CN102256950A - 制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮和(r)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的新方法 - Google Patents

制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮和(r)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备化合物1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的方法，其中化合物5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸酯与CH3MgX反应。本发明还提供制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的方法：其中将1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮还原为(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。

Description

制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮和(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的新方法
技术领域
本发明涉及大规模生产1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮和任选的(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的新方法。这些化合物在制备药物活性较大化合物中为有用的中间体。
背景技术
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶为mGluR5受体的拮抗剂。因此，该化合物被预期很适用于治疗mGluR5-介导的障碍，例如急性和慢性神经障碍和精神障碍、胃肠道障碍和慢性和急性疼痛障碍。在WO2007/040982A1中公开了该化合物和类似化合物。该专利申请还描述了一种方法，其中在八步方法中制备了(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，其为合成4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的中间体化合物。
WO2007/040982A1的方法为适于实验室规模的多步方法。因此，需要能以更大规模实施的改进方法，并且所述方法理想上为简单的、成本有效(cost effective)的并且不对环境产生有害影响。
发明内容
本发明提供制备下式化合物1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的方法，
Figure BDA0000069546300000011
其中
将溶于溶剂中的下式化合物5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯与溶于溶剂中的CH3MgX反应，由此得到溶于所述溶剂中的化合物1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮，其中X为氯或溴，
如本申请所披露，术语“C1-12烷基”涉及包含1-12个碳原子的直链或支链烷基，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
优选地，所述溶剂选自芳族烃例如甲苯和邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，以及醚类例如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚，或它们的混合物。
可将试剂CH3MgX以溶剂中的溶液形式加至反应混合物中，所述溶剂例如为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物。
优选地，5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯与所述CH3MgX之间的反应在叔胺例如三乙胺存在下进行。也可考虑其它直链或支链脂肪族叔胺，例如三正丁基胺或N-烷基哌啶。
优选的是，通过加入酸的水溶液例如6M HCl来淬灭反应混合物和剩余的CH3MgX。
进一步优选的是，除去所述酸的水溶液后的有机反应混合物用碱例如氢氧化钠的水溶液处理。
在优选的实施方案中，本发明还提供制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的方法。
在第一个优选的可选择方案中，该化合物可通过以下方法制备，所述方法包括以下步骤：
i)进行上述披露的方法制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；
ii)提供溶于溶剂中的(S)-2-甲基-CBS(Corey，Bakshi，Shibta)氧杂硼杂环戊烷和硼烷或硼烷络合物；
iii)向步骤ii)得到的溶液中加入溶于溶剂中的1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；和
iv)从反应混合物中回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
在本发明的一个实施方案中，在至多4小时的时限内，将溶于所述第二溶剂中的1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮加至步骤ii)得到的溶液中。
优选地，步骤ii)中的所述硼烷为硼烷二甲硫醚。在所述方法中可使用可选择的硼烷源例如硼烷四氢呋喃络合物、硼烷三乙胺络合物、N，N-二乙基苯胺络合物。优选地，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。
优选的是，(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇形成结束后，通过加入醇例如甲醇来淬灭过量的硼烷。
优选地，通过结晶回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。用于结晶(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的适当溶剂或溶剂混合物可选自芳族烃例如甲苯和二甲苯；醚类例如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚；烷烃例如正庚烷和环己烷；极性非质子溶剂例如二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，其为单一结晶溶剂或在存在或不存在水的情况下为组合溶剂。
在第二个可选择方案中，可通过酶法制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，所述酶法包括使用能够催化(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇形成的立体专一性醇脱氢酶连同选自NADH和NADPH的适当的辅助因子，所述方法包括以下步骤：
1)进行上面披露的方法制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；
2)将所述1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮加至含有足量所述醇脱氢酶连同所述辅助因子的适当的反应介质中；和
3)从所述适当的反应介质中回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
用于所述反应的适当的反应介质可为含有醇例如2-丙醇的缓冲水溶液。所述缓冲水溶液可为具有pH范围7.0-8.5的三乙醇胺缓冲液。适当的醇脱氢酶的实例包括IEP Ox29和IEP Ox58，它们是由IEP GmbH，DE制造的并可从DSM Pharmaceutical Products，Geleen，NL获得。优选地，所述辅助因子为NADH。可通过用乙酸乙酯萃取，从反应介质中回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，回收有机相并蒸发溶剂。可选择地，可通过用甲基叔丁基醚萃取，从反应介质中回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，回收有机相并用甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物使产物结晶。
在第三个可选择方案中，可通过不对称氢化方法制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，所述方法包括以下步骤：
1)进行上述披露的方法制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；
2)在强碱例如叔丁醇钾存在下将所述1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮加至适当的含有溶剂和催化量的基于过渡金属的催化剂的反应介质中，并且施加大气压压力的氢气或高压氢气；
3)从所述适当的反应介质中回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
在第四个可选择方案中，可通过不对称转移氢化方法制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，所述方法包括以下步骤：
1)进行上面披露的方法制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；
2)在任一种以下物质存在下将所述1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮加至适当的含有溶剂和催化量的基于过渡金属的催化剂例如(R，R)-TsDPEN)(p-cymene)Ru(II)Cl的反应介质中，所述物质为：
(i)强碱例如叔丁醇钾和2-丙醇；或者
(ii)三乙胺和甲酸的溶液；和
3)从所述适当的反应介质中回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
在第五个可选择方案中，可通过动态动力拆分方法(dynamic kineticresolution)制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，所述方法包括以下步骤：
1)进行上面披露的方法制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；
2)将所述1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮加至含有溶剂和还原剂例如硼氢化钠的反应混合物中，从而产生1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇，其为外消旋混合物；
3)将所述(外消旋)1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇加至含有酶例如脂肪酶、外消旋化试剂和酰基供体例如乙酸乙烯基酯的反应混合物中，从而产生(R)-乙酸1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基酯；
4)将所述(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙基酯加至适当的含有溶剂和碱例如氢氧化锂的反应介质中；和
5)从所述适当的反应介质回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
具体实施方式
发明详述
如上所述，本发明一个方面涉及制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的方法。
本发明一个实施方案还涉及制备(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的方法。
本发明新的制备方法可按下面的方式描述：
Figure BDA0000069546300000051
方案1
在制备方法的步骤a-c中，制备式IV化合物。
在步骤a中，在溶剂和碱特别醇盐碱存在下，式I化合物与式VII化合物反应，
Figure BDA0000069546300000052
其中R为直链或直链C1-C12烷基；
(在淬灭和酸后处理后)得到式II化合物，其中R为直链或直链C1-12烷基；
然后在溶剂中，式II化合物(其中R如上所定义)与羟基胺(其为游离碱或盐特别是羟基胺盐酸盐)反应，得到式III化合物，留在反应混合物中的式III化合物在酸特别是盐酸存在下得到式IV化合物，可分离所述式IV化合物；或者
在溶剂中，使式IV化合物(其中R如上所定义)与甲基溴化镁和三乙胺的混合物反应，(在淬灭和后处理后)得到式V化合物，分离式V化合物，或者随后
在溶剂中，使式V化合物与硼烷和(S)-2-Me-CBS氧杂硼杂环戊烷的混合物反应，(在淬灭和后处理后)得到式VI化合物，可分离所述式VI化合物。可选择地，可使式V化合物暴露于在适当反应介质中的醇脱氢酶连同适当辅助因子，以生成式VI化合物。
可选择地，在强碱和氢气存在下，可使式V化合物暴露于基于过渡金属的催化剂，从而产生式VI化合物。
可选择地，在以下物质存在下，使式V化合物暴露于基于过渡金属的催化剂，得到式VI化合物，所述物质为：
(i)强碱例如叔丁醇钾和2-丙醇；或者
(ii)三乙胺和甲酸的溶液。
可选择地，可通过向适当的反应介质中加入还原剂例如硼氢化钠，将式V化合物还原成为式VI的外消旋混合物，然后在酰基供体例如乙酸乙烯基酯存在下通过脂肪酶进行酶拆分。可使用碱性试剂例如氢氧化锂使所得酯断裂，得到式VI化合物。
反应步骤a)、b)和c)可在溶剂中进行。合适的溶剂为醇和醚，所述醇为例如乙醇、甲醇和2-丙醇，所述醚为例如四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
在方法的步骤a-c中所使用的溶剂的总量可在约2-100(v/w)份体积/起始物质(重量)(化合物I)的范围内变化，特别是在6-30(v/w)份体积/起始物质(重量)。
合适的碱可为醇盐碱例如乙醇钠或甲醇钠。技术人员会理解，会针对化合物II-IV上的R基团，使用合适的碱。
用于步骤a-c的温度应当在约0℃-100℃范围内，特别是50-80℃范围内。
用于步骤d)的温度应当在约-10℃-50℃范围内，特别是在-5℃-20℃范围内。
用于步骤e)的温度应当在约-10℃-50℃范围内。
现在参考工作实施例描述本发明。提供这些实施例用于信息目的，并不是意欲对本发明范围进行限制。
实验工作
在下面的实施例中，使用Micromass Q-TOF微设备记录质谱，并使用Bruker 400mHz设备记录NMR谱。
实施例1：4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯的制备
Figure BDA0000069546300000071
在0℃，将乙醇钠(97.9g，1.44mol)分数份加至3-氯-苯乙酮(178.5g，1.15mol)和乙二酸二乙酯(195ml，1.44mol)于乙醇(1l)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后在70℃加热2小时。冷却后，将反应用1.44mol HCl的异丙醇溶液淬灭。在随后的实施例中使用所生成的混合物。
实施例2：经由4-(3-氯-苯基)-2-[(E)-肟基]-4-氧代丁酸乙酯制备5-(3-氯 苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000069546300000072
向4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1)于乙醇中的溶液中加入羟基胺(50％的水溶液)或羟基胺盐酸盐。在使用前一试剂的情况下，反应停止在中间体肟酯(2)。进一步加入酸(例如，盐酸)，实现闭环，形成5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯(3)。如果使用羟基胺盐酸盐，则不需要额外加入酸即获得闭环。
方法a，使用羟基胺(50％的水溶液)
使用来自之前反应阶段的溶于乙醇(960ml)中的196g(0.76mol)4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1)。在60℃，历时约1小时，向该溶液中加入羟基胺(50％的水溶液)(46.6ml，0.76mol)。加入结束后，将反应混合物搅拌15分钟。获得完全转化。历时0.5小时加入氢氯酸(5M丙醇溶液，167.4ml)，之后使混合物搅拌1小时。然后将温度调整至22℃，历时1小时向反应混合物中加入水(384ml)使产物结晶。然后将温度调整至5℃并在该温度保持1小时。最后，过滤分离产物，用(i)2x360ml乙醇/水(2∶1)，和(ii)360ml水洗涤，并在40℃减压干燥。分离154.1g(含量测定为98.6％)5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯，对应79％分离收率。
对中间体(2)的MS ESI-TOF负离子模式分析得到[M-H]-＝268m/z
方法b，使用羟基胺盐酸盐
使用来自之前反应阶段的溶于乙醇(960ml)中的196g(0.76mol)4-(3-氯苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1)。在5℃，向该溶液中分数份加入羟基胺盐酸盐(55.5g，0.8mol)。然后将反应温度调整至60℃并在该温度保持1小时。获得完全转化。将温度调整至22℃，历时1小时向反应混合物中加入水(384ml)使产物结晶。然后将温度调整至5℃并在该温度保持1小时。最后，过滤分离产物，用(i)2x360ml乙醇/水(2∶1)，和(ii)360ml水洗涤并在40℃减压干燥。得到162.3g(含量测定为98.5％)5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯，对应分离收率为84％。
实施例3：1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的制备
Figure BDA0000069546300000081
将80g(313.4mmol)5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯悬浮在于2升干燥反应器中的360ml 2-甲基-四氢呋喃(Me-THF)中。将温度调整至-5℃。在反应器中获得浅色浆状物。
将447.8ml(626.9mmol)甲基溴化镁(1.4M于甲苯-THF中的溶液)与在干燥滴液漏斗中的264.8ml(1880.6mmol)三乙胺混合。然后历时至少4小时将格氏溶液加至于反应器中的混合物中。所述滴液漏斗用40ml Me-THF冲洗，将洗液转移到反应器中。
小心加入459.7ml 6M HCl(水溶液)以淬灭反应混合物。加入产生了放热并且注意到放出甲烷气体。淬灭结束后，将温度调整至50℃，分离出水相并弃去。有机相用160ml水洗涤，向有机相中加入5.6g 45％NaOH(水溶液)，从而将萃取过程中形成的醛醇缩合副产物转化回为所需的酮。在50℃，将混合物剧烈搅拌30分钟。在50℃，加入137.9ml 0.5M盐酸至pH＜3。分离出水相。最后，有机相用160ml水洗涤。基于对溶液的含量分析测定，实现95％收率。
1H NMR(CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.70(m，1H)，7.47(m，2H)，6.93(s，1H)，2.72(s，3H)；
正离子模式的高分辨MS Q-TOF分析得到[M+H]+＝222m/z；证实了分子式为：C11H9ClNO2，准确度为-0.3ppm。
实施例4：(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇(II)的制备
将37.0ml(37.04mmol)(S)-2-甲基-CBS-氧杂硼杂环戊烷(1M于甲苯中的溶液)和22.4ml(222.25mmol)硼烷二甲硫醚混合，并用82ml 2-甲基四氢呋喃稀释。将所得溶液加热至45℃。历时约4小时，将溶于410ml 2-甲基四氢呋喃和164ml甲苯中的1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮(I)，82.1g(370.4mmol)的溶液(来自之前的反应阶段)加至所述CBS-硼烷溶液中。加入酮溶液后，反应实现完全转化。然后将内部温度设定在0℃，加入103ml甲醇淬灭过量硼烷。然后用(i)287ml 2M HCl，和(ii)287ml水萃取经淬灭的反应混合物。进一步蒸干有机相，将残余物溶于245ml甲苯中。将温度调整至20℃，之后通过加入0.2g II(籽晶)引发结晶。将结晶混合物保持30分钟，之后历时6小时加入492ml正庚烷作为抗溶剂。然后历时6小时将结晶混合物从20℃冷却至0℃。然后过滤出晶体并用(i)165ml正庚烷-甲苯＝2/1，和(ii)165ml正庚烷洗涤。最后将晶体在40℃减压干燥。分离66.4g产物，对应80％分离收率。确定对映体过量为＞98％。
实施例5：(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇(II)的酶制备
将12g 1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮(I)加至18ml浓度为50mM的三乙醇胺缓冲液(pH 8.0)和36ml 2-丙醇中，用1M NaOH调整至pH8后，加入6mg NADH。将反应混合物保持在35-40℃，加入5.2ml醇脱氢酶制剂IEP Ox29(由IEPgmbH，DE制造，从DSM Pharmaceutical Products，geleen，NL获得)以启动还原反应。定期采样，用45μm滤器过滤后通过手性HPLC进行分析。反应18小时后，转化率达到99.7％。
向30g酶反应混合物中加入25ml水。结果，一部分产物沉淀。然后加入50ml乙酸乙酯，目的是萃取产物。层分离良好。然后用25ml乙酸乙酯进行两次额外萃取。合并的有机层用十升预涂覆滤器过滤。最后，在蒸发仪上在45℃减压除去溶剂。这得到6g灰白色固体。
实施例6：1-[5-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的催化性对映选择性转移氢 化得到(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇.
惰性气氛中，将8.3g(37.5mmol)1-[5-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮与23.8mg(37.4μmoles)(R，R)-TsDPEN)(对异丙基苯甲烷)Ru(II)Cl混合。加入含有13.8g(299.6mmoles，11.3ml甲酸)和18.9g(187.2mmoles；26.1ml)三乙胺的溶液。然后将所得的浆液保持搅拌过夜。然后提取反应混合物样品，显示起始物质以95.4％对映选择性基本完全转化为(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。然后将反应混合物用35ml甲苯稀释并用2×35ml水萃取。通过减压蒸发进一步浓缩有机层。通过用甲苯和正庚烷的混合物结晶来纯化残余物。最后，过滤分离晶体，用正庚烷洗涤并在40℃减压干燥。
根据下面的表进行筛选实验。对所述醇的S-异构体的选择性呈现在所述表中。使用所述晶体的另一种异构体会得到所需的化合物，即(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇(R-异构体)。
筛选方案：
向48个2mL小瓶中各自加入：
100μL Et3N。然后根据下表加入金属前体和N-单磺酰化二胺，其为原液，从而生成48个组合物(金属前体于DMF中的溶液(40μL，浓度为0.008M)，和N-单磺酰化二胺于iPrOH/甲苯(5∶3)中的溶液(55μL，浓度为0.013M))。
将混合物在室温搅拌30分钟，生成活性催化剂。然后向所有小瓶中加入200μL氢化物供体(Et3N/HCOOH＝5∶8摩尔比例)，接着加入500μL酮于THF中的溶液(40mg/mL)。
然后将混合物在25℃搅拌2小时，然后提取混合物样品(20μL)并用iPrOH 500μL+庚烷500μL稀释。
Figure BDA0000069546300000111

Claims (25)

1.制备化合物1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮的方法：
Figure FDA0000069546290000011
其中
使溶于溶剂中的下式化合物5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯与溶于溶剂中的CH3MgX反应，其中X为氯或溴，
Figure FDA0000069546290000012
由此得到溶于所述溶剂中的化合物1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮。
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂为甲苯或邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。
3.权利要求1的方法，其中所述溶剂为醚，其选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚或其混合物。
4.权利要求1的方法，其中所述溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚中的一种或多种的混合物。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述反应在叔胺存在下进行。
6.权利要求5的方法，其中所述叔胺为三乙胺、三正丁基胺或N-烷基哌啶。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中通过以下方式淬灭反应混合物和剩余的CH3MgX：(i)加入酸的水溶液，然后(ii)加入碱的水溶液。
8.权利要求7的方法，其中所述酸的水溶液为HCl溶液。
9.权利要求8的方法，其中所述HCl溶液为浓度为6M的HCl溶液。
10.权利要求7的方法，其中所述碱的水溶液为氢氧化钠水溶液。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中通过用2-甲基四氢呋喃和正庚烷的混合物结晶分离1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮。
12.制备下式(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)制备1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；
ii)提供溶于第一溶剂中的(S)-2-甲基-CBS氧杂硼杂环戊烷和硼烷或硼烷络合物；
iii)向步骤ii)获得的溶液中加入溶于溶剂中的1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙酮；和
iv)回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
13.权利要求12的方法，其中将(S)-2-甲基-CBS氧杂硼杂环戊烷和硼烷络合物溶于步骤ii的第一溶剂中，并且所述第一溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
14.权利要求12或13的方法，其中所述硼烷络合物选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼烷三乙胺和硼烷N，N-二乙基苯胺中的任一种。
15.权利要求12-14中任一项的方法，其中在(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇形成结束后，通过加入醇来淬灭过量硼烷。
16.权利要求15的方法，其中所述醇为甲醇。
17.权利要求15或16的方法，其中通过用单一溶剂或溶剂的混合物结晶回收(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-异噁唑-3-基]-乙醇。
18.权利要求17的方法，其中所述单一溶剂为甲苯或二甲苯。
19.权利要求17的方法，其中所述溶剂为甲苯和正庚烷的混合物。
20.权利要求17的方法，其中所述溶剂为结合有第二溶剂的2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚。
21.权利要求20的方法，其中所述第二溶剂为烷烃。
22.权利要求21的方法，其中所述第二溶剂为正庚烷。
23.权利要求17的方法，其中所述溶剂为结合有第二溶剂的非极性非质子溶剂。
24.权利要求23的方法，其中所述非极性非质子溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
25.权利要求23或24的方法，其中所述第二溶剂为水。
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