JP2013151520A - ベータ−ラクタミルフェニルアラニン、システイン、およびセリン・バソプレッシン拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Qは、酸素、硫黄、または、酸化硫黄、例えば、-S(O)-、および-SO2-を含む酸化硫黄である;
nは、1または2である;
Aは、R5O-、一置換アミノ、二置換アミノ、または、任意に置換される窒素含有複素環で、窒素で接続される環であり;
R1は、水素、またはC1-C6アルキルである;
R2は、水素、C1-C6アルキルを含むアルキル、C2-C6アルケニルを含むアルケニル、これは例えば、ビニール、アリルなど、C2-C6アルキニルを含むアルキニル、これは例えば、エチニル、プロピニルなど、C1-C4アルコキシを含むアルコキシ、C1-C4アルキルチオを含むアルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、これは例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロクロロエチルなど、シアノ、フォルミル、C1-C3アルキルカルボニルを含むアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、または、-CO2R8、-CONR8R8’、および-NR8(COR9)から成るグループから選ばれる置換基である;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基;あるいは、R3は、窒素原子において接続される、窒素含有ヘテロシクリル基である;
R4は、C1-C6アルキルを含むアルキル、C2-C6アルケニルを含むアルケニル、C2-C6アルキニルを含むアルキニル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、C3-C9シクロアルケニルを含むシクロアルケニル、これは例えば、リモネニル、ピネニルなど、C1-C3アルキルカルボニルを含むアルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、アリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、アリール(C2-C4アルケニル)を含む任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または、アリール(C2-C4アルキニル)を含む任意に置換されるアリールアルキニルである;
R5は、水素、C1-C6アルキルを含むアルキル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-( C1-C4アルキル)を含むアルコキシアルキル、アリール(C1-C4アルキル)を含む任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル( C1-C4アルキル)、およびR6R7N-( C2-C4アルキル)から選択され、上記の内、ヘテロシクリルは、各出現時において、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから独立に選ばれ;前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、C1-C4アルキルによって任意にN-置換されるか、または、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)である;
R5′は、-SR15、-S(O)R15、-SO2R15、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-(C1-C4アルキル)、アリール(C1-C4アルキル)を含む任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4アルキル)、およびR6′R7′N-(C2-C4アルキル)から選ばれ、上記の内、ヘテロシクリルは、各出現時において、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから独立に選ばれ;前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、C1-C4アルキルによって任意にN-置換されるか、または、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)である;
R6は、水素、またはC1-C6アルキルを含むアルキルであり、R7は、C1-C6アルキルを含むアルキル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、任意に置換されるアリール、またはアリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるアリールアルキルである;あるいは、R6およびR7は、付属の窒素原子によって結合されて複素環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォニリル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルを形成し、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、R13によって任意にN-置換される;
R6′は、水素、またはC1-C6アルキルを含むアルキルであり、R7′は、C1-C6アルキルを含むアルキル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、任意に置換されるアリール、またはアリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるアリールアルキルであり;あるいは、R6′およびR7′は、付属の窒素原子によって結合されて複素環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォニリル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルを形成し、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、R13′によって任意にN-置換される;
R8およびR8′は、各事例ごとに、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルを含むアルキル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、任意に置換されるアリール、またはアリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるアリールアルキルから選ばれ;あるいは、R8およびR8′は、付属の窒素原子によって結合されて複素環、例えば、任意に置換されるピロリジニル、ピペリジニル、モルフォニリル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルを形成し;
R9は、水素、またはC1-C6アルキルを含むアルキル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-( C1-C4アルキル)を含むアルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、アリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、およびR8R8′N-(C1-C4アルキル)から選ばれる;
R13およびR13′は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルを含むアルキル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、C1-C4アルコキシカルボニルを含むアルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、アリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるアリールアルキル、および任意に置換されるアリールオイルからそれぞれ独立に選ばれ;
R15は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-( C1-C4アルキル)、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)、Y′-、Y′-( C1-C4アルキル)、およびR6′R7′N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選択される;
さらに以上の基を持つ前式(I)の化合物の水和物、溶媒化合物、および製薬学的に適用可能な塩が記載される;ただしここに、Qが酸素である場合、nは2であり、R5′は、-SR15、-S(O)R15、または-SO2R15ではない。
上式において、
アリールは、任意に置換される単環または多環の芳香族基であり;
mは、1、2、3、または4であり、かつ、
A、R1、R2、R3、およびR4は式(I)に定義した通りである;さらにこれらの基を持つ前式(II)の化合物の水和物、溶媒化合物、および製薬学的に適用可能な塩が記載される。
上式において、
アリールは、任意に置換される単環または多環の芳香族基であり;
Q′は、酸素、硫黄、または-CH2-であり;
n′は、0、1、または2であり、
m′は、0、1、または2であり、かつ、
A、R1、R2、R3、およびR4は式(I)に定義した通りである;さらにこれらの基を持つ前式(III)の化合物の水和物、溶媒化合物、および製薬学的に受容可能な塩がある。ただしここに、Q′が酸素である場合、n′は2であり、Q′が硫黄である場合、n′は1または2である。
本出願は、米国特許法35条119(e)の下に、2005年7月19日出願の、米国特許仮出願第60/700,673号の利益を主張する。なお、この出願の開示全体を参照により本明細書に含める。
R12は、水素、C1-C6アルキルを含むアルキル、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、C1-C4アルコキシカルボニルを含むアルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、アリール(C1-C4アルキル)を含む、任意に置換されるアリールアルキル、および、任意に置換されるアリールオイルから選ばれる。
上式において、R10、R11、およびR13は上に定義した通りである。
上式において、R10、R11、およびR13は上に定義した通りである。
上式において、R10、R11、およびR13は上に定義した通りである。
の構造であり、上式において、R10およびR11は上に定義した通りである。
AはR5O-である;
AはR5O-であり、かつ、R5はC1-C6アルキルである;
AはR5O-であり、かつ、R5は、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)である;
Aは、式XNH-の一置換アミノである;
Aは、式R14XN-を有する二置換アミノである;
Aは、XNH-またはR14XN-であり、Xは、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)である;
Aは、XNH-、またはR14XN-であり、XはR6R7N-(C1-C4アルキル)である;
Aは、XNH-またはR14XN-であり、XはR6R7N-(C1-C4アルキル)であり、かつ、R6およびR7は、付属の窒素原子によって結合されて複素環を形成する;
AはR14XN-であり、R14およびXは、付属の窒素原子によって結合されて複素環を形成する;
AはR14XN-であり、R14およびXは、付属の窒素原子によって結合されて複素環を形成し、該複素環は、任意に置換されるヘテロシクリル(C1-C4アルキル)によって任意に置換される;
AはR14XN-であり、R14およびXは、付属の窒素原子によって結合されてピペラジニルを形成し、該ピペラジニルは4位置において、ピペラジニル(C1-C4アルキル)、ピペラジニル(C1-C4アルキル)、およびピロリジニル(C1-C4アルキル)を含む、ヘテロシクリル(C1-C4アルキル)によって任意に置換される;
Aは、XNH-またはR14XN-であり、Xは、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)である;
Aは、XNH-またはR14XN-であり、Xは、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)であり、かつ、該アリールは、任意に置換されるフェニルである;
R1は水素である;
R1はC1-C6アルキルである;
R1はC1-C2アルキルである;
R2は水素である;
R2はC1-C2アルキルである;
R2はメチルである;
R2はメチルチオである;
R2はシアノである;
R3は、4-置換オキサゾリジン-2-オン-3-イルである;
R3は、4,5-置換オキサゾリジン-2-オン-3-イルである;
R3は、2-置換オキサゾリジン-4-オン-3-イルである;
R3は、2-置換イミダゾリジン-2-オン-3-イルである;
R3は、1,2-二置換イミダゾリジン-4-オン-3-イルである;
R3は、5-置換イミダゾリジン-2-オン-1-イルである;
R3は、4,5-二置換イミダゾリジン-4-オン-1-イルである;
R4は、任意に置換される2-アリールエト-1-イルである;
R4は、任意に置換される2-アリールエテン-1-イルである;
R5′はC1-C6アルキルである;
R5′は、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)である。
の化合物を、下式:
と反応させる工程を含む。
の化合物と反応させる工程を含む。
200 mLのジクロロメタンに溶解した、1.0当量の(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸(Evans、米国特許第4,665,171号)、および1.3当量の塩化オキザリルの溶液を、触媒量の無水ジメチルフォルムアミド(酢酸誘導体のミリ当量当たり85 μL)で処理したところ、活発なガスの発生が得られた。45分後、ガス発生が全て停止した後、反応混合物を減圧濃縮し、2時間減圧乾燥したところ、標記化合物が、灰白色固体として得られた。
(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸の代わりに、(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸を用いた(Evans & Sjogren, Tetrahedron Lett. 26:3783 (1985)を参照)ことを除いては、実施例1Aの手順に従って調製した。
200 mLのCH2Cl2(プロパン酸誘導体1g当たり150 mL)に溶解した、1当量の実施例3A、および1.3当量の塩化オキザリルの溶液を、触媒量の無水DMF(プロパン酸誘導体1ミリモル当たり85 μL)で処理したところ、活発なガスの発生が得られた。45分後、ガス発生が全て停止した後、反応混合物を減圧濃縮し、2時間減圧乾燥したところ、標記化合物が、灰白色固体として得られた。
20 mLの無水メタノールに溶解した、(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸(1 g, 4.52 mmol)(Evans、米国特許第4,665,171号)の溶液を、毎時、5当量の塩化アセチルで処理し、これを合計20当量となるまで行った。得られた溶液を一晩攪拌した。MeOHの蒸発後に得られた残渣を、30 mLのCH2Cl2に改めて溶解し、50 mLのNa2CO3飽和水溶液で処理した。有機相を蒸発、乾燥(MgSO4)させたところ、標記の化合物が、無色油状物(1.001 g, 94%)として得られた。その化合物は1H NMR (CDCl3) δ 3.37 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.13 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.28(d, J=18.0 Hz, 1H), 4.69(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.04(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.36-7.42(m, 3H)である。
-78℃において10 mLの無水THFに溶解した、実施例2A(1 g, 4.25 mmol)の溶液を、、4.68 mL(4.68 mmol)の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドとTHF溶液中で処理した。この反応混合物を、約-70℃において1時間攪拌した後、MeI(1.59 mL, 25.51 mmol)を加えた。アゼチジノンに完全に変換された後、NH4Clの飽和水溶液で反応を停止させ、EtOAcと水の間に分配させた。次いで、有機相を、重硫酸ナトリウムの飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発させたところ、標記化合物(立体異性体混合物)が白色固体(1.06 g, 93%)として得られた。その化合物は1H NMR (CDCl3) δ 1.07/1.53(d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.59/3.74 (s/s, 3H), 3.85/4.48 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.60-4.64/4.65-4.69 (m/m, 1H), 4.88-4.92/4.98-5.02 (m/m, 1H), 7.24-7.40(m, 5H)である。
35 mLのMeOHに溶解した、実施例2B(1 g, 4.01 mmol)の溶液に、0.84MのLiOH水溶液14.3 mL(12.04 mmol)を0℃で加えた。次に、得られた混合物を、室温で3時間攪拌した。アゼチジノンが完全に加水分解された時点で、MeOHを蒸発によって除去し、未精製残渣をCH2Cl2に溶解し、NaCl飽和水溶液で処理した。得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発させたところ、標記化合物(ラセミ混合物)が白色固体(0.906 g, 96%)として得られた。その化合物は1H NMR (CDCl3) δ 1.13/1.57 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.75/4.50 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H)である。
20 mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解した、N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(1.95 g, 4.64 mmol、Advanced ChemTech)の溶液を、0.68 mL(4.74 mmol)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンによって処理した。完了後(TLC、60:40ヘキサン/酢酸エチル)、混合物を蒸発させ、得られた油状物を、ジクロロメタンと、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間に分配した。有機相を蒸発させたところ、2.23 g(定量収率)の標記の化合物が、白色固体として得られた。その化合物は1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=3.7 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.96-5.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)である。
ギ酸に溶解したtert-ブチルエステル誘導体の溶液、通常、10 mLに対し1 gの溶液を室温で、薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン95%/メタノール5%)でエステルが検出されなくなるまで、攪拌する。典型的にはこの反応時間は約3時間である。ギ酸を減圧で蒸発させ、得られた固体残渣を、ジクロロメタンと、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間に分配する。有機相を蒸発させたところ、灰白色固体が得られた。これを、さらに次の反応に直接用いてもよいし、あるいは、要すれば、適切な溶媒システムから再結晶させてもよい。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミドについて説明する。3-4 mLのジクロロメタンに溶解した、1 g(2.93 mmol)のN-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)を、0.46 mL (3.21 mmol)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、0.44g (3.23 mmol)の1-ヒドロキシ-7-ベンゾトリアゾール、および0.62 g (3.23 mmol)の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の順次添加によって処理した。室温において少なくとも12時間後、または、薄層クロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン/メタノール溶出液)で完了が確認されるまで維持し、次いで、反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および蒸留水で順次洗浄した。有機相を蒸発させたところ、1.41 g(定量収率)の標記化合物が灰白色固体として得られた。その化合物は、1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=1.72 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=4.2 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.96-6.01 (m, 1H); 6.91-7.00 (m, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.39-7.43 (m, 2H); 7.48-7.52 (m, 2H)である。
N-t-ブチルオキシカルボニル-(S)-ベンジル-D-システイン(0.289 g, 0.93 mmol)、および4-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピペリジン(0.192 g, 0.98 mmol)を、実施例6の手順に従ってジクロロメタン(20 mL)において混ぜ合わせたところ、0.454 g(定量収率)が、灰白色固体として得られた。その化合物は1H NMR (CDCl3) δ 0.89-1.15 (m, 2H); 1.39-1.44 (m, 16H); 1.54-1.61 (m, 4H); 1.62-1.71 (m, 1H); 2.21-2.35 (m, 5H); 2.49-2.58 (m, 2H); 2.66-2.74 (m, 1H); 2.79-2.97 (m, 1H); 3.67-3.76 (m, 3H); 4.48-4.51 (m, 1H); 4.72-4.75 (m, 1H); 5.41-5.44 (m, 1H); 7.19-7.34 (m, 5H)である。
ジクロロメタン(8 mL)に溶解した、N-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-O-(ベンジル)-D-セリン(0.710 g, 1.70 mmol)を、密閉フラスコにおいて0℃で酢酸t-ブチル(3 mL)および濃縮硫酸(40 μL)で処理した。完了(TLC)後、ジクロロメタン(10 mL)および重炭酸カリウム飽和水溶液(15 mL)で反応を停止させた。有機相を蒸留水で洗浄し、蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(98:2ジクロロメタン/メタノール)で精製したところ、0.292 g (77%)が無色油状物として得られた。その油状物は1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H); 3.68 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 3.87 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.1 Hz, 1H); 4.30-4.60 (m, 5H); 5.64-5.67 (m, 1H); 7.25-7.39 (m, 9H); 7.58-7.61 (m, 2H); 7.73-7.76 (m, 2H)であった。
ジクロロメタン(5 mL)に溶解した実施例7A (0.620 g, 1.31 mmol)を、トリス(2-アミノエチル)アミン(2.75 mL)で5時間処理した。得られた混合物を、リン酸バッファー(pH=5.5)で2度、そのうち1度は重炭酸カリウム飽和水溶液と共に洗浄し、蒸発させたところ、0.329 g(定量収率)の標記化合物が灰白色固体として得られた。その化合物は1H NMR (CD3OD) δ 1.44 (s, 9H); 3.48 (dd, J=J’=4.2 Hz, 1H); 3.61 (dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.55 (d, J=12.0 Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 5H)である。
工程1:アミノ酸誘導体からイミンを形成するための一般的手順
1当量のα-アミノ酸エステルまたはアミドをジクロロメタンに溶解した溶液を、1当量の適切なアルデヒド、および例えば、硫酸マグネシウム、またはシリカゲルの様な乾燥剤によって、開始α-アミノ酸エステルまたはアミド1 g当たり、約2グラムの乾燥剤の量で順次処理する。反応系を、薄層クロマトグラフィーで測定して試薬の全てが反応するまで、室温において攪拌する。通常、反応は、1時間以内に完了する。次に、反応混合物をろ過し、ろ過残留固形物をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮したところ、所望のイミンが得られ、これをそのまま次工程に用いる。
イミンのジクロロメタン液(1グラムのイミンあたり10 mLのジクロロメタン)を0℃に冷却した。この冷却液に、1.5当量の、適切なアミン、通常トリエチルアミンを加え、次いで、例えば実施例1A(10 mLのジクロロメタン/1グラムの適切な塩化アセチル)に記載される様な、1.1当量の適切な塩化アセチルのジクロロメタン溶液を滴下する。この反応混合物を、1時間に亘って放置して室温とし、次に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて停止させた。得られた混合物を、水とジクロロメタンの間で分配した。二つの層を分離し、有機相を、1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。この残渣を、その後の反応に直接使用してもよく、あるいは、要すれば、クロマトグラフィー、または適切な溶媒システムからの再結晶によって精製してもよい。
0.329 g(1.31 mmol)のO-(ベンジル)-D-セリンt-ブチルエステル(実施例8A)、およびシナムアルデヒドから調製されたイミンを、実施例9の手順に従って、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチルクロリド(実施例1A)と混ぜ合わせたところ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(90:10ヘキサン/酢酸エチル)後に0.543 g(73%)が得られた。この化合物は1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 3.56 (dd, J=2.7 Ha, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=4.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.21-4.29 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 3H); 4.71-4.78 (m, 2H); 6.19 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.07-7.11 (m, 1H); 7.19-7.40 (m, 14H)である。
トリエチルアミン(0.26 mL, 1.87 mmol)の存在下に、イミンが(S)-(ベンジル)-D-システイン-[4-(2-(1-ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド、ジヒドロクロリド(実施例11A、0.417 g, 0.90 mmol)、およびシナムアルデヒドから調製され、実施例9の手順に従ってこのイミンを2-(4(S)-フェニルオキサゾリデイン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1A)と混ぜ合わせたところ、ジクロロメタン/ヘキサンからの再結晶後、0.484 g(76%)の灰白色固体として得られた。この固体は1H NMR (CDCl3) δ 0.89-1.06 (m, 2H); 1.40-1.44 (m, 5H); 1.57-1.67 (m, 6H); 2.25-2.43 (m, 6H); 2.45-2.59 (m, 2H); 2.71-2.88 (m, 2H); 3.55-3.70 (m, 3H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.37-4.47 (m, 2H); 4.54-4.61 (m, 1H); 4.64-4.69(m, 1H); 4.76-4.84 (m, 2H); 6.05-6.19 (m, 1H); 6.66-6.71 (m, 1H); 7.12-7.40 (m, 15H)である。
実施例9A (0.16 g, 0.28 mmol)を、実施例5で使用された手順に従って加水分解したところ、0.144 g(定量収率)が灰白色固体として得られた。この固体は1H NMR (CDCl3) δ 3.65 (dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.50 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H); 4.67 (dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.19-7.42 (m, 13H)である。
N-tブチルオキシカルボニル-(S)-(ベンジル)-D-システイン-[4-(2-(1-ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド(0.453 g, 0.93 mmol)を、無水メタノール(15 mL)中で塩化アセチル(0.78 mL, 13.80 mmol)と一晩反応させた。反応混合物を乾燥するまで蒸発させたところ、標記の化合物が灰白色固体として得られた(0.417 g, 97%)。この化合物は1H NMR (CD3OD) δ 0.94-1.29(m, 2H); 1.49-1.57 (m, 1H); 1.62-1.95 (m, 10H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.81-2.97 (m, 4H); 3.01-3.14 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.81-3.92 (m, 2H); 4.41-4.47 (m, 2H); 7.25-7.44 (m, 5H)である。
4.53 g(34.5 mmol)のグリシンtert-ブチルエステルおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを、実施例9の手順に従って2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチルクロリド(実施例1A)と混ぜ合わせたところ、5.5 g(30%)の実施例15が無色の結晶(再結晶、n-クロロブタン)として得られた。融点 194-195℃。
テトラヒドロフラン(0.22Mをアゼチジノンに溶解)に溶解した、(アゼチジン-2-オン-1-イル)アセテートの溶液、例えば、実施例12Aを、-78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.2当量)と反応させる。得られた陰イオンを、適切なアルキルまたはアシルハロゲン化物(1.1当量)で処理する。アゼチジノンが完全に変換された後、反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、酢酸エチルと水の間に分配させる。有機相を、1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄する。得られた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させる。残渣を、適切な溶出液、例えば、3:2ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。
ヒトのバソプレッシン受容体1B(HV1B)cDNA(Lolait et al., 「ラットのV1bバソプレッシン受容体遺伝子の、下垂体外発現(“Extrapituitary expression of the rat VIb vasopressin receptor gene”)」、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:6783-7 (1995); de Keyer et al., 「ヒトのV3(V1b)下垂体バソプレッシン受容体のクローニングと特徴解明(“Cloning and characterization of the human V3 (VIb) pituitary vasopressin receptor”)」、FEBS Lett. 356:215-20 (1994); Sugimoto et al., 「ヒトのV1bバソプレッシン受容体をコードするcDNAの分子クローニングおよび機能的発現(“Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor”)」、J. Biol. Chem. 269:27088-92 (1994)を参照)を、哺乳類細胞発現ベクターPCI-neo(Progmega)中にEcoRI消化部位に挿入した。HV1B cDNAを担持する組み換えプラスミドを、形質転換E. coliクローンにおいて特定し、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1, ATCC)へのトランスフェクションに用いた。2マイクログラムのHV1B受容体DNAを、Fugene-6介在トランスフェクション技術(Boehringer Mannheim)を用い、6-ウェルプレートで培養する105個のCHO細胞中に導入した。トランスフェクションの24時間後、培養液に補足したG-418 (0.25 mg/ml)の選択の下に細胞を培養した。3日後、限定希釈を行い、96-ウェルプレートで単一細胞クローンを得た。2週間の増殖期間の後、モノクローンを、2組の12ウェルプレートに拡張した。集密細胞層が得られた時、1組のウェルについて、その、トリチウム標識アルギニン-バソプレッシンに対する結合能力に関して定量した(NEN)。最初、スクリーニングした60個のクローンの内9個の陽性クローンが特定され、AVP最高結合度を示したクローンを、Serenix化合物のHV1Bアフィニティースクリーニングのための恒久細胞系統として保存した。
V1a、V1b、およびV2細胞系統(ヒトまたはラットのV1a、V1b、および/またはV2受容体を発現する細胞)を、75 cm2フラスコにおいて、10%ウシ胎児血清および250 ug/ml G418 (Gibco, Grand Island、ニューヨーク州)を添加した、アルファ-MEM培養液中で増殖させた。競合的結合アッセイのために、メーカーのプロトコールに従って、酵素無添加のPBS系細胞解離液(特別培養液、Philipursburg、ニュージャージー州)によってhV1b細胞を解離した。細胞を、18プレートに対して1フラスコの割合で(割合は、集密度に従って調整する)12-ウェルプレートに撒き、2-3日培養維持した。次いで、培養液を除去し、室温で、2 mlの結合バッファー(25 mM Hepes, 0.25% BSA, 1x DMEM, pH=7.0)で細胞を一度洗浄した。各ウェルに、1 nM 3H-AVPを含む990 ulの結合バッファーを加え、次いで、DMSOに溶解させた、10 ulの連続希釈試験化合物または冷却AVPを添加した。インキュベーション標本は全て3回繰り返しとし、用量-抑制曲線は、全体結合(DMSOのみ)、および5種類濃度(0.1, 1.0, 10, 100, および1000 nm)の試験薬剤、または冷却AVPから成り、また、IC50を含んでいた。細胞は、加湿インキュベータにおいて37℃で30分インキュベートした。次に、アッセイ混合物を取り除き、各ウェルを、PBS(pH=7.4)にて3度洗浄した。洗浄後、ウェル当たり1 mlの2% SDSを加え、プレートを室温で15分放置した。分解細胞が確実に解離するようにプレートを穏やかに叩いた。ウェル中の全体内容をシンチレーションバイアルに移した。次に、各ウェルを、0.5 mlのPBSで濯ぎ、対応するバイアルに加えた。次に、バイアル当たり3 mlの割合でシンチレーション液(Ecoscint, National Diagnostics、アトランタ、ジョージャ州)を加えた。サンプルを、液体シンチレーションカウンター(Beckman LS3801)でカウントした。Prism 曲線適合ソフトウェアを用いてIC50およびKi値を計算した。
バソプレッシンの生理作用は、特定のG-タンパク質結合受容体を通じて仲介される。バソプレッシンV1a、V1b、および/またはV2受容体は、Gタンパク質に結合し、Gタンパク質はcAMPに結合する。本開示に記載される化合物の作用薬、または拮抗薬の性質は、バソプレッシン介在性のフォスファチジルイノシトール代謝回転に対する、それらの抑制能力を、下記のパラグラフに記載される手順を含めた従来法によって定量してもよい。
上式において、Yは、イノシトールリン酸塩のdpmであり、Bは、基礎イノシトールリン酸塩の濃度であり、Mは、イノシトールリン酸塩濃度の最大増加であり、Aは、作用剤(AVP)の濃度であり、Eは作用剤のEC50であり、Dは拮抗剤の濃度であり、Kは、拮抗剤のKiであり、Qは、協働性(Hillの係数)である。
ある条件下におけるハムスターの種子発見能力は、彼らの不安レベルを反映する可能性があると理解されている。本明細書に記載される化合物によって処置されたハムスターにおける、種子発見能力を評価するこの方法は、不安症の動物モデルである。
雄性ゴールデンハムスター成体における、繰り返し課せられる社会的劣位の神経内分泌的および行動的結果に関しては膨大な文献が存在する。成体において、戦いに負けること、および、社会的低位に追いやられることは、きわめてストレスが大きく、社会的行動の変化と共に、副腎および性腺ステロイドレベルの変化をもたらす(Rose et al., 1975; Eberhart et al., 1980, 1983)。雄性ハムスター成獣に関する実験では、優勢な同類に繰り返し負かされると、テストステロンレベルが低下し、グルココルチコイドレベルが上昇することが示されている(Huhman et al., 1991)。
居住者・侵入者パラダイムにおいて、社会的劣位のハムスターモデルを用いる。攻撃性に関する居住者/侵入者モデルは、居住動物が、そのテリトリーに入りこむ侵入者に対し追い回し、戦闘するモチベーションに依存する(Miczek 1974)。居住者のホームケージに比較的小型の動物を入れると、繰り返しの戦闘においてより簡単に打ち負かされ、社会的劣位になり易い。社会的劣位は、動物世界では重要で、自然なストレス因子である。優位等級の確立時、またはテリトリーをめぐる戦闘時に負けて、劣位に落ちた動物は、将来の戦闘関係においてもきわめて従順となる可能性がある。
げっ歯類における不安解消性および不安誘発性薬剤作用をスクリーニングするために、高架プラス迷路を開発した。方法は、行動的、生理的、および薬理的に有効であると判定された。このプラス迷路は、二つの開放アームおよび二つの閉鎖アームから成る。ラットおよびマウスは、生まれつき、閉鎖アームに対してよりも、開放アームに対する進入の方が数少なく、開放アームで過ごす時間は有意に短い。開放アームに抑留することは、閉鎖アームに抑留よりも、より多くの不安関連行動、およびより高いストレスホルモンレベルと有意に相関する。臨床的に有効な抗不安薬、例えば、クロールジアゼポキシド、すなわちジアゼパムは、開放アームで過ごす時間の割合、および開放アームの進入度数を有意に増す。逆に、ヨヒンビンまたはアンフェタミンのような不安誘発性化合物は、開放アームへの進入度数、および開放アームでの滞在時間を下げる。
衝動性および/または不適切な攻撃は、例えば、居住者/侵入者パラダイム、孤立誘発性攻撃パラダイム、メス間攻撃および/またはオス間攻撃パラダイム等を含む標準的動物行動アッセイを用いて定量が可能である。これらのアッセイは、マウス、ラット、および/またはハムスターに適用してもよい。アルギニンバソプレッシン(AVP)は、ヒトを含むいくつかの動物種の攻撃行動への関与が示唆されている(Coccaro et al., 「脳脊髄液バソプレッシンレベル:人格障害被験者における攻撃性およびセロトニン機能との相関(”Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with aggression and serotonin function in personality-disordered subjects”)」、Arch. Gen. Psychiatry 55:708-14 (1998)を参照)。AVP受容体の拮抗剤の注入は、攻撃性を下げることが示されている(Ferris & Potengal, 「視床下部前部におけるバソプレッシン受容体遮断は、ハムスターにおいて攻撃性を抑制する(“Vasopressin receptor blockade in the anterior hypothalamus suppresses aggression in hamstarts”)」、Physiol. Behav. 44:235-39 (1988)を参照)。バソプレッシンV1bノックアウトマウスの実験から、これらの動物による攻撃行動の低下が示されている(Wersinger et al., 「バソプレッシンV1bノックアウトは、雄性マウスにおいて攻撃行動を低下させる(“Vasopressin V1b receptor knockout reduces aggressive behavior in male mice”)」、Mol. Psychiatry 7:975-84 (2002)を参照)。
オキシトシンは、出産および乳汁分泌におけるそのホルモン的役割で知られる。オキシトシン作用剤は、乳汁分泌の誘発;いきみの誘発または増強;分娩後の子宮脱力の調節;帝王切開後、またはその他の子宮手術後の子宮収縮の誘発;および、治療的妊娠中絶の誘発のために臨床的に有用である。オキシトシンは、中枢神経系において神経伝達物質として作用するが、さらに、中枢機能、例えば、母性行動、性行動(陰茎勃起、脊柱前湾姿勢、および交接行動を含む)、あくび、耐性および依存性機構、食事、身づくろい、循環器調節、および体温調節などの機能の発現において重要な役割を果たす(Argiolas and Gessa, Neurosciences and Behavioral Reviews, 15:217-231 (1991))。オキシトシン作用剤は、早産を遅らせる、または阻止する;または、他の治療的処置を施すことを可能とするために、短期的に出産を遅らせる、または停めるための薬剤として治療的に有用である。
1. 動物:
自然に発情した処女ラット(Holtzman)から摘出した、子宮の1.5 cm片をアッセイに使用する。
2. バッファー/アッセイ浴:
使用したバッファーはMunsicksである。このバッファーは、0.5 mM Mg2+を含む。このバッファーを、95%酸素/5%二酸化炭素で連続的に脱気してpH7.4とする。アッセイ浴の温度は37℃である。温度を維持するための水ジャケット、および、バッファーを添加・除去するための入力・出力口を含む、10 mLのアッセイ浴を用いる。
3. ポリグラフ/トランスジューサー
アッセイに用いる子宮組織片の一端を固定し、他端を、Strathamストレインゲージ力トランスジューサーに接続する。トランスジューサーの方は、収縮を監視するために、Grassポリグラフ、モデル79につなぐ。
4. アッセイプロトコール
(a)組織は、15分置きに新規バッファーで洗浄しながら、アッセイ浴に1時間平衡させる。組織に対し常に1グラムの張力が維持される。
(b)組織は、最初、オキシトシン10 nMで刺激して組織を順応させ、4 mMの塩化カリウム(KCl)で刺激して、最大収縮反応を定量する。
(c)次に、オキシトシンによって累積用量応答曲線を得、最大値の約80%に等しいオキシトシンの濃度を、拮抗剤のpA2を推定するのに用いる。
(d)組織を、オキシトシン(Calbiochemical、サンディエゴ、カリフォルニア州)に1分暴露し、洗い流す。作用剤または拮抗剤の次の用量を添加する前に3分の間隔を置く。拮抗剤を試験する場合、作用剤の5分前に与える。作用剤は1分間与える。全ての反応は、7P10 Grassインテグレーターを用いて積分する。最大反応の80%に等しいオキシトシンの単一濃度を用いて、拮抗剤を試験する。3種類の異なる濃度の拮抗剤を用いる。二つは、作用剤に対する反応を50%未満下げるもので、一つは、反応を50%を超えて下げるものである(理想的には、この関係は、25%、50%、および75%となる)。3点アッセイのために、各用量の拮抗剤についてこれを3度繰り返す。
(e) pA2の計算−拮抗剤について、用量-反応(DR)比を計算し、Log(DR-1)・対・拮抗剤濃度のLogをプロットすることによってShildのプロットを実行する。プロットされた直線は、最小二乗回帰分析によって計算する。pA2は、回帰直線が、Log(DR-1)縦軸の0点を横切る点における拮抗剤の濃度である。pA2は、作用剤に対する反応を半分だけ減らす、拮抗剤の濃度の負のLogである。
本明細書に記載される化合物は、タキキニン剤であると考えられる。タキキニンとは、アミド化カルボキシ末端配列を共有する、ペプチドファミリーである。このファミリーにおいて、物質Pが最初に単離されたペプチドであった。もっとも、その精製と、一次配列の決定は1970年代の初期になってやっと行われた。1983年と1984年の間に、いくつかの研究グループが、二つの、新規哺乳類タキキニンの単離を報告した。これらは現在ニューロキニンA(また、物質K、ニューロメジン1、およびニューロキニンαの名称でも知られる)、およびニューロキニンB(また、ニューロメジンK、およびニューロキニンβの名称でも知られる)と呼ばれる。これらの発見の総説については、J.E. Maggio, Peptides, 6(Supplement 3):237-243 (1985)を参照されたい。
NK-1拮抗剤は、疼痛、特に、慢性痛、例えば、ニューロン傷害性疼痛、術後疼痛、および片頭痛、関節炎関連疼痛、癌関連疼痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢痛、歯痛、ニューロン障害性疼痛、オピオイド耐性疼痛、内臓痛、手術痛、骨外傷痛、出産および分娩痛、日焼けを含む火傷による痛み、分娩後疼痛、アンギナ痛、および、膀胱炎を含む泌尿生殖器関連疼痛の治療に有用である。
NK-2拮抗剤は、尿失禁、気管支痙攣、喘息、成人呼吸促進症候群、消化管運動障害、例えば、過敏性大腸症候群、および疼痛の治療に有用である。
前述の適応症の外に、本明細書に記載される化合物は、嘔吐、例えば、急性、遅延性、または予期的嘔吐、例えば、化学療法、放射線治療、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、および頭蓋内圧の変動等によって誘発される嘔吐の治療に有用である可能性がある。特に、本明細書に記載される化学式の化合物は、癌の化学療法において通常使用されるものを含む抗癌(細胞傷害)剤によって誘発される嘔吐の治療に有用である可能性がある。
バソプレッシンV2受容体はまた、血小板凝集を仲介することでも知られる。バソプレッシン受容体作用剤は血小板凝集を招くが、一方、バソプレッシンV2受容体拮抗剤は、バソプレッシン、またはバソプレッシン作用剤によって沈殿する血小板凝集を抑制する。本明細書に記載される化合物の拮抗作用の程度は、下記のパラグラフに記載されるアッセイを含む通常法によって定量してもよい。
強迫性疾患は、様々な程度および症状において現れるが、一般に、不要な、習慣的行為を実行しようとする、患者の、制御不能の衝動と関連している。いかなる合理的要求または原理的説明も超えた、獲得、秩序、浄化などの行為が、この病気の外面的特徴である。重篤な被験者の場合、病気の引き起こす脅迫的繰り返し行動を実行する以外何もできなくなることもある。強迫性疾患は、いろいろの変種も含め、本発明の補助治療法および組成物を用いた治療にとって好適な標的である。強迫性障害の治療における式(I)の化合物の有用性が、下記のアッセイに記載されるように実証された。
本発明のもう一つの態様は、強迫性疾患、攻撃性障害、またはうつ病治療のための、セロトニン再吸収阻害剤と組み合わせた、式(I)の化合物の使用である。セロトニン再吸収阻害剤として有用な化合物は、例えば、下記が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。
それぞれが30 mgの活性成分を含む錠剤を下記のように調製する。
活性成分、でん粉、およびセルロースは、20号USメッシュふるいを通過させ、十分に混ぜ合わせる。得られた粉末と、ポリビニールピロリドン溶液を合わせ、次に、これを16メッシュUSふるいを通過させる。このようにして得られた顆粒を、50-60℃で乾燥させ、16メッシュUSふるいを通過させる。次に、あらかじめ30号メッシュUSふるいを通過させた、カルボキシメチルでん粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加える。これらを、混ぜ合わせた後、錠剤機において圧縮し、それぞれが120 mgの重量を持つ錠剤を生成する。
それぞれが40 mgの薬剤を含むカプセルが下記のように製造される。
活性成分、セルロース、でん粉、およびステアリン酸マグネシウムはブレンドし、20号メッシュUSふるいを通過させ、150 mg量として硬性ゼラチンカプセルに充填する。
それぞれが25 mgの活性成分を含む坐剤を下記のように製造する。
活性成分を、60号メッシュUSふるいを通過させ、必要最小限度の熱を用いてあらかじめ融解した飽和脂肪酸グリセリドの中に縣濁する。次に、この混合物を、指定の2.0 g容量の坐剤モールドの中に注入し、冷却させる。
それぞれが、5.0 ml用量当たり50 mgの薬剤を含む縣濁液を下記のように製造する。
薬剤、スクロース、およびキサンタンゴムはブレンドし、10号メッシュUSふるいを通過させ、次に、あらかじめ調製した、ミクロ結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混ぜ合わせる。安息香酸ナトリウムと、芳香および着色剤を、若干の水で希釈し、攪拌しながら加える。次に、必要な容量を得るのに十分な量の水を加える。
それぞれが15 mgの薬剤を含むカプセルを下記のように製造する。
活性成分、セルロース、でん粉、およびステアリン酸マグネシウムはブレンドし、20号メッシュUSふるいを通過させ、425 mg量として硬性ゼラチンカプセルに充填する。
局所処方は、下記のように調製されてもよい。
白色軟性パラフィンは、溶融するまで加熱する。液状パラフィンと乳化ワックスを取り込み、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を続ける。次に、この混合物を、硬くなるまで冷却する。
それぞれが10 mgの活性成分を含む、舌下錠または頬内錠は、下記のように調製されてもよい。
グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニールアルコール、およびポリビニールピロリドンは、連続攪拌し、温度を約90℃に維持することによって互いに混ぜ合わせる。これらのポリマーが液状となったら、その溶液を約50-55℃に冷却し、薬剤をゆっくり加えて混ぜる。均一な混合物を、不活性物質から成る型に注入し、約2-4 mmの厚さを持つ、薬剤含有拡散基質を生成する。次に、この拡散基質を切断して、適切なサイズを持つ個別の錠剤を形成する。
本明細書に記載する方法では、別の例示の処方は、経皮輸送装置(「パッチ」)を用いる。この経皮パッチは、、本明細書に記載される化合物を調節された量で、連続的、または不連続的輸送するために使用されてもよい。製剤輸送のための、経皮パッチの構築および使用は従来技術で周知である。例えば、1991年6月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照されたい。なお、この特許を引用により本明細書に含める。このようなパッチは、製剤の、連続輸送、脈動輸送、または要時輸送を実現するように構築されてもよい。
製薬組成物を、脳に、直接または間接に導入することが望ましい場合、または必要な場合がしばしば起こる。直接技術は、通常、血液-脳関門を迂回するために、組成物を導入する生体のの脳室システムの中に薬剤輸送カテーテルを設置することを含む。生体の、特定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用される、そのような一つの埋め込み式輸送システムが、米国特許第5,011,472号に記載される。なお、この特許を引用により本明細書に含める。
一般に好ましいとされる間接技術は、通常、親水性薬剤を、脂溶性薬剤または薬剤前駆体に変換することによって薬剤潜在化を実現するように組成物を処方することを含む。潜在化は、一般に、薬剤の上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸塩、および一次アミン基をブロックして、該薬剤をより脂溶性にし、血液-脳関門をより通り抜けし易くすることによって実現される。それとは別に、血液-脳関門を一過性に開放することが可能な、高張溶液を動脈内注入することによって、親水性薬剤の輸送を強化してもよい。
Claims (40)
- 下式:
の化合物であって、式中、
Qは、酸素、硫黄、-S(O)-、または-SO2-であり;
nは、1または2であり;
Aは、R5O-、一置換アミノ、二置換アミノ、または、窒素で接続される、任意に置換される窒素含有複素環であり;
R1は、水素、またはC1-C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、フォルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、または、-CO2R8、-CONR8R8’、および-NR8(COR9)から成るグループから選ばれる置換基であり;
R3は、それぞれが任意に置換される、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であり;あるいは、R3は、窒素原子において接続される、窒素含有ヘテロシクリル基であり;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または、任意に置換されるアリールアルキニルであり;
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル( C1-C4アルキル)、およびR6R7N-( C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、上記の内、ヘテロシクリルは、各出現時において、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから成るグループから独立に選ばれ;前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、C1-C4アルキルによって任意にN-置換されるか、または、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)であり;
R5′は、-SR15、-S(O)R15、-SO2R15、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-(C1-C4アルキル)、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4アルキル)、およびR6′R7′N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、上記の内、ヘテロシクリルは、各出現時において、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから成るグループから独立に選ばれ;前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、C1-C4アルキルによって任意にN-置換されるか、または、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)であり;
R6は、水素またはアルキルであり、R7は、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルであり;あるいは、R6およびR7は、付属の窒素原子によって結合されて、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォニリル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し;前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、R13によって任意にN-置換され;
R6′は、水素またはアルキルであり、R7′は、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルであり;あるいは、R6′およびR7′は、付属の窒素原子によって結合されて、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォニリル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、R13′によって任意にN-置換され;
R8およびR8′は、各事例ごとに、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルから選ばれ;あるいは、R8およびR8′は、付属の窒素原子によって結合されて、任意に置換されるピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し;
R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、およびR8R8′N-(C1-C4アルキル)から成るグループから選ばれ;
R13およびR13′は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、および任意に置換されるアリールオイルから成るグループからそれぞれ独立に選ばれ;
R15は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-( C1-C4アルキル)、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4アルキル)、およびR6′R7′N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれ;上記の内、ヘテロシクリルは、各出現時において、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから成るグループから独立に選ばれ;前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、C1-C4アルキルによって任意にN-置換されるか、または、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)である、前記化合物、および、
その水和物、溶媒化合物、および製薬学的に適用可能な塩(ここで、Qが酸素である場合、nは2であり、R5′は、-SR15、-S(O)R15、または-SO2R15ではない)。 - Qが酸素であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Qが、硫黄、-S(O)-、または-SO2-であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Qが硫黄であり、nが2であることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- R5′が、C1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R5′がメチルであることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R5′が、任意に置換されるアリールアルキルであることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R5′が、アリール(C1-C4アルキル)であることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R5′が、任意に置換されるアリール(C1-C2)アルキルであることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R5′が、フェニル(C1-C4アルキル)であることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R5′が、任意に置換されるヘテロアリールアルキルであることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 下式:
の化合物であって、式中、
アリールは、任意に置換される単環または多環の芳香族基であり;
mは、1、2、または3であり、
Aは、R5O-、一置換アミノ、二置換アミノ、または、窒素で接続される、任意に置換される窒素含有複素環であり;
R1は、水素、またはC1-C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、フォルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、または、-CO2R8、-CONR8R8’、および-NR8(COR9)から成るグループから選ばれる置換基であり;
R3は、それぞれが任意に置換される、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であり;あるいは、R3は、窒素原子において接続される、窒素含有ヘテロシクリル基であり;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または、任意に置換されるアリールアルキニルであり;
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル( C1-C4アルキル)、およびR6R7N-( C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、上記の内、ヘテロシクリルは、各出現時において、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから成るグループから独立に選ばれ;前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、C1-C4アルキルによって任意にN-置換されるか、または、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)であり;
R6は、水素またはアルキルであり、R7は、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルであり;あるいは、R6およびR7は、付属の窒素原子によって結合されて、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し;前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、R13によって任意にN-置換され;
R8およびR8′は、各事例ごとに、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルから選ばれ;あるいは、R8およびR8′は、付属の窒素原子によって結合されて、任意に置換されるピロリジニル、ピペリジニル、モルフォニリル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し;
R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、およびR8R8′N-(C1-C4アルキル)から成るグループから選ばれ;
R13およびR13′は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、および任意に置換されるアリールオイルから成るグループからそれぞれ独立に選ばれる、前記化合物、および、
その水和物、溶媒化合物、および製薬学的に適用可能な塩。 - アリールが任意に置換されるフェニルであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- アリールが任意に置換されるヘテロアリールであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- アリールが任意に置換されるチエニルであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- アリールが任意に置換されるピリジン-3-イルであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- アリールが任意に置換されるピリジン-4-イルであることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- mが1であることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- mが2であることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。
- Aが、任意に置換される窒素含有複素環であることを特徴とする、請求項1から4、または請求項12から19のいずれかに記載の化合物。
- Aが、式R14XN-の二置換アミノであり、式中、R14およびXは、付属の窒素原子によって結合されて、任意に置換される複素環を形成することを特徴とする、請求項1から4、または請求項12から19のいずれかに記載の化合物。
- 前記任意に置換される複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項21に記載の化合物。
- 前記複素環が、4-位置において、ピロリジニル(C1-C4アルキル)、ピペリジニル(C1-C4アルキル)、またはピペラジニル(C1-C4アルキル)によって置換されることを特徴とする、請求項21に記載の化合物。
- 前記複素環が、ヘテロシクリルアルキルによって置換されることを特徴とする、請求項21に記載の化合物。
- 前記複素環が、ピロリジニル(C1-C4アルキル)、ピペリジニル(C1-C4アルキル)、またはピペラジニル(C1-C4アルキル)によって置換されることを特徴とする、請求項21に記載の化合物。
- R3が、下式:
から成るグループから選ばれる構造であって、上式において、
R10およびR11は、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールアルキルオキシ、任意に置換されるアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、およびトリフェニルメトキシから成るグループからそれぞれ独立に選ばれ;かつ、
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、および、任意に置換されるアリールオイルから選ばれる、
ことを特徴とする、請求項1から4、または請求項12から19のいずれかに記載の化合物。 - R4が、任意に置換されるアリール(C1-C4アルキル)、任意に置換されるアリール(C2-C4アルケニル)、または任意に置換されるアリール(C2-C4アルキニル)であることを特徴とする、請求項1から4、または請求項12から19のいずれかに記載の化合物。
- R4が、任意に置換されるアリール(C2-C4アルケニル)であることを特徴とする、請求項30に記載の化合物。
- R4が、任意に置換されるフェニル(C2-C4アルケニル)であることを特徴とする、請求項30に記載の化合物。
- 請求項1から4または請求項12から19のいずれかに記載の化合物、および、製薬学的に適用可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む製薬組成物であって、前記化合物が、治療を要する哺乳動物においてバソプレッシンV1a、V1b、またはV2受容体の拮抗作用に対し反応する病状を治療するのに有効な量として存在することを特徴とする、前記製薬組成物。
- 治療を要する哺乳動物においてバソプレッシンV1a、V1b、またはV2受容体の拮抗作用に対し反応する病状を治療するための方法であって、請求項1から4または請求項12から19のいずれかに記載の化合物を、前記病状を治療するのに有効な量として含む組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、前記方法。
- 組成物が、製薬学的に適用可能な担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 前記病状が、ストレス関連情緒疾患であることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 前記病状が、不安症、うつ病、強迫性障害、および衝動性から成るグループから選らばれることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 前記病状が嘔吐であることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 前記病状が、血小板凝集を含む循環器障害であることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- セロトニン再吸収阻害剤を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項34に記載の方法。
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