CN101272814A - 通过电纺丝的组织再生用纤维状3-维支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于组织再生的通过电纺丝的纤维状3－维多孔支架及其制备方法。本发明的用于组织再生的纤维状多孔支架在特性上具有通过使用电纺丝建立的仿生结构，所述电纺丝有效而没有废料，并且操控技术简单。本发明的用于组织再生的纤维状多孔支架具有纳米纤维和微纤维之间的尺寸和规则的形态以及强度，从而它有利于3－维组织再生，并且同时由于使得接触细胞的表面积变大而提高了孔隙率。因而，本发明的支架可以有效地用作细胞黏着、生长和再生用的载体。

Description

通过电纺丝的组织再生用纤维状3-维支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种通过电纺丝(electrospinning)的用于组织再生的纤维状3-维支架及其制备方法。
背景技术
组织再生是在组织或器官失去它们的功能或受损时，通过供给细胞或药物负载基质而诱导的。此时，用于组织再生的支架必须在植入部位中是物理稳定的，必须对于控制再生效能是生理活性的，必须在分生新的组织以后在体内是易于降解的，并且一定不能产生具有毒性的降解产物。
已经通过使用具有一定强度和形态的聚合物生产了用于组织再生的常规支架，例如，已经使用了海绵类或纤维状基质或凝胶类细胞培养支架。
常规纤维状基质支架具有开放的蜂窝状孔，并且孔的尺寸是足以使细胞容易黏着和增生的尺寸。然而，纤维状基质支架目前没有普遍使用，因为已经确定了它的如下缺点；由天然聚合物组成的支架在水相中具有差的强度，使得它可能受破坏或收缩，从而失去它的最初形态，并且甚至合成聚合物支架也不能用它的纤维状结构单独确保空间，从而使得它以膜形状的2-维结构而非3-维结构结束。3-维结构对于组织再生和活性是非常重要的。因此，这样的仅具有2-维结构的支架在应用中是有限的，因为非常难以用这些支架来包封药物以及调节它的释放，或使用具有高生理活性的天然聚合物。
海绵类支架的制备方法已经被普遍接受用于制备用于组织再生的常规支架，例如，粒子沥滤、乳液冻干、高压气体膨胀以及相分离等。
粒子沥滤技术是，将不溶于具有有机溶剂的生物可降解聚合物的粒子例如盐与铸件(casting)混合，蒸发溶剂，然后在水中通过洗脱消除盐粒子。根据此方法，通过调节盐粒子的尺寸和混合比，可以得到具有不同尺寸和各种孔隙率的蜂窝状孔的多孔结构。然而，此方法的问题在于，残留的盐或粗糙的表面引起细胞损伤(Mikos等，生物材料(Biomaterials)，14：323-330，1993；Mikos等，聚合物(Polymer)，35：1068-1077，994)。
乳液冻干是将具有有机溶剂和水的聚合物乳液冻干以除去残留溶剂的方法。同时，高压气体膨胀法不使用任何有机溶剂。根据此方法，将生物可降解的聚合物引入到塑模中，并且对其施加压力，以制备丸。然后，将高压二氧化碳注入到处于适当温度的生物可降解聚合物中，然后降低压力以释放塑模中的二氧化碳，从而形成蜂窝状孔。然而，以上方法也限于生产开放的蜂窝状孔(Wang等，聚合物(Polymer)，36：837-842，1995；Mooney等，生物材料(Biomaterials)，17：1417-1422，1996)。
最近已经进行了基于相分离的另一个尝试以制备多孔支架。具体地，将可升华物质或另一种具有不同溶解度的溶剂加入到聚合物有机溶剂，然后通过升华或温度改变进行溶液的相分离。然而，由于制备的孔的尺寸过小，此方法还具有难以细胞培养的问题(Lo等，组织工程(Tissue Eng.)1：15-28，1995；Lo等，J.Biomed.Master.Res.30：475-484，1996；Hugens等，J.Biomed.Master.Res.，30：449-461，1996)。
以上提及的方法是为了制备能够诱导细胞黏着和分化的3-维聚合物支架，但是使用生物可降解聚合物来生产用于组织再生的3-维支架仍具有许多待克服的问题。
已经评价了通过使用电纺丝制备的聚合物支架，但是结果确认它以2-维膜结构结束，这意味着非常难以将此支架用作具有成功的细胞黏着的3-维结构植入材料(Yang等，生物材料科学杂志.聚合物版(J.Biomater.Sci.Polymer Edn.)，5：1483-1479，2004；Yang等，生物材料(Biomaterials)，26：2603-2610，2005)。
体内细胞外基质具有由基本材料例如糖胺聚糖和胶原纳米纤维组成的网络-结构，其中细胞黏着并且增生以形成组织。
为了克服用于组织再生的常规聚合物支架的问题，本发明人专注于细胞外基质样结构，并且首次在韩国通过生产纤维状3-维聚合物支架而最终完成了此发明，所述纤维状3-维聚合物支架具有与细胞外基质的结构类似性、规则的形态和强度，以及在纳米纤维和微纤维之间的尺寸，从而它使得成功的3-维组织再生成为可能。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于组织再生的3-维聚合物支架，其具有纳米纤维和微纤维之间的尺寸，以提供用于纤维黏着的大的表面，并且因而形成用于成功的组织再生的3-维结构。
技术方案
为了实现以上目的，本发明提供了一种用于组织再生的纤维状多孔3-维支架，其包含使用电纺丝的具有3-维网络结构的聚合物纤维。
本发明还提供了一种使用电纺丝制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法。
以下，详细描述本发明。
本发明提供了一种用于组织再生的纤维状多孔3-维支架，其具有3-维网络结构，包括在纳米纤维和微纤维之间的尺寸的聚合物纤维。
图2、3和4举例说明了本发明的纤维状多孔支架的实例，其直径为3-12μm，尺寸在纳米纤维(1-500nm)和微纤维(30-50μm)之间。本发明的支架具有尽可能小的纤维直径，以提供用于成功的细胞黏着和增生的大的表面积，并且同时，具有规则的形态和强度，以增强3-维组织再生容量。
本发明的纤维状多孔支架含有：由一种或多种天然聚合物组成的生物可降解聚合物，所述天然聚合物选自由脱乙酰壳多糖、壳多糖、褐藻酸、胶原、明胶和透明质酸组成的组；由典型的生物可降解脂族聚酯组成的生物可降解聚合物，所述典型的生物可降解脂族聚酯选自由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(己内酯)、二醇/二酸脂族聚酯和聚酰胺酯/聚酯型氨基甲酸酯组成的组；以及选自由聚(戊内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)组成的组的一种或多种合成聚合物。
合成聚合物优选为分子量是100,000-350,000kD的聚乳酸(PLA)，但是不总限于此。合成聚合物更优选是聚L-乳酸(PLLA)。
天然聚合物或合成聚合物可以单独使用，或它们两者可以作为混合物同时使用。
本发明的纤维状多孔支架具有纳米纤维和微纤维之间的尺寸，优选1-15μm，以及在适当的压力下的规则形态和强度，以帮助3-维组织再生，并且同时提供用于细胞黏着的大的表面积，使得它可以有效地用于例如内皮细胞、皮肤细胞和骨细胞这样的细胞的黏着和增生。另外，本发明的支架可以通过使用电纺丝来简单制备，而没有聚合物或药物的浪费，因此它可以比任何其他方法更有效。
本发明的纤维状多孔支架可以不仅包括聚合物，还包括合成的低分子化合物。
本发明还提供了一种用聚合物制备多孔纤维状支架的方法。
具体地，本发明提供了一种制备纤维状多孔支架的方法，包括下列步骤：
(i)通过将聚合物和低-分子化合物单独或共同溶解在有机溶剂中来制备纺丝溶液；和
(ii)通过使用电-纺丝机将该聚合物溶液纺丝，并且同时使有机溶剂挥发，以形成3-维网络结构；并且最终模塑产生的具有纳米纤维和微纤维之间的尺寸的纤维以适合缺陷区域。
在以上步骤(i)中，为了制备纺丝溶液，将天然聚合物或合成聚合物单独或共同溶解在有机溶剂中，并且另外将药物溶解其中。在步骤(i)中，将聚L-乳酸(PLLA)溶解在有机溶剂中。
可以将具有低沸点的任意挥发性有机溶剂用作用于本发明的有机溶剂以溶解以上合成聚合物，并且具体地，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮、四氢呋喃、三氟乙烷和1，1，1，3，3，3，-六氟异丙基丙醇是优选的，并且二氯甲烷是更优选的，但是不总限于此。
根据本发明，聚合物溶液通过电纺丝滴在收集器上，并且此时溶剂完全挥发。由于静电斥力，在纤维和纤维之间没有直接接触，表明纤维是分开结合的。在此方法中，最重要的在于，全部的溶剂必须在聚合物溶液滴在收集器上之前挥发，为此，溶剂的沸点必须非常低，并且必须适当调节溶剂的粘度。具体地，溶剂的优选沸点和粘度分别为0-40℃和25-35cps。同样重要的是维持适当的温度和湿度。
将包含在纤维状3-维聚合物支架中的聚合物和低分子化合物溶解在5-20重量％的有机溶剂中，以制备纺丝溶液。
根据用于制备本发明的多孔3-维支架的方法，当优化溶液的温度、湿度、粘度以及溶剂的挥发性时，纤维不直接黏着而是分开结合的，从而简单地由其本身产生了3-维支架。
在步骤(ii)中，通过用电-纺丝机使用纺丝溶液制备了纤维。
以下详细描述通过电-纺丝机的纺丝法(参见图1)。
通过施加来自电压发生器的某一电流在喷嘴和收集器之间形成电场。通过电场力和来自注射泵的压力将填充在纺丝溶液储器(depository)中的聚合物溶液纺丝到收集器上。此时，电压、流动速度、喷嘴和收集器之间的电场距离、温度和湿度是影响纺丝的重要因素。特别是，纺丝溶液的浓度最显著地影响纤维的直径。因此，优化电-纺丝机的所有条件以制备本发明的纤维。
电-纺丝机的条件如下，但不总限于此：纺丝距离：10-20cm，电压：10-20kV和纺丝速度：0.050-0.150ml/分钟。在本发明中使用的电-纺丝机为DH高电压发生器(CPS-40KO3VIT，Chungpa EMT，韩国)。
本发明还提供了一种含有本发明的用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的用于细胞黏着、生长和再生的植入材料。可应用的细胞没有限制，但是优选软骨细胞、内皮细胞、皮肤细胞、骨细胞(osteocyte)、骨细胞(bone cell)和干细胞。
附图说明
通过参考附图可以最好地理解本发明的优选实施方案的应用，其中：
图1是举例说明使用电-纺丝机的纺丝的示意图。
图2是在以下条件下制备的纤维的显微照片(×500)：双电场长度20cm；电压：10V；释放速率：0.060ml/分钟；以及针的内径：1.2mm。
图3是在以下条件下制备的纤维的显微照片(×3500)：双电场长度：20cm；电压：10V；释放速率：0.060ml/分钟；以及针的内径：1.2mm。
图4是显示在以下条件下通过电纺丝制备的纤维状多孔支架的表面的显微照片(×2000)：双电场长度：20cm；电压：10V；释放速率：0.060ml/分钟；以及针的内径：1.2mm。
图5是显示在低分子支架中培养7天的成骨细胞的显微照片(×2000)。
图6是显示在低分子支架中培养14天的成骨细胞的一组显微照片(×500)。
图7是电纺丝PLLA亚-微纤维状支架的外观。(A)电纺丝纤维，(B)在操作电纺丝纤维之后的3-D成形的支架。
发明方式
如在下列实施例中所示的，本发明的实际的和目前优选的实施方案是说明性的。
然而，应当意识到的是，考虑到此公开内容，本领域的技术人员在本发明的实质和范围之内可以进行更改和改进。
实施例1：聚合物PLLA纤维的制备
将PLLA聚合物溶解到10ml的二氯甲烷溶液中，得到5-10％的纺丝溶液。通过电纺丝从该纺丝溶液制备纤维(图1)。
至于电-纺丝机，使用DH高电压发生器(CPS-40KO3VIT，ChungpaEMT，韩国)，并且通过参考图1举例说明电纺丝法的细节。
将5-10％的聚合物PLLA溶液(纺丝溶液)填充在作为10ml玻璃注射器的纺丝溶液储器中。使用直径为0.5-1.2mm的具有钝尖端的针。将纺丝溶液的释放速度调节为0.060ml/分钟。将电压设置在10-20kV，并且将电场距离调节到10-20cm。重要的是，在将所述溶液滴在收集器上之前，使全部溶剂挥发，以制备目标纤维。因而，必须仔细调节温度和湿度；最佳温度为15-20℃，并且最佳湿度为10-40％。
证实所制备的聚合物PLLA纤维的厚度为3-10μm。
图2和3是在以下条件下制备的纤维的显微照片(×500、×3500)：20cm的双电场距离，10V的电压，0.060ml/分钟的释放速度，和1.2mm的针内径。
实施例2：低分子PLLA纤维的制备
将低分子PLLA溶解在10ml的二氯甲烷溶液中，得到14-20％的纺丝溶液。通过电纺丝从该纺丝溶液制备纤维(图1)。
至于电-纺丝机，使用DH高电压发生器(CPS-40KO3VIT，ChungpaEMT，韩国)，并且通过参考图1举例说明电纺丝法的细节。
将14-20％的低分子PLLA溶液(纺丝溶液)填充在作为10ml玻璃注射器的纺丝溶液储器中。使用直径为0.5-1.2mm的针。将纺丝溶液的释放速度调节为0.060ml/分钟。将电压设置在10-20kV，并且将电场距离调节到10-20cm。重要的是，在将溶液滴在收集器上之前，使全部溶剂挥发，以制备目标纤维。因而，必须仔细调节温度和湿度；最佳温度为15-25℃，并且最佳湿度为10-40％。
证实所制备的低分子PLLA纤维的厚度为5-10μm。
图2是在以下条件下制备的纤维的显微照片(×2000)：10cm的双电场距离，10V的电压，0.060ml/分钟的释放速度，以及1.2mm的针内径：。
实施例3：使用二氯甲烷和1，1，1，3，3，3，-六氟异丙基丙醇制备纺丝溶液
按2％的总溶剂计，向二氯甲烷中加入1，1，1，3，3，3，-六氟异丙基丙醇，得到二氯甲烷溶液。然后，将聚合物和低分子PLLA溶解在该二氯甲烷溶液中，以制备含有适当浓度的聚合物和低分子PLLA的纺丝溶液。通过电纺丝从该纺丝溶液制备纤维。证实得到的纤维在形状上非常稳定，并且可在宽的温度和湿度范围进行纺丝(甚至在30℃和50％湿度也可以纺丝)。证实所得到的聚合物的直径为1-10μm。1，1，1，3，3，3，-六氟异丙基丙醇的加入导致纤维更细以及更加稳定的纺丝，但是同时增加了纤维之间的静电力并且形成罩-状的膜。
实施例4：使用二氯甲烷和丙酮制备纺丝溶液
按2％的总溶剂计，向二氯甲烷中加入丙酮，得到二氯甲烷溶液。然后，将聚合物和低分子PLLA溶解在该二氯甲烷溶液中，以制备含有适当浓度的聚合物和低分子PLLA的纺丝溶液。通过电纺丝从该纺丝溶液制备纤维。证实得到的纤维在形状上非常稳定，并且可在宽的温度和湿度范围进行纺丝(甚至在30℃和50％的湿度也可以纺丝)。然而，没有观察到直径变化。丙酮的加入产生了与通过单独使用二氯甲烷而得到的纤维相同的纤维，以及使纺丝更好地稳定，表明加入的丙酮可以补充灵敏因子(sensitivefactor)，从而提高效率。
实施例5：成骨细胞黏着试验
进行下列实验，以研究本发明的多孔支架的黏着容量。
将在实施例1和2中制备的纤维状支架用70％的乙醇灭菌，在其上静置培养继代培养的成骨细胞(MC3TC)。在差示扫描显微镜下对黏着的细胞进行观察。
清除尚未黏着的细胞。将25％(w/w)的戊二醛在0.1M的磷酸缓冲盐溶液(PBS，pH 7.4)中稀释，得到2.5％的戊二醛溶液，用其进行预-固定4-20分钟。在固定以后，通过使用乙醇来消除水，随后冻干。然后，用金涂布样品，并且在差示扫描显微镜下观察。
结果，制备的纤维在形状和强度上甚至在距制备7天以后仍稳定，并且成骨细胞填充在纤维之间以及纤维的表面上。因此，证实本发明的多孔支架具有细胞亲和性，从而细胞可以稳定地黏着。因此，本发明的多孔支架可以接受作为适当的支架材料(图5、6和7)。
工业适用性
本发明的用于组织再生的纤维状多孔支架具有仿生结构，其可以通过有效使用电纺丝并且用简单的技术来制备。本发明的用于组织再生的纤维状多孔支架具有纳米纤维和微纤维之间的尺寸、规则的形态和强度，从而它可以实现生物组织的3-维再生，并且提高孔隙率，这表明，细胞-接触表面积变大，从而有利于细胞黏着、生长和再生。
本领域的技术人员应当意识到，可以容易地将在前述说明中公开的设想和具体实施方案用作更改或设计用于实施本发明的相同目的的其它实施方案的基础。本领域的技术人员还应当意识到，这样的等价实施方案不背离如在后附权利要求中阐述的本发明的精神和范围。

Claims (15)

1.一种包括聚合物和/或低分子纤维的用于组织再生的纤维状多孔3-维支架，所述用于组织再生的纤维状多孔3-维支架是通过电纺丝以3-维网络结构形成的。
2.根据权利要求1的用于组织再生的纤维状多孔3-维支架，其中所述聚合物是选自由典型的生物可降解的脂族聚酯例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(己内酯)、二醇/二酸脂族聚酯、聚酰胺酯/聚酯型氨基甲酸酯、聚(戊内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)组成的组中的一种或多种合成聚合物，或选自由脱乙酰壳多糖、壳多糖、褐藻酸、胶原、明胶和透明质酸组成的组中的一种或多种天然聚合物。
3.根据权利要求2的用于组织再生的纤维状多孔3-维支架，其中所述聚乳酸(PLA)是低分子的和/或聚合物聚-L-乳酸(PLLA)。
4.根据权利要求1的用于组织再生的纤维状多孔3-维支架，其中所述纤维的直径为1-15μm。
5.一种通过使用电纺丝制备权利要求1的用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法。
6.根据权利要求5的使用电纺丝制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)通过将聚合物和/或低分子化合物单独或共同溶解在有机溶剂中来制备纺丝溶液；和
(ii)通过使用电-纺丝机将所述聚合物溶液纺丝，并且同时使有机溶剂挥发，以形成3-维网络结构。
7.根据权利要求5的用于制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，所述方法还包括模塑所述纤维以适合缺陷区域的步骤。
8.根据权利要求5的用于制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，其中所述聚合物和/或低分子化合物为聚-L-乳酸(PLLA)。
9.根据权利要求5的用于制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，其中所述有机溶剂是选自由氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮、四氢呋喃、三氟乙烷和六氟异丙基丙醇组成的组中的一种或多种化合物。
10.根据权利要求9的用于制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷和丙基丙醇的混合物，或二氯甲烷和丙酮的混合物。
11.根据权利要求5的用于制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，其中所述有机溶剂的沸点为0-40℃，并且粘度为25-35cps。
12.根据权利要求5的用于制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，其中将所述聚合物和低分子化合物溶解在5-20重量％的有机溶剂中，以制备纺丝溶液。
13.根据权利要求5的用于制备用于组织再生的纤维状多孔3-维支架的方法，其中在下列条件下进行步骤(ii)；温度：15-25℃；湿度：10-40％；纺丝距离：10-20cm；电压：10-20kV；释放速度：0.050-0.150ml/分钟；以及注射器的内径：0.5-1.2mm。
14.一种用于细胞黏着、生长和再生的植入材料，所述用于细胞黏着、生长和再生的植入材料包括权利要求1的用于组织再生的纤维状多孔3-维支架。
15.根据权利要求14的用于细胞黏着、生长和再生的植入材料，其中所述细胞为软骨细胞、内皮细胞、皮肤细胞、骨细胞(osteocyte)、骨细胞(bonecell)或干细胞。
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