JP2009510064A - 神経障害、精神障害または疼痛性障害の処置用の新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
グループI mGluRの生理学的役割を解明する試みでは、これらの受容体を活性化すると神経興奮を引き出すことを示唆してきた。種々の研究から、グループI mGluRアゴニストは、海馬、大脳皮質、小脳及び視床、並びに他のCNS領域のニューロンに適用する際に、シナプス後興奮を生成し得ることを示してきた。証拠は、この励起がシナプス後mGluRの直接活性化によるものであることを示したが、シナプス前mGluRの活性化が起きて、神経伝達物質の放出が増えることも示唆した。Baskys、Trends Pharmacol.Sci.15:92(1992)、Schoepp、Neurochem.Int.24:439(1994)、Pinら、Neuropharmacology 34:1(1995)、Watkinsら、Trends Pharmacol.Sci.15:33(1994)。
下部食道括約筋(LES)は間欠的に弛緩する傾向がある。したがって、そのような時には機械的バリヤが一時的に無くなるので、胃液は食道に入り込むことがある。そのような事象を以後「逆流」という。
その生理学的及び病態生理学的重要性により、mGluRサブタイプ、特にグループIのmGluR受容体サブタイプ、特にmGluR5に高い選択性を示す、新規で強力なmGluRアゴニスト及びアンタゴニストに対する需要がある。
〔発明の詳細な説明〕
本発明の一つの態様は、式I:
本発明の別の側面では、式III:
別の態様では、一種以上の医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤、及び/または不活性キャリヤと関連して、式I〜IIIの化合物の治療的有効量を活性成分として含む医薬組成物である。
さらに別の態様は、式I〜IIIの化合物の治療的有効量を哺乳類に投与することを含む、mGluR5媒介疾患の処置法に関する。
本発明の化合物は、治療、特に神経疾患、精神疾患、疼痛及び消化器疾患の処置に有用である。
本発明の化合物は、医薬的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と関連して、式I〜IIIの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む慣用の医薬組成物に配合することができる。この医薬的に許容可能なキャリヤは固体でも液体であってもよい。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散可能な粒子、カプセル、サシェ及び座剤が挙げられるが、これらに限定されない。
液体形組成物としては、溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。たとえば、活性成分の滅菌水溶液または水プロピレングリコール溶液は、非経口用途に適した液体製剤である。液体組成物もポリエチレングリコール水溶液中の溶液に配合することができる。
本発明の化合物は、mGluR5の興奮性活性化(excitatory activation)に関連する症状の処置で、及びmGluR5の興奮性活性化により生じる神経損傷を防ぐために有用である。本化合物は、ヒトを含む哺乳類でmGluR5の阻害作用を生み出すために使用することができる。
本発明は、mGluR5-媒介疾患の処置で使用するための、上記定義のごとき式I〜IIIの化合物に関する。
本発明は、mGluR グループI受容体−媒介疾患及び上記の任意の疾患の処置用薬剤の製造における、上記定義のごとき式I〜IIIの化合物の使用にも関する。
本発明の別の態様は、一時的な下部食道括約筋弛緩の抑制用、GERDの処置用、胃食道逆流の予防、逆流処置(treatment regurgitation)用、喘息処置用、喉頭炎の処置用、肺病の処置用、発育障害の管理用、過敏性腸症候群(IBS)の処置用及び機能性消化不良(functional dyspepsia:FD)の処置用の薬剤の製造用の式I〜IIIの化合物の使用に関する。
「GERD:胃食道逆流性疾患(gastro-esophageal reflux disease」」なる用語は、本明細書中、van Heerwarden,M.A.,Smout A.J.P.M.,2000;Diagnosis of reflux disease.Bailliere’s Clin.Gastroenterol.14,759-774に従って定義する。
本明細書の文脈において、「治療」及び「処置」なる用語は、反対の指示がない限り、防止(prevention)または予防(prophylaxis)をも含むものとする。「治療的(therapeutic)」及び「治療的に(therapeutically)」なる用語も、適宜解釈すべきである。
非医学的用途
治療薬で使用することに加えて、式I〜IIIの化合物、並びにかかる化合物の塩及び水和物は、新規治療薬探究の一端として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物におけるmGluR関連活性の阻害作用を評価するin-vitro及びin-vivo試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとして有用である。
全ての出発物質は市販されているか、文献に記載されている。
1H及び13C-NMRスペクトルは、他に記載しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム中、参照としてTMSまたは残存溶媒シグナルを使用して、1H-NMRに関してはそれぞれ300、400及び400MHzで操作するBruker 300、Bruker DPX400またはVarian +400分光計で記録した。報告した全ての化学シフトは、デルタスケールでppmで表し、シグナルの細かい分裂は記録に表されている通りである(s:一重線、br s:ブロード一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線)。
aq.:水性
DMF:ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
NH4Cl:塩化アンモニウム
Novozyme 435(登録商標):ポリマー結合カンジタ・アンタークチカ・リパーゼ(candida antarctica lipase)の登録商標名
r.t.またはRT:室温(他に記載しない限り16〜26℃)。
実施例1
エチル4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
エチル5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-カルボキシレート
[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]メタノール
5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-カルボアルデヒド
1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エタノール
(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エチルアセテート
(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エタノール
2-イソニコチノイル-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド
4-メチル-5-ピリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
4-[4-メチル-5-(メチルチオ)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン
4-[4-メチル-5-(メチルスルホニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン
3-[4-メチル-5-(メチルスルホニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン
実施例13
3-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
4-(5-{(rac)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
4-(5-{(1S)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン塩酸塩
表記塩は、32重量%HCl水溶液10μlを二度に分けて、50℃で500μlエタノール中の4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン遊離塩基35mgの透明溶液に添加して製造した。このスラリーを10℃に冷却し、攪拌しながら一晩維持し、その後塩を濾別し、エタノール500μlで洗浄し、真空下、室温で乾燥した。
表記塩は、エタノール、2-プロパノール及び酢酸エチル中で同様に、さらにエタノール中1gスケールで再び製造した。全ての場合で同様の結晶質であったが、バッチによってはアモルファス含有量がやや高かった。融点は150℃〜160℃であった。
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジンサルフェート
油状物に浸った塩は、水500μlと、4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン遊離塩基33mg、メタノール500μlと98重量%硫酸7μlとを混合して得られる透明溶液を蒸発させて製造した。表記塩はエタノール500μm中で油状物に漬った塩を再結晶して製造した。
表記塩は、68℃で2-プロパノール1mlまたはエタノール1ml中、4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン遊離塩基66〜68mgの透明溶液に1.5時間で、5μlの濃硫酸(98%)を三回で添加して再び製造した。このエタノールから製造した塩は、融点128℃であったが、70〜80%相対湿度(RH)で潮解する。
〔mGluR5Dを発現する細胞系におけるmGluR5拮抗作用の機能的評価〕
本発明の化合物の特性を、薬理学的活性に関する標準アッセイを使用して評価することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、たとえばAramoriら、Neuron 8:757(1992)、Tanabeら、Neuron 8:169(1992)、Millerら、J.Neuroscience 15:6103(1995)、Balazsら、J.Neurochemistry 69:151(1997)に記載の通り当業界で公知である。これらの刊行物に記載の方法は、本明細書中、参照として含まれる。好都合には,本発明の化合物は、mGluR5を発現する細胞において細胞内カルシウム、[Ca2+]iの動きを測定するアッセイ(FLIPR)またはイノシトールホスフェート代謝回転を測定する別のアッセイ(IP3)によって研究することができる。
WO97/05252号に記載のようにヒトmGluR5dを発現する細胞を、黒い側面をもつコラーゲンコーティング化クリアボトム96-ウエルプレート上、100,000細胞/ウエルの密度で播種し、実験は、播種24時間後で実施する。全てのアッセイは、127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/mlグルコース及び1mg/ml BSA画分IVを含む緩衝液(pH7.4)で実施する。96-ウエルプレート上の細胞培地を、0.01%プルロニック酸(特許品、非イオン性界面活性剤ポリオール−CAS Number 9003-11-6)中で蛍光カルシウムインジケーター・fluo-3(Molecular Probes,Eugene,Oregon)のアセトキシメチルエステル形4μMを含む上記緩衝液中、60分間充填する。充填時間後、このfluo-3緩衝液を取り除き、新しいアッセイ緩衝液で置き換えた。FLIPR実験は、レーザー設定0.800Wと、0.4秒のCCDカメラシャッター速度で、励起及び放出波長はそれぞれ488nmと562nmで実施する。それぞれの実験は、セルプレートのそれぞれのウエルに存在する緩衝液160μlで開始する。アンタゴニストプレートから40μl添加してから、アゴニストプレートから50μL添加する。アンタゴニストとアゴニスト添加の間には90秒間の間隔をおく。蛍光シグナルは1秒間隔で50回サンプル採取し、続いて2回のそれぞれの添加直後に5秒間隔で3サンプル採取する。アゴニストに対する応答のピーク高さの間の差として応答を測定し、サンプル間隔の間のバックグラウンド蛍光は低い。IC50決定は、線形最小二乗法(linear least square)に合うプログラムを使用して実施する。
mGluR5dの追加の機能アッセイはWO97/05252号に記載されており、ホスファチジルイノシトール代謝回転をベースとする。受容体活性化はホスホリパーゼC活性を刺激し、イノシトール1,4,5,三リン酸(IP3)の形成を増やす。
BSA:ウシ血清アルブミン
CCD:電荷結合素子(Charge Coupled Device)
CRC:濃度反応曲線(Concentration Response Curve)
DHPG:3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン
DPM:1分当たりの崩壊(Disintegrations per Minute)
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
FLIPR:蛍光イメージングプレートリーダー
GHEK:GLAST-含有ヒト胚腎臓(GLAST-containing Human Embrionic Kidney)
GLAST:グルタミン酸/アスパラギン酸トランスポーター
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝液)
IP3:イノシトール三リン酸
概して、本発明の化合物(複数)は10000nM未満のIC50値をもち、上記アッセイで活性であった。本発明の一側面において、IC50値は1μM未満である。本発明のさらなる側面において、IC50値は100nM未満である。
パブロフ・スリング(Pavlov sling)に立つように訓練された雌雄の成犬のラブラドールレトリバーを使用した。粘膜から皮膚食道瘻造設術(Mucosa-to-skin esophagostomies)を形成し、完全に回復させてから全ての実験を実施する。
手短に言えば、約17時間自由に水を飲ませた後、マルチルーメン・スリーブ/サイドホール・アセンブリ(multilumen sleeve/sidehole assembly) (Dentsleeve,Adelaide,South Australia)を皮膚食道瘻造設術を通して導入し、胃、下部食道括約筋(LES)及び食道内圧を測定する。このアセンブリは低コンプライアンス・マノメロメータ・灌流ポンプ(low-compliance manometric perfusion pump)(Dentsleeve,Adelaide,South Australia)を使用して灌流する。空気灌流(air-perfused)管を経口方向に通して嚥下を測定し、アンチモン電極でLES上3cmでpHをモニターした。全てのシグナルを増幅し、10Hzでパーソナルコンピューターで得た。
Claims (40)
- 前記化合物がS-エナンチオマーである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物がR-エナンチオマーである、請求項1に記載の化合物。
- 結晶形である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の塩酸塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の硫酸塩。
- 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン塩酸塩及び4-(5-{(1R)-1-[5-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-3-イル]エトキシ}-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン硫酸塩から選択される塩。
- 治療で使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬理学的且つ医薬的に許容可能な塩と一緒に、活性成分として請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- mGluR5受容体−媒介疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは光学異性体の使用。
- 前記疾患が神経障害である、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患が精神疾患である、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患が胃腸疾患である、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患が、胃食道逆流性疾患、IBS、機能性消化不良、咳、肥満、アルツハイマー病、老年性認知症、AIDSによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、統合失調症、うつ、不安神経症、急性不安神経症、強迫神経症、眼科疾患、たとえば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚神経症、たとえば耳鳴り、化学療法による神経障害、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存症、中毒性障害、及び欲求障害、神経発達障害、たとえば脆弱X、自閉症、精神発達遅滞、統合失調症及びダウン症、偏頭痛に関連する痛み、炎症性痛覚、神経障害性疼痛、たとえば糖尿病性神経障害、関節炎及びリウマチ性疾患、腰痛、手術後疼痛、種々の症状に伴う疼痛であって狭心症、腎性または胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風などに伴うもの;卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖症、循環器疾患及びてんかんのいずれか一つである、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患が慢性疼痛性障害である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が急性疼痛性障害である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が不安神経症である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患がうつである、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患がパーキンソン病である、請求項16に記載の使用。
- 前記疼痛性障害が神経因性疼痛である、請求項16に記載の使用。
- 前記疼痛性障害が偏頭痛である、請求項16に記載の使用。
- 前記疼痛性障害が炎症性痛覚である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が胃食道逆流性疾患である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が咳である、請求項16に記載の使用。
- mGluR5受容体−媒介疾患の処置または予防法であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の有効量をそのような処置または予防の必要な被験者に投与する、前記方法。
- 前記疾患が神経障害である、請求項27に記載の方法。
- 前記疾患が精神疾患である、請求項27に記載の方法。
- 前記疾患が、胃食道逆流性疾患、IBS、機能性消化不良、咳、肥満、アルツハイマー病、老年性認知症、AIDSによる認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、偏頭痛、てんかん、統合失調症、うつ、不安神経症、急性不安神経症、強迫神経症、眼科疾患、たとえば網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、聴覚神経症、たとえば耳鳴り、化学療法による神経障害、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐性、依存症、中毒性障害、及び欲求障害、神経発達障害、たとえば脆弱X、自閉症、精神発達遅滞、統合失調症及びダウン症、偏頭痛に関連する痛み、炎症性痛覚、神経障害性疼痛、たとえば糖尿病性神経障害、関節炎及びリウマチ性疾患、腰痛、手術後疼痛、狭心症、腎性または胆石疝痛、月経、偏頭痛及び痛風などの種々の症状に伴う疼痛;卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害及び虚血性傷害、低血糖症、循環器疾患及びてんかんのいずれか一つである、請求項27に記載の方法。
- 前記疾患が慢性疼痛障害である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患が急性疼痛障害である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患が不安神経症である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患がうつである、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患がパーキンソン病である、請求項30に記載の方法。
- 前記疼痛障害が神経因性疼痛である、請求項30に記載の方法。
- 前記疼痛障害が偏頭痛である、請求項30に記載の方法。
- 前記疼痛性障害が炎症性痛覚である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患が胃食道逆流性疾患である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患が咳である、請求項30に記載の方法。
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