RU2663452C1 - Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида - Google Patents
Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663452C1 RU2663452C1 RU2017110513A RU2017110513A RU2663452C1 RU 2663452 C1 RU2663452 C1 RU 2663452C1 RU 2017110513 A RU2017110513 A RU 2017110513A RU 2017110513 A RU2017110513 A RU 2017110513A RU 2663452 C1 RU2663452 C1 RU 2663452C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- gel
- pain
- substance
- rats
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- OSXOIWHGHBCKEW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-adamantyl)azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1CC2C3N1CCCCCC1 OSXOIWHGHBCKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 51
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 32
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 13
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 4
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000019775 Back disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию с противоболевым и противовоспалительным действием в гелевой лекарственной форме для местного применения, которая содержит 2,00-8,00 мас.% N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (гимантана), 1,00-20,00 мас.% гелеобразующего полимера, 0,05-1,00 мас.% консерванта, 1,00-10,00 мас.% усилителя всасывания и 61,00-95,95 мас.% растворителя. Изобретение позволяет повысить эффективность использования гимантана, расширить арсенал противоболевых и противовоспалительных средств местного применения, используемых в терапии заболеваний опорно-двигательной системы и купирования боли, связанной с травмами различного генеза, а также обеспечивает быструю доставку лекарственного вещества в локальную зону и снижает частоту побочных эффектов. 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается создания гелевых лекарственных форм для местного применения на основе известного вещества N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (гимантана). Техническим результатом настоящего изобретения является повышение эффективности использования гимантана и расширение арсенала противоболевых и противовоспалительных средств местного применения, используемых для терапии заболеваний опорно-двигательной системы и купирования боли, связанной с травмами различного генеза, а также обеспечение быстрой доставки лекарственного вещества в локальную зону и снижение частоты побочных эффектов.
Не менее 1-1,5% населения страдает хроническими воспалительными заболеваниями суставов и позвоночника; более 10% - остеоартрозом и более 10% - хроническими болями, связанными с дорсопатиями. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) при пероральном приеме эффективны для симптоматической терапии боли и воспаления острых и хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата (уровень доказательности А). Однако пероральный прием НПВС сопровождается высоким риском развития серьезных побочных эффектов: поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушений агрегации тромбоцитов, функции почек, печени и др. (Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009, 168 с.). Монотерапия заболеваний опорно-двигательной системы НПВС местного применения эффективна при доказанном снижении частоты побочных эффектов со стороны ЖКТ (Moore R.A., Tramer M.R., Carroll D. et al. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 1998, Vol.316, №7128, 333-338; Evans J.M., McMahon A.D., McGilchrist M.M., et al. Topical non-steroidal antiinflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage case-control study. BMJ. 1995, Vol. 311, №6996, 22-26.). Использование местных противовоспалительных и противоболевых средств приобретает все большую актуальность и в связи с их включением в схемы комплексной терапии болевых синдромов с целью снижения доз и кратности приема препаратов системного действия (Васенина Е.Е., Левин О.С. Точка зрения: местные формы нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевых синдромов. Consilium Medicum. 2014, №9, 45-50).
Известно, что гимантан является соединением, обладающим противопаркинсоническим действием (Патент РФ №1825499), у которого обнаружена выраженная противоболевая и противовоспалительная активность при отсутствии ульцерогенного побочного эффекта (Патент РФ №2559777). Противовоспалительное действие гимантана показано на моделях экссудативного воспаления у мышей и крыс, нейровоспаления у крыс и на модели индуцированной конканавалином А псевдоаллергической реакции у мышей (Патент РФ №2559777; Непоклонов А.В., Таллерова А.В. Изучение противовоспалительной активности нового противопаркинсонического препарата гимантан. Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», Казань, 2012 г., с. 139.). Противоболевое действие гимантана выявлено на моделях висцеральной боли и термической соматической боли у мышей; боли у крыс, вызванной переменным электрическим током, и формалиновой боли у крыс (Патент РФ №2559777; Ivanova Е.А., Kapitsa I.G., Valdman Е.А., Voronina Т.А. Comparison of the analgesic activity of antiparkinsonian aminoadamantane derivatives amantadine and hemantane. Advances in Parkinson's Disease. 2016, №3, 50-60).
Механизм противовоспалительного действия гимантана заключается в его способности снижать повышенный уровень провоспалительных цитокинов и продуктов перекисного окисления липидов у мышей и крыс при экспериментальной патологии (Таллерова А.В., Иванова Е.А., Капица И.Г., Коваленко Л.П., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. Влияние противопаркинсонического препарата гимантан на уровень цитокинов в эксперименте. Иммунология. 2013, т. 34, №5, 254-257; Иванова Е.А., Капица И.Г., Золотов Н.Н., Вальдман Е.А., Непоклонов А.В., Колясникова К.Н., Воронина Т.А. Влияние гимантана на уровень продуктов перекисного окисления липидов в головном мозге при экспериментальном паркинсоническом синдроме. Фармакокинетика и фамакодинамика. 2016, №3, 9-12). Механизм анальгетической активности препарата обусловлен блокадой ионного канала глутаматных рецепторов NMDA подтипа (Елшанская М.В., Вальдман Е.А., Соболевский А.И., Ходоров Б.И. Взаимодействие потенциального противопаркинсонического средства производного адамантана с ионными каналами глутаматных рецепторов NMDA подтипа. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001, Т. 64, №1, 18-21.) и его способностью ингибировать обратный захват серотонина (Зимин И.А. Изучение роли серотонинергического компонента в механизме действия противопаркинсонического препарата гимантана. Дисс. канд. мед. наук. М.: 2011; 122 с.).
Сущность изобретения заключается в создании фармацевтической композиции в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (гимантана), обладающей противоболевым и противовоспалительным действием и пригодной к использованию для купирования болей в суставах и мышцах, а также для уменьшения выраженности воспаления и отечности в тканях, в следующих соотношениях мас.%:
| N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида | 2,00-8,00 |
| Гелеобразующий полимер | 1,00-20,00 |
| Консервант | 0,05-1,00 |
| Усилитель всасывания | 1,00-10,00 |
| Растворитель | 61,00-95,95, |
где в качестве гелеобразующего полимера может выступать как минимум одно вещество из следующей группы полимеров: производные целлюлозы (метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)), производные акриловой кислоты (карбопол), сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (плюроники);
где в качестве консерванта может выступать как минимум одно вещество из следующей группы: парабены (нипагин, нипазол), кислоты и их соли (бензойная кислота, салициловая кислота);
где в качестве усилителя всасывания может выступать как минимум одно вещество из следующей группы: диметилсульфоксид (ДМСО), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, поверхностно-активные вещества (бензалкония хлорид, лаурилсульфат натрия); где в качестве растворителя может выступать одно вещество из следующей группы: вода очищенная, спирт этиловый.
Особенности изготовления предлагаемой фармацевтической композиции и ее фармакологическая активность иллюстрируются следующими примерами.
Пример 1
Предварительно отвешивали растворителя воды очищенной 30,00 г (60 мас. %) и при нагревании на водяной бане вводили консерванты нипагин 0,075 г (0,15 мас.%) и нипазол 0,025 г (0,05 мас. %) при перемешивании до полного растворения, затем остужали при комнатной температуре. В раствор отвешивали усилителя всасывания моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 1,00 г (2,0 мас. %). Затем вводили 2,50 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (5,0 мас. %), перемешивали до полного растворения. Вводили гелеобразующего полимера ГПМЦ 1,00 г (2 мас. %), доводили полученную смесь водой очищенной (растворитель) до массы 50,00 г. Перемешивали в течение 15 минут, оставляли до образования геля.
Пример 2
Предварительно отвешивали растворителя воды очищенной 60,00 (60 масс. %) г и при нагревании на водяной бане вводили консерванты нипагин 0,15 (0,15 масс. %) г и нипазол 0,05 г (0,05 масс. %) при перемешивании до полного растворения, затем остужали при комнатной температуре. В раствор отвешивали усилителя всасывания ДМСО 8,00 г (8,0 масс. %). Затем вводили 5,00 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида, перемешивали до полного растворения (5,0 масс. %). Вводили гелеобразующего полимера ГПМЦ 2,00 г, (2,0 масс. %) доводили полученную смесь водой очищенной до массы 100,00 г. Перемешивали в течение 15 минут, оставляли для набухания ГПМЦ и образования геля.
Пример 3
Предварительно отвешивали растворителя воды очищенной 60,00 (60 масс. %) г и при нагревании на водяной бане вводили консерванты нипагин 0,15 г(0,15 масс. %) и нипазол 0,05 г (0,05 масс. %) при перемешивании до полного растворения, затем остужали при комнатной температуре. В раствор отвешивали усилителя всасывания бензалкония хлорид 10,00 г (10,0 масс. %). Затем вводили 5,00 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида, перемешивали до полного растворения (5,0 масс. %). Вводили гелеобразующего полимера плюроника полоксомера Р407 17,00 г (17,0 масс. %), доводили полученную смесь водой очищенной до массы 100,00 г. Перемешивали в течение 15 минут, оставляли в холодильнике на 12 часов до образования геля.
Пример 4
Предварительно отвешивали растворителя воды очищенной 60,00 (60 масс. %) г и при нагревании на водяной бане вводили консерванты нипагин 0,15 г (0,15 масс. %) и усилитель всасывания бензалкония хлорид 0,05 г (0,05 масс. %) при перемешивании до полного растворения, затем остужали при комнатной температуре. Лаурилсульфатнатрия 5,0 г (5 масс. %) Затем вводили 5,00 г N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида (5,0 масс. %), перемешивали до полного растворения. Вводили гелеобразующего полимера карбопола (974Р) 19,00 г (19,0 масс. %), доводили полученную смесь водой очищенной до массы 100,00 г. Перемешивали в течение 15 минут, оставляли в холодильнике на 12 часов до образования геля.
Для проведения экспериментов, описанных в примерах 5, 6, 7, использовали следующие фармацевтические композиции: фармацевтическую композицию серии 070916, изготовленную по примеру 1; фармацевтическую композицию серии 080916, изготовленную по примеру 2; фармацевтическую композицию серии 090916, изготовленную по примеру 3.
Пример 5
Влияние гелевых лекарственных форм гимантана для местного применения на выраженность болевой реакции в формалиновом тесте у крыс.
Противоболевое действие гелевых лекарственных форм гимантана оценивали в формалиновом тесте, позволяющем выявить выраженность противоболевой активности в отношении двух отличающихся по механизму развития фаз боли: ранней острой и поздней тонической. Острая фаза боли развивается сразу после субплантарного введения раствора формалина и характеризуется воздействием формалина на первичные афференты боли, тоническая фаза боли отставлена во времени и вызвана воспалительной реакцией (Il-Ok Lee, You-Seong Jeong. Effects of different concentrations of formalin on paw edema and pain behaviors in rats. JKoreanMedSci, 2002, 17, P. 81-85).
Эксперимент проводили на аутбредных крысах-самцах массой 240-270 г. Крысы были распределены по четырем группам:
1. Контрольная группа, животным которой на лапу наносили гель-плацебо, не содержащий в своем составе гимантана
2. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 070916
3. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 080916
4. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 090916
5% гели гимантана серий 070916, 080916, 090916 и гель-плацебо наносили на правую заднюю лапу крыс за 1 час до индукции формалиновой боли. Формалиновая боль моделировалась путем субплантарного введения крысам 100 мкл 2% раствора формалина (Воронина Т.А., Гузеватых Л.С. Методические рекомендации по изучению анальгетической активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С. 197-218). Регистрировали изменение поведения животных, по времени соответствующее двум фазам болевой реакции, - ранней острой фазе болевой реакции, которая длится на протяжении первых 5 минут теста, и поздней тонической фазе болевой реакции, которая регистрируется с 20 по 60 минуты опыта (Il-Ok Lee, You-Seong Jeong. Effects of different concentrations of formalin on paw edema and pain behaviors in rats. JKoreanMedSci 2002, 17, P. 81-85). Каждые 5 минут в течение обеих фаз боли в баллах регистрировали 4 типа поведенческих реакций:
0 - отсутствие реакции;
1 - лапа остается на земле, но животное на нее не опирается;
2 - лапа поднята;
3 - лапа облизывается, грызется или встряхивается.
Также для каждой группы подсчитывали сумму баллов в острую и тоническую фазу боли. Критерием анальгетического эффекта считали уменьшение числа болевых реакций в получавших гелевые лекарственные формы гимантана группах крыс относительно контрольной группы.
Статистическая обработка проводилась с помощью программы Statistica 10.0. Так как болевая реакция регистрировалась в баллах, то при статистической обработке данных использовался метод непараметрической статистики - критерий Манна-Уитни. Данные в таблицах представлены как медиана, 25%-75%. Различия между группами считали достоверными при р≤0,05.
Результаты
Влияние гелевых лекарственных форм гимантана на острую фазу боли. Во всех экспериментальных группах в момент введения раствора формалина (0 минута) свидетельствующее о боли поведение животных характеризовалось максимальным баллом, который снижался к 5 минуте острой фазы боли. Хотя достоверных различий между группами на 5 минуте после введения альгогена и не наблюдалось, минимальное значение медианы болевой реакции было зарегистрировано в группе крыс, которым на лапу наносили 5% гель гимантана серии 080916. Благодаря этому суммарный балл болевых реакций в группе животных, получавших 5% гель гимантана серии 080916, был на 15,8% достоверно ниже суммарного балла болевых реакций в контрольной группе, что свидетельствует о том, что препарат в этой лекарственной форме оказывает противоболевое действие в отношении острой фазы формалиновой боли (Табл. 1).
5% гели гимантана серий 070916 и 090916 влияния на суммарный балл болевых реакций в острую фазу формалиновой боли не оказывали (Табл. 1).
* - р<0,05, достоверность отличий по сравнению с группой «Контроль, гель-плацебо», критерий Манна-Уитни
Влияние гелевых лекарственных форм гимантана на тоническую фазу боли
Свидетельствующее о боли поведение животных контрольной группы в тоническую фазу формалиновой боли характеризовалось 2 (20, 30-60 минуты опыта) и 3 баллами (25 минута опыта), медиана суммарного балла болевой реакции тонической фазы в контрольной группе составила 20 баллов (Табл. 2).
5% гели гимантана серий 080916 и 090916 достоверно снижали медиану суммарного балла болевой реакции тонической фазы формалиновой боли соответственно на 25% и 30% по сравнению с контрольной группой. При этом гель гимантана серии 080916 достоверно уменьшал выраженность свидетельствующего о боли поведения животных через 45 минут после введения раствора формалина и на уровне статистической тенденции (р≤0,1) - через 35 и 55 минут. Гель гимантана серии 090916 снижал выраженность болевой реакции на уровне статистической тенденции (р≤0,1) на 25, 35 и 45 минутах и достоверно - на 50 минуте эксперимента (Табл. 2).
5% гель гимантана серии 070916 обнаружил наименее выраженное противоболевое действие, снижая медиану суммарного балла болевой реакции тонической фазы формалиновой боли на уровне статистической тенденции (р≤0,1) на 20%. В отдельные временные интервалы тонической фазы формалиновой боли эта лекарственная форма гимантана статистически значимо выраженность болевого поведения животных не уменьшала (Табл. 2).
* - р<0,05 - достоверность отличий по сравнению с группой «Контроль, гель-плацебо», критерий Манна-Уитни
# - р<0,1 - статистическая тенденция по сравнению с группой «Контроль, гель-плацебо», критерий Манна-Уитни
Таким образом, результаты эксперимента по оценке противоболевого действия трех гелевых лекарственных форм гимантана свидетельствуют о том, что все изучаемые лекарственные формы уменьшают выраженность болевой реакции в формалиновом тесте у крыс.5% гели гимантана серий 070916 и 090916 снижают проявления свидетельствующего о боли поведения животных в тоническую фазу формалиновой боли. Противоболевое действие 5% геля гимантана серии 080916 более выражено, так как данная лекарственная форма обладает способностью уменьшать боль как в острую фазу, связанную с влиянием формалина на первичные афференты боли, так и в тоническую фазу формалиновой боли, развивающейся вследствие воспаления. При этом противоболевая активность 5% геля гимантана серии 080916 более выражена и по сравнению с активностью субстанции гимантана при ее внутрибрюшинном введении в дозе 20 мг/кг, так как при введении внутрибрюшинно препарат снижает выраженность только тонической фазы формалиновой боли, не влияя на острую фазу (Ivanova Е.А., Kapitsa I.G., Valdman Е.А., Voronina Т.А. Comparison of the analgesic activity of antiparkinsonian aminoadamantane derivatives amantadine and hemantane. Advances in Parkinson's Disease. 2016. №3. P. 50-60).
Пример 6
Влияние гелевых лекарственных форм гимантана на выраженность экссудативного воспаления в тесте формалинового отека лапы у крыс.
Эксперимент проводили на аутбредных крысах-самцах массой 240-270 г. Крысы были распределены по четырем группам:
1. Контрольная группа, животным которой на лапу наносили гель-плацебо
2. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 070916
3. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 080916
4. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 090916
5% гели гимантана серий 070916, 080916, 090916 и гель-плацебо наносили на правую заднюю лапу крыс за 1 час до субплантарного введения 100 мкл 2% раствора формалина в правую заднюю лапу крыс.
На фоне субплантарного введения раствора формалина у животных развивается отек лапы, выраженность которого максимальна через 4 часа после инъекции (JHBrown, JWKissel, PMLish. Studies on the acute inflammatory response. I. Involvement of the central nervous system in certain models of inflammation. J Pharmacol Exp Ther 1968; 160: 231-42; 10 Lee, G. Crosby. Halothane effect on formalin-induced paw edema and flinching in rats. JKoreanMedSci 1999; 14: 34-8.). Поэтому через 4 часа после индукции воспаления оценивали степень отечности лап животных. Отек лапы регистрировали по разнице диаметра лапы (миллиметры), измеренного штангенциркулем, через 4 часа после индукции воспаления относительно диаметра лапы до индукции воспаления. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению отека у крыс на фоне изучаемых гелевых лекарственных форм гимантана относительно показателя контрольной группы.
Статистическая обработка проводилась с помощью программы Statistica 10.0. Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка с последующей оценкой равенства дисперсий по критерию Левена. Так как распределение в группах было нормальным, и равенство дисперсий Левена соблюдалось, то использовали метод параметрической статистики - t-критерий Стьюдента. Данные в таблицах представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (СОС), стандартное отклонение (СО). Различия между группами считали достоверными при р≤0,05.
Результаты
Субплантарное введение раствора формалина приводило к развитию отека лапы крыс, выраженность которого через 4 часа после инъекции соответствовала увеличению диаметра лапы на 1,83 мм в контрольной группе животных (Табл. 3).
* - р<0,05 - достоверность отличий по сравнению с группой «Контроль, гель-плацебо», t-критерий Стьюдента
# - р=0,112, статистическая тенденция по сравнению с группой «Контроль, гель-плацебо», t-критерий Стьюдента
5% гели гимантана серий 070916 и 080916 достоверно снижали экссудативную реакцию, уменьшая выраженность отека лапы крыс соответственно на 53,0% и 44,3% по сравнению с контрольной группой (Табл. 3). 5% гель гимантана серии 090916 снижал выраженность воспалительной реакции у крыс на уровне статистической тенденции на 30,6% (р=0,112).
Таким образом, все изучаемые гелевые лекарственные формы гимантана серий 070916, 080916, 090916 снижают выраженность воспалительной реакции в тесте формалинового отека у крыс.
Пример 7
Влияние гелевых лекарственных форм гимантана на выраженность экссудативного воспаления в тесте каррагенанового отека лапы у крыс.
Эксперимент проводили на аутбредных крысах-самцах массой 240-270 г. Крысы были распределены по четырем группам:
1. Контрольная группа, животным которой на лапу не наносили гелевые лекарственные формы гимантана.
2. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 070916.
3. Группа крыс, которым на лапу наносили 5% гелевую форму гимантана серии 080916.
5% гели гимантана серий 070916 и 080916 наносили на правую заднюю лапу крыс за 1 час до субплантарного введения 100 мкл 1% раствора каррагенана в правую заднюю лапу крыс. Субплантарное введение 0,1 мл 1% раствора каррагенана (сульфатированного полисахарида из ирландского морского мха) воспроизводит острую воспалительную реакцию - отек лапы (Winter С., Risley Е., Nuss G. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962. - Vol. 111. - P. 544). Выраженность отека лапы регистрировали в динамике по разнице диаметра лапы (миллиметры), измеренного штангенциркулем, через 1, 2, 3 и 4 часа после индукции воспаления относительно диаметра лапы до индукции воспаления. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению отека у крыс на фоне изучаемых гелевых лекарственных форм гимантана относительно соответствующих показателей контрольной группы.
Статистическая обработка проводилась с помощью программы Statistica 10.0. Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка с последующей оценкой равенства дисперсий по критерию Левена. Так как распределение в группах отличалось от нормального, и не соблюдалось межгрупповое равенство дисперсий, использовался метод непараметрической статистики - критерий Манна-Уитни. Данные в таблицах представлены как медиана, 25%-75%. Различия между группами считали достоверными при р<0,05.
Результаты
Субплантарное введение 1% раствора каррагенана вызывало развитие острой экссудативной реакции, выраженность которой была максимальна через 2 часа после введения флогогена (Табл. 4).
* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой, критерий Манна-Уитни
# - р≤0,1, статистическая тенденция по сравнению с контрольной группой, критерий Манна-Уитни
5% гель гимантана серии 080916 снижал выраженность воспалительной реакции у крыс. Достоверное уменьшение отечности лап животных на фоне изучаемой лекарственной формы наблюдалось через 2 и 4 часа после введения раствора каррагенана. Через 2 часа после введения раствора каррагенана отечность лап крыс была на 27,7% меньше, чем в контрольной группе, а через 4 часа выраженность воспалительной реакции снижалась в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Через 1 и 3 часа после индукции воспаления выраженность отека лап животных, получавших 5% гель гимантана серии 080916, снижалась на уровне статистической тенденции (р≤0,1), соответственно, на 24,8% и 10,5% (Табл. 4).
5% гель гимантана серии 070916 проявил способность снижать выраженность воспалительной реакции только через 4 часа после введения раствора каррагенана, достоверно уменьшая отечность лап крыс на 18,2% по сравнению с контрольной группой (Табл. 4).
Таким образом, результаты проведенного эксперимента показали, что 5% гелевые лекарственные формы гимантана серий 070916 и 080916 проявляют противовоспалительную активность в тесте каррагенанового отека лапы у крыс. При этом наиболее выраженный эффект зарегистрирован на фоне 5% геля гимантана серии 080916, снижавшего выраженность отечности на протяжении всего опыта. 5% гель гимантана серии 070916 проявлял противовоспалительную активность только через 4 часа после индукции воспаления.
Список литературы
1. Васенина Е.Е., Левин О.С. Точка зрения: местные формы нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевых синдромов. Consilium Medicum. 2014, №9, 45-50.
2. Воронина Т.А., Гузеватых Л.С. Методические рекомендации по изучению анальгетической активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. С.197-218.
3. Елшанская М.В., Вальдман Е.А., Соболевский А.И., Ходоров Б.И. Взаимодействие потенциального противопаркинсонического средства производного адамантана с ионными каналами глутаматных рецепторов NMDA подтипа. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001, Т.64, №1,18-21.
4. Зимин И.А. Изучение роли серотонинергического компонента в механизме действия противопаркинсонического препарата гимантана. Дисс. канд. мед. наук. М.:2011; 122 с.
5. Иванова Е.А., Капица И.Г., Золотов Н.Н., Вальдман Е.А., Непоклонов А.В., Колясникова К.Н., Воронина Т.А. Влияние гимантана на уровень продуктов перекисного окисления липидов в головном мозге при экспериментальном паркинсоническом синдроме. Фармакокинетика и фамакодинамика. 2016, №3, 9-12.
6. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009, 168 с.
7. Непоклонов А.В., Таллерова А.В. Изучение противовоспалительной активности нового противопаркинсонического препарата гимантан. Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», Казань, 2012 г, С. 139.
8. Патент РФ №1825499.
9. Патент РФ №2559777.
10. Таллерова А.В., Иванова Е.А., Капица И.Г., Коваленко Л.П., Вальдман Е.А., Воронина Т.А. Влияние противопаркинсонического препарата гимантан на уровень цитокинов в эксперименте. Иммунология. 2013, Т. 34, №5, 254-257.
11. Evans J.M., McMahon A.D., McGilchrist М.М., et al. Topical non-steroidal antiinflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage case-control study. BMJ. 1995, Vol. 311, №6996, 22-26.
12. Il-Ok Lee, You-Seong Jeong. Effects of different concentrations of formalin on paw edema and pain behaviors in rats. JKoreanMedSci 2002, 17, P. 81-85
13. Ivanova E.A., Kapitsa I.G., Valdman E.A., Voronina T.A. Comparison of the analgesic activity of antiparkinsonian aminoadamantane derivatives amantadine and hemantane. Advances in Parkinson's Disease. 2016, №3, 50-60.
14. Moore R.A., Tramer M.R., Carroll D. et al. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 1998, Vol.316, №7128, 333-338.
15. Winter C., Risley E., Nuss G. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962. - Vol. 111. - P. 544.
Claims (6)
1. Фармацевтическая композиция, выполненная в гелевой лекарственной форме для местного применения, обладающая противоболевым и противовоспалительным действием, на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида, также содержащая фармацевтически приемлемые компоненты в следующих соотношениях, мас.%:
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве гелеобразующего полимера может выступать как минимум одно вещество из следующей группы полимеров: производные целлюлозы (метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)), производные акриловой кислоты (карбопол), сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (плюроники).
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве консерванта может выступать как минимум одно вещество из следующей группы: парабены (нипагин, нипазол), кислоты и их соли (бензойная кислота, салициловая кислота).
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве усилителя всасывания может выступать как минимум одно вещество из следующей группы: диметилсульфоксид (ДМСО), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, поверхностно-активные вещества (бензалкония хлорид, лаурилсульфат натрия).
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве растворителя может выступать как минимум одно вещество из следующей группы: вода очищенная, спирт этиловый.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017110513A RU2663452C1 (ru) | 2017-03-29 | 2017-03-29 | Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017110513A RU2663452C1 (ru) | 2017-03-29 | 2017-03-29 | Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2663452C1 true RU2663452C1 (ru) | 2018-08-06 |
Family
ID=63142732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017110513A RU2663452C1 (ru) | 2017-03-29 | 2017-03-29 | Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2663452C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2559777C2 (ru) * | 2012-09-14 | 2015-08-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова") | Средство для терапии боли и воспаления при нейродегенеративных заболеваниях |
-
2017
- 2017-03-29 RU RU2017110513A patent/RU2663452C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2559777C2 (ru) * | 2012-09-14 | 2015-08-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова") | Средство для терапии боли и воспаления при нейродегенеративных заболеваниях |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Доклад правительству Российской Федерации. Об итогах реализации в 2011 году Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2008-2012 гг. Том III, Москва, 2012, 23. * |
| Иванова А.Ю. и др. Изучение растворимости субстанции гимантана с целью создания наружних лекарственных форм // Фармация и фармакология, 1, 47-48, 2015. * |
| Иванова Е.А. и др. Противовоспалительная активность гимантана на моделях периферического воспаления и нейровоспаления, индуцированного липополисахаридом // Химико-фармацевтический журнал, 47 (10), 12-15, 2013. * |
| Иванова Е.А. и др. Противовоспалительная активность гимантана на моделях периферического воспаления и нейровоспаления, индуцированного липополисахаридом // Химико-фармацевтический журнал, 47 (10), 12-15, 2013. Доклад правительству Российской Федерации. Об итогах реализации в 2011 году Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2008-2012 гг. Том III, Москва, 2012, 23. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12083227B2 (en) | Solid pharmaceutical formulations for treating endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovary syndrome or adenomyosis | |
| RU2561040C2 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний кишечника (взк) | |
| BRPI0617208A2 (pt) | preparação farmacêutica contendo meloxicam | |
| CN109431966B (zh) | 依达拉奉药物组合物 | |
| JPH05194227A (ja) | 薬 剤 | |
| JP2020531475A (ja) | 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群及び腺筋症を処置するための固形医薬製剤 | |
| PT1992333E (pt) | Combinações de flurbiprofeno e relaxantes musculares | |
| US20140336148A1 (en) | Combinations of diacerein and non-steroidal inflammation drugs | |
| WO2012147986A1 (ja) | 安定な医薬組成物 | |
| KR20170008923A (ko) | 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP5403935B2 (ja) | 経口用の慢性疼痛予防または治療剤 | |
| JP5542309B2 (ja) | 経口医薬組成物 | |
| US20090175938A1 (en) | Controlled Release Flurbiprofen and Muscle Relaxant Combinations | |
| Arslan et al. | A nonsteroidal antiinflammatory drug: aceclofenac | |
| JP2009242366A (ja) | 持続性解熱鎮痛消炎剤 | |
| RU2663452C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в гелевой лекарственной форме для местного применения на основе N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорида | |
| JP6781561B2 (ja) | プロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛薬を含有した医薬組成物 | |
| JP2017132819A (ja) | ロキソプロフェン又はその塩含有の医薬組成物 | |
| JP6018891B2 (ja) | 解熱鎮痛組成物 | |
| JP2011246433A (ja) | ロキソプロフェン含有医薬組成物 | |
| JP4829478B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP7119650B2 (ja) | 鎮痛剤 | |
| JP7027786B2 (ja) | 筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤 | |
| CA2684171C (fr) | Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo-4-pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes craniens | |
| JP4444721B2 (ja) | 医薬組成物 |