CN101228182A - 抗菌酰胺-大环类ⅴ - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的抗菌酰胺大环类，其中R²⁶表示氢，卤素原子，氨基或甲基，R⁷表示式(II)，(III)，(IV)或(V)的基团，其中R¹表示氢或羟基并且*是与碳原子的键合位点，R²表示氢或甲基，用于制备其的方法，它们用于治疗和/或预防疾病的应用，以及它们用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是细菌性感染的应用。

Description

抗菌酰胺-大环类Ⅴ

本发明涉及抗菌酰胺大环类及其制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的应用，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病，具体地细菌感染的药物中的应用。

WO 03/106480和WO 04/012816描述了双苯霉素B型大环类，其具有抗菌活性并且分别具有酰胺和酯取代基。

US 3,452,136，德国斯图加特大学R.U.Meyer的论文(1991)，德国斯图加特大学V.Leitenberger的论文(1991)，Synthesis(1992)，(10)，1025-30，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1992)，(1)，123-30，J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1991)，(10)，744，Synthesis(1991)，(5)，409-13，J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1991)，(5)，275-7，J.Antibiot.(1985)，38(11)，1462-8，J.Antibiot.(1985)，38(11)，1453-61描述了天然产物双苯霉素B具有抗菌活性。合成双苯霉素B的一些步骤在Synlett(2003)，4，522-526中描述。

Chirality(1995)，7(4)，181-92，J.Antibiot.(1991)，44(6)，674-7，J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7323-7，J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(19)，7328-33，J.Org.Chem.(1987)，52(24)，5435-7，Anal.Biochem.(1987)，165(1)，108-13，J.Org.Chem.(1985)，50(8)，1341-2，J.Antibiot.(1993)，46(3)，C-2，J.Antibiot.(1993)，46(1)，135-40，Synthesis(1992)，(12)，1248-54，Appl.Environ.Microbiol.(1992)，58(12)，3879-8，J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1992)，(13)，951-3描述了结构相关的天然产物，双苯霉素A，其在大环上进一步被羟基基团取代。

这些天然产物在它们性质方面不符合对抗菌药物的要求。尽管在市场上可获得具有抗菌活性的结构不同的药剂，抗性的发展是经常可能的。因此，需要用于好的和更有效治疗的新型药剂。

因此，本发明的一个目的是提供新的和备选的化合物，其对于治疗人和动物中的细菌性疾病具有相同或改善的抗菌活性。

已经意外地发现这些天然产物的某些衍生物对双苯霉素-抗性的金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌株(RN4220Bi^R和T17)具有抗菌活性，在所述衍生物中天然产物的羧基被包含碱性基团的酰胺基团替代。

另外，所述衍生物显示对金黄色葡萄球菌野生型菌株和双苯霉素-抗性的金黄色葡萄球菌菌株的改善的自发抗性率。

本发明涉及下式的化合物

其中

R²⁶表示氢，卤素，氨基或甲基，

R⁷表示下式的基团

其中

R¹表示氢或羟基，

^*是与碳原子的键合位点，

R²表示氢或甲基，

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

A表示键或苯基，

R⁴表示氢，氨基或羟基，

R⁵表示下式的基团

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²³表示氢或下式的基团^*-(CH₂)_n-OH或^*-(CH₂)_o-NH₂，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

n和o彼此独立地是数字1，2，3或4，

m是数字0或1，

R⁸和R¹²彼此独立地表示下式的基团

^*-CONHR¹⁴或^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示^*-(CH₂)_Z1a-OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

Kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

Kd是字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

R^18a和R^19a彼此独立地表示氢或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4h表示氢，氨基或羟基，

R^5h表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6h表示氢或氨基乙基，

或

R^5h和R^6h与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

kh是数字0或1，

且

lh是数字1，2，3或4，

其中R^18a和R^19a不同时为氢，

ka是数字0或1，

ea是数字1，2或3，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

R⁹和R¹¹彼此独立地表示氢，甲基，^*-C(NH₂)＝NH或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R²⁰表示氢或^*-(CH₂)_i-NHR²²，

其中

R²²表示氢或甲基，

且

i是数字1，2或3，

R²¹表示氢或甲基，

f是数字0，1，2或3，

g是数字1，2或3，

且

h是数字1，2，3或4，

或

R⁸表示^*-(CH₂)_Z1-OH，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1是数字1，2或3，

且

R⁹表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

且

h是数字1，2，3或4，

R¹⁰表示氨基或羟基，

R¹⁶和R¹⁷彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4b表示氢，氨基或羟基，

R^5b表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6b表示氢或氨基乙基，

或

R^5b和R^6b与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8b和R^12b彼此独立地表示^*-(CH₂)_Z1b-OH，^*-(CH₂)_Z2b-NHR^13b，

^*-CONHR^14b或^*-CH₂CONHR^15b，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13b表示氢或甲基，

且

Z1b和Z2b彼此独立地是数字1，2或3，

且

R^14b和R^15b彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4g表示氢，氨基或羟基，

R^5g表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6g表示氢或氨基乙基，

kg是数字0或1，

且

lg是数字1，2，3或4，

R^9b和R^11b彼此独立地表示氢或甲基，

R^10b表示氨基或羟基，

kb是数字0或1，

lb，wb，xb和yb彼此独立地是数字1，2，3或4，

R¹⁸和R¹⁹彼此独立地表示氢或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4e表示氢，氨基或羟基，

R^5e表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6e表示氢或氨基乙基，

或

R^5e和R^6e与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8e和R^12e彼此独立地表示^*-(CH₂)_Z1e-OH或^*-(CH₂)_Z2e-NHR^13e，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13e表示氢或甲基，

且

Z1e和Z2e彼此独立地是数字1，2或3，

R^9e和R^11e彼此独立地表示氢或甲基，

R^10e表示氨基或羟基，

ke是数字0或1，

且

le，we，xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4，

其中R¹⁸和R¹⁹不同时为氢，

R²⁴表示下式的基团^*-CONHR²⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²⁵表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4f表示氢，氨基或羟基，

R^5f表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6f表示氢或氨基乙基，

或

R^5f和R^6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8f和R^12f彼此独立地表示^*-(CH₂)_Z1f-OH或^*-(CH₂)_Z2f-NHR^13f

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13f表示氢或甲基，

且

Z1f和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，

R^9f和R^11f彼此独立地表示氢或甲基，

R^10f表示氨基或羟基，

kf是数字0或1，

且

lf，wf，xf和yf彼此独立地是数字1，2，3或4，

d和e彼此独立地是数字1，2或3，

k是数字0或1，

l，w，x和y彼此独立地是数字1，2，3或4，

当w，x或y等于3时，彼此独立地可以携带羟基基团，

和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。

本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和其盐的溶剂合物，以及由式(I)包括的并且以下作为例举性实施方案提及的化合物、和盐、溶剂合物其和盐的溶剂合物，如果由式(I)所涵盖并且在下文提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。

取决于它们的结构，本发明的化合物以立体异构型(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，立体异构纯的组分可以以已知方式通过已知方法分离出来是可能的，所述方法如在手性相上的色谱分离或使用手性胺或手性酸的结晶。

取决于化合物的结构，本发明还涉及化合物的互变异构体。

优选用于本发明的目的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。

化合物(I)的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、三氟乙酸和苯甲酸的盐。

化合物(I)的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺(Dihydroabietylamine)、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。

对于本发明的目的而言，溶剂合物指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体状态的复合物的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位作用。

卤素表示氟，氯，溴和碘。

碳原子上的符号#是指化合物相对于该碳原子上的构型是对映异构纯的形式，在本发明上下文是指对映异构体超过多于90％(＞90％ee)。

在R³可以表示的各式基团中，旁边存在^*的线的端点不表示碳原子或CH₂基团，而是形成与R³键合的氮原子的键的一部分。

在R⁷可以表示的各式基团中，旁边存在^*的线的端点不表示碳原子或CH₂基团，而是形成与R⁷键合的碳原子的键的一部分。

在本发明上下文中优选式(I)的化合物，其中

R²⁶表示氢，卤素，氨基或甲基，

R⁷表示下式的基团

其中

R¹表示氢或羟基，

^*是与碳原子的键合位点，

R²表示氢或甲基，

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

A表示键或苯基，

R⁴表示氢，氨基或羟基，

R⁵表示下式的基团

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²³表示氢或下式的基团^*-(CH₂)_n-OH或^*-(CH₂)_o-NH₂，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

n和o彼此独立地是数字1，2，3或4，

m是数字0或1，

R⁸和R¹²彼此独立地表示下式的基团

^*-CONHR¹⁴或^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1a-OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

kd是数字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

ka是数字0或1，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

R⁹和R¹¹彼此独立地表示氢，甲基，^*-C(NH₂)＝NH或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R²⁰表示氢或^*-(CH₂)_i-NHR²²，

其中

R²²表示氢或甲基，

且

i是数字1，2或3，

R²¹表示氢或甲基，

f是数字0，1，2或3，

g是数字1，2或3，

且

h是数字1，2，3或4，

或

R⁸表示^*-(CH₂)_Z1-OH，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1是数字1，2或3，

且

R⁹表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

且

h是数字1，2，3或4，

R¹⁰表示氨基或羟基，

R¹⁶和R¹⁷彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4b表示氢，氨基或羟基，

R^5b表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6b表示氢或氨基乙基，

或

R^5b和R^6b与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8b和R^12b彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1b-OH，^*-(CH₂)_Z2b-NHR^13b，^*-CONHR^14b或^*-CH₂CONHR^15b

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13b表示氢或甲基，

且

Z1b和Z2b彼此独立地是数字1，2或3，

且

R^14b和R^15b彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4g表示氢，氨基或羟基，

R^5g表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6g表示氢或氨基乙基，

kg是数字0或1

且

lg是数字1，2，3或4，

R^9b和R^11b彼此独立地表示氢或甲基，

R^10b表示氨基或羟基，

kb是数字0或1，

lb，wb，xb和yb彼此独立地是数字1，2，3或4，

R¹⁸和R¹⁹彼此独立地表示氢或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4e表示氢，氨基或羟基，

R^5e表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6e表示氢或氨基乙基，

或

R^5e和R^6e与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8e和R^12e彼此独立地表示^*-(CH₂)_Z1e-OH或^*-(CH₂)_Z2e-NHR^13e，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13e表示氢或甲基，

且

Z1e和Z2e彼此独立地是数字1，2或3，

R^9e和R^11e彼此独立地表示氢或甲基，

R^10e表示氨基或羟基，

ke是数字0或1，

且

le，we，xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4，

其中R¹⁸和R¹⁹不同时为氢，

R²⁴表示下式的基团^*-CONHR²⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²⁵表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4f表示氢，氨基或羟基，

R^5f表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6f表示氢或氨基乙基，

或

R^5f和R^6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8f和R^12f彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1f-OH或^*-(CH₂)_Z2f-NHR^13f，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13f表示氢或甲基，

且

Z1f和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，

R^9f和R^11f彼此独立地表示氢或甲基，

R^10f表示氨基或羟基，

kf是数字0或1，

且

lf，w，xf和yf彼此独立地是数字1，2，3或4，

d和e彼此独立地是数字1，2或3，

k是数字0或1，

l，w，x和y彼此独立地是数字1，2，3或4，

当w，x或y等于3时，

彼此独立地携带羟基基团，

和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。

本发明还优选下式的化合物：

其中

R²⁶表示氢，卤素，氨基或甲基，

R¹表示氢或羟基，

R²表示氢或甲基，

R³如上定义，

和它们的盐，它们的溶剂合物和它们的盐的溶剂合物。在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R²⁶表示氢，氯或甲基。

在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R²⁶表示氢。

在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R⁴表示氢，氨基或羟基，

R⁵表示下式的基团

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²³表示氢或下式的基团^*-(CH₂)_n-OH或^*-(CH₂)_o-NH₂，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

n和o彼此独立地是数字1，2，3或4，

m是数字0或1，

R⁸表示下式的基团^*-CONHR¹⁴或^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1a-OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

kd是数字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

ka是数字0或1，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

R⁹和R¹¹彼此独立地表示氢，甲基，^*-C(NH₂)＝NH或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R²⁰表示氢或*-(CH₂)_i-NHR²²，

其中

R²²表示氢或甲基，

且

i是数字1，2或3，

R²¹表示氢或甲基，

f是数字0，1，2或3，

g是数字1，2或3，

且

h是数字1，2，3或4，

或

R⁸表示^*-(CH₂)_Z1-OH

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1是数字1，2或3，

且

R⁹表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

且

h是数字1，2，3或4，

R¹⁰表示氨基或羟基，

R²⁴表示下式的基团^*-CONHR²⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²⁵表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4f表示氢，氨基或羟基，

R^5f表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6f表示氢或氨基乙基，

或

R^5f和R^6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8f和R^12f彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1f-OH或^*-(CH₂)_Z2f-NHR^13f，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13f表示氢或甲基，

且

Z1f和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，

R^9f和R^11f彼此独立地表示氢或甲基，

R^10f表示氨基或羟基，

kf是数字0或1，

且

lf，wf，xf和yf彼此独立地是数字1，2，3或4，

k是数字0或1，

l，w和x彼此独立地是数字1，2，3或4，

当w或x等于3时，

彼此独立地携带羟基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。

本发明特别优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R⁴表示氢，氨基或羟基，

R⁵表示下式的基团

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²³表示氢或下式的基团^*-(CH₂)_n-OH或^*-(CH₂)_o-NH₂，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

n和o彼此独立地是数字1，2，3或4，

m是数字0或1，

k是数字0或1，

l是数字1，2，3或4，

和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。在本发明中还特别优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R⁸表示下式的基团^*-CONHR¹⁴或^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1a-OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

kd是数字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

ka是数字0或1，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

R⁹和R¹¹彼此独立地表示氢，甲基，^*-C(NH₂)＝NH或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R²⁰表示氢或^*-(CH₂)_i-NHR²²，

其中

R²²表示氢或甲基，

且

i是数字1，2或3，

R²¹表示氢或甲基，

f是数字0，1，2或3，

g是数字1，2或3，

且

h是数字1，2，3或4，

或

R⁸表示^*-(CH₂)_Z1-OH，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1是数字1，2或3，

且

R⁹表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

且

h是数字1，2，3或4，

R¹⁰表示氨基或羟基，

R²⁴表示下式的基团^*-CONHR²⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²⁵表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4f表示氢，氨基或羟基，

R^5f表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6f表示氢或氨基乙基，

或

R^5f和R^6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8f和R^12f彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1f-OH或^*-(CH₂)_Z2f-NHR^13f，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13f表示氢或甲基，

且

Z1f和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，

R^9f和R^11f彼此独立地表示氢或甲基，

R^10f表示氨基或羟基，

kf是数字0或1，

且

lf，wf，xf和yf彼此独立地是数字1，2，3或4，

w和x彼此独立地是数字1，2，3或4，

当w或x等于3时，

彼此独立地可以携带羟基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R¹²表示下式的基团^*-CONHR¹⁴或^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1a--OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

kd是数字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

ka是数字0或1，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

y是数字1，2，3或4，

当y等于3时，

可以携带羟基基团，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

A表示键或苯基，

R¹⁶和R¹⁷彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4b表示氢，氨基或羟基，

R^5b表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6b表示氢或氨基乙基，

或

R^5b和R^6b与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8b和R^12b彼此独立地表示^*-(CH₂)_Z1b-OH或

^*-(CH₂)_Z2b-NHR^13b，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13b表示氢或甲基，

且

Z1b和Z2b彼此独立地是数字1，2或3，

R^9b和R^11b彼此独立地表示氢或甲基，

R^10b表示氨基或羟基，

kb是数字0或1，

lb，wb，xb和yb彼此独立地是数字1，2，3或4，

d是数字1，2或3，

和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。

这些之中，特别优选的化合物是那些化合物，其中R³表示下式的基团：

特别是下式的基团

在本发明中还优选式(I)或(Ia)的化合物，其中

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R¹⁸和R¹⁹彼此独立地表示氢或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4e表示氢，氨基或羟基，

R^5e表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6e表示氢或氨基乙基，

或

R^5e和R^6e与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8e和R^12e彼此独立地表示^*-(CH₂)_Z1e-OH或

^*-(CH₂)_Z2e-NHR^13e，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13e表示氢或甲基，

且

Z1e和Z2e彼此独立地是数字1，2或3，

R^9e和R^11e彼此独立地表示氢或甲基，

R^10e表示氨基或羟基，

ke是数字0或1，

且

le，we，xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4，

其中R¹⁸和R¹⁹不同时为氢，

e是数字1，2或3，

和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。

本发明还涉及制备式(I)化合物或它们的盐、它们的溶剂合物或它们的盐的溶剂合物的方法，其中按照该方法

[A]下式的化合物

其中R²，R⁷和R²⁶具有上面提及的含义，且boc是叔丁氧羰基，

在两步方法中首先在一种或多种脱水剂的存在下与式(III)的化合物反应，

H₂NR³(III)，

其中R³具有以上所述含义，

并随后与酸反应和/或通过氢解反应，

或

[B]下式的化合物

其中R²，R⁷和R²⁶具有上面提及的含义，且Z是苄氧羰基，

在两步方法中首先在一种或多种脱水剂的存在下与式(III)的化合物反应，

H₂NR³(III)，

其中R³具有以上所述含义，

并随后与酸反应和/或通过氢解反应。

所述盐的游离碱例如可以通过在反相柱上的色谱法而获得，所述色谱法使用乙腈-水梯度并加入碱，特别是通过使用RP18 Phenomenex LunaC18(2)柱和作为碱的二乙胺。

本发明还涉及制备如权利要求1中要求保护的式(I)化合物或它们的溶剂合物的方法，其中将所述化合物的盐或所述化合物的盐的溶剂合物在加入碱的情况下通过色谱法转化为所述化合物。

当适当时，在与式(III)化合物的反应过程中将R¹上的羟基基团用叔丁基二甲基甲硅烷基基团保护，该叔丁基二甲基甲硅烷基在第二个反应步骤中去除。

将式(III)化合物的基团R³中的反应性官能度引入已经保护的合成，优选酸不稳定的保护基(例如boc)。在已经反应获得式(I)化合物后，可以通过脱保护反应去除保护基。这可以通过保护基化学的标准方法进行。优选在酸性条件下的脱保护反应或通过氢解。

在方法[A]和[B]的第一步中的反应通常在惰性溶剂中、当适当时在碱的存在下、优选在0℃至40℃的温度范围内并且在大气压力下进行。

就此而论，适合的脱水剂的实例是碳二亚胺诸如，例如N，N′-二乙基-，N，N，′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，或苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)六氟膦酸鏻，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟膦酸鏻(BOP)，或其混合物，或其与碱的混合物。

碱的实例包括碱金属碳酸盐，诸如，例如，碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱诸如三烷基胺，例如，三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。

与HATU的缩合优选在碱，特别是二异丙基乙胺的存在下、或与EDC和HOBt在碱，特别是三乙胺的存在下进行。

惰性溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷或三氯甲烷，烃如苯，或硝基甲烷，二噁烷，二甲基甲酰胺或乙腈。使用溶剂的混合物同样是可能的。特别优选二甲基甲酰胺。

在方法[A]和[B]的第二步与酸的反应优选在0℃至40℃的温度范围内、在大气压力下进行。

就此而论，适当的酸是二噁烷中的氯化氢，乙酸中的溴化氢或二氯甲烷中的三氟乙酸。

在方法[B]的第二步中的氢解通常在溶剂中在氢和披钯活性炭上的存在下、优选在0℃至40℃的温度范围内在大气压力下进行。

溶剂的实例是醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，与水和冰醋酸混合，优选与乙醇、水和冰醋酸的混合物。

式(III)的化合物是已知的或者可以类似于已知方法制备。

式(II)的化合物是已知的或者可以通过将式(V)的化合物与二(叔丁基)二碳酸酯在碱的存在下反应来制备，

其中R²，R⁷和R²⁶具有上面提及的含义。

反应通常在溶剂中、优选在0℃至40℃的温度范围内在大气压下进行。

碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或其它碱如DBU、三乙胺或二异丙基乙胺，优选氢氧化钠或碳酸钠。

溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或水。

反应优选与水中的氢氧化钠或甲醇中的碳酸钠进行。

式(V)的化合物是已知的或者可以如下制备：

将式(VI)的化合物

其中R²，R⁷和R²⁶具有上面提及的含义，且R²⁷表示苯甲基，甲基或乙基，与酸或通过氢解反应，如关于方法[B]的第二步所述，当适当时随后与碱反应以水解甲酯或乙酯。

该水解可以例如如关于将式(VI)化合物反应以获得式(IV)化合物所述来进行。

式(IV)的化合物是已知的或者可以通过水解式(VI)化合物中的苄酯、甲酯或乙酯来制备。

该反应通常在溶剂中在碱的存在下、优选在0℃至40℃的温度范围内在大气压下进行。

碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化锂。

溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷或三氯甲烷，醚类，如四氢呋喃或二噁烷，或醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇，或二甲基甲酰胺。使用溶剂的混合物或溶剂与水的混合物同样是可能的。四氢呋喃或甲醇和水的混合物是特别优选的。

式(VI)的化合物是已知的或者可以如下制备：

将式(VII)的化合物

其中R²，R⁷，R²⁶和R²⁷具有上面提及的含义，

在第一步中与酸反应，如关于方法[A]和[B]的第二步所述，和在第二步中与碱反应。

在第二步中与碱的反应通常在溶剂中、优选在0℃至40℃的温度范围内在大气压下进行。

碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或其它碱如DBU、三乙胺或二异丙基乙胺，优选三乙胺。

溶剂的实例是卤代烃如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或四氢呋喃，或溶剂的混合物，优选二氯甲烷或四氢呋喃。

式(VII)的化合物是已知的或者可以如下制备：式(VIII)的化合物

其中R²，R⁷，R²⁶和R²⁷具有上面提及的含义，

与五氟苯酚在脱水剂的存在下反应，如关于方法[A]和[B]的第一步所述。

该反应优选与DMAP和EDC在二氯甲烷中、在-40℃至40℃的温度范围内在大气压下进行。

式(VIII)化合物是已知的或者可以如下制备：

式(IX)的化合物

其中R²，R⁷，R²⁶和R²⁷具有上面提及的含义，

与氟化物、特别是与氟化四丁铵反应。

该反应通常在溶剂中、优选在-10℃至30℃的温度范围内在大气压下进行。

惰性溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷，或烃如苯或甲苯，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺。使用溶剂的混合物同样是可能的。四氢呋喃和二甲基甲酰胺是优选的溶剂。

式(IX)的化合物是已知的或者可以如下制备：

式(X)的化合物

其中R²，R²⁶和R²⁷具有上面提及的含义，

与式(XI)的化合物在脱水剂的存在下反应，如关于方法[A]和[B]的第一步所述，

其中R⁷具有上述含义。

式(X)化合物是已知的或者可以类似于实施例部分所述方法制备。

式(XI)化合物是已知的或者可以类似于已知方法制备。

本发明的化合物显示不能被预测的有价值的药理学和药物动力学作用范围。

它们因此适用于用作治疗和/或预防人和动物中疾病的药物。

由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以单独或者与其它活性成分组合用于治疗和/或预防感染性疾病，特别是细菌感染。

例如，可以治疗和/或预防由下列病原体或下列病原体的混合物导致的局部和/或系统疾病：

革兰氏阳性球菌例如葡萄球菌(Staphylococci)(金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis))和链球菌属(streptococci)(无乳链球菌(S.agalactiae)、粪链球菌(Strept.faecalis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓链球菌(S.pyogenes))；革兰氏阴性球菌(淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae))和革兰氏阴性杆菌诸如肠杆菌科(enterobacteriaceae)，例如大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)(弗氏柠檬酸杆菌(Citrob.freundii)、Citrob.divernis)、沙门氏菌属(Salmonella)和志贺氏杆菌属(Shigella)；还有克雷伯氏菌(klebsiellas)(肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytocy))、肠杆菌属(Enterobacter)(产气肠杆菌(E.aerogenes)、成团肠杆菌(E.agglomerans)、哈夫尼菌属(Hafnia)、沙雷氏菌属(Serratia)(粘质沙雷氏菌(Serr.marcescens))、变形菌属(Proteus)(奇异变形菌(Pr.mirabilis)、Pr.rettgeri，普通变形菌(Pr.vulgaris))、普罗威登斯菌属(Providencia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)，和不动杆菌属(Acinetobacter)。抗菌范围另外包括假单胞菌属(Pseudomonas)(铜绿假单胞菌(Ps.aeruginosa)，(Ps.maltophilia))和严格厌氧菌如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，消化球菌属(Peptococcus)的代表，消化链球菌属(Peptostreptococcus)，和梭状芽孢杆菌属(Clostridium)；还有枝原菌属(mycoplasmas)(肺炎枝原体(M.pneumoniae)，人型枝原体(M.hominis)，M.urealyticum)和分枝杆菌属(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。

上述病原体列表仅应被解释为是例举性的而绝非限制性的。可以提到的由所述病原体或混合感染所引起并且可以通过本发明的可以局部使用的制剂预防、改善或治愈的疾病例如有：

在人中的感染性疾病，如例如，脓毒性感染，骨和关节感染，皮肤感染，手术后伤口感染，脓肿，蜂窝织炎，伤口感染，感染的烧伤，烧伤创伤，口部区域的感染，牙科手术后的感染，脓毒性关节炎，乳腺炎，扁桃体炎，生殖器感染和眼部感染。

除人之外，还可以在其它物种中治疗细菌感染。可以提到的实例是：

猪：大肠杆菌性腹泻、肠原性毒血症、败血症、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-乳泌缺乏综合征(agalactiae syndrome)、乳腺炎；

反刍动物(牛、绵羊、山羊)：腹泻、败血症、支气管性肺炎、沙门氏菌病、巴斯德菌病、支原体病、生殖器感染；

马：支气管性肺炎、关节病、分娩的和分娩后感染、沙门氏菌病；

狗和猫：支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿路感染、前列腺炎；

家禽(小鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类及其它)：支原体病、大肠杆菌感染、慢性呼吸道疾病、沙门氏菌病、巴斯德菌病、鹦鹉热。

它同样可以在饲养和管理生产性和观赏用鱼类中治疗细菌病，在该情形中所述抗菌谱从而在上述病原体上还延伸到病原体诸如，例如，巴斯德菌属(Pasteurella)、布鲁氏菌属(Brucella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、李斯特菌属(Listeria)、丹毒丝菌属(Erysipelothris)、棒状杆菌(Corynebacteria)、疏螺旋体属(Borellia)、密螺旋体(Treponema)、诺卡氏菌属(Nocardia)、立克次氏体(Rickettsia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)。

本发明还涉及本发明的化合物在治疗和/或预防疾病、优选细菌性疾病、特别是细菌感染中的应用。

本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的应用。

本发明还涉及本发明的化合物用于生产治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物的应用。

本发明还涉及利用抗菌有效量的本发明化合物治疗和/或预防疾病的方法，所述疾病特别是上述疾病。

本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以适合的方式进行施用，所述方式诸如，例如通过口服的、肠胃外的、经肺的、经鼻的、舌下的、舌的、颊的、直肠的、皮肤的、透皮的、结膜的或耳的途径，或作为植入物或支架。

本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的给药形式进行施用。

适合于口服给药的是这样的给药形式，其按照现有技术发挥功能并且快速地和/或以改进的方式递送本发明的化合物，并且其包括晶体形式和/或非晶形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，诸如，例如片剂(未包衣的或包衣片剂，例如具有这样的包衣，所述包衣对胃液具有抗性或是延缓溶解或不溶的并且控制本发明的化合物的释放)，快速在口腔中崩解的片剂或薄膜/糯米纸囊剂，薄膜/冻干物(lyophilisates)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，丸剂，粉末，乳剂，混悬剂，气溶胶或溶液。

肠胃外给药的发生可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊髓内或腰椎内)，或包含吸收(例如，肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式特别是，用于注射和输注的，以溶液、混悬液、乳剂、冻干物或无菌粉末存在的制剂。

适合于其它给药途径的实例是例如用于吸入的药物形式(特别是粉末吸气器，喷雾器)，滴鼻剂，溶液剂，喷雾剂；用于舌、舌下或颊施用的片剂、薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂，用于眼或耳的制剂，阴道胶囊，水性混悬液(洗剂，振摇混合物)，亲脂性混悬液，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统(如，例如贴片)，乳，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或支架。

可以将本发明的化合物转化成为列出的给药形式。其可以以本身已知的方式通过混合以惰性、非毒性的药用的赋形剂来进行。这些赋形剂包括，特别是，载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂诸如例如抗坏血酸)，颜料(例如无机颜料诸如例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。

本发明还涉及这样的药物和将其用于前述目的应用，所述药物包括至少一种本发明的化合物，以及通常地一种或多种惰性、非毒性药用的赋形剂。

对于肠胃外给药，每24小时施用约5至250mg/kg体重的量从而获得有效结果通常证明是有利的。口服给药的量约为每24小时5至100mg/kg体重。

然而，可能需要的是，当需要时偏离提及的量，其具体地作为体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂性质和给药发生过程中的时间或间隔的函数。因此，在某些情形中以少于前述最少量进行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必须超过提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推荐将这些分成一天内的多个单独剂量。

在下述测试和实施例中的百分比数据是重量百分比，除非另外指出；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每种情形中是基于体积。

A.实施例

所用缩略语：

abs.   绝对的

aq.    含水的

Bn     苄基

boc    叔丁氧羰基

CDCl₃  氯仿

CH     环己烷

d      双峰(在¹H NMR中)

dd     多个双峰中的双峰(在¹H NMR中)

DCC    二环己基碳二亚胺

DIC    二异丙基碳二亚胺

DIEA   二异丙基乙胺(Hünig’s碱)

DMSO   二甲亚砜

DMAP   4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF    二甲基甲酰胺

EA     乙酸乙酯(乙酸乙酯)

EDC    N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺×HCl

ESI    电喷雾电离(在MS中)

Ex     实施例

Fmoc   9-芴基甲氧羰基

HATU   邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HBTU   O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOBt   1-羟基-1H-苯并三唑×H₂O

h      小时

HPLC   高压，高效液相色谱法

LC-MS  偶联液相色谱-质谱法

m      多重峰(在¹H NMR中)

min    分钟

MS     质谱法

NMR    核磁共振光谱法

MTBE   甲基叔丁基醚

Pd/C 钯/碳

PFP  五氟苯酚

q    四重峰(在¹H NMR中)

Rf   保留指数(在TLC中)

RP   反相(在HPLC中)

RT   室温

R_t   保留时间(在HPLC中)

s    单峰(在¹H NMR中)

sat  饱和的

t    三重峰(在¹H NMR中)

TBS  叔丁基二甲基甲硅烷基

TFA  三氟乙酸

THF  四氢呋喃

TLC  薄层色谱法

TMSE  2-(三甲基甲硅烷基)乙基

TPTU  2-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-1，1，3，3，-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

Z    苄氧羰基

LC-MS和HPLC方法：

方法1(LC-MS)：仪器：Micromass Quattro LCZ具有HPLC Agilent系列1100；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm.

方法2(LC-MS)：MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：水Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20×4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，25min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm.

方法3(LC-MS)：MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：HP1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm.

方法4(LC-MS)：仪器：Micromass Platform LCZ具有HPLC Agilent系列1100；柱：Grom-SIL120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脱剂A：1l的水+1ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+1ml的50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；烘箱：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm.

方法5(LC-MS)：MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：水Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50×4.6mm；洗脱剂A：水+500μl的50％甲酸/l；洗脱剂B：乙腈+500μl的50％甲酸/l；梯度：0.0min 10％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；烘箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测：210nm.

方法6(LC-MS)：MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：HP1100系列；UV DAD；柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50mm×2mm，3.0μm；洗脱剂A：水+500μl的50％甲酸/l，洗脱剂B：乙腈+500μl的50％甲酸/l；梯度：0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；烘箱：50℃，流速：0.8ml/min，UV检测：210nm.

方法7(LC-MS)：MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：水Alliance 2790；柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50mm×2mm，3.0μm；洗脱剂A：水+500μl的50％甲酸；洗脱剂B：乙腈+500μl的50％甲酸/l；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；烘箱：45℃；流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min 5.5min→5.5min1.25ml/min；UV检测：210nm.

方法8(LC-MS)：仪器：Micromass Platform LCZ具有HPLC Agilent系列1100；柱：Thermo HyPURITY Aquastar，3μ50mm×2.1mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm.方法9(LC-MS)：MS仪器型号：Micromass ZQ；HPLC仪器型号：水Alliance 2790；柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50×2mm，3.0μm；洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱剂A：水+0.05％甲酸；梯度：0.0min 70％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；烘箱：45℃；流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV检测：210nm.

方法10(LC-MS)：仪器：Micromass Platform LCZ具有HPLC agilent系列1100；柱：Thermo Hypersil GOLD-3μ 20×4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm.

方法11(HPLC)：仪器：HP1100具有DAD检测；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A：5ml的HCl0₄/l的水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，6.5min 90％B；流速：0.75ml/min；烘箱：30℃；UV检测：210nm.

方法12(HPLC)：仪器：HP1100具有DAD检测；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A：5ml的HClO₄/l的水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，15min 90％B；流速：0.75ml/min；烘箱：30℃；UV检测：210nm.

起始化合物

实施例1A

5-溴-2-甲基苯甲醛

将77.7g(583mmol)的三氯化铝悬浮于200ml的二氯甲烷中并冷却到0℃。将40.0g(333mmol)的2-甲基苯甲醛在30分钟的过程中逐滴加入。接着，在0℃在6h的过程中将53.2g(333mmol)的溴加入，所述混合物容许加温到RT并接着搅拌12h。将反应溶液加入500ml的冰水。水相用二氯甲烷提取数次。将合并的有机相用2N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和的氯化钠水溶液进行连续洗涤。将有机相通过硫酸钠进行干燥并接着在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法和接着从环己烷的结晶进行纯化。将沉淀的产物通过过滤进行收集。

产率：3.2g(理论值的5％)

LC-MS(方法7)：R_t＝3.26min

MS(EI)：m/z＝199(M+H)⁺

实施例2A

(2Z)-3-(3-溴苯基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙烯酸甲酯

将7.48ml(59.5mmol)的N，N，N，N-四甲基胍加入冷却到-70℃的10g(54.1mmol)的3-溴苯甲醛和17.7g(59.5mmol)的[(叔丁氧羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯在200ml的无水四氢呋喃中的溶液。在-70℃搅拌4h后，将反应混合物在RT搅拌15h。将500ml的水和500ml的乙酸乙酯加入所述混合物。将有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并进行浓缩。粗制产物在硅胶上通过柱色谱法进行纯化(流动相：环己烷∶乙酸乙酯4∶1)。

产率：定量.

LC-MS(方法3)：R_t＝2.61min.

MS(EI)：m/z＝356(M+H)⁺.

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝1.40(s，9H)，3.73(s，3H)，7.15(br.s，1H)，7.48(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.86(s，1H)，8.82(br.s，1H).

实施例3A以类似于上述方法的方式从起始原材料进行制备：

实施例4A

3-溴-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯

将10g(28.1mmol)的甲基-(2Z)-3-(3-溴苯基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙烯酸酯(实施例2A)溶解于150ml的乙醇和100ml的二噁烷的混合物。在氩气气氛下，将100mg(0.14mmol)的氢化催化剂[(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基phospholano)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲烷磺酸酯]加入，并将氩气通过溶液达30分钟。接着在3bar的氢压下进行氢化5天。混合物通过硅胶进行过滤，随后用乙醇小心洗涤。将滤液在真空中进行浓缩并在高真空下将粗制产物进行干燥。

产率：9.2g(理论值的89％)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.63min.

MS(EI)：m/z＝358(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMS0-d₆)：δ＝1.32(s，9H)，2.74(mc，1H)，3.03(mc，1H)，3.62(s，3H)，4.70(mc，1H)，7.20-7.5(m，5H).

实施例5A以类似于上述方法的方式从起始原材料进行制备：

实施例6A

3-溴-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯

将49.8g(350.86mmol)的碘代甲烷和2.28g(57.01mmol)的氢化钠加入16.5g(43.86mmol)的3-溴-N-(叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(实施例4A)在220ml的无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在RT搅拌过夜。将1000ml的水和1000ml的乙酸乙酯加入所述混合物。所述有机相用水和饱和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓缩。将粗制产物在硅胶上通过柱色谱法进行纯化(流动相：环己烷∶乙酸乙酯3∶1)。

产率：quant.

HPLC(方法11)：R_t＝5.1min.

MS(DCI(NH₃))：m/z＝390(M+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.48(d，9H)，2.23(d，3H)，3.09(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.70(ddd，1H)，6.92(dd，1H)，7.30(m，2H).

实施例7A

(2S)-3-(4′-(苄氧基)-3′-{(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]丙基}联苯基-3-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯

使6.0g(16.8mmol)的3-溴-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(实施例4A)和11.7g(18.4mmol)的2-(三甲基甲硅烷基)乙基-2-(苄氧基)-N-[(苄氧基)羰基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-苯基丙氨酸酯(来自WO03/106480的实施例84A)在80ml的1-甲基-2-吡咯烷酮和4ml的水的溶液惰性并用氩气饱和。接着加入1.37g(1.67mmol)的双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))和11g(34mmol)的碳酸铯。将氩气温和地通过反应混合物，将其在50℃搅拌10h。将混合物冷却，置于二氯甲烷中并用水洗涤。所述有机相通过硫酸镁进行干燥并将所述溶剂在真空中进行浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法(环己烷∶乙酸乙酯15∶1→7∶1)进行纯化。

产率：6.82g(理论值的52％.).

LC-MS(方法1)：R_t＝3.41min

MS(EI)：m/z＝783(M+H)⁺.

在下面的表中列出的实施例8A和9A以类似于下列方法的方式从起始原材料进行制备：

实施例10A

(2S)-2-氨基-3-(4′-(苄氧基)-3′-{(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]丙基}联苯基-3-基)丙酸甲酯盐酸盐

将54ml的4M氯化氢-二噁烷溶液加入冷却到0℃的4.0g(3.6mmol)的来自实施例7A的化合物在10ml的无水二噁烷中的溶液。在搅拌3h后，将所述溶剂在真空中浓缩，与二氯甲烷共蒸发数次，并在高真空下干燥到恒重。在不经进一步纯化的情况下反应粗制产物。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝2.24min.

MS(EI)：m/z＝683(M-HCl+H)⁺.

在下面的表中列出的实施例11A和12A以类似于上述方法的方式从起始原材料进行制备：

实施例13A

2-(三甲基甲硅烷基)乙基(2S)-3-(4-(苄氧基)-3′-{(2S)-2-[((2S，4R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧代丙基}联苯基-3-基)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-丙酸酯

在0℃(水浴温度)，将1.26g(3.32mmol)的HATU和1.1ml(6.2mmol)的Hünig’s碱加入1.91g(2.66mmol)的来自实施例10A的化合物和1.45g(2.92mmol)的(2S，4R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊酸(来自WO03/106480的实施例14A)在20ml无水DMF中的溶液。将混合物在该温度搅拌30分钟，接着加入另外的0.55ml(1.1mmol)的Hünig’s碱，并容许温度升高到RT。在反应过夜后，在真空中将一切浓缩到干燥，并将所述残余物置于二氯甲烷中。用水和饱和氯化钠溶液对所述有机相进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化粗制产物(流动相：环己烷/乙酸乙酯5∶1→3∶1)。

产率：1.89g(61％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝3.66min.

MS(EI)：m/z＝1161(M+H)⁺

实施例14A

2-(三甲基甲硅烷基)乙基-(2S)-3-{4-(苄氧基)-3′-[(2S)-2-({(2S)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸酯

在0℃(水浴温度)，将1.03g(2.7mmol)的HATU和1.1ml(6.1mmol)的Hünig’s碱加入1.55g(2.16mmol)的来自实施例10A的化合物和0.95g(2.59mmol)的N⁵-[(苄氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸在28ml的无水DMF中的溶液。将所述混合物在该温度搅拌30分钟，接着将另外的0.3ml(1.5mmol)的Hünig’s碱加入，并容许温度升高到RT。反应过夜后，在真空中将反应浓缩到干燥，并将所述残余物置于二氯甲烷中。所述有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠进行干燥并浓缩。粗制产物通过在硅胶上的色谱法进行纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯30∶1→5∶1).

产率：1.67g(75％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝3.40min.

MS(EI)：m/z＝1031(M+H)⁺

下面的表中列出的实施例15A-17A以类似于特定方法的方式从原材料进行制备：

实施例18A

(2S)-3-{4-(苄氧基)-3′-[(2S)-2-({(2S，4R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]-联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸

4.88ml(4.88mmol)的1N四-正丁基氟化铵在THF中的溶液加入1.89g(1.63mmol)的来自实施例13A的化合物在10ml的无水DMF中的溶液，伴随搅拌。在RT 2h后，将混合物冷却到0℃，并加入冰水和一些0.5N盐酸。立即用乙酸乙酯提取所述混合物。通过硫酸镁干燥所述有机相，在真空中进行浓缩，并在高真空下进行干燥。粗制产物反应，而不经过进一步纯化。

产率：quant.

LC-MS(方法3)：R_t＝2.90min

MS(EI)：m/z＝947(M+H)⁺

实施例19A

(2S)-3-{4-(苄氧基)-3′-[(2S)-2-({(2S)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧基-羰基)氨基]戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸

将3.58ml的1N四-正丁基氟化铵在THF中溶液逐滴加入2.38g(1.79mmol)来自实施例14A的化合物在35ml的无水DMF中的溶液。在RT 2h后，将混合物冷却到0℃，加入冰水和一些0.5N盐酸。立即用乙酸乙酯对混合物进行提取。所述有机相通过硫酸镁进行干燥，在真空中浓缩并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝2.88min.

MS(EI)：m/z＝931(M+H)⁺.

在下面的表中列出的实施例20A-22A以类似于特定的方法的方式从相应的原材料进行制备：

实施例23A

五氟苯基(2S)-3-{4-(苄氧基)-3′-[(2S)-2-({(2S，4R)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-羟基戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸酯

将1.54g(1.63mmol)来自实施例18A的化合物在50ml的无水二氯甲烷中的溶液冷却到-20℃，并且，伴随搅拌，加入1.2g(6.52mmol)的五氟苯基，0.02g(0.16mmol)的DMAP和0.48g(2.12mmol)的EDC。使温度缓慢升高到RT，并将所述混合物搅拌过夜。将所述混合物在真空中浓缩并将所述粗制产物在高真空下干燥到恒重。

产率：1.8g(99％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝3.14min

MS(EI)：m/z＝1113(M+H)⁺

实施例24A

五氟苯基(2S)-3-{4-(苄氧基)-3′-[(2S)-2-({(2S)-5-{[(苄氧基)羰基]-氨基}-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酰基}氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基]联苯基-3-基}-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸酯

将1.67g(1.79mmol)来自实施例19A的化合物在70ml的无水二氯甲烷中的溶液冷却到-20℃，并将1.65g(8.95mmol)的五氟苯基，0.025g(0.18mmol)的DMAP和0.53g(2.33mmol)的EDC加入，伴随搅拌。使温度缓慢升高到RT，并将所述混合物搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，在高真空下将粗制产物干燥到恒重。

产率：quant.

LC-MS(方法3)：R_t＝3.47min

MS(EI)：m/z＝1097(M+H)⁺

在下面的表中列出的实施例25A到27A以类似于具体方法的方式从相应的原材料进行制备：

实施例28A

(2S)-2-[((2S，4R)-2-氨基-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-羟基戊酰基)氨基]-3-{4′-(苄氧基)-3′-[(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-(五氟苯氧基)丙基]联苯基-3-基}丙酸甲酯盐酸盐

伴随搅拌，在0℃，将20ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入1.81g(1.63mmol)来自实施例23A的化合物在10ml的二噁烷中的溶液。将所述混合物在0℃搅拌30分钟，使温度升高到RT，并将所述混合物再搅拌1h，接着将其在真空中进行浓缩到干燥。在高真空下干燥到恒重后，获得产物。

产率：quant.

LC-MS(方法3)：R_t＝2.62min

MS(EI)：m/z＝1013(M-HCl+H)⁺

实施例29A

(2S)-2-[((2S)-2-氨基-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊酰基)氨基]-3-{4′-(苄氧基)-3′-[(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氧代-3-(五氟苯氧基)-丙基]联苯基-3-基}丙酸甲酯盐酸盐

伴随搅拌，在0℃，将60ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入1.96g(1.79mmol)来自实施例24A的化合物在20ml的二噁烷中的溶液。将所述混合物在0℃搅拌60分钟，使温度升高到RT，将所述混合物再搅拌1h，接着将其在真空中浓缩到干燥。在高真空下干燥到恒重后，获得产物。

产率：quant.

LC-MS(方法1)：R_t＝2.73min

MS(EI)：m/z＝997(M-HCl+H)⁺

在下面的表中列出的实施例30A-32A以类似于特定的方法的方式从相应的原材料进行制备。

实施例33A

(8S，11S，14S)-17-(苄氧基)-14-{[(苄氧基)羰基]氨基}-11-((2R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-羟基丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸甲酯

伴随剧烈搅拌，在20分钟的过程中，将4.5ml(32.6mmol)的三乙胺在150ml的二氯甲烷中的溶液逐滴加入1.71g(1.63mmol)来自实施例28A的化合物在600ml的无水二氯甲烷中的溶液。将所述混合物再搅拌过夜，并接着将其在真空中浓缩(水浴温度约40℃)。将所述残余物与乙腈一起搅拌，并通过过滤收集剩余的固体，在高真空下干燥到恒重。

产率：0.611g(45％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.92min

MS(EI)：m/z＝829(M+H)⁺

实施例34A

(8S，11S，14S)-17-(苄氧基)-14-{[(苄氧基)羰基]氨基}-11-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸甲酯

伴随剧烈搅拌，在20分钟的过程中，将5ml(35.8mmol)的三乙胺在150ml的氯仿中的溶液逐滴加入1.85g(1.79mmol)来自实施例29A的化合物在600ml的无水氯仿中的溶液。将所述混合物再过夜搅拌，并将其在真空中浓缩(水浴温度约40℃)。将所述残余物与乙腈一起搅拌，并通过过滤收集残余的固体，并在高真空下干燥到恒重。

产率：1.21g(83％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝3.0min

MS(EI)：m/z＝813(M+H)⁺

在下面的表中列出的实施例35A到37A以类似于特定方法的方式从相应的原材料进行制备：

实施例38A

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸甲酯二乙酸氢盐

0.50g(0.61mmol)来自实施例33A的化合物加入60ml的乙酸/水/乙醇(4∶1∶1)的混合物。加入100mg的披钯活性炭(10％)，并接着将混合物在大气压下，在RT氢化36h。通过预洗的硅藻土过滤反应混合物，并用乙醇洗涤，在真空中，在旋转式汽化器上浓缩所述滤液。在高真空下，将所述残余物干燥到恒重。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝0.88min

MS(EI)：m/z＝471(M-2HOAc+H)⁺.

实施例39A

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸甲酯二乙酸氢盐

将1.19g(1.46mmol)来自实施例34A的化合物加入440ml的乙酸/水/乙醇(4∶1∶1)的混合物。在大气压下，在RT，加入200mg的披钯活性炭(10％)并接着将混合物氢化36h。通过预先洗涤的硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤，并在真空中在旋转式汽化器上浓缩滤液。在高真空下将残余物干燥到恒重。

产率：quant.

LC-MS(方法8)：R_t＝2.33min

MS(EI)：m/z＝455(M-2HOAc+H)⁺.

在下面的表中列出的实施例40A到42A以类似于特定方法的方式从相应的原材料进行制备：

实施例43A

(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸

将1.3ml的1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.26mmol)来自实施例38A的化合物在1ml的水中的溶液。伴随搅拌，在RT加入170mg(0.78mmol)的二-叔丁基二碳酸酯在0.5ml的甲醇中的溶液并将所述混合物搅拌4h。将所述混合物加入15ml的水，并使用0.1N盐酸将所述混合物的pH调节到3并将所述混合物通过与乙酸乙酯一起摇动抽提2次。所述有机相合并，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩到干燥。通过色谱法纯化残余的固体(Sephadex LH20，流动相：甲醇/乙酸(0.25％)).

产率：137mg(81％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝1.94min

MS(EI)：m/z＝657(M+H)⁺

实施例44A

(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸

将7.3ml的1N氢氧化钠溶液加入0.85g(1.45mmol)来自实施例39A的化合物在5ml水中的溶液。伴随搅拌，在RT将0.95g(4.36mmol)的二-叔丁基二碳酸酯在2ml的甲醇中的溶液加入并将所述混合物搅拌6h。将所述混合物加入25ml的水，使用0.1N盐酸将所述混合物的pH调节到3并将所述混合物与乙酸乙酯一起摇动抽提2次。所述有机相合并，用硫酸镁干燥并在真空中浓缩到干燥。在高真空下将残余的固体纯化到恒重。

产率：0.75g(81％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.20min

MS(EI)：m/z＝641(M+H)⁺

在下面的表中列出的实施例45A-47A以类似于特定方法的方式从相应的原材料进行制备：

实施例48A

{(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]丁基}氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将300mg(0.82mmol)的N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸和171mg(1.06mmol)的叔丁基-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯溶解于6ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入204mg(1.06mmol)的EDC和33mg(0.25mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将溶液在真空中浓缩并用乙酸乙酯吸收残余物。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥。

产率：392mg(94％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.36min

MS(ESI)：m/z＝509(M+H)⁺

实施例49A

N⁵-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-鸟氨酰胺

在加入40mg的披钯活性炭(10％)后，将390mg(0.77mmol)的{(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)羰基]丁基}氨基甲酸苯甲酯(实施例48A)在50ml的乙醇中的溶液在RT在大气压下进行氢化4h。将所述混合物通过硅藻土过滤，并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩到干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：263mg(91％理论值)

MS(ESI)：m/z＝375(M+H)⁺；397(M+Na)⁺.

实施例50A

[(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(羟基甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯

在-10℃，91mg(0.90mmol)的4-甲基吗啉和98mg(0.90mmol)的氯甲酸乙酯加入300mg(0.90mmol)的N²，N⁵-双(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸在10ml的四氢呋喃中的溶液，并将所述混合物搅拌30min。在该温度，将1.81ml(1.81mmol)的1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液缓慢逐滴加入。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。在冰上冷却的同时，将0.1ml的水和0.15ml的4.5％氢氧化钠溶液小心加入，并将所述混合物在RT再搅拌3h。将所述混合物过滤并将滤液在真空中进行浓缩，所述残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，通过硫酸镁干燥并再次在真空中浓缩到干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：239mg(83％理论值)

MS(ESI)：m/z＝319(M+H)⁺；341(M+Na)⁺.

实施例51A

(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基甲烷磺酸酯

将103mg(0.90mmol)的甲磺酰氯和0.21ml(1.5mmol)的三乙胺加入240mg(0.75mmol)的[(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(羟基甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(实施例50A)在20ml的二氯甲烷中的溶液，并将所述混合物在RT搅拌16h。将所述混合物用二氯甲烷稀释并用0.1N盐酸洗涤两次。所述有机相通过硫酸镁进行干燥并在真空中浓缩以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：218mg(73％理论值)

MS(ESI)：m/z＝419(M+Na)⁺.

实施例52A

叔丁基-{(4S)-5-叠氮基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸酯

将36mg(0.55mmol)的叠氮化钠加入218mg(0.55mmol)的(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基甲烷磺酸酯(实施例51A)在15ml的二甲基甲酰胺中的溶液并将所述混合物在70℃搅拌12h。大部分溶剂在真空中蒸馏除去，并将所述残余物用乙酸乙酯稀释。所述混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤数次，通过硫酸镁干燥并在真空中浓缩以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：188mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝344(M+H)⁺.

实施例53A

{(4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯

在加入20mg的披钯活性炭(10％)后，将188mg(0.55mmol)的{(4S)-5-叠氮基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例52A)在乙醇中的溶液在RT在大气压下氢化12h。将所述混合物通过硅藻土过滤，并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩到干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：102mg(59％理论值)

MS(ESI)：m/z＝318(M+H)⁺；340(M+Na)⁺.

实施例54A

[2-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苯甲酯

以类似于实施例48A的方式，伴随加入110mg(0.57mmol)的EDC和18mg(0.13mmol)的HOBt，从在6ml的二甲基甲酰胺中的92mg(0.44mmol)的N-[(苄氧基)羰基]甘氨酸和181mg(0.57mmol)的{(4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)进行制备。所述产物通过制备RP-HPLC进行纯化(流动相水/乙腈梯度：90∶10→5∶95)。

产率：105mg(47％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.12min.

MS(ESI)：m/z＝509(M+H)⁺

实施例55A

{(4S)-5-[(氨基乙酰基)氨基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯

以类似于实施例49A的方式，从在50ml的乙醇中的105mg(0.21mmol)的[2-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]-氨基甲酸苯甲酯(实施例54A)，伴随加入11mg的披钯活性炭(10％)进行制备。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：64mg(83％理论值)

MS(ESI)：m/z＝375(M+H)⁺

实施例56A

{(1S)-1-[({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)羰基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基甲酸苯甲酯

以类似于实施例48A的方式，从在6ml的二甲基甲酰胺中的120mg(0.33mmol)的N⁵-(叔丁氧羰基)-N²-[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酸和136mg(0.43mmol)的{(4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)，伴随添加82mg(0.43mmol)的EDC和13mg(0.1mmol)的HOBt进行制备。通过制备RP-HPLC纯化产物(流动相水/乙腈梯度：90∶10→5∶95)。

产率：132mg(61％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.68min.

MS(ESI)：m/z＝666(M+H)⁺

实施例57A

[(4S)-4-氨基-5-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯

以类似于实施例49A的方式，从在50ml乙醇中的132mg(0.20mmol){(1S)-1-[({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)羰基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基甲酸苯甲酯(实施例56A)，伴随加入13mg的披钯活性炭(10％)进行制备。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝532(M+H)⁺

实施例58A

[(1S)-1-[(苄氧基)甲基]-2-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苯甲酯

以类似于实施例48A的方式，从在6ml的二甲基甲酰胺中的150mg(0.46mmol)的O-苯甲基-N-[(苄氧基)羰基]-L-丝氨酸和188mg(0.59mmol)的{(4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)，伴随加入114mg(0.57mmol)的EDC和18mg(0.13mmol)的HOBt进行制备。通过制备RP-HPLC纯化产物(流动相水/乙腈梯度：90∶10→5∶95)。

产率：129mg(45％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.81min.

MS(ESI)：m/z＝629(M+H)⁺

实施例59A

{(4S)-5-{[(2S)-2-氨基-3-羟基丙酰基]氨基}-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯

在加入13mg的披钯活性炭(10％)后，在RT在大气压下将128mg(0.77mmol)的[(1S)-1-[(苄氧基)甲基]-2-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苯甲酯(实施例58A)在50ml的乙醇中的溶液氢化48h。所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩到干燥。通过制备RP-HPLC纯化产物(流动相水/乙腈梯度：90∶10→5∶95)。

产率：22mg(27％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝1.43min

MS(ESI)：m/z＝405(M+H)⁺

实施例60A

[2-({(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}氨基)乙基]氨基甲酸苯甲酯

将549.7mg(1.446mmol)HATU和339.7mg(2.629 mmol)N，N-二异丙基乙胺加入500mg(1.31mmol)的(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸在25ml的无水DMF中的溶液。在RT搅拌15分钟后，加入333.5mg(1.446mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐。在RT搅拌所述反应混合物15h。接着，将所述溶剂进行浓缩并将所述残余物置于二氯甲烷中。所述有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化粗制产物。

产率556.6mg(44％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.41min

MS(ESI)：m/z＝557(M+H)⁺.

实施例61A

((1S)-4-氨基-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐

在0℃，将8ml的4M氯化氢-二噁烷溶液加入320mg(0.287mmol)的[2-({(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酰基}氨基)乙基]氨基甲酸苯甲酯(实施例60A)在2ml的二噁烷中的溶液。在RT1h后，将所述反应溶液在真空中浓缩，与二氯甲烷一起共蒸发数次并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝2.84min.

MS(ESI)：m/z＝457(M-HCl+H)⁺.

实施例62A

{2-[((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-{[N⁵-[(苄氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酰基]氨基}己酰基)氨基]乙基}氨基甲酸苯甲酯

将89.5mg(0.235mmol)的HATU和55.3mg(0.428mmol)的N，N-二异丙基乙胺加入78.4mg(0.214mmol)的N⁵-[(苄氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸在5ml的无水DMF中的溶液。在RT搅拌15分钟后，加入116mg(0.235mmol)的((1S)-4-氨基-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(实施例61A)在5ml无水DMF中的溶液。将所述反应混合物在RT搅拌15h。接着，将所述溶剂进行浓缩并将所述残余物置于二氯甲烷中。所述有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化粗制产物。

产率48mg(28％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.33min

MS(ESI)：m/z＝805(M+H)⁺.

实施例63A

((4S，10S)-4-氨基-10-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5，12，17-三氧代-19-苯基-18-氧杂-6，13，16-三氮杂nonadec-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐

在RT，将2.5ml的4M氯化氢-二噁烷溶液加入48mg(0.060mmol)的{2-[((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-{[N⁵-[(苄氧基)羰基]-N²-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酰基]氨基}己酰基)氨基]乙基}氨基甲酸苯甲酯(实施例62A)在1ml二噁烷中的溶液。4h后，在RT，将所述反应溶液在真空中浓缩，与二氯甲烷一起共蒸发数次，并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝1.69min

MS(ESI)：m/z＝705(M-HCl+H)⁺.

实施例64A

[(5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代庚基]氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将1g(2.54mmol)的(3S)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧羰基)氨基]庚烷羧酸，406mg(2.54mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯和0.96ml的三乙胺(6.85mmol)溶解于20ml的二甲基甲酰胺中。接着，在0℃(冰浴)，加入826mg(4.3mmol)的EDC和113mg(0.84mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。将所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液进行连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝2.21min.

MS(ESI)：m/z＝537(M+H)⁺

实施例65A

((1S)-5-氨基-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}戊基)氨基甲酸叔丁酯乙酸氢盐

将1.3g(2.42mmol)的[(5S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代庚基]氨基甲酸苯甲酯(实施例64A)溶解于100ml的冰乙酸/水混合物4/1中。将70mg的披钯活性炭(10％)加入其中，接着将所述混合物在大气压下氢化15h。将反应混合物通过预先洗涤的硅藻土过滤，并在旋转式汽化器上在真空中浓缩滤液。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

LC-MS(方法1)：R_t＝1.35min.

MS(ESI)：m/z＝403(M-HOAc+H)⁺

实施例66A

[(2S)-3-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-3-氧代丙烷-1，2-二基]双氨基甲酸苯甲基叔丁基酯

在氩气下，将0.127g(0.37mmol)的N-[(苄氧基)羰基]-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-L-丙氨酸和0.193g(0.49mmol)的{(4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)溶解于6ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入0.093g(0.49mmol)的EDC和0.015g(0.11mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体通过制备HPLC进行纯化(Kromasil，流动相乙腈/0.25％水性三氟乙酸5∶95→95∶5)。

产率：0.126g(53％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.65min.

MS(ESI)：m/z＝638(M+H)⁺

实施例67A

[(2S)-2-氨基-3-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯

将20mg披钯活性炭(10％)加入0.122g(0.19mmol)来自实施例66A的化合物在50ml乙醇中的混合物，并接着将所述混合物在大气压下氢化4h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空中进行浓缩，在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝504(M+H)⁺

实施例68A

{(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]丁基}氨基甲酸苯甲酯

将836.5mg(2.2mmol)的HATU和517.0mg(4mmol)的N，N-二异丙基乙胺加入760.9mg(2mmol)的(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸在25ml无水DMF中的溶液。在RT搅拌15分钟后，加入352.5mg(2.2mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。将所述反应混合物在RT搅拌15h。接着，将溶剂进行浓缩并将所述残余物置于二氯甲烷中。所述有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩。通过制备HPLC纯化粗制产物。

产率400mg(38％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.33min

MS(EI)：m/z＝523(M+H)⁺.

实施例69A

[(4S)-4-氨基-6-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯

将400mg(0.765mmol)的{(1S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]丁基}氨基甲酸苯甲酯(实施例68A)溶解于50ml的乙醇。将80mg的披钯活性炭(10％)加入其中，并接着将所述混合物在大气压下氢化15h。将所述反应混合物通过预先洗涤的硅藻土过滤，在旋转式汽化器上在真空中浓缩滤液。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

LC-MS(方法3)：R_t＝1.42min

MS(ESI)：m/z＝389(M+H)⁺.

实施例70A

((1S，4S)-1，4-双{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-13，13-二甲基-2，6，11-三氧代-12-氧杂-3，7，10-三氮杂十四-1-基)氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将72mg(0.197mmol)的N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸和100mg(0.26mmol)来自实施例69A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入49mg(0.26mmol)的EDC和8mg(0.059mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。残余的固体在高真空下干燥。

产率121mg(83％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.24min

MS(ESI)：m/z＝737(M+H)⁺.

实施例71A

[(4S)-4-({(2S)-2-氨基-5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酰基}氨基)-6-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯

将120mg(0.16mmol)来自实施例70A的化合物溶解于10ml的乙醇。将15mg的披钯活性炭(10％)加入其中，并接着将所述混合物在大气压下氢化15h。所述反应混合物通过预先洗涤的硅藻土过滤，滤液在旋转式汽化器上在真空中浓缩。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝603(M+H)⁺.

实施例72A

[(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将100mg(0.26mmol)的(3S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸和55mg(0.34mmol)的叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯溶解于6ml的二甲基甲酰胺中。接着，在0℃(冰浴)，加入66mg(0.34mmol)的EDC和11mg(0.08mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。残余的固体在高真空下干燥。

产率：71mg(51％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.43min

MS(ESI)：m/z＝523(M+H)⁺

实施例73A

{(1S)-4-氨基-1-[2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]丁基}氨基甲酸叔丁酯

在加入15mg的披钯活性炭(10％)后，在RT在大气压下将71mg(0.135mmol)来自实施例72A的化合物在10ml乙醇中的溶液氢化12h。所述混合物通过硅藻土过滤，所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝389(M+H)⁺.

实施例74A

((1S，7S)-7-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-16，16-二甲基-2，9，14-三氧代-15-氧杂-3，10，13-三氮杂十七-1-基)氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将40mg(0.11mmol)的N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸和55mg(0.14mmol)来自实施例73A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入27mg(0.14mmol)的EDC和4.4mg(0.033mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。所述溶液在真空中浓缩，残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。残余的固体在高真空下干燥。

产率：72mg(89％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.2min

MS(ESI)：m/z＝737(M+H)⁺

实施例75A

{(4S，10S)-4-氨基-10-[(叔丁氧羰基)氨基]-19，19-二甲基-5，12，17-三氧代-18-氧杂-6，13，16-三氮杂二十-1-基}氨基甲酸叔丁酯

在RT在大气压下，在加入10mg的披钯活性炭(10％)后，将72mg(0.097mmol)来自实施例74A的化合物在10ml乙醇中的溶液氢化，12h。将所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中浓缩以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝603(M+H)⁺.

实施例76A

{(4S)-6-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氧代己基}氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将0.1g(0.263mmol)的(3S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧羰基)氨基]己烷羧酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1477-1482)和0.108g(0.342mmol)的{(4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)溶解于6ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入0.066g(0.342mmol)的EDC和0.011g(0.079mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥到恒重。

产率：0.127g(71％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.36min

MS(ESI)：m/z＝680(M+H)⁺

实施例77A

{(1S)-4-氨基-1-[2-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]丁基}氨基甲酸叔丁酯

将20mg的披钯活性炭(10％)加入0.127g(0.19mmol)来自实施例76A的化合物在10ml的乙醇中的混合物，并接着将所述混合物在大气压下氢化12h。将所述反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空中进行浓缩并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝546(M+H)⁺

实施例78A

((1S，7S，12S)-7，12-双[(叔丁氧羰基)氨基]-1-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-19，19-二甲基-2，9，17-三氧代-18-氧杂-3，10，16-三氮杂二十-1-基)氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将44mg(0.12mmol)的N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸和85mg(0.16mmol)来自实施例77A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入30mg(0.16mmol)的EDC和4.9mg(0.036mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥。

产率：91mg(85％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.35min.

MS(ESI)：m/z＝894(M+H)⁺

实施例79A

{(4S，10S，15S)-4-氨基-10，15-双[(叔丁氧羰基)氨基]-22，22-二甲基-5，12，20-三氧代-21-氧杂-6，13，19-三氮杂二十三-1-基}氨基甲酸叔丁酯

在加入10mg的披钯活性炭(10％)后，在RT在大气压下，将91mg(0.10mmol)来自实施例78A的化合物在10ml的乙醇中的溶液氢化12h。所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩以干燥。不经过进一步纯化，使所述产物进行反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝760(M+H)⁺.

实施例80A

{(1S)-1-[2-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-2-氧代乙基]-4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁基}氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将0.1g(0.26mmol)的(3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6-[(叔丁氧羰基)氨基]己酸(J.Med.Chem.2002，45，4246-4253)和0.11g(0.34mmol)的{(4S)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)溶解于6ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入0.065g(0.34mmol)的EDC和0.011g(0.079mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥到恒重。

产率：0.146g(82％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.5min

MS(ESI)：m/z＝680(M+H)⁺

实施例81A

[(4S)-4-氨基-6-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-6-氧代己基]氨基甲酸叔丁酯

将22mg的披钯活性炭(10％)加入0.146g(0.22mmol)来自实施例80A的化合物在10ml乙醇中的混合物，并接着将所述混合物在大气压下氢化12h。所述反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液在真空中进行浓缩并在高真空下进行干燥。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝546(M+H)⁺

实施例82A

((1S，4S，9S)-9-[(叔丁氧羰基)氨基]-1，4-双{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-16，16-二甲基-2，6，14-三氧代-15-氧杂-3，7，13-三氮杂十七-1-基)氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将40mg(0.11mmol)的N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-(叔丁氧羰基)-L-鸟氨酸和77mg(0.14mmol)来自实施例81A的化合物溶解于8ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入27mg(0.14mmol)的EDC和4.4mg(0.032mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥。

产率：78mg(81％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝2.43min

MS(ESI)：m/z＝894(M+H)⁺

实施例83A

((1S，6S，9S)-9-氨基-1，6-双{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-16，16-二甲基-4，8，14-三氧代-15-氧杂-3，7，13-三氮杂十七-1-基)氨基甲酸叔丁酯

在加入10mg的披钯活性炭(10％)后，在RT在大气压下将78mg(0.088mmol)来自实施例82A的化合物在10ml的乙醇中的溶液氢化12h。所述混合物通过硅藻土过滤并将所述残余物用乙醇洗涤。将滤液在真空中进行浓缩以干燥。在不进一步纯化下使得产物反应。

产率：quant.

MS(ESI)：m/z＝760(M+H)⁺.

实施例84A

N⁵-[N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-(叔丁氧羰基)-D-鸟氨酰基]-N²-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-鸟氨酰胺

在氩气下，将286mg(0.78mmol)的N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-(叔丁氧羰基)-D-鸟氨酸和439mg(1.17mmol)来自实施例104A的化合物溶解于16ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入255mg(1.33mmol)的EDC和106mg(0.78mmol)的HOBt。所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌48h。将所述溶液在真空中浓缩，将所述残余物置于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液，0.1N盐酸和水洗涤。将合并的有机相在真空中浓缩并将以这种方式获得的固体在不经纯化下，进一步反应。

产率：0.58g(quant.)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.59min.

MS(ESI)：m/z＝723(M+H)⁺

实施例85A

N⁵-[N⁵-(叔丁氧羰基)-D-鸟氨酰基]-N²-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-鸟氨酰胺

将0.58g(0.80mmol)来自实施例84A的化合物溶解于27ml的乙醇，并加入0.06g(0.06mmol)的Pd/C。将所述混合物在大气压下氢化12h并通过硅藻土过滤，将滤液在真空中进行浓缩。如此获得的固体在不进一步纯化下反应。

产率：0.47g(97％理论值)

LC-MS(方法1)：R_t＝1.61min.

MS(ESI)：m/z＝589(M+H)⁺

实施例86A

[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸苯甲酯

在氩气下，将0.50g(0.96mmol)的3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸-N-环己基环己胺(1∶1)和0.154g(0.96mmol)的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯溶解于10ml的二甲基甲酰胺和0.5ml的三乙胺中。接着，在0℃(冰浴)，加入0.314g(1.64mmol)的EDC和0.043g(0.32mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物置于乙酸乙酯中。将所述有机相用饱和的碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并接着在真空中浓缩。将残余的固体在高真空下干燥到恒重。

产率：0.41g(88％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.17min

MS(ESI)：m/z＝481(M+H)⁺

实施例87A

3-氨基-N²-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-丙氨酰胺乙酸氢盐

将50mg的披钯活性炭(10％)加至0.41g(0.847mmol)的来自实施例86A的化合物在80ml的乙酸/乙醇/水(4∶1∶1)中的混合物，并然后将混合物在大气压下氢化12h。将反应混合物过滤通过硅藻土，将滤液在真空中浓缩并在高真空下干燥。粗产物在不进一步纯化下反应。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝1.09min

MS(ESI)：m/z＝347(M-HOAc+H)⁺

实施例88A

N⁵-{N-[(苄氧基)羰基]甘氨酰基}-N²-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-鸟氨酰胺

在氩气下，将300mg(1.43mmol)的N-[(苄氧基)羰基]甘氨酸和830mg(2.15mmol)的来自实施例104A的化合物溶解在28ml的二甲基甲酰胺中。然后，在0℃(冰浴)下，加入467mg(2.44mmol)的EDC和194mg(1.43mmol)的HOBt。将混合物缓慢升温至RT并在RT下搅拌48h。真空浓缩溶液并将残余物置入二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液，0.1N盐酸和水洗涤。将合并的有机相真空浓缩，将如此获得的固体在不进一步纯化下反应。

产率：quant.

LC-MS(方法2)：R_t＝1.98min.

MS(ESI)：m/z＝566(M+H)⁺

实施例89A

N⁵-甘氨酰基-N²-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-鸟氨酰胺

将1.03g(1.82mmol)来自实施例88A的化合物溶解于60ml的乙醇，并加入100mg(0.09mmol)的Pd/C(10％)。所述混合物在大气压下氢化过夜，并通过硅藻土过滤，将滤液在真空中进行浓缩。如此获得的固体在不进一步纯化下反应。

产率：693mg(84％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝1.41min.

MS(ESI)：m/z＝432(M+H)⁺

实施例90A

苯甲基叔丁基-[5-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-5-氧代戊烷-1，3-二基]双氨基甲酸酯

在氩气下，将0.146g(0.40mmol)的3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊酸(Bioorg.Med.Chem.2003，13，241-246)和0.164g(0.52mmol)的{(45)-5-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例53A)溶解在8ml的二甲基甲酰胺中。然后，在0℃(冰浴)下，加入0.10g(0.52mmol)的EDC和0.009g(0.12mmol)的HOBt。将混合物缓慢升温至RT并在RT下搅拌12h。真空浓缩溶液并将残余物置入乙酸乙酯中。将有机相连续用饱和碳酸氢钠和氯化钠溶液连续洗涤，通过硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余的固体在高真空下干燥至恒重。

产率：0.232g，(87％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.73min

MS(ESI)：m/z＝666(M+H)⁺

实施例91A

[3-氨基-5-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯

将35mg的披钯活性炭(10％)加至0.232g(0.35mmol)的来自实施例90A的化合物在10ml的乙醇中的混合物，并然后将混合物在大气压下氢化12h。将反应混合物过滤通过硅藻土，将滤液在真空中浓缩并在高真空下干燥。粗制产物在不进一步纯化下反应。

产率：0.175g(94％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝1.8min

MS(ESI)：m/z＝532(M+H)⁺

类似于上面详述的实施例50A的方法，从相应的起始化合物制备下表中列出的实施例92A和93A：

实施例94A

[(1S)-2-氨基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸苯甲酯盐酸盐

将269mg(0.83mmol)的[(2S)-3-羟基丙-1，2-二基]双氨基甲酸苄基叔丁基酯(实施例93A)和5ml的4M氯化氢-二噁烷溶液的混合物在RT下搅拌2h。将反应溶液浓缩，与二氯甲烷共蒸发数次并在高真空下干燥。粗制产物在不进一步纯化下反应。

产率：212mg(98％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝0.55min

MS(ESI)：m/z＝225(M-HCl+H)⁺.

类似于上面详述的实施例48A的方法，从相应的原材料制备下表中列出的实施例95A和102A：

类似于上面详述的实施例49A的方法，从相应的原材料制备下表中的实施例103A-111A：

实施例112A

(2-{[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯

将50mg(0.05mmol)的(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]-二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸(实施例46A)和34mg(0.09mmol)的N²-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-鸟氨酰胺(实施例104A)溶解于2.5ml的DMF并冷却到0℃。加入15mg(0.08mmol)的EDC和6mg(0.05mmol)的HOBt，并将所述混合物在室温搅拌12h。将所述反应混合物在旋转式汽化器上在真空中浓缩。在不经过进一步纯化的情况下，使粗制产物反应。

产率：215mg(88％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.70min

MS(ESI)：m/z＝1011(M+H)⁺

实施例113A

[(4S)-5-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-4-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯

将29mg(0.05mmol)的(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]-二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸(实施例44A)和24mg(0.05mmol)的[(4S)-4-氨基-5-({(2S)-2，5-双[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}氨基)-5-氧代戊基]氨基甲酸叔丁酯(实施例57A)溶解于2.0ml DMF并冷却到0℃。加入15mg(0.08mmol)的EDC和6mg(0.05mmol)的HOBt并将所述混合物在室温搅拌12h。在真空中将所述反应混合物在旋转式汽化器浓缩并通过在Sephadex-LH20(流动相：甲醇/乙酸0.25％)上进行色谱法进行纯化。

产率：53mg(54％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.68min

MS(ESI)：m/z＝1154(M+H)⁺

实施例114A

(2-{[(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-7-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)庚酰基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯

将40mg(0.06mmol)的(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸(实施例46A)和46mg(0.08mmol)的{(1S)-5-氨基-1-[2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(实施例65A)溶解于2.0ml的DMF并冷却到0℃。加入15mg(0.08mmol)的EDC，3mg(0.02mmol)的HOBt和0.01ml(0.08mmol)的三乙胺并将所述混合物在室温搅拌12h。将所述反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓缩并通过制备HPLC进行纯化。

产率：6mg(9％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.47min

MS(ESI)：m/z＝1039(M+H)⁺

实施例115A

((1S)-4-{[(2S)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯

将65mg(0.06mmol)的(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]-二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸(实施例46A)和120mg(0.13mmol)的((5S，11S)-5-氨基-11-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6，13，18-三氧代-20-苯基-19-氧杂-7，14，17-三氮杂二十-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(实施例63A)溶解于3.0ml的DMF并冷却到0℃。加入25mg(0.13mmol)的EDC，4mg(0.03mmol)的HOBt和0.02ml(0.13mmol)的三乙胺并将所述混合物在室温搅拌12h。所述反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓缩并通过制备HPLC进行纯化。

产率：50mg(25％理论值).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.92min

MS(ESI)：m/z＝1341(M+H)⁺

实施例116A

{3-[(8S，11S，14S)-8-[({(1S)-4-氨基-1-[({(4S)-4-氨基-6-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氧代己基}氨基)羰基]丁基}氨基)羰基]-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯三(氢三氟乙酸酯)

将49mg(0.04mmol)的((1S)-4-{[(2S)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}-1-{2-[(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基甲酸苯甲酯(实施例115A)溶解于10ml的冰乙酸/水(4∶1)，加入5mg的Pd/C(10％)，并在大气压和氢压下将所述混合物氢化12h。进行吸滤，将所述反应混合物在真空中浓缩，并通过制备HPLC进行纯化(Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm；流动相乙腈/0.2％水性三氟乙酸5∶95→95∶5)。

产率：9mg(19％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝1.45min

MS(ESI)：m/z＝939(M+H)⁺

实施例117A

(2-{[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基}-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)戊酰基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯

在氩气下，将50mg(0.076mmol)来自实施例43A的化合物和37mg(0.1mmol)的N²-(叔丁氧羰基)-N-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-L-鸟氨酰胺(实施例104A)溶解于2ml的二甲基甲酰胺。接着，在0℃(冰浴)，加入19mg(0.1mmol)的EDC和3.1mg(0.023mmol)的HOBt。将所述混合物缓慢加温到RT并在RT搅拌12h。将所述溶液在真空中浓缩并将所述残余物用水搅拌。通过吸滤收集残余的固体并通过制备HPLC进行纯化。

产率：6mg(7％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.49min

MS(ESI)：m/z＝1013(M+H)⁺

实施例118A

二叔丁基(5-{[(3S)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)己酰基]氨基}戊烷-1，4-二基)双氨基甲酸酯

将30.7mg(0.046mmol)的(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-羧酸(实施例45A)和30mg(0.055mmol)来自实施例81A的化合物溶解于2.0ml的DMF并冷却到0℃。将11.4mg(0.06mmol)的EDC和2mg(0.015mmol)的HOBt加入并将所述混合物在室温搅拌12h。所述反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓缩并通过在Sephadex-LH20(流动相：甲醇/乙酸0.25％)上的色谱法进行纯化。

产率：13mg(24％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.84min

MS(ESI)：m/z＝1198(M+H)⁺

在下面的表中列出的实施例119A的制备类似于实施例112A的方法。

在下面的表中列出的实施例120A-126A以类似于实施例117A的方法进行制备。

在下面的表中列出的实施例127A-149A以类似于实施例113A的方法进行制备。

在下面的表中列出的实施例150A-187A以类似于实施例48A的方法从适合的原材料进行制备。

在下面的表中列出的实施例188A到224A以类似于实施例49A的方法从相应的原材料进行制备。

实施例225A

((4S)-5-[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-氧代戊基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐

在0℃，将6.8ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入0.263g(0.46mmol)来自实施例187A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在室温2h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：0.205g(88％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝1.47min

MS(EI)：m/z＝473(M-HCl+H)⁺

实施例226A

苯甲基[(1S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-({[3-({[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-11-{(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙基}-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}氨基)-2-羟基丙基]氨基}羰基)丁基]氨基甲酸酯

将25mg(0.037mmol)的来自实施例45A的化合物溶解于1.0ml DMF并冷却到0℃。将21mg(0.041mmol)的PyBOP和15mg(0.11mmol)的二异丙胺加入。在30min后，加入24.7mg(0.048mmol)来自实施例225A的化合物并将所述混合物在室温搅拌12h。将反应混合物在真空中在旋转式汽化器上浓缩并通过在Sephadex-LH20上进行色谱法来纯化(流动相：甲醇/乙酸0.25％)。

产率：12.7mg(30％理论值)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.61min

MS(ESI)：m/z＝1125(M+H)⁺

实施例227A

叔丁基{(2R)-3-[(8S，11S，14S)-14-[(叔丁氧羰基)氨基]-17-羟基-8-({[2-羟基-3-(L-鸟氨酰基氨基)丙基]氨基}羰基)-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-11-基]-2-羟基丙基}氨基甲酸酯

将12.7mg(0.011mmol)来自实施例226A的化合物溶解于5ml乙醇，加入5mg的Pd/C(10％)并将所述混合物在大气压和氢压下氢化12h。进行吸滤，并将反应混合物在真空中浓缩，不经进一步纯化将粗制产物用在下一个步骤中。

产率：11mg(95％理论值)

LC-MS(方法2)：R_t＝1.26min

MS(ESI)：m/z＝857(M+H)⁺

在下面的表中列出的实施例228A和229A以类似于实施例112A的方法进行制备。

类似于实施例117A的方法，制备在下面的表中列出的实施例230A到254A。

类似于实施例113A的方法，制备在下面的表中列出的实施例255A到281A。

示范性实施方案

实施例1

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-((1S)-4-氨基-1-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}丁基)-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]-二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐

在0℃，将0.084ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入5.7mg(0.006mmol)的来自实施例120A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT在2h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：3.3mg(77％理论值)

MS(ESI)：m/z＝612(M-4HCl+H)⁺.

实施例2

(8S，11S，14S)-14-氨基-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-(2-{[(2S)-2，5-二氨基-戊基]氨基}-2-氧代乙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐

在0℃，将0.062ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入4.2mg(0.004mmol)来自实施例121A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：2mg(64％理论值)

MS(ESI)：m/z＝613(M-4HCl+H)⁺.

实施例3

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-({[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}羰基)-丁基]-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.4ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入22.8mg(0.02mmol)的来自实施例113A的化合物在1ml二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：15.3mg(93％理论值)

MS(ESI)：m/z＝654(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.55-1.95(m，12H)，2.8-3.2(m，9H)，3.3-3.7(m，4H)，4.29(m_c，1H)，4.47(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.16(d，1H)，7.31(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例4

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-({[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}羰基)-丁基]-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五(三氟乙酸氢盐)

通过制备HPLC(Reprosil ODS-A，流动相乙腈/0.2％水性三氟乙酸5∶95→95∶5)将作为四盐酸盐的实施例3转化为四(三氟乙酸氢盐)。

LC-MS(方法10)：R_t＝2.21min

MS(ESI)：m/z＝654(M-5TFA+H)⁺.

实施例5

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-{(4S)-4-氨基-5-[(2-氨基乙基)氨基]-5-氧代戊基}-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]-二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐

在0℃，将0.27ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入4.6mg(0.005mmol)来自实施例117A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：3.4mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝613(M-4HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.47-1.67(m，2H)，1.75-2.09(m，4H)，2.89(m_c，1H)，2.95-3.25(m，7H)，3.3(m_c，1H)，3.4(m_c，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.86(m_c，1H)，3.98(m_c，1H)，4.44(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.16(d，1H)，7.31(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例6

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-({[(5S)-5-氨基-6-羟基己基]氨基}羰基)丁基]-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐

在0℃，将0.87ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入62mg(0.058mmol)来自实施例128A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：46mg(97％理论值)

LC-MS(方法10)：R_t＝1.84min

MS(ESI)：m/z＝669(M-4HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.25-1.95(m，14H)，2.9-3.3(m，10H)，3.5-3.8(m，3H)，4.19(m_c，1H)，4.46(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.16(d，1H)，7.31(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例7

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-((1S)-1-(氨基甲基)-2-{[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}-2-氧代乙基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.94ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入70mg(0.062mmol)的来自实施例129A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：50mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝626(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.55-1.95(m，8H)，2.9-3.2(m，6H)，3.26(m_c，1H)，3.3-3.7(m，7H)，4.47(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.16(d，1H)，7.31(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例8

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-((1S)-4-氨基-1-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基}丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺四盐酸盐

在0℃，将0.181ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入12mg(0.012mmol)来自实施例130A的化合物在1ml二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。.

产率：8.8mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝597(M-4HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.55-1.95(m，8H)，2.9-3.2(m，8H)，3.4-3.7(m，4H)，4.25(m_c，1H)，4.46(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.32(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例9

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-((1S)-4-氨基-1-{[((1S)-4-氨基-1-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基]羰基}丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.29ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入24mg(0.02mmol)来自实施例133A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：17.5mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝725(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.45-2.0(m，12H)，2.36(m_c，1H)，2.9-3.2(m，11H)，3.4-3.7(m，4H)，4.1-4.25(m，2H)，4.47(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.98(s，1H)，7.17(d，1H)，7.32(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例10

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-((1S)-4-氨基-1-{[((1S)-4-氨基-1-{2-[(2-氨基乙基)氨基]-2-氧代乙基}丁基)氨基]羰基}丁基)-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.16ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入13mg(0.01mmol)来自实施例134A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：9.5mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝741(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.4-2.05(m，10H)，2.37(m_c，1H)，2.53(m_c，1H)，2.8-3.2(m，10H)，3.3-3.7(m，3H)，3.86(m_c，1H)，4.1-4.21(m，2H)，4.44(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.18(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例11

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-{(1S)-4-氨基-1-[({(4S)-4-氨基-6-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氧代己基}氨基)羰基]丁基}-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.29ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入24mg(0.02mmol)来自实施例135A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：17.5mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝741(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.45-2.05(m，10H)，2.55(m_c，1H)，2.68(m_c，1H)，2.8-3.2(m，10H)，3.3-3.7(m，4H)，3.86(m_c，1H)，4.21(m_c，2H)，4.44(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.33(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例12

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-{(1S)-4-氨基-1-[({(4S)-4-氨基-6-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氧代己基}氨基)羰基]丁基}-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.26ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入21mg(0.017mmol)来自实施例136A的化合物在1ml二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：15mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝716(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.45-1.95(m，12H)，2.55(m_c，1H)，2.68(m_c，1H)，2.9-3.2(m，10H)，3.42(m_c，2H)，3.5-3.7(m，3H)，4.2(m_c，1H)，4.46(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.98(s，1H)，7.17(d，1H)，7.32(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例13

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-({[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}羰基)-丁基]-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.256ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入20mg(0.017mmol)来自实施例137A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：13.5mg(93％理论值)

MS(ESI)：m/z＝670(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.5-2.05(m，10H)，2.8-3.2(m，8H)，3.3-3.7(m，5H)，3.86(m_c，1H)，4.30(m_c，1H)，4.44(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.33(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例14

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-((1S)-4-氨基-1-{[((4S)-4-氨基-6-{[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}-6-氧代己基)氨基]羰基}丁基)-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐

在0℃，将0.31ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入29mg(0.021mmol)来自实施例138A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：16.5mg(78％理论值)

MS(ESI)：m/z＝798(M-6HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.45-2.05(m，14H)，2.50(m_c，1H)，2.72(m_c，1H)，2.8-3.7(m，15H)，3.89(m_c，1H)，4.23(m_c，1H)，4.46(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.33(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例15

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-((1S)-4-氨基-1-{[((4S)-4-氨基-6-{[(2S)-2，5-二氨基戊基]-氨基}-6-氧代己基)氨基]羰基}丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐

在0℃，将0.31ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入29mg(0.021mmol)来自实施例139A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：16.5mg(78％理论值)

MS(ESI)：m/z＝782(M-6HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.45-1.95(m，16H)，2.60(m_c，1H)，2.83(m_c，1H)，2.9-3.3(m，10H)，3.3-3.75(m，6H)，4.24(m_c，1H)，4.49(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.33(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例16

(8S，11S,14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-({[(1S)-4-氨基-1-(2-{[(2S)-2，5-二氨基-戊基]-氨基}-2-氧代乙基)丁基]氨基}羰基)丁基]-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐

在0℃，将0.3ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入28mg(0.02mmol)来自实施例140A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：20mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝782(M-6HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.4-1.9(m，16H)，2.4(m_c，1H)，2.54(m_c，1H)，2.85-3.2(m，11H)，3.29(m_c，1H)，3.39(m_c，1H)，3.45-3.65(m，2H)，4.1-4.25(m，2H)，4.47(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.33(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例17

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-({[(1S)-4-氨基-1-(2-{[(2S)-2，5-二氨基-戊基]-氨基}-2-氧代乙基)丁基]氨基}羰基)丁基]-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺六盐酸盐

在0℃，0.39ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入36mg(0.026mmol)来自实施例141A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。  在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：26mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝798(M-6HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.4-2.05(m，14H)，2.41(m_c，1H)，2.54(m_c，1H)，2.85-3.2(m，11H)，3.29(m_c，1H)，3.39(m_c，1H)，3.45-3.65(m，2H)，3.85(m_c，1H)，4.1-4.25(m，2H)，4.45(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.95(d，1H)，7.0(s，1H)，7.17(d，1H)，7.29-7.6(m，4H).

实施例18

N⁵-(N²-{[(8S，11S，14S)-14-氨基-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-基]羰基}-L-鸟氨酰基)-N-(2-氨基乙基)-L-鸟氨酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.58ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入47mg(0.039mmol)来自实施例142A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：34mg(99％理论值)

MS(ESI)：m/z＝711(M-5HCl+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.45-1.95(m，12H)，2.9-3.25(m，10H)，3.38(m_c，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.96(m_c，1H)，4.26(m_c，1H)，4.47(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，7.17(d，1H)，7.33(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(m，2H).

实施例19

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-(2-{[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}-2-氧代乙基)丁基]-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五(三氟乙酸氢盐)

在0℃，将0.19ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入15mg(0.013mmol)来自实施例143A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。通过制备HPLC(Reprosil ODS-A，流动相乙腈/0.2％水性三氟乙酸5∶95→95∶5)将粗制产物转化为四(三氟乙酸氢盐)。

产率：5.4mg(34％理论值)

MS(ESI)：m/z＝668(M-5TFA+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.4-1.9(m，12H)，2.39(m_c，1H)，2.57(m_c，1H)，2.83-3.17(m，9H)，3.32(m_c，1H)，3.41(m_c，1H)，3.5-3.7(m，2H)，4.21(m_c，1H)，4.46(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.94(d，1H)，6.98(s，1H)，7.11(d，1H)，7.32(s，1H)，7.35(t，1H)，7.44-7.55(m，2H).

实施例20

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-(1-(2-氨基乙基)-3-{[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}-3-氧代丙基)-11-(3-氨基丙基)-17-羟基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环-[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五(三氟乙酸氢盐)

在0℃，将0.19ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入14.8mg(0.013mmol)来自实施例144A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。通过制备HPLC(Reprosil ODS-A，流动相乙腈/0.2％水性三氟乙酸5∶95→95∶5)将粗制产物转化为四(三氟乙酸氢盐)。

产率：8.9mg(57％理论值)

MS(ESI)：m/z＝654(M-5TFA+H)⁺.

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ＝1.5-2.0(m，10H)，2.4-2.65(m，2H)，2.85-3.2(m，9H)，3.25-3.47(m，2H)，3.53-3.68(m，2H)，4.27(m_c，1H)，4.46(m_c，1H)，4.7-4.9(m，2H，在D₂O下)，6.9-7.0(m，2H)，7.05-7.15(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.42-7.52(m，2H).

实施例21

(8S，11S，14S)-14-氨基-N-[(1S)-4-氨基-1-(2-{[(2S)-2，5-二氨基戊基]氨基}-2-氧代乙基)丁基]-11-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-17-羟基-9-甲基-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[14.3.1.1^2，6]二十一-1(20)，2(21)，3，5，16，18-己烯-8-甲酰胺五盐酸盐

在0℃，将0.161ml的4N氯化氢-二噁烷溶液加入12.9mg(0.011mmol)来自实施例118A的化合物在1ml的二噁烷中的溶液。在RT上3h后，将反应溶液在真空中浓缩并与二氯甲烷一起共蒸发数次。在高真空下将残余的固体干燥到恒重。

产率：9mg(95％理论值)

MS(ESI)：m/z＝698(M-5HCl+H)⁺.

以类似于实施例1的方法，按照各自的分离方法，将在下面表中列举的实施例作为盐酸盐或氢(三氟乙酸盐)盐进行制备。

以类似于实施例1的方法，按照各自的分离方法，将在下面表中列举的实施例39-93作为盐酸盐或氢(三氟乙酸盐)盐进行制备。

评估生理学活性

所用缩略语：

AMP        腺苷一磷酸

ATP        腺苷三磷酸

BHI培养基  脑心浸液培养基

CoA        辅酶A

DMSO       二甲亚砜

DTT        二硫苏糖醇

EDTA       乙二胺四乙酸

KCl        氯化钾

KH₂PO₄     磷酸二氢钾

MgSO₄      硫酸镁

MIC        最低抑制浓度

MTP        微量滴定板

NaCl       氯化钠

Na₂HPO₄    磷酸氢二钠

NH₄Cl      氯化铵

NTP        核苷酸三磷酸盐

PBS        磷酸盐缓冲盐水

PCR        聚合酶链式反应

PEG        聚乙二醇

PEP        磷酸烯醇丙酮酸

Tr是       三[羟基甲基]氨基甲烷

本发明化合物的体外效果可以在下列测定中显示：

使用大肠杆菌提取物的体外转录-翻译

为了制备S30提取物，收获对数期生长的大肠杆菌MRE600(M.Müller；Freiburg University)，洗涤并如关于体外转录-翻译测定(Müller，M.和Blobel，G.Proc Natl Acad Sci USA(1984)81，pp.7421-7425)所述使用。

每50μl的反应混合物，另外将1μl的cAMP(11.25mg/ml)加入反应混合物以进行体外转录-翻译测定。测定混合物总计105μl，含有5μl在5％DMSO中提供的待检测的物质。将1μg质粒pBESTluc(Promega，Germany)/100μl混合物用作转录模板。在30℃下温育60分钟后，加入50μl的荧光素溶液(20mM tricine，2.67mM MgSO₄，0.1mM EDTA，33.3mM DTT pH7.8，270μM CoA，470μM荧光素，530μM ATP)，将产生的生物发光在光度计上测量1分钟。导致荧火虫荧光素酶的翻译50％抑制的抑制剂的浓度被称为IC₅₀。

使用金黄色葡萄球菌提取物的体外转录-翻译

构建金黄色葡萄球菌荧光素酶报道质粒

为了构建可以用于金黄色葡萄球菌的体外转录-翻译测定的报道质粒，使用质粒pBESTluc(Promega Corporation，USA)。在荧火虫荧光素酶之前的存在于该质粒中的大肠杆菌tac启动子被具有相应的来自金黄色葡萄球菌的Shine-Dalgarno序列的capA1启动子替换。为此使用引物CAPFor5’-CGGCCAAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAAAATATACAGGGGATTATATATAATGGAAAACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA-3’和CAPRev5’-GTCATCGTCGGGAAGACCTG-3’。引物CAPFor含有capA1启动子，核糖体结合位点和荧光素酶基因的5’区域。在使用pBESTluc作为模板的PCR后，可以分离PCR产物，其含有具有融合capA1启动子的荧火虫荧光素酶。在用ClaI和HindIII限制酶切后，将这连接到同样用ClaI和HindIII消化的载体pBESTluc中。获得的质粒pla能够在大肠杆菌中复制并且可以用作金黄色葡萄球菌的体外转录-翻译测定中的模板。

制备金黄色葡萄球菌的S30提取物

将6升的BHI培养基与250ml的金黄色葡萄球菌菌株的过夜培养物温育，并使得在37℃下生长直至OD600nm为2-4。通过离心收集细胞并在500ml的冷缓冲液A(10mM Tr是乙酸盐，pH8.0，14mM乙酸镁，1mMDTT，1M KCl)中洗涤。在再次离心后，将细胞在250ml的含有50mM KCl的冷缓冲液A中洗涤，将获得的沉淀在-20℃下冷冻60分钟。将沉淀在冰上解冻30至60min并置入缓冲液B(10mM Tr是乙酸盐，pH8.0，20mM乙酸镁，1mM DTT，50mM KCl)中直至总体积为99ml。将在缓冲液B中的1.5ml份的溶葡萄球菌素(0.8mg/ml)引入3个预冷却的离心杯中并各自与33ml的细胞悬浮液混合。样品在37℃下温育，偶尔振荡，45至60min，之后加入150μl的0.5M DTT溶液。将裂解的细胞在30 000×g和4℃下离心30分钟。将细胞沉淀置入缓冲液B中，然后在相同条件下再次离心，合并收集的上清液。将上清液在相同条件下再次离心，将0.25体积的缓冲液C(670mM Tr是乙酸盐，pH8.0，20mM乙酸镁，7mM Na₃磷酸烯醇丙酮酸，7mM DTT，5.5mM ATP，70μM氨基酸(完全来自Promega)，75μ的丙酮酸激酶(Sigma，德国))/ml加至上清液的上部2/3。将样品在37℃下温育30分钟。将上清液在具有3500Da截止值的渗析管中对21的渗析缓冲液(10mM Tr是乙酸盐，pH8.0，14mM乙酸镁，1mMDTT，60mM乙酸钾)4℃渗析过夜，更换缓冲液1次。通过在4℃下用冷PEG 8000粉末(Sigma，Germany)覆盖渗析管，将渗析液浓缩至蛋白浓度约为10mg/ml。S30提取物可以以等分试样保存在-70℃。

在金黄色葡萄球菌的体外转录-翻译测定中测定IC₅₀

化合物对蛋白质的生物合成的抑制可以在体外转录-翻译测定中显示。该测定是基于荧火虫荧光素酶的无细胞转录和翻译，使用报道质粒pla作为模板和来自金黄色葡萄球菌的无细胞的S30提取物。获得的荧光素酶的活性可以通过测量发光来检测。

待使用的S30提取物或质粒pla的量分别必须重新对于每个制备进行测试，以便确保测定中的最适浓度。3μl的待检测的物质，溶解在5％DMSO中，引入MTP。然后加入10μl适当浓缩的质粒溶液pla。然后加入46μl的23μl的预混物(500mM乙酸钾，87.5mM Tr是乙酸盐，pH8.0，67.5mM乙酸铵，5mM DTT，50μg的叶酸/ml，87.5mg的PEG 8000/ml，5mM ATP，1.25mM每种NTP，20μM每种氨基酸，50mM PEP(Na₃盐)，2.5mM cAMP，250μg每种E.coli tRNA/ml)和23μl的适量的金黄色葡萄球菌S30提取物的混合物，并混合。在30℃下温育60分钟后，加入50μl的荧光素溶液(20mM tricine，2.67mM MgSO₄，0.1mM EDTA，33.3mMDTT pH7.8，270μM CoA，470μM荧光素，530μM ATP)，将获得的生物发光在光度计上测量1分钟。导致荧火虫荧光素酶的翻译50％抑制的抑制剂的浓度被称为IC₅₀。

最低抑制浓度(CLSI标准)的测定：

最低抑制浓度(MIC)是测试微生物的生长被抑制18-24h以上的抗生素的最低浓度。在这些情形中抑制剂浓度可以通过标准微生物学方法测定(参见，例如，The National Committee for Clinical Laboratory Standards。对于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试的方法；批准的标准第五版。NCCLS文献M7-A5[是BN1-56238-394-9].NCCLS，940 West Valley Road，Suite 1400，Wayne，宾夕法尼亚19087-1898 USA，2000)。因此，开始将测试物质以1∶2的稀释系列提供到96孔圆底微量滴定板(Greiner)中的双倍浓缩的50μl测试培养基中。将在哥伦比亚血琼脂平板(Becton-Dickinson)上温育过夜的需氧生长的测试微生物(例如葡萄球菌和肠球菌)在重悬浮在0.9％NaCl中后，调节到微生物量约为5×10⁷微生物/ml，接着以1∶150稀释在阳离子调节的MH培养基(测试培养基)中。将50μl的该悬浮液移到在微量滴定板中提供的测试制备物中。将所述培养物在37℃温育18-24小时。对于微需氧生长的微生物(例如链球菌)，将终浓度为2％的裂解的马血加入培养基中并将所述培养物在5％CO₂存在下培养。在每种情形中再没有可见细菌生长出现的最低物质浓度被定义为MIC并且报道为μg/ml。

最低抑制浓度(MIC)的测定：

最低抑制浓度(MIC)是测试微生物的生长被抑制18-24h以上的抗生素的最低浓度。在这些情形中抑制剂浓度可以通过标准微生物学方法测定(参见，例如，The National Committee for Clinical Laboratory Standards。对于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试的方法；批准的标准第五版。NCCLS文献M7-A5[是BN1-56238-394-9].NCCLS，940 West Valley Road，Suite 1400，Wayne，宾夕法尼亚19087-1898 USA，2000)。本发明化合物的MIC在液体稀释试验中在96-孔微量滴定板规模上测定。将细菌微生物在基本培养基(18.5mM Na₂HPO₄，5.7mM KH₂PO₄，9.3mM NH₄Cl，2.8mMMgSO₄，17.1mM NaCl，0.033μg/ml硫胺素盐酸盐，1.2μg/ml烟酸，0.003μg/ml生物素，1％葡萄糖，25μg/ml的各种来自蛋白的(proteinogenic)氨基酸，除了苯丙氨酸；[H.-P.Kroll；未出版])中培养，加入0.4％BH肉汤(测试培养基)。在屎肠球菌L4001的情形中，将热灭活的胎牛血清(FCS；GibcoBRL，Germany)加入测试培养基至终浓度为10％。测试微生物的过夜培养物在新鲜测试培养基中稀释至OD₅₇₈为0.001(在肠球菌的情形中为0.01)，并与在测试培养基(200μl终体积)中的测试物质的稀释液(1∶2稀释梯级)1∶1温育。培养物在37℃下温育18-24小时；肠球菌在5％CO₂的存在下。

在每种情形中再没有可见细菌生长出现的最低物质浓度被定义为MIC。

测定最低抑制浓度(MIC)的备选方法

最低抑制浓度(MIC)是测试微生物的生长被抑制18-24小时以上的抗生素的最低浓度。在这些情形中抑制剂浓度可以通过标准微生物学方法测定，在琼脂稀释测定中使用改进的培养基(参见，例如，The NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards。对于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试的方法；批准的标准第五版。NCCLS文献M7-A5[是BN1-56238-394-9].NCCLS，940 West Valley Road，Suite 1400，Wayne，宾夕法尼亚19087-1898USA，2000)。将细菌微生物培养在含有20％的去纤维蛋白马血的1.5％琼脂平板上。测试微生物，其在哥伦比亚血琼脂平板(Becton-Dickinson)上温育过夜，在PBS中稀释，调节至微生物数目为约5×10⁵微生物/ml并逐滴放置(1-3μl)在测试平板上。测试物质包含不同稀释度的测试物质(1∶2稀释梯级)。培养物在37℃下在5％CO₂的存在下温育18-24小时。

在每种情形中再没有可见细菌生长出现的最低物质浓度被定义为MIC并且以μg/ml报道。

表A(与双苯霉素B的比较例)

实施例号	MIC金黄色葡萄球菌133	MIC金黄色葡萄球菌T17	MIC屎肠球菌L4001	IC50金黄色葡萄球菌133翻译
					1	0.5	1.0	4.0	0.07
2	1.0	1.0	2.0	0.07
					3	2.0	2.0	16.0	0.2
5	1.0	1.0	2.0	0.2
					12	1.0	1.0	16.0	0.08
15	1.0	2.0	＞32	0.1
					19	1.0	1.0	16.0	0.1
67	1.0	1.0	16	0.1
					68	1.0	1.0	8	0.2
双苯霉素B	＜0.03	＞32	0.5	1.5

浓度数据：MICμg/ml；IC₅₀μM.

金黄色葡萄球菌133的全身感染

本发明化合物对于治疗细菌感染的适用性可以在各种动物模型中显示。为此，动物通常用适当的有毒力的微生物感染和然后用待检测的化合物处理，所述化合物在适合于具体治疗模型的制剂中。本发明化合物的适用性可以在治疗用金黄色葡萄球菌感染后的小鼠脓毒病模型中的细菌感染中特别显示。

为此，将金黄色葡萄球菌(S.aureus)133的细胞在BH肉汤(Oxoid，Germany)中过夜培养。将过夜的培养物在新鲜BH肉汤中1∶100稀释并扩大3小时。将在对数生长期中的细菌离心出并用缓冲的生理盐水溶液洗涤两次。然后将盐水溶液中的细胞悬浮液在光度计(Dr Lange LP 2W)中调节到50个消光单位。在稀释步骤(1∶15)后，将所述悬浮液与10％粘蛋白悬浮液1∶1混合。腹膜内给药0.2ml/20 g小鼠的该感染溶液。这相当于约1-2×10⁶微生物/小鼠的细胞数量。在感染后30分钟进行静脉内治疗。将雌性CFW1小鼠用于感染试验。在6天的时期内记录所述动物的存活率。调整动物模型以便未处理的动物在感染后24小时内死亡。可以显示在该模型中，对于实施例2的化合物的ED₁₀₀＝1.25mg/kg的治疗效果。

测定对金黄色葡萄球菌自发抗性率

如下测定本发明化合物的自发抗性率(spontaneous res是tance rate)：将细菌微生物在37℃下培养在30ml的基本培养基(18.5mM Na₂HPO₄，5.7mM KH₂PO₄，9.3mM NH₄Cl，2.8mM MgSO₄，17.1mM NaCl，0.033μg/ml硫胺素盐酸盐，1.2μg/ml烟酸，0.003μg/ml生物素，1％葡萄糖，25μg/ml的每种来自蛋白质的氨基酸，加入0.4％BH肉汤)中过夜，在6000×g下离心10min并再悬浮在2ml的磷酸盐-缓冲生理NaCl溶液(约2×10⁹微生物/ml)中。将100μl的该细胞悬浮液，和1∶10和1∶100稀释液铺平板在预干燥的琼脂平板(1.5％琼脂，20％去纤维蛋白马血，或1.5％琼脂，20％牛血清，在用PBS稀释的1/10Müller-Hinton培养基中)上，所述琼脂平板含有浓度分别等于5×MIC或10×MIC的待检测的本发明化合物，并在37℃下温育48小时。对获得的菌落(cfu)计数。

分离双苯霉素-抗性金黄色葡萄球菌菌株RN4220Bi^R和T17

体外分离金黄色葡萄球菌菌株RN4220Bi^R。为此，将100μl份的金黄色葡萄球菌RN4220细胞悬浮液(约1.2×10⁸cfu/ml)铺平板在不含抗生素的琼脂平板(18.5mM Na₂HPO₄，5.7mM KH₂PO₄，9.3mM NH₄Cl，2.8mMMgSO₄，17.1mM NaCl，0.033μg/ml硫胺素盐酸盐，1.2μg/ml烟酸，0.003μg/ml生物素，1％葡萄糖，25μg/ml的每种来自蛋白质的氨基酸，加入0.4％BH肉汤和1％琼脂)和含有2μg/ml双苯霉素B(10×MIC)的琼脂平板上，并在37℃下温育过夜。约1×10⁷细胞生长在不含抗生素的平板上，而约100个菌落生长在含有抗生素的平板上，相当于1×10^-5的抗性率。检测一些生长在含有抗生素平板上的菌落的双苯霉素B MIC。选择一个MIC＞50μM的菌落用于进一步使用，该菌株称为RN4220Bi^R。

体内分离金黄色葡萄球菌菌株T17。将CFW1小鼠每只小鼠用4×10⁷金黄色葡萄球菌133细胞腹膜内感染。在感染后0.5小时，动物用50mg/kg双苯霉素B静脉内处理。在感染后第3天从存活的动物中摘除肾脏。在均化器官后，将匀浆如关于RN4220Bi^R所述铺平板在不含抗生素和含有抗生素的琼脂平板上，并在37℃下温育过夜。从肾脏分离的菌落中约一半显示在含有抗生素的平板上生长(2.2×10⁶菌落)，显示在处理的动物的肾脏中双苯霉素B-抗性金黄色葡萄球菌细胞的积累。检测这些菌落中的约20个的双苯霉素B MIC，MIC＞50μM的菌落被选择用于进一步培养，该菌株称为T17。

B.药物组合物的例举性实施方案

本发明的化合物可以以下列方式转化为药用制剂：

可以静脉内施用的溶液

组成：

1mg的实施例1的化合物，15g的聚乙二醇400和250g注射用水。

制备：

在搅拌下将本发明的化合物与聚乙二醇400一起溶解在水中。通过过滤(孔径0.22μm)将所述溶液消毒并在无菌条件之下分配到热灭菌的输液瓶中。将这些用输注塞和卷曲帽封闭。

Claims (15)

1.下式的化合物

其中

R²⁶表示氢，卤素原子，氨基或甲基，

R⁷表示下式的基团

其中

R¹表示氢或羟基，

^*是与碳原子的键合位点，

R²表示氢或甲基，

R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

A表示键或苯基，

R⁴表示氢，氨基或羟基，

R⁵表示下式的基团

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²³表示氢或下式的基团^*-(CH₂)_n-OH或^*-(CH₂)_o-NH₂，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

n和o彼此独立地是数字1，2，3或4，

m是数字0或1，

R⁸和R¹²彼此独立地表示下式的基团  ^*-CONHR¹⁴或

^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1a-OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

kd是数字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

R^18a和R^19a彼此独立地表示氢或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4h表示氢，氨基或羟基，

R^5h表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6h表示氢或氨基乙基，

或

R^5h和R^6h与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

kh是数字0或1

且

lh是数字1，2，3或4，

其中R^18a和R^19a不同时为氢，

ka是数字0或1，

ea是数字1，2或3，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

R⁹和R¹¹彼此独立地表示氢，甲基，^*-C(NH₂)＝NH

或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R²⁰表示氢或^*-(CH₂)_i-NHR²²，

其中

R²²表示氢或甲基，

且

i是数字1，2或3，

R²¹表示氢或甲基，

f是数字0，1，2或3，

g是数字1，2或3，

且

h是数字1，2，3或4，

或

R⁸表示^*-(CH₂)_Z1-OH，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1是数字1，2或3，

且

R⁹表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

且

h是数字1，2，3或4，

R¹⁰表示氨基或羟基，

R¹⁶和R¹⁷彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4b表示氢，氨基或羟基，

R^5b表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6b表示氢或氨基乙基，

或

R^5b和R^6b与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8b和R^12b彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1b-OH，^*-(CH₂)_Z2b-NHR^13b，^*-CONHR^14b

或^*-CH₂CONHR^15b，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13b表示氢或甲基，

且

Z1b和Z2b彼此独立地是数字1，2或3，

且

R^14b和R^15b彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4g表示氢，氨基或羟基，

R^5g表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6g表示氢或氨基乙基，

kg是数字0或1，

且

lg是数字1，2，3或4，

R^9b和R^11b彼此独立地表示氢或甲基，

R^10b表示氨基或羟基，

kb是数字0或1，

lb，wb，xb和yb彼此独立地是数字1，2，3或4，

R¹⁸和R¹⁹彼此独立地表示氢或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4e表示氢，氨基或羟基，

R^5e表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6e表示氢或氨基乙基，

或

R^5e和R^6e与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8e和R^12e彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1e-OH或^*-(CH₂)_Z2e-NHR^13e，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13e表示氢或甲基，

且

Z1e和Z2e彼此独立地是数字1，2或3，

R^9e和R^11e彼此独立地表示氢或甲基，

R^10e表示氨基或羟基，

ke是数字0或1，

且

le，we，xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4，

其中R¹⁸和R¹⁹不同时为氢，

R²⁴表示下式的基团^*-CONHR²⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²⁵表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的连接位点，

R^4f表示氢，氨基或羟基，

R^5f表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6f表示氢或氨基乙基，

或

R^5f和R^6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8f和R^12f彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1f-OH或^*-(CH₂)_Z2f-NHR^13f，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13f表示氢或甲基，

且

Z1f和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，

R^9f和R^11f彼此独立地表示氢或甲基，

R^10f表示氨基或羟基，

kf是数字0或1，

且

lf，wf，xf yf彼此独立地是数字1，2，3或4，

d和e彼此独立地是数字1，2或3，

k是数字0或1，

l，w，x和y彼此独立地是数字1，2，3或4，

当w，x或y等于3时，

彼此独立地可以携带羟基基团，

或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。

2.按照权利要求1的化合物，其特征在于其对应于下式

其中

R²⁶表示氢，卤素原子，氨基或甲基，

R¹表示氢或羟基，

R²表示氢或甲基，

R³如权利要求1定义，

或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。

3.按照权利要求1或2的化合物，其特征在于R²⁶表示氢，氯或甲基。

4.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R⁴表示氢，氨基或羟基，

R⁵表示下式的基团

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²³表示氢或下式的基团^*-(CH₂)_n-OH或^*-(CH₂)_o-NH₂，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

n和o彼此独立地是数字1，2，3或4，

m是数字0或1，

R⁸表示下式的基团^*-CONHR¹⁴或^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1a-OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

kd是数字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

ka是数字0或1，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

R⁹和R¹¹彼此独立地表示氢，甲基，^*-C(NH₂)＝NH或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R²⁰表示氢或^*-(CH₂)_i-NHR²²，

其中

R²²表示氢或甲基，

且

i是数字1，2或3，

R²¹表示氢或甲基，

f是数字0，1，2或3，

g是数字1，2或3，

且

h是数字1，2，3或4，

或

R⁸表示^*-(CH₂)_Z1-OH

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1是数字1，2或3，

且

R⁹表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

且

h是数字1，2，3或4，

R¹⁰表示氨基或羟基，

R²⁴表示下式的基团^*-CONHR²⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R²⁵表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4f表示氢，氨基或羟基，

R^5f表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6f表示氢或氨基乙基，

或

R^5f和R^6f与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8f和R^12f彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1f-OH或^*-(CH₂)_Z2f-NHR^13f，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13f表示氢或甲基，

且

Z1f和Z2f彼此独立地是数字1，2或3，

R^9f和R^11f彼此独立地表示氢或甲基，

R^10f表示氨基或羟基，

kf是数字0或1，

且

lf，wf，xf和yf彼此独立地是数字1，2，3或4，

k是数字0或1，

l，w和x彼此独立地是数字1，2，3或4，

当w或x等于3时，

彼此独立地可以携带羟基基团，

或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。

5.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R¹²表示下式的基团^*-CONHR¹⁴或^*-CH₂CONHR¹⁵，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R¹⁴和R¹⁵彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4a表示氢，氨基或羟基，

R^5a表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6a表示氢或氨基乙基，

或

R^5a和R^6a与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8a和R^12a彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1a--OH，^*-(CH₂)_Z2a-NHR^13a，^*-CONHR^14a

或^*-CH₂CONHR^15a，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

Z1a和Z2a彼此独立地是数字1，2或3，

R^13a表示氢或甲基，

且

R^14a和R^15a彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4c表示氢，氨基或羟基，

R^5c表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6c表示氢或氨基乙基，

kc是数字0或1，

且

lc是数字1，2，3或4，

R^9a和R^11a彼此独立地表示氢或甲基，

R^10a表示氨基或羟基，

R^16a表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4d表示氢，氨基或羟基，

R^5d表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6d表示氢或氨基乙基，

kd是数字0或1，

且

ld是数字1，2，3或4，

ka是数字0或1，

且

la，wa，xa和ya彼此独立地是数字1，2，3或4，

y是数字1，2，3或4，当y等于时，

可以携带羟基基团，

或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。

6.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

A表示键或苯基，

R¹⁶和R¹⁷彼此独立地表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4b表示氢，氨基或羟基，

R^5b表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6b表示氢或氨基乙基，

或

R^5b和R^6b与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8b和R^12b彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1b-OH或^*-(CH₂)_Z2b-NHR^13b，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13b表示氢或甲基，

且

Z1b和Z2b彼此独立地是数字1，2或3，

R^9b和R^11b彼此独立地表示氢或甲基，

R^10b表示氨基或羟基，

kb是数字0或1，

lb，wb，xb和yb彼此独立地是数字1，2，3或4，

d是数字1，2或3，

或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。

7.按照权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于R³表示下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R¹⁸和R¹⁹彼此独立地表示氢或下式的基团

其中

^*是与氮原子的键合位点，

R^4e表示氢，氨基或羟基，

R^5e表示氢，甲基或氨基乙基，

R^6e表示氢或氨基乙基，

或

R^5e和R^6e与它们所结合的氮原子一起形成哌嗪环，

R^8e和R^12e彼此独立地表示

^*-(CH₂)_Z1e-OH或^*-(CH₂)_Z2e-NHR^13e，

其中

^*是与碳原子的键合位点，

R^13e表示氢或甲基，

且

Z1e和Z2e彼此独立地是数字1，2或3，

R^9e和R^11e彼此独立地表示氢或甲基，

R^10e表示氨基或羟基，

ke是数字0或1，

且

le，we，xe和ye彼此独立地是数字1，2，3或4，

其中R¹⁸和R¹⁹不同时为氢，

e是数字1，2或3，

或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。

8.一种制备按照权利要求1的式(I)的化合物，或其盐，其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一的方法，其特征在于

[A]式II的化合物

其中R²，R⁷和R²⁶具有如权利要求1所指定的含义，且boc是叔丁氧羰基，在存在一个或多个脱水剂的情况下，首先在两步方法中与

式(III)的化合物

H₂NR³(III)，

反应，其中R³具有如权利要求1所指定的含义，随后，与酸反应和/或通过氢解反应，

或

[B]式IV的化合物

其中R²，R⁷和R²⁶具有如权利要求1所指定的含义，且Z是苄氧基羰基，在存在一种或多种脱水剂的情况下，首先在两步方法中与

式(III)的化合物

H₂NR³(III)，

反应，

其中R³具有如权利要求1所指定的含义

随后与酸反应或通过氢解反应。

9.用于制备根据权利要求1的式(I)化合物或者它的溶剂合物之一的方法，其特征在于将所述化合物的盐或所述化合物的盐的溶剂合物在加入碱的情况下通过色谱法转化为所述化合物。

10.用于治疗和/或预防疾病的根据权利要求1至7中任何一项的化合物。

11.根据权利要求1至7中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的应用。

12.根据权利要求1至7中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防细菌性疾病的药物中的应用。

13.药物，其包含与至少一种惰性的、非毒性的药用赋形剂组合的至少一种根据权利要求1至7中任何一项的化合物。

14.根据权利要求13的药物，其用于治疗和/或预防细菌感染。

15.用于在人和动物中控制细菌感染的方法，该方法施用抗菌有效量的根据权利要求1至7任一项的至少一种化合物或根据权利要求13或14的药物。