JP7444901B2 - 動物の疼痛の予防及び/又は治療に使用するための4-[5-[(rac)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4h-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン - Google Patents
動物の疼痛の予防及び/又は治療に使用するための4-[5-[(rac)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4h-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン Download PDFInfo
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Description
、及び
TT002、又は4-[5-[(1S)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン
、及び
TT001、又は4-[5-[(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン、CAS番号934282-55-0、
は、分子式C19H16ClN5O2及び381.8(塩基)の相対分子量を有する。
分子が薬物候補になる前に、多くのことをクリアしなければならない。分子が通過しなければならない2つの重要な工程は、代謝物プロファイル評価による種適合性である。
NSAID(例えば、アドビル、Aleve及びモトリン)
これらの医薬品はヒトにとって安全であるが、1つ又は2つの丸薬でさえペットに深刻な害を引き起こす可能性がある。イヌ、ネコ、鳥類及び他の小型哺乳動物(フェレット、スナネズミ及びハムスター)は、重度の胃潰瘍及び腸潰瘍並びに腎不全を発症することがある。
鎮痛薬に関しては、アセトアミノフェン(例えば、チレノール)が確かに一般的である。この薬物は、子供であっても非常に安全であるが、ペット、特にネコには当てはまらない。アセトアミノフェンの1つの通常の強度の錠剤は、ネコの赤血球に損傷を引き起こし、酸素を運ぶ能力を制限する可能性がある。イヌでは、アセトアミノフェンは、肝不全、及び高用量では赤血球損傷を引き起こす。
これらの抗うつ薬は時折ペットに使用されるが、過剰投与は、鎮静、協調運動障害、振戦及び発作などの深刻な神経学的問題をもたらし得る。一部の抗うつ薬はまた、刺激作用を有し、危険なほど高い心拍数、血圧及び体温をもたらす。ペット、特にネコは、イフェクサーの味を楽しむようであり、丸薬全体を食べることが多い。残念なことに、わずか1個の丸薬で深刻な中毒を引き起こす可能性がある。
注意欠陥障害/注意欠陥多動性障害を治療するために使用される医薬品は、アンフェタミン及びメチルフェニデートなどの強力な刺激薬を含む。ペットによるこれらの医薬品の最小限の摂取でさえ、生命を脅かす振戦、発作、体温上昇及び心臓の問題を引き起こす可能性がある。
これらの医薬品は、不安を軽減し、人々がより良く睡眠するのを助けるように設計されている。しかし、ペットでは、反対の効果を有する場合がある。睡眠補助剤を摂取するイヌの約半分は鎮静状態ではなく動揺状態になる。更に、これらの薬物は、ペットの重度の嗜眠、協調運動障害(「飲酒」歩行を含む)、及び呼吸の減速を引き起こす可能性がある。ネコでは、ベンゾジアゼピンのいくつかの形態が肝不全を引き起こす可能性がある。
β遮断薬は高血圧を治療するために使用されるが、これらの薬物の少量の摂取はペットに深刻な中毒を引き起こす可能性がある。過剰投与は、生命を脅かす血圧の低下及び非常に遅い心拍数を引き起こす可能性がある。
ネコにとって毒性である薬物は、アセトアミノフェン(チレノール)、アスピリン、イブプロフェン(アドビル、モトリン)、ナプロキセン(Aleve、アナプロックス)、抗うつ薬、ADD/ADHD薬、睡眠補助剤(ベンゾジアゼピン、ザナックス、アンビエン)、β遮断薬、甲状腺ホルモン剤及びコレステロール薬(リピトール)である。
疼痛管理のためにCDTを検討するいくつかの研究がある。
a)化合物TT00、TT001又はTT002、特にTT001を、水素カルシウム、ホスファート及びヒドロキシプロピルセルロースなどの添加剤と混合し、一定時間撹拌すること、
b)マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムなどの更なる添加剤を添加すること、
c)水を添加し、混合物を造粒すること、
d)得られた顆粒を乾燥させること、
e)乾燥した顆粒を粉砕すること、
f)フマル酸ステアリルナトリウムなどの更なる添加剤を添加すること、
g)得られた混合物を混合すること、及び
h)混合物をカプセルに充填すること、又は混合物をプレスして錠剤にすることを含むことができる。
本明細書で定義される疼痛関連病変の予防及び/又は治療は、本明細書で言及される1つ又は複数の疾患状態を予防及び/又は治療する際に価値のある従来の治療と共に適用することができる。そのような従来の治療は、以下のカテゴリーの更なる治療薬であるNSAID、麻酔薬及びオピアートの1つ又は複数を含むことができる。
軟膏
TT001の重量に対応する活性物質:0.1~50mg
炭酸プロピレンの重量:50mg
固形パラフィンの重量:30mg
白色蜜蝋の重量:35mg
流動パラフィンの重量:110mg
白色軟パラフィンの重量:774.7mg
TT001の重量:0.1~100mg
プロピレングリコールの重量:100mg
ミリスチン酸イソプロピルの重量:50mg
セトステアリルアルコールの重量:52.5mg
クエン酸一水和物(e330)の重量:0.5mg
無水リン酸二ナトリウムの重量:0.6mg
水の重量:30又は100gの目標重量を達成するのに十分な量を添加する
流動パラフィンの重量:400mg
マクロゴールセトステアリルエーテルの重量:7.5mg
リン酸二ナトリウム十二水和物(e339)の重量:1.5mg
イミドウレアの重量:2mg
化合物TT00、TT001及び/又はTT002は、参照により本明細書に含まれる米国特許第7,476,684号又は国際公開第2007/040982号に記載されている方法によって、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩として調製することができる。
0.1~10mg/mlでの静脈内投与のためのTT001の調製の製剤化方法
製剤化方法は、0.262μmol/mL~26.2μmol/mLに相当する0.1mg/mL~10mg/mLの製剤中濃度で適用可能である。
TT001のM.W.:381.8g/mol
TT001の溶解は中程度であり、完全な溶解には数時間かかる。
ビヒクル
注射用水中の40%w/v HPβCD溶液の調製
賦形剤ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、クレプトース、Roquette社(HPβCD)400mg(40%w/v)
注射用水1ml(1.13g)
外観 透明
密度 1.13 g/cm3
0.1~10mg/mlのTT001静脈内投与製剤の調製
TT001親形態 0.1-10 mg
ビヒクル(注射用水中の40%w/v HPβCD溶液)1ml(1.13g)まで
外観 透明
密度 1.13 g/cm3
TT001の溶解は中程度であり、完全な溶解には数時間かかる。
TT001の重量に対応する活性物質:0.1~50mg
炭酸プロピレンの重量:50mg
固形パラフィンの重量:30mg
白色蜜蝋の重量:35mg
流動パラフィンの重量:110mg
白色軟パラフィンの重量:774.7mg
TT001の重量:0.1~100mg
プロピレングリコールの重量:100mg
ミリスチン酸イソプロピルの重量:50mg
セトステアリルアルコールの重量:52.5mg
クエン酸一水和物(e330)の重量:0.5mg
無水リン酸二ナトリウムの重量:0.6mg
水の重量:30又は100gの目標重量を達成するのに十分な量を添加する
流動パラフィンの重量:400mg
マクロゴールセトステアリルエーテルの重量:7.5mg
リン酸二ナトリウム十二水和物(e339)の重量:1.5mg
イミドウレアの重量:2mg
医薬組成物
軟膏
TT001の重量:0.1~100mg
炭酸プロピレンの重量:50mg
固形パラフィンの重量:30mg
白色蜜蝋の重量:35mg
流動パラフィンの重量:110mg
白色軟パラフィンの重量:774.7mg
TT001の重量:0.1~100mg
プロピレングリコールの重量:100mg
ミリスチン酸イソプロピルの重量:50mg
セトステアリルアルコールの重量:52.5mg
クエン酸一水和物(e330)の重量:0.5mg
無水リン酸二ナトリウムの重量:0.6mg
水の重量:30又は100gの目標重量を達成するのに十分な量を添加する
流動パラフィンの重量:400mg
マクロゴールセトステアリルエーテルの重量:7.5mg
リン酸二ナトリウム十二水和物(e339)の重量:1.5mg
イミドウレアの重量:2mg
イヌの疼痛緩和の評価に使用することができるプロトコルは以下の
-フォースプレート及び圧力歩道を用いた動態データ
-ヘルシンキ慢性疼痛指数(HCPI)
-イヌ簡易疼痛評価表(CBPI)
-シンシナティ整形外科疾患指数(CODI)
-イヌのリバプール変形性関節症(LOAD)の通りである。
疼痛を評価することができるようにするために、フォースプレート及び/又は圧力歩道を用いた動態データなどの有効な疼痛モデルを使用することができる。これは、ヘルシンキ慢性疼痛指数(HCPI)、イヌ簡易疼痛評価(CBPI)又はイヌにおけるリバプール変形性関節症(LOAD)などの有効な疼痛プロトコルと組み合わせるべきである。
試験に含めるために、イヌはOAに罹患しているべきであり、獣医は、イヌを試験に含めるべきか否かを決定する。
NSAIDの毒性作用は、腎臓及び消化管の恒常性を保護するプロスタグランジンの産生の阻害によって部分的に引き起こされる。ネコは、NSAIDの多くの代謝に関与する肝臓グルタチオン依存性酵素系を欠くため、いくつかのNSAIDの毒性作用を特に受けやすい。毒性副作用には、嘔吐、潰瘍形成及び出血に進行する胃刺激症状、下痢に至る腸炎、血液障害、時には肝毒性及び/又は腎毒性が含まれる。腎毒性は、脱水、血液量減少若しくは低血圧の動物、麻酔を受けている動物、又は腎毒性の可能性がある他の薬物で治療されている動物においてより起こりやすい。
試験に含めるために、ネコはOAに罹患しているべきであり、獣医は、ネコを試験に含めるべきか否かを決定する。
Claims (16)
- イヌにおける末梢疼痛又は変形性関節症に関連する慢性及び末梢疼痛の予防及び/又は治療に使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせた、化合物4-[5-[(rac)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン(TT00)、4-[5-[(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン、(TT001)及び/又は4-[5-[(1S)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン(TT002)又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、同位体、又はそれらの混合物を含む医薬組成物。
- イヌにおけるa)末梢疼痛又は変形性関節症に関連する慢性及び末梢疼痛並びにb)胃食道逆流症(GERD)の両方の予防及び/又は治療に使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせた、請求項1に記載の化合物TT00、TT001及び/又はTT002を含む医薬組成物。
- イヌにおけるa)末梢疼痛又は変形性関節症に関連する慢性及び末梢疼痛並びにc)不安の両方の予防及び/又は治療に使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせた、請求項1に記載の化合物TT00、TT001及び/又はTT002を含む医薬組成物。
- イヌにおける末梢疼痛又は変形性関節症に関連する慢性及び末梢疼痛の予防及び/又は治療に使用するための、(i)化合物4-[5-[(rac)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン(TT00)、4-[5-[(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン、CAS番号934282-55-0(TT001)及び/又は4-[5-[(1S)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン(TT002)、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、同位体又はそれらの混合物、並びに薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤、並びに(ii)麻酔薬、NSAID及びオピアートからなる群から選択される少なくとも1つの更なる治療薬、並びに薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- イヌにおける末梢疼痛又は変形性関節症に関連する慢性及び末梢疼痛の予防及び/又は治療に使用するための、(i)化合物4-[5-[(rac)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン(TT00)、4-[5-[(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン、(TT001)及び/又は4-[5-[(1S)-1-[5-(3-クロロフェニル)-3-イソオキサゾリル]エトキシ]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン(TT002)、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、同位体、又はそれらの混合物、(ii)更なる治療薬、又はその薬学的に許容される塩、及び(iii)薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- イヌにおけるa)末梢疼痛又は変形性関節症に関連する慢性及び末梢疼痛及びb)胃食道逆流症(GERD)の両方の予防及び/又は治療に使用するための、(i)請求項4又は5に記載の化合物TT00、TT001及び/又はTT002を含む医薬組成物。
- イヌにおけるa)末梢疼痛又は変形性関節症に関連する慢性及び末梢疼痛及びc)不安の両方の予防及び/又は治療に使用するための、(i)請求項4又は5に記載の化合物TT00、TT001及び/又はTT002を含む医薬組成物。
- 前記更なる治療薬が、麻酔薬、NSAID又はオピアートである、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記更なる治療薬が、ブチルピラゾリジン、オキシカム、プロピオン酸誘導体、フェナム酸及びコキシブを含む群から選択されるNSAIDである、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記更なる治療薬が、アセプロマジン、モルヒネ及びプロポフォールを含む群から選択される麻酔薬である、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記更なる治療薬が、トラマドール及びタペンタドールを含む群から選択されるオピアートである、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、TT001、又はその塩酸塩若しくは硫酸塩である、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物TT00、TT001及び/又はTT002が、0.1~5.0mg/kgの用量でイヌに投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物TT00、TT001及び/又はTT002が、1日1回、0.1~1.0mg/kgの用量でイヌに投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物TT00、TT001及び/又はTT002が、1日2回、0.1~0.5mg/kgの用量でイヌに投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化合物TT001が、1日1回、0.1~1.0mg/kgの用量でイヌに投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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