℃。使用10mL测定浴，其含有维持温度的水夹套和用于加入和移走缓冲液的进口和出口突起。
3.多道生理测试仪(Polygraph)/传感器：将用于测定的子宫组织块的一端固定，并将其另一端连接到Statham Strain GaugeForce传感器，进而将其连接到Grass Polygraph Model 79用于监测宫缩。
4.测定方案：
(a)在测定浴中将该组织平衡1小时，每15分钟用新缓冲液洗涤。在该组织上一直保持1克张力。
(b)用10nM催产素对该组织进行首次刺激，以使组织适应，用4mM氯化钾(KCl)测定最大宫缩反应。
(c)然后完成催产素的累积剂量反应曲线，最高等于大约80％浓度的催产素用于评估拮抗剂的pA2。
(d)让组织与催产素(Calbiochemical，San Diego，CA)接触1分钟，洗净。在加入下一剂量的激动剂或拮抗剂之前有3分钟间隔。当测定拮抗剂时，在激动剂之前5分钟给予。激动剂给予1分钟。用7P10 Grass Integrator来整合所有反应。将等于80％的最大反应的、单一浓度的催产素用于测定拮抗剂。用三种不同浓度的拮抗剂，两种将降低小于50％的对激动剂反应，一种将降低大于50％的反应(理想地该关联将为25％、50％和75％)。为了三点分析，对每一剂量的拮抗剂要重复三次该试验。
(e)计算pA2-计算拮抗剂的剂量反应(DR)比率，通过Log(DR-1)对Log拮抗剂浓度作图进行Schild氏作图。通过最小二乘回归分析计算绘出的线。pA2为其中回归线穿过Log(DR-1)纵坐标的0点的点的拮抗剂浓度。pA2为将反应降低到激动剂的一半的拮抗剂浓度的负Log。
方法实施例11.速激肽受体结合试验
认为本文所述化合物为速激肽药物。速激肽为共有通常酰化的羧基末端序列的肽家族。P物质是该家族的第一个被分离的肽，尽管直到二十世纪七十年代早期其纯化及其一级序列测定才出现。在1983和1984之间，几个小组报道分离两种新型的哺乳动物速激肽，现在命名为神经激肽A(也称为物质K、神经介素1和神经激肽α)和神经激肽B(也称为神经介素K和神经激肽β)。参见J.E.Maggio，Peptides，6(Supplement 3)：237-243(1985)对这些发现的综述。
速激肽受体拮抗剂在治疗范围广阔的特征为存在过量的速激肽的临床病症中很有价值。这些临床病症可包括中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁、精神病和精神分裂症；神经变异性疾病，例如痴呆，包括阿尔兹海默氏型老年痴呆、阿尔兹海默氏病、AIDS相关痴呆和唐氏综合征；脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症和其它的神经病理学疾病，例如周围神经病，例如糖尿病和化疗诱导的神经病和带状疱疹后遗神经痛和其它神经痛；急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，例如成人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、驾驶员咳嗽(drivercough)和哮喘；炎症性疾病，例如炎症性肠病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎和风湿性关节炎；肌骨骼系统紊乱，例如骨质疏松症；过敏反应，例如湿疹和鼻炎；超敏性疾病，例如常春藤毒素(poison ivy)；眼科疾病，例如结膜炎、春季结膜炎等等；皮肤病，例如接触性皮炎、特应性皮炎、风疹和其它湿疹样皮炎；成瘾性疾病，例如酒精中毒；应激相关体细胞遗传病；反射性交感神经性营养不良，例如肩/手综合征；心境恶劣；有害免疫学反应，例如移植组织排异(rejection of transplanted tissues)和与免疫增强或抑制有关的疾病，例如系统性红斑狼疮；胃肠病或与控制内脏神经元有关的疾病(diseases associated with the neuronalcontrol of viscera)，例如溃疡性结肠炎、Crohn病、呕吐和肠易激综合征；膀胱功能障碍，例如膀胱逼尿肌反射亢进和尿失禁；动脉硬化症；纤维化和胶原质病，例如硬皮症和嗜曙红细胞肝片吸虫病(eosinophilic fascioliasis)；良性前列腺肥大刺激性综合征；由血管舒张和血管痉挛病，例如心绞痛、偏头痛和Raynaud氏病引起的血流障碍；和疼痛或伤害感受，例如可归因于前述病症或与其有联系的疼痛，尤其是偏头痛中传播的疼痛。
速激肽广泛分布于中枢和周围神经系统。当其从神经释放时，发挥多种生物学作用，在大部分情况下，作用取决于对在目标细胞膜上表达的特定受体的激活。速激肽还可由很多非神经组织产生。哺乳动物速激肽P物质、神经激肽A和神经激肽B通过三种重要的受体亚型起作用，亚型分别表示为NK-1、NK-2和NK-3。这些受体存在于多种器官中。
认为P物质和其它物质涉及疼痛感的神经传递，这些疼痛包括与偏头痛头痛和关节炎有关的疼痛。这些肽也一直涉及胃肠病和胃肠道疾病例如炎症性肠病。速激肽也因在多种其它疾病中发挥作用而受到牵连，其如下文所述。
考虑到有大量与过量速激肽有关的临床疾病，开发速激肽受体拮抗剂将适于控制这些临床病症。最早的速激肽受体拮抗剂为肽衍生物。这些拮抗剂因其代谢不稳定性被证实药物效用有限。近期出版物阐述了新的非肽速激肽受体拮抗剂类型，其与较早期速激肽受体拮抗剂种类相比，通常具有较高的口服生物利用度和代谢稳定性。这样的较新的非肽速激肽受体拮抗剂发现于欧洲专利公开第591,040A1号，其在1994年4月6日公布；国际专利合作条约公开第WO 94/01402号，其在1994年1月20日公布；国际专利合作条约公开第WO 94/04494号，其在1994年3月3日公布；国际专利合作条约公开第WO 93/011609号，其在1993年1月21日公布；国际专利合作条约公开第WO 94/26735号，其在1994年11月24日公布。用于评估速激肽受体拮抗剂的试验为本领域所熟知。参见例如J.Jukic等，Life Sciences，49：1463-1469(1991)；N.Kucharczyk等，Journal of MedicinalChemistry，36：1654-1661(1993)；N.Rouissi等，Biochemical和Biophysical Research Communications，176：894-901(1991)。
方法实施例12.NK-1受体结合试验
NK-1拮抗剂用于治疗疼痛，尤其是慢性疼痛，例如神经性疼痛、手术后疼痛和偏头痛、与关节炎有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、慢性下腰痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性疼痛、牙痛、神经性疼痛、抗阿片疼痛(opioid-resistant pain)、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、分娩和娩生痛、烧伤痛(包括晒伤)、产后痛、心绞痛和泌尿生殖道相关疼痛(包括膀胱炎)。
除了疼痛之外，NK-1拮抗剂尤其用于治疗和预防尿失禁；良性前列腺肥大刺激性综合征；胃肠道运动紊乱，例如肠易激综合征；急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，例如支气管痉挛、支气管肺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合征；动脉硬化症；炎性病症，例如炎症性肠病、溃疡性结肠炎、Crohn病、风湿性关节炎、骨关节炎、神经源性炎症、敏感症、鼻炎、咳嗽、皮炎、风疹、牛皮癣、结膜炎、呕吐、刺激诱导的瞳孔缩小(irritation-inducedmiosis)；组织移植排斥；细胞因子化疗等引起的血浆外渗；脊髓损伤；中风；脑中风(缺血)；阿尔兹海默氏病；帕金森氏病；多发性硬化症；肌萎缩侧索硬化症；精神分裂症；焦虑；和抑郁。
用以前公开的方案的衍生物实施放射性受体结合试验。D.G.Payan等，Journal of Immunology，133：3260-3265(1984)。在该试验中，将等份样的IM9细胞(1×106细胞/管，存于补充有10％胎牛血清的RPMI 1604培养基)与20pM 125I-标记的P物质在逐渐提高的竞争剂浓度存在下于4℃温育45分钟。
IM9细胞系是完全鉴定的细胞系，其易于为公众得到。参见例如Annals of the New York Academy of Science，190：221-234(1972)；Nature(London)，251：443-444(1974)；Proceedingsof the National Academy of Sciences(USA)，71：84-88(1974)。这些细胞在补充有50μg/mL硫酸庆大霉素和10％胎牛血清的RPMI 1640中常规培养。
通过经由玻璃纤维滤器收获系统，用前述在0.1％聚乙烯亚胺中浸湿20分钟的滤器过滤来终止反应。在20nM未标记的配体存在下测定标记的P物质的特异性结合。
方法实施例13.NK-2受体结合试验
NK-2拮抗剂用于治疗尿失禁、支气管痉挛、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、胃肠道运动紊乱(例如肠易激综合征)和疼痛。
CHO-hNK-2R细胞为用人NK-2受体转化的CHO来源的细胞系，其每细胞表达约400,000这样的受体，让其在75cm2培养瓶或旋转培养瓶中于含10％胎牛血清的极限必需培养基(α改良)中生长。N.P.Gerard等，Journal of Biological Chemistry，265：20455-20462(1990)给出了人NK-2受体基因序列。
为了制备膜，通过用10ml不含钙和镁的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤各旋转培养瓶，接着加入10ml无酶细胞细胞裂解液(基于PBS，来自特制培养基，Inc.)，将30瓶汇合的旋转培养瓶培养物分散。再过15分钟后，将分散的细胞集中起来，在临床离心机中以1,000RPM离心10分钟。通过用
Figure A20068003427600701
匀浆机将存于300mL 50mM Tris缓冲液(pH 7.4)中的细胞沉淀匀浆10-15秒，接着用BECKMAN JA-
Figure A20068003427600702
转子以12,000RPM(20,000×g)离心30分钟来制备膜。用上述程序将沉淀洗涤一次。将最后的沉淀重新悬浮于100-120mL 50mM Tris缓冲液(pH 7.4)中，将4ml等份样冷冻贮存在-70℃。该制备物的蛋白质浓度为2mg/mL。
为了受体结合试验，将一份4-mL等份样的CHO-hNK-2R膜制剂悬浮于40mL含有50mM Tris(pH 7.4)、3mM氯化锰、0.02％牛血清白蛋白(BSA)和4μg/mL胰凝乳蛋白酶抑制剂的测试缓冲液中。每一样品中用200μL体积的匀浆(40μG蛋白)。放射性配体为[125I]碘代组氨酸-神经激肽A(New England Nuclear，NEX-252)，2200Ci/mmol。在测试缓冲液中以每100μL 20nCi制备配体；测定中的最后浓度为20pM。用1μM章鱼唾腺精(eledoisin)测定非特异性结合。为标准浓度-反应曲线使用0.1-1000nM的10种浓度的章鱼唾腺精。
将所有样品和标准品加入到存于10μL二甲基亚砜(DMSO)的培养物中用于筛选(单剂量)，或存于5μL DMSO的培养物中用于IC50测定。为了温育，加入次序为190或195μL测试缓冲液、200μL匀浆、10或5μL存于DMSO的样品、100μL放射性配体。将样品在室温温育1hr，然后经由滤器在细胞收集器上过滤，滤器在含有0.5％BSA的50mM Tris缓冲液(pH 7.7)中浸湿2小时。用大约3mL冷50mM Tris缓冲液(pH 7.7)将滤器洗涤3次。然后将滤器圆盘用力推进到12×75mm聚苯乙烯管，在γ计数器中计数。
方法实施例14.治疗呕吐
除了上述适应症之外，本文所述化合物还可用于治疗呕吐，包括急性、迟发性或预期性呕吐，例如由化疗、辐射、毒素、怀孕、前庭功能障碍、运动、手术、偏头痛和颅内压变化引起的呕吐。特别地本文所述式化合物可用于治疗由抗肿瘤(细胞毒性)药物包括癌症化疗常规使用的药物引起的呕吐。
这样的化疗药物实例包括烷化剂，例如氮芥类(nitrogenmustards)、亚乙基亚胺类化合物、磺酸烷基酯类和具烷化作用的其它化合物，例如亚硝基脲类、顺铂(cisplatin)和达卡巴嗪(dacarbazine)；抗代谢物，例如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如长春生物碱类和鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物；和细胞毒性抗生素。
例如由D.J.Stewart在恶心和呕吐：最近研究和临床进展(NAUSEA AND VOMITING：RECENT RESEARCH AND CLINICALADVANCES)(J.Kucharczyk等，编辑，1991)，177-203页中阐述了化疗药物的具体实例。常用化疗药物包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、更生霉素(dactinomycin)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)(氮芥)、链脲佐菌素(streptozocin)、环邻酰胺、卡氯氮(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、多柔比星(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、丙卡巴肼(procarbazine)、丝裂霉素(mitomycin)、阿糖胞苷(cytarabine)、依托泊苷(etoposide)、氨甲蝶呤(methotrexate)、5-氟脲嘧啶(fluorouracil)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、博莱霉素(bleomycin)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)。R.J.Gralla等，Cancer Treatment Reports，68：163-172(1984)。
本文所述式化合物还可用于治疗由辐射(包括放射治疗例如在癌症治疗中或辐射病)引起的呕吐；和用于治疗手术后恶心和呕吐。
方法实施例15.抑制血小板凝集
也已知血管加压素V2受体可介导血小板凝集。血管加压素受体激动剂引起血小板凝集，同时血管加压素V2受体拮抗剂抑制由血管加压素或血管加压素激动剂促成的血小板凝集。用常规方法(包括以下段落所述试验)可测定本文所述化合物的拮抗剂活性程度。
用静脉穿刺采集来自健康人志愿者的血液，与肝素混合(将60mL血液加入到0.4mL肝素化盐水溶液(4mg肝素/mL盐水)中)。通过离心全血(150×g)制备富含血小板的血浆(PRP)，将吲哚美辛(indomethacin)(3μM)加入到PRP中以阻止凝血烷介导的释放反应。在37℃连续搅拌PRP，在加入精氨酸血管加压素(AVP)(30nM)启动凝集后光密度发生变化。将化合物溶于50％二甲基亚砜(DMSO)，并在加入AVP之前加入(10μL/415μL PRP)。测量AVP诱导的凝集的抑制百分比，计算IC50。
在研究中使用洗过的血小板，将50mL全血与10mL柠檬酸盐/肝素溶液(85mM柠檬酸钠、64mM柠檬盐、111mM葡萄糖、5单位/mL肝素)混合，如上所述分离PRP。然后离心PRP(150×g)，将沉淀重新悬浮于含有10μM吲哚美辛(indomethicin)的生理缓冲液(10mM HEPES、135mM氯化钠、5mM氯化钾和1mM镁氯化物)中。在用AVP(30nM)如前述启动凝集之前将人纤维蛋白原(0.2mg/mL)和氯化钙(1mM)加入到搅拌的血小板中。
方法实施例16.金黄仓鼠的胁腺标记行为
强迫症表现为多种程度和症状，通常与受害者不受控制的执行不必要的仪式性的行为的冲动有关。超过任何理性需要或基本原理的占有行为、整理行为、清洁行为等等，是该病的突出特点。受到严重折磨的受试者可能除了执行该病所需的仪式外不能干任何事情。强迫症及其各种变体是用所述辅助治疗方法和化合物治疗的优选目标。在治疗强迫症中式(I)化合物的效用得到证明，其如以下试验所述。
在金黄仓鼠中，通过将血管加压素(10-100nL，1-100μM)显微注射到下视丘前端，可诱导一种特定的刻板性动作胁腺标记行为(Ferris等，Science，224，521-523(1984)；Albers和Ferris，Regulatory Peptides，12，257-260(1985)；Ferris等，EuropeanJournal of Pharmacology，154，153-159(1988))。在释放刺激物后，通过整饰、舔一舔、梳理背外侧胁部的较大的皮脂腺开始了所述行为。整饰胁腺的回合可能强烈到胁部区域凌乱缠结，浸满唾液。整饰后仓鼠通过拱起后背并面对任何垂直面剧烈摩擦胁腺来表现胁腺标记行为，这是一类涉及嗅觉通讯的嗅迹标记(Johnston，Physio.Behav.，51，437-448(1985)；Ferris等，Physio.Behav.，40，661-664(1987))。血管加压素诱导的胁腺标记通常在显微注射后1分钟内发生(Ferris等，Science，224，521-523(1984))。所述行为对血管加压素特异性，因为显微注射其它神经肽、兴奋性氨基酸和儿茶酚胺并不引发胁腺标记(Ferris等，Science，224，521-523(1984)；Albers和Ferris，Regulatory Peptides，12，257-260(1985))。此外，胁腺标记对血管加压素V1受体特异性，因为所述行为受到V1受体拮抗剂的选择性抑制并受到V1受体激动剂的激发(Ferris等，Neuroscience Letters，55，239-243(1985)；Albers等，Journal of Neuroscience，6，2085-2089(1986)；Ferris等，European Journal of Pharmacology，154，153-159(1988))。
在该试验中的所有动物都为重量大约160gm的成年雄性金黄仓鼠(Mesocricetus auratus)。动物经历立体定向术，并在行为试验之前使其恢复。将仓鼠在PlexiglasTM笼中置于相反的光照周期(14hr光照，10hr黑暗，在19:00光照)，随意接受食物和水。
在戊巴比妥麻醉中实施立体定向术。立体定位为：前囟前1.1mm，以偏垂直线8°角距中矢缝侧面1.8mm和硬脑膜下4.5mm。将压尺置于耳间线水平。降低单侧26-号微透析探针的位置，以保护头盖骨和牙骨质。用将所述探针延长1mm的33-号闭孔器封闭微透析探针。用于显微注射的内导管将所述探针延长3.0mm以到达下视丘前端。
给仓鼠显微注射150nL体积的1μM血管加压素。血管加压素处理溶媒二甲基亚砜中的200mM、20mM、2mM测试化合物混合给予或单独给予。血管加压素和测试化合物都溶于100％二甲基亚砜。所有注射目标都为下视丘前端。给位于干净笼中的动物在10分钟期间的胁腺标记打分。
方法实施例17.与5-羟色胺重摄取抑制剂联合应用
本发明另一方面为式(I)化合物与5-羟色胺重摄取抑制剂联合用于治疗强迫症、攻击侵略性疾病或抑郁症。用作5-羟色胺重摄取抑制剂的化合物包括但不限于：
氟西汀，N-甲基-3-(p-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，其在市场上以盐酸盐的形式和以其两个对映体的外消旋混合物销售。美国专利第4,314,081号是该化合物的早期参考文献。Robertson等，J.Med.Chem.，31，1412(1988)教导氟西汀的R和S对映体的分离，并显示R和S对映体作为5-羟色胺摄取抑制剂的活性彼此相似。在该论文中，术语″氟西汀″用于意为任何酸加成盐或游离碱，并包括外消旋混合物或R和S对映体中的任一种；
度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，其通常以盐酸盐和以(+)对映体给予。其首先由美国专利第4,956,388号教导，表现出高效能。此处所用术语″度洛西汀″指分子的任何酸加成盐或游离碱；
维拉法辛在文献中已知，其合成方法及其作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的活性由美国专利第4,761,501号教导。维拉法辛在该专利中鉴定为化合物A；
米那普仑(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺)由美国专利第4,478,836号教导，该专利作为其实施例4制备米那普仑。该专利阐述其化合物作为抗抑郁剂。Moret等，Neuropharmacology，24，1211-19(1985)阐述其作为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的药理活性；
西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈，其作为5-羟色胺重摄取抑制剂公开于美国专利第4,136,193号。其药理学由Christensen等，Eur.J.Pharmacol.，41，153(1977)揭示，关于其在抑郁症中的临床有效性的报道可在Dufour等，Int.Clin.Psychopharmacol.，2，225(1987)和Timmerman等，如前，239中找到；
氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟，其教导于美国专利第4,085,225号中。关于该药的科学文章已由Claassen等，Brit.J.Pharmacol.，60，505(1977)；和DeWilde等，J.Affective Disord.，4，249(1982)；和Benfield等，Drugs，32，313(1986)出版；
帕罗西汀，反式-(-)-3-[(1，3-苯并二氧-5-氧基)甲基]-4-(4-氟代苯基)哌啶，其可在美国专利第3,912,743号和第4,007,196号中找到。关于该药物活性的报道载于Lassen，Eur.J.Pharmacol.，47，351(1978)；Hassan等，Brit.J.Clin.Pharmacol.，19，705(1985)；Laursen等，Acta Psychiat.Scand.，71，249(1985)；和Battegay等，Neuropsychobiology，13，31(1985)中；和
舍曲林，(1S-顺式)-4-(3，4-二氯代苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘基胺盐酸盐，这种5-羟色胺重摄取抑制剂公开于美国专利第4,536,518号，其在市场上作为抗抑郁药物销售。
上面引用的所有专利在此引作参考。
通过以任何方式给予本文所述血管加压素V1a拮抗剂连同5-羟色胺重摄取抑制剂，同时在体内提供有效化合物水平，来实施本发明该方面的辅助治疗。所有有关化合物可用于口服，并通常口服给药，因此优选口服给予辅助联合药物。其可以呈单一剂型一起给予，或可分开给予。
本发明这方面提供降低血管加压素浓度的势差现象，其通过给予5-羟色胺重摄取抑制剂，作为给予血管加压素V1a拮抗剂的效果而观察到。本发明这方面特别适用于治疗抑郁症和强迫症。这样的病况通常抵抗单用5-羟色胺重摄取抑制剂的治疗。
尽管可能能直接给予不经任何调配的本文所述方法采用的化合物，但通常以药物组合物形式给予所述化合物，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和至少一种活性组分。通过多种途径可给予这些组合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内给予。很多本文所述方法采用的化合物既可作为注射组合物又可作为口服组合物而有效。这样的组合物以药物领域熟知的方式来制备，包含至少一种活性化合物。参见例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16th ed.1980)。
在制备用于本文所述方法的药物组合物中，活性组分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释，或包裹在这样的载体内，其可以胶囊、小袋、纸或其它包装形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，对于活性组分，赋形剂作为溶媒、载体或介质起作用。因此，所述组合物可呈如下形式：片剂、丸剂、散剂、糖锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如达至10％重量的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装散剂。
在制备制剂时，在与其它组分混合之前，可能需要碾磨活性化合物以提供合适的粒径。若活性化合物基本上不溶，则通常碾磨成粒径小于200筛目。若活性化合物基本上溶于水，则粒径通常通过碾磨调整以提供基本上均一分散的制剂，例如约40筛目。
合适的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄耆胶、白明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。可调配本文所述组合物，以便在用本领域已知方法给予后提供快速释放、缓释或延迟释放活性组分。
组合物优选以单位剂型来调配，每一剂量含有约0.05-约100mg、更通常约1.0-约30mg的活性组分。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，其适合作为单一剂量用于人受试者和其它哺乳动物，每一单位含有与合适的药用赋形剂缔合的预先确定量的活性物质，活性物质的量按产生想要的治疗效果来计算。
活性化合物通常在很大的剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常落在约0.01-约30mg/kg体重范围内。在例示性的变体中，每天的剂量可落在约0.02-约10mg/kg体重、约0.02-约1mg/kg体重或约0.02-约0.1mg/kg体重的范围内。这样的剂量范围适用于治疗任何患者或哺乳动物。另外，为了治疗成年人，例示性的剂量落在约0.02-约15mg/kg体重或约0.1-约10mg/kg/天范围内，其以单一或分开剂量。然而，应该理解，实际上给予的化合物的量将由医生根据相应情况来决定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径、实际上给予的一种或多种化合物、个体患者的年龄、体重和反应和患者症状的严重性，因此上述剂量范围意欲举例说明，并非意欲以任何方式限制本发明。在某些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能更合适，尽管在其它情况下可能采用不引起任何有害副作用的更大一些的剂量。应该了解，这样的较大的剂量可能首先在一天中分成几个较小的剂量给予。
用于给予本文所述方法中采用的化合物的制剂类型可通过所用的具体化合物、来自给药途径和所给化合物的想要的药代动力学曲线类型和患者状态来规定。
制剂实施例1.制备含有以下组分的硬明胶胶囊：
组分   量(mg/胶囊)
  式(I)化合物   30.0
  淀粉   305.0
  硬脂酸镁   5.0
混合上述组分，以340mg的量填入硬明胶胶囊。
制剂实施例2.用以下组分制备片剂制剂：
组分   量(mg/片)
  式(I)化合物   25.0
  微晶纤维素   200.0
  胶状二氧化硅   10.0
  硬脂酸   5.0
混合各组分并压制形成片剂，每一片重240mg。
制剂实施例3.制备含有以下组分的干粉吸入器制剂：
  组分   重量％
  式(I)化合物   5
  乳糖   95
使活性混合物与乳糖混合，将混合物加入到干粉吸入器具中。
制剂实施例4.片剂，每一片含有30mg活性组分，其如下制备：
组分   量(mg/片)
  式(I)化合物   30.0mg
  淀粉   45.0mg
  微晶纤维素   35.0mg
组分   量(mg/片)
  聚乙烯吡咯烷酮(作为10％水溶液)   4.0mg
  羧甲基淀粉钠   4.5mg
  硬脂酸镁   0.5mg
  滑石粉   1.0mg
  总量   120mg
使活性组分、淀粉和纤维素通过20筛目的美国筛，彻底混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后通过16筛目美国筛。将如此产生的颗粒在50-60℃干燥，通过16筛目美国筛。在此之前使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉通过30筛目的美国筛，然后将其加入到颗粒中，在压片机上压制得到片剂，每片重120mg。
制剂实施例5.胶囊剂，每一胶囊含有40mg药物，其如下制备：
组分   量(mg/胶囊)
  式(I)化合物   40.0mg
  淀粉   109.0mg
  硬脂酸镁   1.0mg
  总量   150.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20筛目的美国筛，以150mg的量填入硬明胶胶囊中。
制剂实施例6.栓剂，每一栓含有25mg活性组分，其如下制备：
组分   量(mg)
  式(I)化合物   25mg
  饱和脂肪酸甘油酯   2,000mg
使活性组分通过60筛目的美国筛，悬浮于饱和脂肪酸甘油酯，脂肪酸甘油酯先用所需要的最小加热融化。然后将混合物倒入名义上2.0g容量的栓剂模中，使其冷去。
制剂实施例7.混悬剂，每5.0ml剂量含有50mg药物，其如下制备：
组分   量(mg)
  式(I)化合物   50.0mg
  黄原胶   4.0mg
  羧甲基纤维素钠(11％)、微晶纤维素(89％)   50.0mg
  蔗糖   1.75g
  苯甲酸钠   10.0mg
  矫味剂和着色剂   q.v.
  纯水   5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，使其通过10筛目美国筛，然后与先前制备的存于水的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂，搅拌加入。然后加入足够的水得到所需体积。
制剂实施例8.胶囊剂，每一胶囊含有15mg药物，其如下制备：
组分   量(mg/胶囊)
  式(I)化合物   15.0mg
  淀粉   407.0mg
  硬脂酸镁   3.0mg
  总量   425.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，使其通过20筛目的美国筛，以425mg的量填入硬明胶胶囊。
制剂实施例9.静脉内制剂可如下制备：
组分   量(mg)
  式(I)化合物   250.0mg
  等渗盐水   1000ml
制剂实施例10.外用制剂可如下制备：
组分   量(mg)
  式(I)化合物   1-10g
  乳化蜡   30g
  液体石蜡   20g
  白色软石蜡   100g
将白色软石蜡加热到融化。掺入液体石蜡和乳化蜡，搅拌至溶解。加入活性组分，继续搅拌到分散。然后将混合物冷却为固体。
制剂实施例11.舌下片或含片，每片含有10mg活性组分，可如下制备：
组分   量(mg/片)
  式(I)化合物   10.0mg
  丙三醇   210.5mg
  水   143.0mg
  柠檬酸钠   4.5mg
  聚乙烯醇   26.5mg
  聚乙烯吡咯烷酮   15.5mg
  总量   410.0mg
通过持续搅拌并维持约90℃的温度使丙三醇、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。当聚合物变成溶液时，将得到的溶液冷却到约50-55℃，慢慢将药物混合进去。将均一混合物倒入惰性物质制备的模板中，以得到含有药物的分散基质，其厚约2-4mm。然后切割该分散基质形成具合适大小的单个片剂。
制剂实施例12.在本文所述方法中，其它例示性的制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。可将这样的透皮贴剂用于提供连续或断续输注可控量的本文所述化合物。用于递送药物的透皮贴剂的构造和应用为本领域所熟知。参见例如美国专利第5,023,252号，其在1991年6月11日公布，在此引作参考。可制备这样的贴剂用于连续、脉动或在要求时递送药物。
制剂实施例13.经常期需或必须直接或间接将药物组合物引入到大脑。直接技术通常涉及将药物递送导管放置到宿主的脑室系统以通过血脑屏障。一个用于将生物因子运输到身体特定解剖区域的这样的可植入递送系统，阐述于美国专利第5,011,472号，该专利在此引作参考。
制剂实施例14.间接技术(通常优选)通常涉及调配组合物以通过将亲水药物转化为脂溶性药物或前药来提供药物潜效化。潜效化通常通过封闭药物中存在的羟基、羰基、硫酸盐和伯胺基以给药物提供更大的脂溶性并能穿过血脑屏障来达到。或者，通过动脉内输注可暂时打开血脑屏障的高渗溶液可提高亲水药物的递送。
尽管在前述说明中业已阐明并详细阐述本发明，但这样的说明和描述应被认为是例证性和例示性的，而非如所预料的限制，应该理解，只不过是业已表明和阐述例示性的实施方案，落在本发明精神内的所有变化和修改都期望得到保护。

Claims (40)

1.下式化合物及其水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐
Figure A20068003427600021
其中：
Q为氧、硫、-S(O)-或-SO2-；
n为1或2；
A为R5O-、单取代的氨基、双取代的氨基或在氮原子处连接的任选取代的含氮杂环；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基或选自-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)的取代基；
R3为氨基、酰氨基、酰基氨基或脲基，其中每一个任选被取代；或R3为在氮原子处连接的含氮杂环基；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基；
R5选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳烷基、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中杂环基在每次出现时独立选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；
R5′选自-SR15、-S(O)R15、-SO2R15、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选-取代的芳烷基、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6′R7′N-(C2-C4烷基)；其中杂环基在每次出现时独立选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；
R6为氢或烷基，而R7为烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；或R6和R7与所连接的氮原子共同形成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基的杂环；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选被R13在N位取代；
R6′为氢或烷基，而R7′为烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；或R6′和R7′与所连接的氮原子共同形成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基的杂环；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选被R13′在N位取代；
R8和R8′在每一种情况下各自独立选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；或R8和R8′与所连接的氮原子共同形成选自任选取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基的杂环；
R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R13和R13′各自独立选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳烷基和任选取代的芳酰基；
R15选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任选-取代的芳基(C1-C4烷基)、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6′R7′N-(C2-C4烷基)；其中杂环基在每次出现时独立选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；和
前提条件为当Q为氧时，n为2，R5′不是-SR15、-S(O)R15或-SO2R15。
2.权利要求1的化合物，其中Q为氧。
3.权利要求1的化合物，其中Q为硫、-S(O)-或-SO2-。
4.权利要求3的化合物，其中Q为硫，n为2。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5′为C1-C4烷基。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5′为甲基。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5′为任选取代的芳烷基。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5′为芳基(C1-C4烷基)。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5′为任选取代的芳基(C1-C2)烷基。
10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5′为苯基(C1-C4烷基)。
11.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5′为任选取代的杂芳烷基。
12.下式化合物及其水合物、溶剂合物和药学上可接受的盐：
Figure A20068003427600041
其中：
芳基为任选取代的单环或多环芳香基；
M为1、2或3；
A为R5O-、单取代的氨基、双取代的氨基或在氮原子处连接的任选取代的含氮杂环；
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基或选自-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)的取代基；
R3为氨基、酰氨基、酰基氨基或脲基，其中每一个任选被取代；或R3为在氮原子处连接的含氮杂环基；
R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷基羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基卤代烷基、任选取代的芳基烷氧基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的芳基卤代烯基或任选取代的芳基炔基；
R5选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳烷基、杂环基、杂环基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中杂环基在每次出现时独立选自四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基；其中所述吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎宁环基任选被C1-C4烷基或任选取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；
R6为氢或烷基，而R7为烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；或R6和R7与所连接的氮原子共同形成选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基的杂环；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任选被R13在N位取代；
R8和R8′在每一种情况下各自独立选自氢、烷基、环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；或R8和R8′与所连接的氮原子共同形成选自任选取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和高哌嗪基的杂环；
R9选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；
R13和R13′各自独立选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳烷基和任选取代的芳酰基。
13.权利要求12的化合物，其中芳基为任选取代的苯基。
14权利要求12的化合物，其中芳基为任选取代的杂芳基。
15.权利要求12的化合物，其中芳基为任选取代的噻吩基。
16.权利要求12的化合物，其中芳基为任选取代的吡啶-3-基。
17.权利要求12的化合物，其中芳基为任选取代的吡啶-4-基。
18.权利要求12的化合物，其中m为1。
19.权利要求12的化合物，其中m为2。
20.权利要求1-4或12-19中任一项的化合物，其中A为任选取代的含氮杂环。
21.权利要求1-4或12-19中任一项的化合物，其中A为式R14XN-的双取代的氨基，其中R14和X与所连接的氮原子共同形成任选取代的杂环。
22.权利要求21的化合物，其中所述任选取代的杂环选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
23.权利要求21的化合物，其中所述杂环为被吡咯烷基(C1-C4烷基)、哌啶基(C1-C4烷基)或哌嗪基(C1-C4烷基)在4位取代的哌啶基。
24.权利要求21的化合物，其中所述杂环被杂环基烷基取代。
25.权利要求21的化合物，其中所述杂环被吡咯烷基(C1-C4烷基)、哌啶基(C1-C4烷基)或哌嗪基(C1-C4烷基)取代。
26.权利要求1-4或12-19中任一项的化合物，其中R3为选自以下的结构：
Figure A20068003427600071
其中R10和R11各自独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷基羰基氧基、二苯基甲氧基和三苯基甲氧基；和
R12选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的芳烷基和任选取代的芳酰基。
27.权利要求26的化合物，其中R3为选自以下的结构：
Figure A20068003427600072
28.权利要求26的化合物，其中R3为选自以下的结构：
29.权利要求26的化合物，其中R3为
Figure A20068003427600081
30.权利要求1-4或12-19中任一项的化合物，其中R4为任选取代的芳基(C1-C4烷基)、任选取代的芳基(C2-C4烯基)或任选取代的芳基(C2-C4炔基)。
31.权利要求30的化合物，其中R4为任选取代的芳基(C2-C4烯基)。
32.权利要求30的化合物，其中R4为任选取代的苯基(C2-C4烯基)。
33.一种药物组合物，包含权利要求1-4或12-19中任一项的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述化合物在需要这样的治疗的哺乳动物中以有效治疗对血管加压素V1a、V1b或V2受体的拮抗作用敏感的疾病状态的量存在。
34.一种用于在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗对血管加压素V1a、V1b或V2受体的拮抗作用敏感的疾病状态的方法，所述方法包括将包含有效治疗所述疾病状态的量的权利要求1-4或12-19中任一项的化合物的组合物给予所述哺乳动物的步骤。
35.权利要求34的方法，其中组合物进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
36.权利要求34的方法，其中所述疾病状态为应激相关情感性精神障碍。
37.权利要求34的方法，其中所述疾病状态选自焦虑、抑郁、强迫症和冲动性。
38.权利要求34的方法，其中所述疾病状态为呕吐。
39.权利要求34的方法，其中所述疾病状态为涉及血小板凝集的心血管病。
40.权利要求34的方法，进一步包括给予5-羟色胺重摄取抑制剂的步骤。
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