CN113811297B - 用于预防和/或治疗动物中的疼痛的4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 - Google Patents

用于预防和/或治疗动物中的疼痛的4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 Download PDF

Info

Publication number
CN113811297B
CN113811297B CN201980096334.4A CN201980096334A CN113811297B CN 113811297 B CN113811297 B CN 113811297B CN 201980096334 A CN201980096334 A CN 201980096334A CN 113811297 B CN113811297 B CN 113811297B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pain
compound
use according
dog
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980096334.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113811297A (zh
Inventor
克拉斯·图林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ke LasiTulin
Original Assignee
Ke LasiTulin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ke LasiTulin filed Critical Ke LasiTulin
Publication of CN113811297A publication Critical patent/CN113811297A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113811297B publication Critical patent/CN113811297B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及4‑[5‑[(rac)‑1‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑异噁唑基]乙氧基]‑4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]吡啶(TT00)，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，或包含所述TT00的药物组合物，用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性疼痛和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合。

Description

用于预防和/或治疗动物中的疼痛的4-[5-[(rac)-1-[5-(3- 氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3- 基]吡啶
技术领域
本发明涉及4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(TT00)，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，或包含所述TT00的药物组合物，用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合。
背景
疼痛是兽医学的主要兴趣领域。最常用于狗的疼痛缓解是使用非甾体抗炎药(NSAIDs)。然而，在骨关节炎的情况下长期使用NSAID治疗会引起严重的(mayor)副作用。如今，NSAIDs用于欧盟(EU)中的75％的患有骨关节炎的动物。
狗中的NSAIDs的典型副作用是呕吐、食欲不振、抑郁和腹泻。也报道过严重的副作用，诸如胃肠溃疡、肝/肾衰竭，以及甚至死亡。
TT00，或4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶
和
TT002，或4-[5-[(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶
和
TT001，或4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶，CAS号934282-55-0，
分子式为C19H16ClN5O2，且相对分子质量为381.8(碱)。
这些化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的选择性非竞争性拮抗剂，且被开发用于口服治疗人的神经病源性的慢性疼痛综合征、焦虑和胃食管反流病(GERD)。用于所有适应症的开发都在临床试验后中止。
TT00对中枢神经系统中的mGluR5受体有作用，从而缓解中枢疼痛。关节炎，诸如骨关节炎会引起周围神经系统中的疼痛。
在临床开发中，狗被用于毒性研究，但没有对疼痛适应症进行有效性研究。文献目录检索没有发现任何所述分子在狗、猫或马中治疗疼痛或治疗疼痛和焦虑或疼痛和GERD的组合的公开内容。
尽管啮齿动物中的动物模型可以预测在人中的作用，但尚未展示其中啮齿动物模型预测在狗中的结果的研究。用于大型动物的疼痛模型很少。
物种代谢物比较
在分子成为候选药物之前，必须清楚很多事情。分子必须通过的两个重要步骤是通过代谢物谱评价的物种相容性。
在药物开发的非临床部分，研究旨在确定代谢物谱并表征在大鼠和人类肝细胞中孵育分子后产生的选定代谢物。将获得的结果用于比较在人中的肝脏代谢与安全性研究中使用的啮齿动物模型的肝脏代谢。
使用的一种方法是采集大鼠和人类肝细胞，并将它们与分子一起孵育。上清液中的代谢物谱将通过液相色谱法记录。选定的代谢物将通过准确的质谱法进行表征。可能有超过10种不同的代谢物来自肝脏代谢。
两个物种之间的代谢物谱应该相似。如果情况并非如此，那么啮齿动物模型用于人的可预测性就不明显了，而且该分子很可能不会被进一步开发。
还众所周知，对于某些适应症，如炎症性疾病，啮齿动物模型用于人的可预测性非常差。(PNAS|2月26日,2013|vol.110|no.9|3507–3512，Genomic responses in mousemodels poorly mimic human inflammatory diseases)。
对于临床疼痛也是如此。不幸的是，啮齿动物的生物学在很多方面可能无法准确地预测人类中的临床疼痛病症的生物学和药理学。(Blackburn-Munro 2004；Le Bars等人2001，Translational Pain Research:From Mouse to Man.Kruger L,Light AR,editors.Boca Raton,FL:CRC Press/Taylor&Francis；2010.Chapter 17Large AnimalModels for Pain Therapeutic Development，Darrell A.Henze和Mark O.Urban)。
基于预测物种间药物代谢和代谢物谱的困难以及基于啮齿动物模型预测人的反应的困难，本领域技术人员将无法基于来自另一个物种的数据去预测药物对一个物种的有效性和毒性，除非进行了具体的研究以验证该化合物在相关物种中的活性。
此外，没有关于大鼠和狗中的TT001和肝脏代谢以及代谢物谱的已发表数据，且当然没有大鼠与猫和马相比的已发表数据。
在不同物种中具有不同作用的药物的例子有很多。
曲马朵被广泛用作止痛药(pain killer)，在人中具有很好的有效性，但在狗中却没有发生这种作用。(J Am Vet Med Assoc.2018 Feb 15；252(4):427-432.doi:10.2460/javma.252.4.427.,Lack of effectiveness of tramadol hydrochloride for thetreatment of pain and joint dysfunction in dogs with chronic osteoarthritis.，Budsberg SC,Torres BT,Kleine SA,Sandberg GS,Berjeski AK.)
还已知曲马朵的不良作用会引起狗失去概念(concept)和平衡，给出“高”的印象。也有用于人的药物对动物有毒。这样的例子是酚类药物，包括不应给猫的对乙酰氨基酚和阿司匹林。(Shrestha B等人，Evolution of a major drug metabolizing enzyme defectin the domestic cat and other felidae:phylogenetic timing and the role ofhypercarnivory,Life Sci.2006Nov 25；79(26):2463-73.Epub 2006 Oct 5)。
Court MH,Feline drug metabolism and disposition:pharmacokineticevidence for species differences and molecular mechanisms,Vet Clin North AmSmall Anim Pract.2013 Sep；43(5):1039-54.doi：10.1016/j.cvsm.2013.05.002，在图1中显示了猫、狗和人类之间药物消除速率差异的药代动力学证据。显示了主要通过结合(葡萄糖醛酸化、硫酸化和甘氨酸化)、氧化(CYP酶)消除或主要以原形排泄到尿液和/或胆汁的代表性药物在猫、狗和人类中公开的消除半衰期值之间的比较。所有值都表示为人类值的比率。表1中给出了乙酰水杨酸、丙泊酚、对乙酰氨基酚、卡洛芬和吡罗昔康的完整药代动力学数据和参考文献。
特别是对于NSAIDs，有些可能或多或少是致命的，而另一些则效果很好。NSAIDs的一个困难是致命的和好的NSAIDs均可来自相同的化学组/类别。这种情况的一个好的例子是布洛芬，它对狗和猫来说是有毒的物质。布洛芬是丙酸衍生物，且与酮洛芬、维达洛芬(Vedaprofen)和卡洛芬(它们都可给予所有动物)属于同一化学组。
进一步的例子在下面列出。
狗
NSAIDs(例如Advil,Aleve和Motrin)
虽然这些药物疗法对人是安全的，但即使是一或两粒药丸也会对宠物引起严重伤害。狗、猫、鸟和其他小型哺乳动物(雪貂、沙鼠和仓鼠)可能会发展严重的胃和肠溃疡以及肾衰竭。
对乙酰氨基酚(例如Tylenol)
当说到疼痛药物疗法时，对乙酰氨基酚(例如Tylenol)当然很受欢迎。尽管这种药物非常安全，即使对儿童也是如此，但对宠物，尤其是猫来说却并非如此。一片常规强度的对乙酰氨基酚片可能会引起猫的红细胞损伤，从而限制它们携带氧的能力。在狗中，对乙酰氨基酚会导致肝衰竭，并且在大剂量时会导致红血细胞损伤。
抗抑郁药(例如Effexor,Cymbalta,Prozac,Lexapro)
虽然这些抗抑郁药偶尔会用于宠物，但过量用药会导致严重的神经问题，诸如镇静作用、动作失调、震颤和癫痫发作(seizure)。一些抗抑郁药还具有兴奋作用，导致心率、血压和体温危险地升高。宠物，尤其是猫，似乎很喜欢Effexor的味道，而且经常吃掉整粒药丸。不幸的是，仅一粒药丸就会引起严重中毒。
ADD/ADHD药物疗法(例如Concerta,Adderall,Ritalin)
用于治疗注意缺陷障碍/注意缺陷多动障碍的药物疗法含有强效兴奋剂，诸如苯丙胺类和哌甲酯。即使宠物少量摄入这些药物疗法也会引起危及生命的震颤、癫痫发作、体温升高和心脏问题。
苯二氮类和助眠剂(例如Xanax,Klonopin,Ambien,Lunesta)
这些药物疗法旨在减少焦虑并帮助人们睡得更好。然而，在宠物中，它们可能会具有相反的作用。约一半摄入助眠剂的狗变得激动而不是镇静。此外，这些药物可能会引起宠物严重嗜睡、动作失调(包括“醉酒”样行走(walking“drunk”))和呼吸减慢。在猫中，某些形式的苯二氮类会引起肝衰竭。
β-阻断剂(例如Tenormin,Toprol,Coreg)
β-阻断剂用于治疗高血压，但宠物中少量摄入这些药物可能会引起严重中毒。过量用药会引起危及生命的血压下降和非常缓慢的心率。
猫
对猫有毒的药物有对乙酰氨基酚(Tylenol)、阿司匹林、布洛芬(Advil、Motrin)、萘普生(Aleve、Anaprox)、抗抑郁药、ADD/ADHD药物疗法、助眠剂(苯二氮类、Xanax、Ambien)、β-阻断剂、甲状腺素类和胆固醇药物疗法(Lipitor)。
对治疗疼痛，尤其是动物诸如狗、猫和马中的周围疼痛，尤其是与关节炎诸如骨关节炎相关的疼痛，存在未满足的需求。对于具有降低的副作用(诸如胃肠道和肾毒性)的治疗存在需求。
WO2007/040982公开了TT00、TT001和/或TT002在人类中用于治疗神经的、精神病的或疼痛障碍的用途。显示了mGluR受体中的IC50结合数据以及关于TT00、TT001或TT002对健康狗中的TLESR与进食食物相关的作用的研究。没有公开研究结果。根本没有临床数据存在，尤其是没有与施用TT00、TT001和/或TT002后疼痛治疗相关的临床数据。
Rohof等人，Aliment.Pharmacol.Ther.22012,vol 35,pp 1231-1242,公开了使用TT001的临床研究，以测量其对健康志愿者中的TLESR与进食食物相关的作用。图2和图4中的结果显示，只有13mg(约0.19mg/kg)的高剂量在进食食物后2至3小时有一些作用，但对进食食物前的反流没有显著作用，在进食食物后1-2小时也没有显著作用。提到了与13mg高剂量相关的一些严重副作用。未公开与施用TT00、TT001和/或TT002后的疼痛治疗相关的临床数据。
组合药物疗法(CDT)
有几项研究着眼于将CDT用于疼痛管理。
Mao等人,J.Pain，2011,vol 12,pp 157-166,公开了用于治疗疼痛的各种组合药物疗法。大多数疗法使用阿片制剂和另一种止痛药组合。根本没有提到mGluR5用于组合疗法，诸如疼痛治疗，或治疗与关节炎(诸如骨关节炎)相关的疼痛。
在Mao J.等人的综述中，可获得用于人中的CDT数据，但没有任何关于在动物中治疗的信息。在表1中，依据阳性或阴性结果列出了不同的组合并进行了评定。应该指出的是，对于骨关节炎，曲马朵和NSAIDs的口服组合显示附加药物(add-on drug)在人中具有阳性和更好的疼痛缓解，但有研究在狗中使用相同的CDT，其中却没有报道该组合附加的(additional)临床作用。
在来自Mao等人的表1中，还提到曲马朵和对乙酰氨基酚的口服组合显示附加药物在人中的阳性和更好的疼痛缓解。如果将这种CDT给猫，则毒性可能会杀死它。
还参见Meunier N等人,Randomised trial of perioperative tramadol forcanine sterilisation pain management,Vet Rec.2019 Oct 5；185(13):406.doi:10.1136/vr.105009.Epub 2019 Jul 18,和Tanaka N等人,cDNA cloning andcharacterization of feline CYP1A1 and CYP1A2,Life Sci.2006 Nov 25；79(26):2463-73.Epub 2006 Oct 5.
可能存在普遍的误解，即仅将不同的药物组合在一起就会产生附加的作用。在来自Mao等人的表1中，四分之一的组合没有给出阳性的结果。甚至存在其中组合会降低疼痛治疗的总有效性的情形。
对于本领域技术人员，不同物种的临床结果显然不会自动转化到其他物种。因此，本领域技术人员应该并且将会建议对每个物种的有效性和毒性进行独立评估。这显然也是大多数国家医药产品管理局的立场。
使用安全的、有效的和有作用的药物组合治疗疼痛的需求尚未得到满足。
发明总结
本发明涉及化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在另一方面，所述化合物是TT001的盐酸盐。在进一步的方面，所述化合物是TT001的硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。
与当今主要使用的NSAIDs相比，化合物TT00、TT001和/或TT002的特征和中枢工作机制使它们成为非常不同的疼痛缓解候选药物。
化合物TT00、TT001和/或TT002在计划剂量下在狗、猫和马中几乎没有副作用。它们不会在较长的施用期内失去效力。尽管已知化合物TT00、TT001和/或TT002会影响中枢神经系统，但它们在治疗周围疼痛诸如与关节炎(诸如骨关节炎)相关的疼痛中显示出阳性作用。这种疼痛可能是慢性的。TT00、TT001和/或TT002被认为是有效的，在长期(诸如数月或数年)使用时，不会发生任何严重的副作用。与当今用于动物的常规止痛药(诸如NSAIDS)相比，TT00、TT001和/或TT002被认为副作用可能性会降低，尤其是在治疗较长的时期时。本发明的化合物被认为在狗、猫和马中具有降低的胃肠和肾毒性，尤其是与NSAIDs相比。
在一方面，疼痛是慢性疼痛。在另一方面，疼痛是周围疼痛。在进一步的方面，疼痛是慢性和周围疼痛。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎相关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎相关的慢性和周围疼痛。
本发明还涉及化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的a)疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，和b)胃食管反流病(GERD)。
在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。由于所述化合物对中枢神经系统起作用，因此它们可用于同时治疗和/或预防疼痛和GERD。
本发明还涉及化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的a)疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，和c)焦虑。在一方面，所述动物是马。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，所述动物是猫或狗。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。由于所述化合物对中枢神经系统起作用，因此它们可用于同时治疗和/或预防疼痛和焦虑。这在动物的兽医治疗(诸如注射或手术)之前和期间很重要。
本发明涉及治疗、预防疼痛或a)所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合或降低其风险的方法，所述疼痛诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，所述方法包含向有此需要的狗、猫或马施用治疗有效量的化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。
本发明还涉及用于制备如上定义的药物组合物的工艺，其包含将化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。
一方面涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
一方面涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的a)疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，和b)胃食管反流病(GERD)。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。
一方面涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的a)疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，和c)焦虑。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎相关的疼痛。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。在另一方面，疼痛是与骨关节炎相关的慢性和周围疼痛。
本发明还涉及化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物在制造用于狗、猫或马中的疼痛或a)所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合的药物中的用途，所述疼痛诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在一方面，所述疼痛是与关节炎诸如骨关节炎相关的疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
化合物TT00、TT001和/或TT002可以以每天0.1至5.0mg/kg，或0.1至2.0mg/kg，或0.1至1.0mg/kg的剂量施用。一方面涉及剂量方案，其中化合物TT00、TT001和/或TT002以0.1至5.0mg/kg的剂量每天一次或每天两次施用于动物。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述剂量用于在狗中预防和/或治疗。
在一方面，所述剂量方案是以0.1至1.0mg/kg的剂量每天一次施用化合物TT00、TT001和/或TT002。在一方面，所述剂量方案是以0.1至0.5mg/kg的剂量每天两次施用化合物TT00、TT001和/或TT002。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。
如上所提到的，没有使用mGluR5拮抗剂在狗、猫和马中治疗疼痛的公开内容。即使在TLESR研究中，也没有提到所述化合物对缓解疼痛的作用。在人中的临床研究已经被中止。
本文定义的病理相关的疼痛的预防和/或治疗可以作为单独的预防和/或疗法应用，或者除了TT00、TT001和/或TT002之外，还可以涉及与在预防和/或治疗本文提及的一种或多种疾病病症中有价值的常规疗法的结合治疗。此类常规疗法可包括以下类别药剂中的一种或多种：NSAIDs、麻醉剂和阿片制剂。TT00、TT001和/或TT002与其他止痛药组合被认为可能对动物中的疼痛缓解具有协同作用，以及通过对不同疾病病症的双重治疗具有附加的作用。
在一个方面，NSAIDs选自包含以下或由以下组成的组：吡唑烷类别，所述吡唑烷类别是4-位带有丁基的1,2-二苯基吡唑烷-3,5-二酮。它具有作为非麻醉性镇痛药、非甾体抗炎药、抗风湿药、周围神经系统药物、代谢物和EC 1.1.1.184[羰基还原酶(NADPH)]抑制剂的作用。在另一方面，NSAIDs选自包含以下或由以下组成的组：丁基吡唑烷类、昔康类(oxicams)、丙酸衍生物、灭酸、昔布类(coxibs)和其他非甾体抗炎药和抗风湿剂。在进一步的方面，NSAIDs选自包含以下或由以下组成的组：昔康类、丙酸衍生物和昔布类。
阿片制剂可选自包含以下或由以下组成的组：曲马朵或他喷他多(tapentadol)。
此类结合治疗可以通过治疗的单个组分的同时、顺序或分开给药来实现。此类组合产品利用化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。
在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)附加的治疗剂，或其药学上可接受的盐，以及(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)附加的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在一方面，所述疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的慢性疼痛。在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)附加的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的a)疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，和b)胃食管反流病(GERD)。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
麻醉药，诸如乙酰丙嗪，具有肌肉松弛特性，其会影响下食道括约肌(LES)，从而在麻醉期间引起更多的反流发作。麻醉药与TT00、TT001和/或TT002的共同治疗可以改善动物的病症，所述病症至少与兽医治疗(诸如手术)相关。
在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)附加的治疗剂或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的a)疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，和c)焦虑。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。虽然TT00、TT001和/或TT002被认为可以治疗疼痛和焦虑，但将TT00、TT001和/或TT002与附加的药物组合以改善动物的病症可能是有利的。此外，如上所提及，与麻醉药相组合，TT00、TT001和/或TT002可以在兽医治疗(诸如手术)之前、期间和之后改善动物的病症。化合物TT00、TT001和/或TT002被认为对GERD具有阳性作用。甚至有可能性使用化合物TT00、TT001和/或TT002与NSAIDs组合治疗，因为它已显示影响GERD，这可能是NSAIDs的严重副作用。由于TT00、TT001和/或TT002从中枢神经系统起作用，且NSAIDs从周围起作用，因此两者的组合可能对动物中，尤其是狗中的疼痛缓解具有协同作用。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。
在一方面，所述附加的治疗剂是NSAID，诸如丁基吡唑烷类、昔康类、丙酸衍生物、灭酸或昔布类。在进一步的方面，NSAIDs选自包含以下或由以下组成的组：昔康类、丙酸衍生物和昔布类。在一方面，附加的治疗剂是任何其他非甾体抗炎药。在进一步的方面，NSAIDs是抗风湿剂。在一方面，附加的治疗剂是阿片制剂，诸如曲马朵或他喷他多。在一方面，附加的治疗剂是麻醉药，诸如乙酰丙嗪、吗啡或丙泊酚。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)至少一种附加的治疗剂，其选自包含以下或由以下组成的组：麻醉药、NSAIDs和阿片制剂，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性疼痛和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或预防和/或治疗狗、猫或马中的a)所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)至少一种附加的治疗剂，其是选自包含以下或由以下组成的组的NSAID：昔康类、丙酸衍生物和昔布类，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或预防和/或治疗a)所述疼痛与b)GERD或与c)焦虑的组合。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。另一方面，所述动物是猫或马。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)至少一种附加的治疗剂，其是其他非甾体抗炎药或抗风湿剂，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或预防和/或治疗a)所述疼痛与b)GERD或与c)焦虑的组合。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)至少一种附加的治疗剂，其是选自包含以下或由以下组成的组的阿片制剂：曲马朵和他喷他多，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或预防和/或治疗a)所述疼痛与b)GERD或与c)焦虑的组合。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)至少一种附加的治疗剂，其是选自包含以下或由以下组成的组的麻醉药：乙酰丙嗪、吗啡或丙泊酚，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，用于预防和/或治疗疼痛，诸如作为慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或预防和/或治疗a)所述疼痛与b)GERD或与c)焦虑的组合。在一方面，疼痛是与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。在另一方面，疼痛是与骨关节炎有关的慢性和周围疼痛。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。在一方面，所述动物是狗。在另一方面，所述动物是猫或马。
此类组合产品利用本文所述剂量范围内的化合物TT00、TT001和/或TT002，以及批准剂量范围内和/或其公开参考文献中所述剂量内的其他附加的治疗剂。
可以局部或口服施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，任选地与一种或多种如上定义的附加的治疗剂一起。在一方面，局部施用所述药物组合物。在另一方面，肌内施用所述药物组合物。在进一步的方面，静脉内施用所述药物组合物。
发明详述
本申请中阐述的定义旨在阐明贯穿本申请中使用的术语。术语“本文”是指整个申请。
应该理解，除非另有说明，否则表述“化合物TT00、TT001和/或TT002”包括其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物等，或其混合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的形式，其中母体化合物通过制成其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。此类常规的无毒盐包括那些衍生自无机酸(诸如盐酸)的那些。盐的实例是盐酸盐或硫酸盐，尤其是4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶盐酸盐或4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶硫酸盐。
如本文所用，短语“或药学上可接受的盐”包括其水合物和溶剂合物。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备此类盐；通常，使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
化合物TT00、TT001和/或TT002，尤其是TT001，可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有此类化合物，包括互变异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其他混合物，都被涵盖在本发明的范围内。
如本文所用，“互变异构体”是指由于氢原子的迁移而平衡存在的其他结构异构体。例如，当生成的化合物具有酮和不饱和醇的特性时，就会发生酮-烯醇互变异构。
本说明书中描述的化合物TT00、TT001和/或TT002，尤其是TT001，和盐可以是同位素标记的(或“放射性标记的”)。在那种情况下，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于一般在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子替换。可以掺入的合适的同位素实例包括2H(对于氘也写作“D”)，3H(对于氚也写作“T”)，11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,18F,35S,36Cl,82Br,75Br,76Br,77Br,123I,124I,125I和131I。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，掺入3H或14C的化合物通常是有用的。对于放射性成像应用，11C或18F通常有用。在一些实施方案中，所述放射性核素是3H。在一些实施方案中，所述放射性核素是14C。在一些实施方案中，所述放射性核素是11C。且在一些实施方案中，所述放射性核素是18F。本发明包括用于在动物(诸如狗、猫或马)中诊断的TT00、TT001和/或TT002的任何同位素。
可以如下地施用化合物TT00、TT001和/或TT002，尤其是TT001：口服、肠胃外、经颊、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内(intrathoracically)、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和通过注射到关节中。可以局部施用所述化合物。
最佳剂量和施用频率将取决于所治疗的特定病症及其严重程度；物种；特定动物的年龄、性别、大小和体重、饮食和一般身体状况；动物可能正在服用的其他药物疗法；施用途径；制剂；以及医生和本领域其他技术人员已知的各种其他因素。
本领域技术人员根据本公开内容和本领域知识可以容易地确定剂量。因此，技术人员可以容易地确定组合物中和将要在本发明的方法中施用的化合物和任选的添加剂、媒介物和/或载体的量。
将要施用的化合物TT00、TT001和/或TT002，尤其是TT001的量因接受治疗的狗、猫或马而变化，且将从每天约0.01ng/kg的体重到10mg/kg的体重变化。化合物TT00、TT001和/或TT002可以以每天0.1至5.0mg/kg，或0.1至2.0mg/kg，或0.1至1.0mg/kg的剂量施用。一方面涉及剂量方案，其中化合物TT00、TT001和/或TT002以0.1至5.0mg/kg的剂量每天一次或每天两次施用于狗、猫或马。在一方面，所述化合物是TT001，或其盐酸或硫酸盐。
在一方面，剂量方案是以0.1至1.0mg/kg的剂量每天一次或以0.1至0.5mg/kg的剂量每天两次向狗、猫或马施用化合物TT00、TT001和/或TT002。
为了从化合物TT00、TT001和/或TT002，尤其是TT001制备药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的组合物包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂起作用；它也可以是包封材料。
液体形式的组合物包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、水性液体，其可以被配制在透皮贴剂里面。
胶囊的制备工艺可以包含以下步骤；
a)将化合物TT00、TT001或TT002，尤其是TT001，与添加剂，诸如氢钙(calciumhydrogen)、磷酸盐和羟丙基纤维素一起混合，并搅拌一段时间，
b)添加进一步的添加剂，诸如甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，
c)添加水并将混合物制粒，
d)干燥所得的颗粒，
e)研磨干燥的颗粒，
f)添加进一步的添加剂，诸如硬脂酰醇富马酸钠，
g)混合所得的混合物，以及
h)将混合物装入胶囊中，或将混合物压成片剂。
所述药物组合物可用于预防和/或治疗本文提及的任何疾病病症或病症的组合。
组合疗法
本文定义的病理相关的疼痛的预防和/或治疗可与在预防和/或治疗本文提及的一种或多种疾病病症中有价值的常规疗法一起应用。此类常规疗法可包括以下类别的附加的治疗剂中的一种或多种：NSAIDs、麻醉剂和阿片制剂。
NSAID的实例可以是选自包含以下或由以下组成的组的NSAIDs：吡唑烷类别，所述吡唑烷类别是4-位带有丁基的1,2-二苯基吡唑烷-3,5-二酮。它具有作为非麻醉性镇痛药、非甾体抗炎药、抗风湿药、周围神经系统药物、代谢物和EC 1.1.1.184[羰基还原酶(NADPH)]抑制剂的作用。在另一方面，NSAIDs选自包含以下或由以下组成的组：丁基吡唑烷类、昔康类、丙酸衍生物、灭酸和昔布类。NSAIDs可以选自包含以下或由以下组成的组：昔康类、丙酸衍生物和昔布类。
NSAIDs可以包括丁基吡唑烷类、昔康类、丙酸衍生物或昔布类。附加的治疗剂可以是任何其他非甾体抗炎剂或抗风湿剂。
阿片制剂的实例可以包括曲马朵和他喷他多。
此类结合治疗可以通过单个组分的同时、顺序或分开给药来实现，所述组分是用于预防和/或治疗狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛。
所述组合可包含药物组合物或由药物组合物组成，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)附加的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
所述组合还可以包含药物组合物或由药物组合物组成，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，(ii)至少一种选自由以下组成的组的附加的治疗剂：麻醉剂、NSAID和阿片制剂，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
所述组合的定义包括药物组合物，其包含(i)化合物TT00、TT001和/或TT002，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，以及药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂，和(ii)至少一种选自由以下组成的组的附加的治疗剂：麻醉剂、NSAID和阿片制剂，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)乙酰丙嗪。
所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)昔康类。
所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)丙酸衍生物。所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)昔布类。
所述附加的治疗剂可以是阿片制剂，诸如曲马朵和他喷他多。
所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)曲马朵。
所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)他喷他多
所述附加的治疗剂可以是选自包含以下或由以下组成的组的麻醉剂：乙酰丙嗪、吗啡或丙泊酚。
所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)乙酰丙嗪。所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)吗啡。所述组合可以是(i)TT001，或其盐酸或硫酸盐和(ii)丙泊酚。
所述组合可用于预防和/或治疗疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或预防和/或治疗a)所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合。
药物组合物
软膏剂
对应于TT001的活性成分重量：0.1至50mg
碳酸丙烯酯重量：50mg
硬石蜡重量：30mg
白蜂蜡重量：35mg
液体石蜡重量：110mg
白软石蜡重量：774.7mg
乳膏剂
TT001重量：0.1-100mg
丙二醇重量：100mg
肉豆蔻酸异丙酯重量：50mg
十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)重量：52.5mg
一水合柠檬酸(e330)重量：0.5mg
无水磷酸二钠重量：0.6mg
水重量：加入足够的量以达到30或100g的目标重量
液体石蜡重量：400mg
聚乙二醇鲸蜡硬脂醚(macrogol cetostearyl ether)重量：7.5mg
十二水合磷酸二钠(e339)重量：1.5mg
咪脲重量：2mg
胶囊剂
表1.2mg和8mg TT001胶囊剂的组分和量
化合物的制备
可以通过US7,476,684 B2或WO2007/040982 A1(其在此通过引入被包括)中描述的工艺将化合物TT00、TT001和/或TT002制备为游离碱或其药学上可接受的盐。
药物组合物
用于制备用于i.v.给药的TT001的制剂方法，0.1至10mg/ml
该制剂方法适用于制剂中的浓度介于0.1和10mg/ml之间，对应于0.262和26.2μmol/ml
TT001 M.W.:381.8g/mol
TT001的溶解度适中，允许几个小时来完全溶解。
媒介物
制备在注射用水中的40％w/v HPβCD溶液
赋形剂羟丙基-β-环糊精、Kleptose、Roquette(HPβCD)400mg(40％w/v)
注射用水至1ml(1.13g)
外观澄清
密度1.13g/cm3
制剂
制备介于0.1和10mg/ml之间的TT001 I.V.制剂
TT001母体形式0.1-10mg
媒介物(在注射用水中的40％w/v HPβCD溶液)至1ml(1.13g)
外观澄清
密度1.13g/cm3
注释
TT001的溶解度适中，允许几个小时来完全溶解。
软膏剂
对应于TT001的活性成分重量：0.1至50mg
碳酸丙烯酯重量：50mg
硬石蜡重量：30mg
白蜂蜡重量：35mg
液体石蜡重量：110mg
白软石蜡重量：774.7mg
乳膏剂
TT001重量：0.1-100mg
丙二醇重量：100mg
肉豆蔻酸异丙酯重量：50mg
十六醇十八醇混合物重量：52.5mg
一水合柠檬酸(e330)重量：0.5mg
无水磷酸二钠重量：0.6mg
水重量：加入足够的量以达到30或100g的目标重量
液体石蜡重量：400mg
聚乙二醇鲸蜡硬脂醚重量：7.5mg
十二水合磷酸二钠(e339)重量：1.5mg
咪脲重量：2mg
胶囊剂
表1.2mg和8mg TT001胶囊剂的组分和量
实施例
药物组合物
软膏剂
TT001重量：0.1-100mg
碳酸丙烯酯重量：50mg
硬石蜡重量：30mg
白蜂蜡重量：35mg
液体石蜡重量：110mg
白软石蜡重量：774.7mg
乳膏剂
TT001重量：0.1-100mg
丙二醇重量：100mg
肉豆蔻酸异丙酯重量：50mg
十六醇十八醇混合物重量：52.5mg
一水合柠檬酸(e330)重量：0.5mg
无水磷酸二钠重量：0.6mg
水重量：加入足够的量以达到30或100g的目标重量
液体石蜡重量：400mg
聚乙二醇鲸蜡硬脂醚重量：7.5mg
十二水合磷酸二钠(e339)重量：1.5mg
咪脲重量：2mg
疼痛缓解实验
可用于评估狗中的疼痛缓解的方案有：
-用测力板和压力走道的动力学数据(Kinetic Data with Force Plates and aPressure Walkway)
-赫尔辛基慢性疼痛指数(Helsinki chronic pain index)(HCPI)
-犬类简明疼痛量表(CBPI)
-Cincinnaty骨科伤残指数(Cincinnaty Orthopedic Disability Index)(CODI)
-利物浦狗骨关节炎(Liverpool Osteoarthritis in Dogs)(LOAD)
由于慢性疼痛也会由所有者进行评估，因此所谓的“所有者问卷”经常用于疼痛产品的有效性评估。
犬步态分析是用于客观评价正常和异常步态的重要工具。虽然收集步态分析的时间和空间参数的方法有很多，但目前测力板(FP)被认为是测量地面反作用力(GRF)和由这些力产生的相关指标的黄金标准。从FP收集的数据已被证明是用于评估具有肌肉骨骼病理的狗中的跛行，以及医学或外科干预或组合的成功与否的有效的方法。
实施例1
为了能够评估疼痛，可以使用经过验证的疼痛模型，如用测力板和压力走道的动力学数据。这应该与经过验证的疼痛方案，如赫尔辛基慢性疼痛指数(HCPI)、犬类简明疼痛量表(CBPI)或利物浦狗骨关节炎(LOAD)相组合。
试验
要被包括在所述试验中，狗应该患有OA，且兽医将决定是否应将狗包括在所述试验中。
所有者将在第一次会议上根据所述方案回答问题。
然后，所有者的患有OA的狗被引导到压力走道上，它们的腿和头上都附接有陀螺仪(gyros)。记录走道上的压力以及来自陀螺仪的数据。步行也被录像。
患有OA的狗在行走时会在未受影响的肢体上施加更多的重量，这是由压力走道和陀螺仪共同记录的。
在最初的步行后，狗将用制备成口服制剂或局部透皮制剂的TT001治疗，然后被送回家。一周后，所有者将狗带回来。在那一周，狗已经被所有者用TT001治疗。
在一周后的第二次会议上，狗将再次步行走道。所有者将根据方案回答问题。
第三次也是最后一次会议是一周后，且所述规程将与前一周相同。
处理来自走道、陀螺仪和视频的数据。该算法将比较不同的数据集并呈现狗步态的任何差异。这将反过来成为用于评价TT001对疼痛作用的基础。
这个实施例有望表明TT001实际上对患有OA的狗的疼痛有作用，且不具有已知来自NSAID的毒性作用。
实施例2
NSAIDs的毒性作用部分是由于抑制了保护肾脏和胃肠道稳态的前列腺素的产生。猫特别容易受到某些NSAIDs的毒性作用的影响，由于它缺乏参与许多NSAIDs代谢的肝脏谷胱甘肽依赖性酶系统。毒性副作用包括：胃刺激、进展至呕吐、溃疡和出血、导致腹泻的肠炎、血质不调、偶尔的肝毒性和/或肾毒性。肾毒性更可能发生在脱水、血容量减少或血压过低的动物、正在接受麻醉的动物或正在用其他具有潜在肾毒性的药物治疗的动物中。
应该理解，老年猫比年轻猫更容易受到骨关节炎(OA)的影响，并且这些较年老的猫肾脏问题的发生率要高得多。由于OA的治疗是终生的，因此药物疗法对猫肾脏没有任何不良作用是很重要的。TT001未显示对肾脏有任何不良作用。
我们旨在表明，在临床试验中患有OA的猫在用TT001治疗后将会获得疼痛缓解。
为了能够评估疼痛，可以使用经过验证的疼痛模型，如用测力板和压力走道的动力学数据。这应该与经过验证的疼痛方案如赫尔辛基慢性疼痛指数(HCPI)、犬类简明疼痛量表(CBPI)或利物浦狗骨关节炎(LOAD)相组合。
试验
要被包括在所述试验中，猫应患有OA，且兽医将决定是否应将猫包括在所述试验中。
所有者将在第一次会议上根据方案回答问题。
然后，所有者的患有OA的猫被引导到压力走道上，它们的腿和头上都附接有陀螺仪。记录走道上的压力以及来自陀螺仪的数据。步行也被录像。
患有OA的猫在行走时会将在未受影响的肢体上施加更多的重量，这是由压力走道和陀螺仪共同记录的。
在最初的步行后，猫将用制备成口服制剂或局部透皮制剂的TT001治疗，然后被送回家。一周后，所有者将猫带回来。在那一周，猫已经被所有者用TT001治疗。
在一周后的第二次会议上，猫将再次步行在走道上。所有者将根据方案回答问题。
第三次也是最后一次会议是一周后，且所述规程将与前一周相同。
处理来自走道、陀螺仪和录像的数据。该算法将比较不同的数据集并呈现猫步态的任何差异。这将反过来成为用于评估TT001对疼痛作用的基础。
这个实施例有望表明TT001实际上对患有OA的猫的疼痛有作用，且不具有已知来自NSAID的毒性作用。

Claims (31)

1.化合物4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(TT001)，或其药学上可接受的盐、或其混合物在制备用于预防和/或治疗狗中的与骨关节炎有关的周围疼痛的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，所述药物用于治疗狗中的周围疼痛。
3.根据权利要求1或2的用途，其中周围疼痛是慢性疼痛。
4.药物组合物在制备用于预防和/或治疗狗中的与骨关节炎有关的周围疼痛或慢性和周围疼痛的药物中的用途，所述药物组合物包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合的化合物4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(TT001)，或其药学上可接受的盐、或其混合物。
5.药物组合物在制备用于预防和/或治疗狗中的与骨关节炎有关的周围疼痛或慢性和周围疼痛的药物中的用途，所述药物组合物包含(i)化合物4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶，CAS号934282-55-0(TT001)，或其药学上可接受的盐、或其混合物，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，和(ii)至少一种选自由以下组成的组的附加的治疗剂：麻醉剂，NSAID和阿片制剂，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
6.药物组合物在制备用于预防和/或治疗狗中的与骨关节炎有关的周围疼痛或慢性和周围疼痛的药物中的用途，所述药物组合物包含(i)化合物4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(TT001)，或其药学上可接受的盐、或其混合物，(ii)附加的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和(iii)药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
7.根据权利要求6的用途，其中所述附加的治疗剂是麻醉剂，NSAID或阿片制剂。
8.根据权利要求5或6的用途，其中所述附加的治疗剂是选自包含以下的组的NSAID：丁基吡唑烷类，昔康类,丙酸衍生物，灭酸和昔布类。
9.根据权利要求5或6的用途，其中所述附加的治疗剂是选自包含以下的组的麻醉剂：乙酰丙嗪、吗啡或丙泊酚。
10.根据权利要求5或6的用途，其中所述附加的治疗剂是阿片制剂。
11.根据权利要求10的用途，其中所述阿片制剂是曲马朵或他喷他多。
12.根据权利要求1至2、4至7和11中任一项的用途，其中所述化合物是TT001，或其盐酸盐或硫酸盐。
13.根据权利要求3的用途，其中所述化合物是TT001，或其盐酸盐或硫酸盐。
14.根据权利要求8的用途，其中所述化合物是TT001，或其盐酸盐或硫酸盐。
15.根据权利要求9的用途，其中所述化合物是TT001，或其盐酸盐或硫酸盐。
16.根据权利要求10的用途，其中所述化合物是TT001，或其盐酸盐或硫酸盐。
17.根据权利要求1至2、4至7和11中任一项的用途，其中化合物TT001以0.1至5.0mg/kg的剂量施用于狗。
18.根据权利要求3的用途，其中化合物TT001以0.1至5.0mg/kg的剂量施用于狗。
19.根据权利要求8的用途，其中化合物TT001以0.1至5.0mg/kg的剂量施用于狗。
20.根据权利要求9的用途，其中化合物TT001以0.1至5.0mg/kg的剂量施用于狗。
21.根据权利要求10的用途，其中化合物TT001以0.1至5.0mg/kg的剂量施用于狗。
22.根据权利要求1至2、4至7和11中任一项的用途，其中化合物TT001以0.1至1.0mg/kg的剂量，每天一次施用于狗。
23.根据权利要求3的用途，其中化合物TT001以0.1至1.0mg/kg的剂量，每天一次施用于狗。
24.根据权利要求8的用途，其中化合物TT001以0.1至1.0mg/kg的剂量，每天一次施用于狗。
25.根据权利要求9的用途，其中化合物TT001以0.1至1.0mg/kg的剂量，每天一次施用于狗。
26.根据权利要求10的用途，其中化合物TT001以0.1至1.0mg/kg的剂量，每天一次施用于狗。
27.根据权利要求1至2、4至7和11中任一项的用途，其中化合物TT001以0.1至0.5mg/kg的剂量，每天两次施用于狗。
28.根据权利要求3的用途，其中化合物TT001以0.1至0.5mg/kg的剂量，每天两次施用于狗。
29.根据权利要求8的用途，其中化合物TT001以0.1至0.5mg/kg的剂量，每天两次施用于狗。
30.根据权利要求9的用途，其中化合物TT001以0.1至0.5mg/kg的剂量，每天两次施用于狗。
31.根据权利要求10的用途，其中化合物TT001以0.1至0.5mg/kg的剂量，每天两次施用于狗。
CN201980096334.4A 2019-05-15 2019-11-22 用于预防和/或治疗动物中的疼痛的4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 Active CN113811297B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1950579 2019-05-15
SE1950579-1 2019-05-15
PCT/EP2019/082264 WO2020228973A1 (en) 2019-05-15 2019-11-22 4-[5-[(rac)-1-[5-(3-chlorophenyl)-3-isoxazolyl]ethoxy]-4-methyl-4h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine for use in prevention and/or treatment of pain in an animal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113811297A CN113811297A (zh) 2021-12-17
CN113811297B true CN113811297B (zh) 2024-03-26

Family

ID=68733027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980096334.4A Active CN113811297B (zh) 2019-05-15 2019-11-22 用于预防和/或治疗动物中的疼痛的4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220040165A1 (zh)
EP (1) EP3927343A1 (zh)
JP (1) JP7444901B2 (zh)
KR (1) KR20220008828A (zh)
CN (1) CN113811297B (zh)
AU (1) AU2019445424A1 (zh)
BR (1) BR112021019911A2 (zh)
CA (1) CA3136142A1 (zh)
IL (1) IL287894A (zh)
MX (1) MX2021013849A (zh)
WO (1) WO2020228973A1 (zh)
ZA (1) ZA202107823B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220387410A1 (en) * 2019-11-05 2022-12-08 Claes Thulin 4-[5-[(rac)-1-[5-(3-Chlorophenyl)-3-isoxazolyl]ethoxy]-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine for use in prevention and/or treatment of surmenage in a mammal
WO2024088712A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Orphelion Ab Mglur5 receptor antagonists for use in prevention and/or treatment of bone marrow lesions (bml) and/or osteoporosis, cartilage loss, osteosclerosis, osteitis in a mammal

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101273037A (zh) * 2005-09-29 2008-09-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗神经病学、精神病学或疼痛病症的5-(苯基异噁唑基乙氧基)-三唑-3-基取代的吡啶化合物
CN101534830A (zh) * 2006-11-01 2009-09-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有止痛活性并因此用于治疗或预防疼痛的吡唑基衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1539749A4 (en) 2002-09-13 2007-06-13 Merck & Co Inc BY CONDENSED HETEROBICYCLOGRUPPEN SUBSTITUTED PHENYL COMPOUNDS AS METOBOTROPE GLUTAMATE-5 MODULATORS
EP1613265A4 (en) 2003-04-04 2007-02-14 Merck & Co Inc DI-ARYL-SUBSTITUTED PYRROL MODULATORS, METATROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101273037A (zh) * 2005-09-29 2008-09-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗神经病学、精神病学或疼痛病症的5-(苯基异噁唑基乙氧基)-三唑-3-基取代的吡啶化合物
CN101534830A (zh) * 2006-11-01 2009-09-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有止痛活性并因此用于治疗或预防疼痛的吡唑基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021019911A2 (pt) 2021-12-07
EP3927343A1 (en) 2021-12-29
ZA202107823B (en) 2023-10-25
AU2019445424A1 (en) 2021-10-14
CA3136142A1 (en) 2020-11-19
KR20220008828A (ko) 2022-01-21
IL287894A (en) 2022-01-01
MX2021013849A (es) 2022-01-07
JP2022532869A (ja) 2022-07-20
JP7444901B2 (ja) 2024-03-06
WO2020228973A1 (en) 2020-11-19
US20220040165A1 (en) 2022-02-10
CN113811297A (zh) 2021-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4936579B2 (ja) ロキソプロフェン含有医薬製剤
CN113811297B (zh) 用于预防和/或治疗动物中的疼痛的4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶
EP2311446A1 (en) Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain
JP2006124380A (ja) 医薬組成物
JP2011168580A (ja) 医薬組成物
US20150080473A1 (en) N-Substituted Benzenepropanamide or Benzenepropenamide Derivatives for use in the Treatment of Pain and Inflammation
KR20220087482A (ko) 전립선암 치료 방법
JP2002512955A (ja) 炎症疾患の治療のためのｎｍｄａアンタゴニストおよび／またはナトリウムチャンネルアンタゴニストの使用
JP5100619B2 (ja) ロキソプロフェン含有医薬製剤１
EP4007575B1 (en) 4-[5-[(rac)-1-[5-(3-chlorophenyl)-3-isoxazolyl]ethoxy]-4-methyl-4h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine for use in prevention and/or treatment of stress
Sánchez-Carpena et al. Comparison of dexketoprofen trometamol and dipyrone in the treatment of renal colic
CN114599649B (zh) 用于预防和/或治疗哺乳动物的过度疲劳的化合物
US20210299071A1 (en) Substituted benzamides and their use in therapy
JP4829478B2 (ja) 医薬組成物
US10610498B2 (en) Oral veterinary composition with gabapentin
JP4444721B2 (ja) 医薬組成物
JP6334088B2 (ja) 解熱鎮痛薬組成物
JP2004331660A (ja) 医薬組成物
JP2006124381A (ja) 炎症の予防および／または治療薬
FR2915100A1 (fr) Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxalide pour le traitement des desordres moteurs lies a la maladie de parkinson
RU2663452C1 (ru) Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида
JP6027916B2 (ja) ロキソプロフェン含有医薬組成物
JP5128532B2 (ja) 医薬組成物
RU2021134709A (ru) 4-[5-[(rac)-1-[5-(3-ХЛОРФЕНИЛ)-3-ИЗОКСАЗОЛИЛ]ЭТОКСИ]-4-МЕТИЛ-4H-1,2,4- ТРИАЗОЛ-3-ИЛ]ПИРИДИН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЙ У ЖИВОТНОГО
JP2005532322A (ja) オピオイド鎮痛薬とｎｓａｉｄの相乗的な組合せ

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40060221

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant