CN114870075B - 一种用于原位增强组织再生的膜及其制备方法 - Google Patents

一种用于原位增强组织再生的膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开用于原位增强组织再生的膜及其制备方法，其由医用级可降解乳酸‑乙醇酸共聚物或乙醇酸‑己内酯共聚物或乳酸‑己内酯共聚物和可降解碱金属或碱性氧化物微纳粒子复合，再经静电纺丝技术制备而成。该膜具有良好的种植体‑组织整合和促进组织再生效果。增强的膜‑组织整合效果由可降解金属或碱性氧化物微纳粒子所释放的碱性物质原位刻蚀膜而形成分级微/纳米孔结构所贡献；增强的组织再生效果由分级微/纳米孔结构及上述微纳粒子在人体体液中降解产生的离子共同贡献。

Description

一种用于原位增强组织再生的膜及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医疗器械及制备方法，特别涉及一种用于原位增强组织再生的膜及其制备方法。
背景技术
一般认为，组织-种植体界面快速稳定的整合是种植体成功的关键，而种植体表面结构特征在组织整合的形成中起着关键作用。静电纺丝技术被认为是一种有效制作连续纳米纤维的方法，很多高分子材料可以纺制出纳米级的纤维，其所制备的纤维膜具有较大的表面积和一定的孔隙率，基本能够满足细胞生长等需求。因此，静电纺丝纤维膜在药物的释放、伤口的敷料、组织工程等生物医学领域已有广泛应用。
尽管如此，静电纺丝纤维膜也具有诸多不足。其一，静电纺丝技术制备的膜原料常为可降解聚合物材料，这类材料在降解过程中会产生酸性产物，这不仅不能促进组织再生，反而会对周围组织造成刺激甚至诱发炎症。其二，虽然静电纺丝技术构建的纤维膜内微米级别的孔结构被证实可以仿生细胞外基质结构而促进细胞的黏附和生长，但这类纤维膜因其不规则的保留孔和有限的孔隙率同时也被证实不支持细胞或组织的渗透性生长。向微米孔结构中再次引入纳米结构能够在微米结构的基础上提高细胞外基质的比表面积和亲水性，还可以为细胞的黏附和铺展提供更多的活性位点，弥补单一微尺度表面结构的不足。分级微纳米形貌，如微半球/纳米槽、微球/纳米纤维、微沟槽/纳米纹理或微沟槽/纳米孔形貌，已被报道可促进细胞粘附、增殖和分化。已有研究表明具有这种分级微纳米形貌的材料表面可以作为细胞外基质，通过上调Runx2基因启动H3K27去甲基化和作为H3K4me3的启动子区域，增强干细胞的成骨分化能力。目前，针对由静电纺丝制备的微纳纤维膜上构筑纳米级别的孔结构方法局限于在膜使用前利用物理雕刻或化学刻蚀手段；在膜使用期间原位刻蚀微纳纤维形成分级微/纳米孔结构的研究未见报道。
基于这些临床应用问题，在克服酸性刺激的同时弥补微纳米纤维膜单一微尺度表面的不足，增强细胞的渗透性，一种“由内而外”的表面改性的方式亟待被提出。
可降解金属或碱金属氧化物在人体体液中腐蚀后可以产生碱性物质，这种物质不但可以中和可降解聚合物水解产生的酸性物质，还可以侵蚀聚合物基体，使其呈现独特的微纳形貌特征。基于这两种优点，将可降解聚合物和可降解金属或碱金属氧化物复合制备出的微纳米纤维膜将有效的改善种植体-组织界面整合不佳、组织再生困难等棘手的临床问题。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种用于增强种植体-组织界面整合及组织再生效果的膜。
本发明的另一目的是提供所述膜的制备方法。
技术方案：用于原位增强组织再生的膜，由医用级可降解共聚物和可降解金属或碱性氧化物微纳粒子复合而成的膜，膜发挥原位增强组织再生效果时的物理形态为具有分级微/纳米孔结构的微纳纤维。
用于原位增强组织再生的膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1将可降解金属或碱性氧化物微纳粒子溶解于有机溶剂中，制成悬浮液；
步骤2将医用级可降解共聚物母粒加入步骤1所配置成悬浮液中，搅拌制成静电纺丝前驱液；
步骤3采用静电纺丝工艺将步骤2所制备的前驱液纺丝成纤维膜，通过静电纺丝工艺参数控制单根纤维的直径在200nm-10μm，其中静电纺丝电压择优在5-20kV，正负极间距在5-20cm；
步骤4将步骤3中制备而成的纤维膜直接浸入人体体液中，无需其它处理，即可自发原位刻蚀生成具有分级微/纳米孔结构的纤维膜。
所限定的医用级可降解共聚物至少为乳酸-乙醇酸共聚物、乙醇酸-己内酯共聚物、乳酸-己内酯共聚物中的一种，且共聚物分子量在5-100kDa，目的在于保障共聚物能够因其组成单体的亲水性差异而及时分级降解并构建微/纳米孔形貌。
所限定的可降解金属或碱金属氧化物微纳粒子至少包括镁合金、锌合金、铁合金中的一种；所述碱性氧化物微纳粒子至少包括氧化钠、氧化钾、氧化锰、氧化钙、氧化镁、氧化锌或掺杂其他杂质原子的上述碱性氧化物中的一种，微纳粒子的尺寸在100nm-50μm，目的在于只有具备这些条件的微纳粒子才可以及时降解并原位为共聚物递送碱性物质用以构筑微/纳米孔形貌。
所限定的医用级可降解共聚物复合膜体系中的可降解金属或碱性氧化物微纳粒子含量介于5-20wt.％，目的是既保障局部微环境达到足够的碱浓度同时不致碱浓度过高而诱导体液中难溶性碱或盐的沉积，导致微/纳米孔形貌被掩盖，并可能诱发生理毒性。
所限定的静电纺丝工艺制备而成的单根纤维的直径在200nm-10μm，目的是保障水分子能够及时渗透进入纤维内部与可降解金属或碱金属氧化物微纳粒子发生化学反应，并释放出碱性物质原位刻蚀纤维构筑微/纳米孔形貌。
针对当前引导组织再生膜在组织整合能力不佳、容易造成炎症刺激、使得组织再生缓慢等方面的诸多问题，本发明提出的一种用于增强种植体-组织界面整合及组织再生效果的膜及其制备方法，本发明所述的采用静电纺丝技术制备的膜本身作为多孔细胞外基质不仅可为细胞代谢和营养物质转运提供足够的空间，而且膜基体还能对pH产生自发响应性并为细胞的黏附、铺展、渗透提供更多活性位点，并减少因膜降解对组织造成的酸性刺激作用。通过向可降解共聚物基膜中引入可降解金属或其碱性氧化物粒子，辅以共聚物组成、粒子含量及粒子尺寸、静电纺丝工艺参数的调控，制备出具有临界尺寸的复合微纳米纤维，可保障当膜接触体液时迅速发生金属或碱性氧化物的降解，并及时释放出金属离子和碱性物质。在碱性物质的作用下，可降解共聚物中的聚合单体因分子结构成分差异导致了其亲水性差，并进一步由于亲水性差异导致共聚物分子链中酯键捕获碱性物质的速率差异，故共聚物中会呈现因局部聚合物择优水解而形成的纳米孔。若将这种纳米形貌引入具有微米孔结构的静电纺丝纤维膜中，将有效弥补作为细胞外基质的纤维膜中单一微米尺度孔表面的不足，提高纤维膜的比表面积及亲水性，为细胞的黏附和铺展提供更多的活性位点。利用这种具备原位刻蚀细胞外基质形貌的理化特性，结合微纳粒子释放出的金属离子，可有效提高细胞的黏附、铺展和渗透，并进一步加强种植体-组织的界面整合效果，为组织再生奠定坚实的基础。
与目前所报道的物理雕刻或化学刻蚀微纳形貌等技术不同，本发明所报道的技术不需要额外的其他工艺处理，在人体体液环境下即可自发地原位刻蚀并形成微/纳多级孔表面形貌，从而增强种植体-组织的界面整合效果。
通过向共聚物膜基体中引入可降解金属或其碱性氧化物微纳粒子，可在体液中原位刻蚀纤维膜形貌的基础上，再度充分利用体液微环境中的碱性物质中和共聚物水解生成的酸性物质，从而减少对组织的刺激作用；此外，这些微纳粒子所释放的金属离子也可被组织创面充分利用，参与细胞代谢过程，提高细胞增殖、分化、和基因表达效果，并同改善的种植体-界面整合协同达到加速组织愈合的效果。
有益效果：与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的膜在人体体液环境下，不仅可以中和共聚物水解产生的酸性物质，还能够在静电纺丝所构筑的细胞外基质的基础上进一步原位刻蚀出微/纳米分级多孔形貌，配合可降解金属或碱性氧化物微纳粒子向微环境中释放的金属离子等活性成分，可在增强种植体-组织界面整合的基础上共同加速组织愈合的速率。
附图说明
图1为本发明报道的可原位增强组织再生的膜制备流程图；
图2为根据本发明所述技术制备的膜原位刻蚀前后微观形貌图；
图3为根据本发明所述技术制备的膜在人体体液中浸泡后体液微环境酸碱度变化曲线图；
图4为采用本发明所述技术制备的膜原位刻蚀前后同脐静脉内皮细胞共培养3天后的细胞黏附状态及细胞铺展面积对比图；
图5为采用本发明所述技术制备的膜原位刻蚀前后同脐静脉内皮细胞共培养7天后的细胞骨架肌动蛋白Palladin的相对表达量统计图；
图6为采用本发明所述技术制备的膜植入大鼠体内，同瑞士进口盖氏膜相比，用于大鼠骨组织修复4周后的效果图。
图7-10分别为本发明对比例1-4中采用区别于本发明技术方案的技术制备出的不具备分级微/纳米孔结构的膜的微观结构扫描电镜图。
具体实施方式
实施例1
(1)将颗粒中粒径为10μm的可降解金属镁微粒溶解于1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇溶剂中，采用超声波辅助其分散，以形成稳定的悬浮液，
(2)将分子量微100kDa医用级乳酸-乙醇酸共聚物50∶50的母粒加入步骤(1)所配置成悬浮液中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，其中镁微粒含量占静电纺丝前驱液中总溶质质量的20wt.％，且纺丝前驱液中总溶质质量占溶剂质量的15％，
(3)采用静电纺丝工艺将步骤(2)所制备的前驱液纺丝成亚微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为20kV，正负极间距为15cm，制备出含20wt.％镁微粒且纤维直径在600-1000nm的纤维膜，
(4)将步骤(3)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时即可获得自发原位刻蚀形成促进种植体-组织整合且具有微/纳分级孔形貌的膜。
实施例2
(1)将颗粒中粒径为20μm的可降解金属锌微粒溶解于二氯甲烷溶剂中，采用超声波辅助其分散，以形成稳定的悬浮液，
(2)将分子量为50kDa医用级乳酸-乙醇酸共聚物25：75的母粒加入步骤(1)所配置成悬浮液中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，其中锌微粒含量占静电纺丝前驱液中总溶质质量的15wt.％，且纺丝前驱液中总溶质质量占溶剂质量的25％，
(3)采用静电纺丝工艺将步骤(2)所制备的前驱液纺丝成微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为15kV，正负极间距为12cm，制备出含15wt.％锌微粒且纤维直径在1000-2000nm的纤维膜，
(4)将步骤(3)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时即可获得自发原位刻蚀形成促进种植体-组织整合且具有微/纳分级孔形貌的膜。
实施例3
(1)将颗粒中粒径为500nm的可降解氧化镁粒子溶解于二氯甲烷溶剂中，采用超声波辅助其分散，以形成稳定的悬浮液，
(2)将分子量为30kDa医用级乙醇酸-己内酯共聚物50∶50的母粒加入步骤(1)所配置成悬浮液中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，其中氧化镁粒子含量占静电纺丝前驱液中总溶质质量的10wt.％，且纺丝前驱液中总溶质质量占溶剂质量的30％，
(3)采用静电纺丝工艺将步骤(2)所制备的前驱液纺丝成微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为15kV，正负极间距为10cm，制备出含10wt.％氧化镁亚微米粒子且纤维直径在1000-2500nm的纤维膜，
(4)将步骤(3)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时即可获得原位形成促进种植体-组织整合且具有微/纳分级孔形貌的膜。
实施例4
(1)将颗粒中粒径为200nm的可降解氧化锌粒子溶解于三氯甲烷溶剂中，采用超声波辅助其分散，以形成稳定的悬浮液，
(2)将分子量为10kDa医用级乳酸-己内酯共聚物50：50的母粒加入步骤(1)所配置成悬浮液中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，其中氧化镁粒子含量占静电纺丝前驱液中总溶质质量的5wt.％，且纺丝前驱液中总溶质质量占溶剂质量的30％，
(3)采用静电纺丝工艺将步骤(2)所制备的前驱液纺丝成亚微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为10kV，正负极间距为10cm，制备出含5wt.％锌纳米粒子且纤维直径在200～500nm的纤维膜，
(4)将步骤(3)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时即可获得自发原位刻蚀形成促进种植体-组织整合且具有微/纳分级孔形貌的膜。
为了进一步说明本发明权利要求书所限定的条件，特给出以下对比例以辅助解释。
对比例1
(1)将分子量为100kDa医用级乳酸-乙醇酸共聚物50：50的母粒溶解于1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇溶剂中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，纺丝前驱液中医用级乳酸-乙醇酸共聚物50∶50质量占溶剂质量的15％，
(2)采用静电纺丝工艺将步骤(1)所制备的前驱液纺丝成亚微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为20kV，正负极间距为15cm，制备出且纤维直径在600-1000nm的纤维膜，
(3)将步骤(2)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时仅可获得具有微米孔形貌的膜。这是因为在没有可降解金属或碱金属氧化物粒子降解所引入的碱性微环境帮助下，无法对共聚物进行刻蚀(参考说明书附图7)。
对比例2
(1)将颗粒中粒径为10μm的可降解金属镁微粒溶解于1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇溶剂中，采用超声波辅助其分散，以形成稳定的悬浮液，
(2)将分子量微100kDa医用级聚乳酸的母粒加入步骤(1)所配置成悬浮液中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，其中镁微粒含量占静电纺丝前驱液中总溶质质量的20wt.％，且纺丝前驱液中总溶质质量占溶剂质量的15％，
(3)采用静电纺丝工艺将步骤(2)所制备的前驱液纺丝成亚微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为20kV，正负极间距为15cm，制备出含20wt.％镁微粒且纤维直径在600-1000nm的纤维膜，
(4)将步骤(3)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时仅仅获得具有微米孔形貌的膜。这是因为由均聚物构建的微纳纤维不具备内部基团对碱性基团不同吸引力的差异性，无法造成均聚物的分级降解(参考说明书附图8)。
对比例3
(1)将颗粒中粒径为10μm的可降解金属镁微粒溶解于1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇溶剂中，采用超声波辅助其分散，以形成稳定的悬浮液，
(2)将分子量微100kDa医用级乳酸-乙醇酸共聚物50：50的母粒加入步骤(1)所配置成悬浮液中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，其中镁微粒含量占静电纺丝前驱液中总溶质质量的3wt.％，且纺丝前驱液中总溶质质量占溶剂质量的15％，
(3)采用静电纺丝工艺将步骤(2)所制备的前驱液纺丝成亚微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为20kV，正负极间距为15cm，制备出含3wt.％镁微粒且纤维直径在600-1000nm的纤维膜，
(4)将步骤(3)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时仅仅获得具有微米孔形貌的膜。这是因为仅担载3wt.％镁微粒的乳酸-乙醇酸共聚物纤维无法构建碱性较强的微环境，这无法显著加速共聚物的分级水解(参考说明书附图9)
对比例4
(1)将颗粒中粒径为10μm的可降解金属镁微粒溶解于1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇溶剂中，采用超声波辅助其分散，以形成稳定的悬浮液，
(2)将分子量微100kDa医用级乳酸-乙醇酸共聚物50∶50的母粒加入步骤(1)所配置成悬浮液中，通过机械搅拌制成静电纺丝前驱液，其中镁微粒含量占静电纺丝前驱液中总溶质质量的25wt.％，且纺丝前驱液中总溶质质量占溶剂质量的15％，
(3)采用静电纺丝工艺将步骤(2)所制备的前驱液纺丝成亚微米纤维膜，通过调控静电纺丝电压为20kV，正负极间距为15cm，制备出含25wt.％镁微粒且纤维直径在600-1000nm的纤维膜，
(4)将步骤(3)中制备而成的纤维膜浸泡于人体体液中，在接入细胞培养时仅仅获得具有局部微米孔形貌的膜。这是因为担载过量镁微粒时，因镁微粒降解所营造的微环境碱性过强，这显著加速了人体体液中其他阴离子与金属离子结合形成难溶性碱或盐形核并沉积的速率，并进一步造成微纳纤维上被难溶性物质壳层覆盖而无法构建分级孔形貌(参考说明书附图10)。

Claims (2)

1.一种用于原位增强组织再生的膜，其特征在于，由医用级可降解共聚物和可降解金属或碱性氧化物微纳粒子复合而成的膜，膜发挥原位增强组织再生效果时的物理形态为具有分级微/纳米孔结构的微纳纤维；
所述用于原位增强组织再生的膜的制备方法，包括以下步骤：
步骤1将可降解金属或碱性氧化物微纳粒子溶解于有机溶剂中，制成悬浮液；
步骤2将医用级可降解共聚物母粒加入步骤1所配置成悬浮液中，搅拌制成静电纺丝前驱液；
步骤3采用静电纺丝工艺将步骤2所制备的前驱液制成纤维膜，通过静电纺丝工艺参数控制单根纤维的直径在200nm-10μm，其中静电纺丝电压在5-20kV，正负极间距在5-20cm；
步骤4将步骤3中制备而成的纤维膜直接浸入人体体液中，无需其它处理，即可自发原位刻蚀生成具有分级微/纳米孔结构的纤维膜；
所述医用级可降解共聚物至少为乳酸-乙醇酸共聚物、乙醇酸-己内酯共聚物、乳酸-己内酯共聚物中的一种，且共聚物分子量在5-100kDa；
所述可降解金属微纳粒子至少包括镁合金、锌合金或铁合金中的一种；所述碱性氧化物微纳粒子至少包括氧化钠、氧化钾、氧化锰、氧化钙、氧化镁、氧化锌或掺杂其他杂质原子的上述碱性氧化物中的一种，微纳粒子的尺寸在100nm-50μm；
所述膜中的可降解金属或碱性氧化物微纳粒子质量含量为5-20wt.％。
2.根据权利要求1所述的用于原位增强组织再生的膜，其特征在于，步骤2中总溶质质量不低于溶剂质量的5％。
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