JP4843615B2 - 環状ノナペプチドアミド - Google Patents
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Description
式:
R6は、水素またはメチルを表し、
R7は、式:
*は、アミンに対する結合部位であり、
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキル、カルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていても
よい]を表し、
R2は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R4は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R5は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表す}の基を表す〉
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
図1: 実施例12Aの単結晶X線構造、オルテップ図(Ortep plot)(50%)を示す。
図2: 実施例21Aの1H NMR(500MHz,d5−ピリジン)を示す。
R6が、メチルを表し、
R7が、式:
*は、アミンに対する結合部位を表し、
R1は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R2は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R4は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R5は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]
を表す}の基を表す、
化合物およびその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物が優先される。
R6が、メチルを表し、
R7が、式:
*は、アミンに対する結合部位であり、
R1は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R2は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R4は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R5は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい]
を表す}の基を表す、
化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物もまた優先される。
R6が、メチルを表し、
R7が、式:
*は、アミンに対する結合部位であり、
そしてR1およびR2は、上記に示された意味を有する)の基を表す、
化合物もまた優先される。
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル
またはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表す}
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
R1が、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R2が、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]
を表す、
式(I)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
R1は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい]
を表し、
R2は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
[ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい]
を表す、
式(I)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表す}
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
ここで、
[A]式:
の化合物を、最初に式:
R3は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、
そして、X1は、ハロゲン、好ましくは臭素、塩素またはフッ素、またはヒドロキシを表す)
の化合物と反応させ、次いで酸と共におよび/または水素化分解によって反応させるか、
または、
[B]式:
の化合物を、最初に式:
の化合物と反応させ、次いで、4段階合成で、
a)テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物試薬と反応させ、
b)酸と反応させ、
c)必要に応じて塩基の存在下での脱水剤と反応させ、そして、
d)水素化分解する、
式(Ib)の化合物の製造方法に関する。
X1がハロゲンである場合は、第一段階の反応は、通例不活性溶媒中で行われるが、必要に応じて、塩基の存在下で、好ましくは、大気圧下、−30℃から50℃の温度範囲で行われる。
式(IV)の化合物と、式(V)または(VII)の化合物の反応は、通例、脱水剤の存在下、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは、大気圧下、−30℃から50℃の温度範囲で行われる。
式:
a)塩基、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で、ジベンジル アザジカルボキシラートと反応させ、
b)N,N,N,N−テトラメチルグアニジンと反応させ、
c)ラニーニッケルの存在下で水素と反応させ、
d)塩基、好ましくは、N−メチルモルホリンの存在下で、N−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミドエステルと反応させ、
e)塩基、好ましくは、水酸化ナトリウムと反応させ、そして、続いてクロマトグラフィーによりエナンチオマー分離し、
そして、
f)ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩化水素と(with trifluoroacetic acid in dichloromethane or hydrogen chloride in dioxane)反応させる、ことを特徴とする製造方法に関する。
詳細な合成は、実施例12Aから実施例19Aの実験部分中に述べられている。
式:
の化合物に関する。
それ故、これらはヒトおよび動物の疾患の処置および/または予防のための薬剤としての使用に適切である。
本発明の化合物は、リソバクチンと比較して腎毒性がより低いという特色がある。
本発明の化合物は、水性の中性から塩基性の媒体中で安定性が改善されたという特色がある。こうした特性によって、本発明化合物の保存および薬剤としての投与が改善される。
この記述されているノナデプシペプチドは、細菌の細胞壁生合成の阻害剤として作用する。
たとえば、非複雑性および複雑性尿路感染症、非複雑性皮膚および表在性感染症、複雑性皮膚および柔組織感染症、院内肺炎および外来患者肺炎、病院感染肺炎(nosocomial pneumonia)、慢性気管支炎の急性悪化および二次的細菌感染症、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、連鎖球菌性咽頭炎、細菌性髄膜炎、非複雑性淋菌性および非淋菌性尿道炎/子宮頸炎、急性前立腺炎、心内膜炎、非複雑性および複雑性腹腔内感染症、婦人科系感染症、骨盤内炎症疾患、細菌性膣疾患、および急性および慢性骨髄炎、急性感染性関節炎、発熱性好中球減少性患者の経験的治療、更に、菌血症、MRSA感染症、急性細菌性下痢、ヘリコバクターピロリ感染症、術後感染症、歯性感染症、眼科感染症(ophthalmological infections)、術後感染症(直腸周囲膿瘍、傷感染症、胆道感染症(biliary infections)、乳腺炎および急性虫垂炎を含む)、嚢胞性線維症、気管支拡張症のようなヒトの感染症。
ブタ:下痢、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳房炎−乳汁分泌不全症候群(MMAシンドローム)(metritis-mastitis-agalactiae syndrome)、乳房炎;
反芻動物(ウシ、ヒツジ、ヤギ):下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ病、生殖器感染症;
ウマ:気管支肺炎、関節症(joint-ill)、産褥感染(puerperal and postpuerperal infections)、サルモネラ病;
イヌおよびネコ:気管支肺炎、下痢、皮膚炎、中耳炎、尿路感染症、前立腺炎;
家禽(ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、鑑賞用鳥およびその他):大腸菌感染症、慢性気管疾患、サルモネラ症、パスツレラ病、オウム病。
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防のための本発明化合物の使用に関する。
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための本発明化合物の使用に関する。
本発明化合物は、細菌性疾患の予防および/または処置に適切な薬剤を製造するための使用に好ましい。
本発明は、更に、抗菌的に有効な量の本発明化合物を用いる、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防方法に関する。
たとえば、錠剤(コーティングを施していない錠剤、または、たとえばエンテリックコーティングまたは不溶性であるか、遅延溶解であるか、および本発明化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤)、口腔で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または溶液のような、先行技術に従って機能を果たし、本発明化合物を急速および/または改変された方法で送達し、そして結晶および/または非晶および/または溶解形で本発明化合物を含んでいる投与形態が経口投与に適切である。
ペプチドおよび環状デプシペプチドの命名法については、次を参照:
有機化合物のIUPAC命名法に関するガイド(勧告 1993)、1993、ブラックウェル化学出版(Blackwell Scientific publications)。
アミノ酸およびペプチドの命名法および記号による表現(symbolism)。勧告 1983。生化学命名法に関するIUPAC−IUB合同委員会、UK. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373。そして引用文献。
方法1(TOF−HR−MS):TOF−HR−MS−ESI+スペクトルが、Micromass LCT機器(キャピラリーボルテージ:3.2KV、コーンボルテージ:42V、source temperature:120℃、脱溶媒温度:280℃)を用いて記録される。この目的のためにシリンジポンプ(Harvard Apparatusから)がサンプル供給のために使用される。ロイシンエンセファリンが標準品として使用される(Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu)。
キラルシリカ
操作手順1(TFAによるBoc保護基の除去)
Bocによって保護された化合物は、ジクロロメタン(反応溶液の1/5−1/10)に懸濁させ、次いでジクロロメタン(30%;100−1ミリモルスケールで出発物質約1ml/10mg、100−1マイクロモルスケールで約1ml/1mg)中のトリフルオロ酢酸をアルゴン保護ガス雰囲気下で加え、この混合物を室温でHPLCクロマトグラム(方法2)が完全な変換を示すまで撹拌する。次いでこの溶媒を真空中で留去するが、この際浴温度は30℃を超えないようにする。粗生成物をトルエン中で懸濁させ、再びロータリーエバポレーターで濃縮し、次に高真空下で乾燥する。この手順をトルエンまたはジクロロメタンを用いて数回(2〜5回)繰り返す。
N−(tert−ブトキシカルボニル)によって保護された化合物(1mmol)が、アルゴン保護ガス雰囲気下、ジオキサン(2−3ml)中に供給される。室温でかつ激しく撹拌しながら、ジオキサン(30ml)中の4N−塩酸を滴下する。この混合物を分析HPLC(方法2)が完全な変換を示すまで撹拌する(約2時間)。この反応混合物を室温で真空中で蒸発させる。粗生成物を少量のジクロロメタン中に加え、次に真空中で再度溶媒を除去する。この操作を数回、トルエンで(2回)、ジクロロメタンで(2回)繰り返す。最後に、粗生成物を凍結乾燥するか、高真空乾燥の直後に更に反応させる。
ペプチドのベンジルエステルあるいはペプチドのN−Cbzによって保護されたアミン(1.2mmol)を、メタノール(60ml)中で溶解し、次に10%のパラジウム−炭素(100mg)をアルゴン保護ガス雰囲気下で加える。この混合物に室温でそして、大気圧下で分析HPLC(方法2)が完全な変換を示すまで水素添加する。この反応混合物をろ過(たとえば、キーゼルグール、セライト(登録商標)に通して)し、真空中で濃縮し次に高真空下で乾燥する。
カルボン酸エステル(3mmol)がアルゴン保護ガス雰囲気下でTHF/水/DMF 200/100/2.5(20ml)中に提供される。0℃で厳しく温度管理をしながら、粉末(powdered)水酸化リチウム(3.6mmol、1.2当量)を激しく撹拌した溶液に少量ずつ加える。2時間後、分析HPLCによって完全な変換が観察されないときは、固体の水酸化リチウムを再び加える(3.3mmol、1.1当量)。こうした操作を完全な変換まで繰り返し、そこで、次いでこの反応混合物を0℃でpH3−4に0.1N塩酸を用いて調整し、次いで凍結乾燥する。次いで粗生成物をゲルクロマトグラフで処理し(方法14)および/または分取HPLC(方法13)によって高純度精製する。
HATU(1.5−1.8当量)を最初に−20℃でアルゴン保護ガス雰囲気下で、乾燥DMF中のアミンシクロペプチド(1.0当量)、ジペプチド酸(1.5−1.8当量)およびNMM(1.0−2.0当量)の溶液に加える。この反応混合物を撹拌し(約15分)そしてNMM(2.5−3.0当量)を再び加える。この反応混合物を−10℃から室温までゆっくり暖め、次にこの混合物を更にこの温度でアミン成分の完全な変換が見出されるまで更に撹拌する。固体リン酸二水素カリウム(10当量、500μmol)を加え、次いでこの反応混合物を高真空下で蒸発させ、次にクロマトグラフィーによって精製する。
あるいは、水およびメタノールを、変換終了次第この反応に加えることができ、次いで分取RP−HPLCまたはゲルクロマトグラフィーによって精製後、生成物が得られる。
実施例1A
D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド ビストリフルオロアセタート(リソバクチン)
培地:
YM:イースト−モルト寒天:D−グルコース(4g/l)、イースト抽出物(4g/l)、モルト抽出物(10g/l)、1リットルのレワティット水(Lewatit water)。滅菌(121℃、20分)の前に、pHを7.2に調整する。
HPM:マンニトール(5.4g/l)、イースト抽出物(5g/l)、肉ペプトン(3g/l)。
作業用一時保存物:凍結乾燥株(ATCC 53042)は、50mlのYM培地中で増殖する。
18.5時間後、主培養の培養ブロスを17000rpmで、上清および沈殿物に分離する。
この上清(183 l)を濃トリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH6.5−7に調整し、次にLewapol column(OC 1064, 容量60 l)に装填する。次に溶出は、純粋な水、水/メタノール 1:1で、続いて純粋なメタノール(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で行われる。この有機相を真空中で濃縮し残存している水性残渣を11.5 lとする。
この工程によって2250mgの実施例1Aが生じる。
この工程によって、447mgの実施例1Aが生じる。
MS (ESIpos): m/z = 1277 (M+H)+
1H NMR (500.13 MHz, d6-DMSO): δ = 0.75 (d, 3H), 0.78 (d, 6H), 0.80 (t, 3H), 0.82 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 4.02 (br., 1H), 4.13 (br., 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.19 (t, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.30 (br., 1H), 5.58 (m, 2H), 6.68 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.94 (br., 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (br., 1H), 7.20 (br., 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.32 (br., 1H), 9.18 (br., 1H), 9.20 (m, 2H), 9.50 (br., 1H).
このシグナルの割当ては、文献に記載の割当てに従い実施した (T.Kato, H.Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 1988, 61, 719-725)。
ジヒドロリソバクチントリフルオロアセタート {D−Leu−Leu−Phe−[(3R)−Leu(3−OH)]−Leu−D−Arg−Ile−aThr−Gly−[(3S)−3−Asn(3−OH)]−Ser トリフルオロアセタート}およびオクタヒドロリソバクチントリフルオロアセタート{D−Leu−Leu−Ala(3−シクロヘキシル)−[(3R)−Leu(3−OH)]−Leu−D−Arg−Ile−aThr−Gly−[(3S)−3−Asn(3−OH)]−Ser トリフルオロアセタート}の混合物
[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]―L−セリン トリフルオロアセタート
{エドマン3.0分解生成物 トリフルオロアセタート}
約800mlの切断バッファーをフィルター(0.2μm)に通してろ過し、次にそれぞれ約400mlの二つの部分をアセトニトリル/TFA グラジエントを用いたSource 15RPCカラム(40ml)でクロマトグラフ処理をする。条件:溶出剤A:0.1%TFA、溶出剤B:0.1%TFA/アセトニトリル;グラジエント:40分以内に0%Bから45%B;流速:2ml/分;UV検出210nm;フラクションサイズ 1.5ml。
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 1.2 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.0 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 453.5 (100) [M + 2H]2+, 906 (10) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 904 (100) [M - H]−.
LC-MS (方法 5): Rt = 3.6 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 453.5 (100) [M + 2H]2+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 904 (100) [M - H]−.
Rf(シリカゲル、4:1シクロヘキサン/酢酸エチル)=0.5
LC-MS (方法 7): Rt = 2.5 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 158 (100) [M - Boc + H]+, 280 (5) [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.08 (s, 9H, C(CH3)3), 1.38 (s, 9H, OC(CH3)3), 3.61 (s, 3H, CO2CH3), 6.40 (s, 1H, CβH), 8.14 (s, 1H, NH).
HR-TOF-MS (方法 1): C13H23NO4 [M + H]+ 実測値 258.1696, 計算値. 258.1700.
N−tert−ブトキシカルボニル−3−tert−ブチル−D−アラニン メチルエステル
[α]20 Na = +5°(c = 0.33 CHCl3中).
DCI-MS (NH3): m/z (%) = 221 (100), 260 (40) [M + H]+, 277 (100) [M + NH4]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.93 (s, 9H), 1.40 (m, 10H), 1.68 (dd, J = 3.7, 14.5 Hz, 1H),3.68 (s, 3H), 4.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.81 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 28.30 (3C), 29.52 (3C), 30.61, 46.27, 51.19, 52.17, 79.79, 155.11, 174.39.
HR-TOF-MS (方法 1): C26H51N2O8 計算値 519.3640, 実測値 519.3634 [M + H]+.
N−tert−ブトキシカルボニル−3−tert−ブチル−D−アラニン
HPLC/UV-Vis (方法 4): Rt = 4.2 分.
DCI-MS (NH3): m/z (%) = 263 (100) [M + NH4]+, 280 (5) [M + N2H7]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (s, 9H, C(CH3)3), 1.42 (m, 10H, OC(CH3)3, Hβ), 1.79 (“d”, J = 14.4 Hz, 1H, Hβ), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Hα), 4.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 28.32 (3C), 29.54 (3C), 30.74, 45.92, 51.24, 80.19, 155.41, 178.93.
HR-TOF-MS (方法 1): C24H47N2O8 計算値 491.3327, 実測値 491.3328 [2M + H]+.
3−tert−ブチル−L−アラニン メチルエステル・塩酸塩
この表題化合物は、N−tert−ブトキシカルボニル−3−tert−ブチル−L−アラニン メチルエステル(28.0g、108mmol)およびジオキサン(280ml)中の4N塩酸から操作手順2に従って得られる。収量 22g(定量的)。この生成物は精製することなく更に反応させる。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.95 (s, br, 9H, tBu), 1.65 (dd, 1H), 1.80 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.90 (dd, 1H), 8.60 (s, br, 3H).
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−tert−ブチル−L−アラニン メチルエステル
DCI-MS (NH3): m/z (%) = 387 (40) [M + H]+, 404 (100) [M + NH4]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.95 (s, br, 18H, tBu), 1.35 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H, OtBu), 1.50 (dd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.95 (dd, br, 1H), 3.70 (s, 3H, OCH3), 4.15 (“t”, br, 1H), 4.55 (“t”, br, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.65 (d, br, 1H).
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−L−ロイシン ベンジルエステル
HPLC/UV-Vis (方法 4): Rt = 5.3 分.
[α]20 Na = +19°(c = 0.10 メチレンクロリド中で)
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−tert−ブチル−L−アラニン
LC-MS (方法 7): Rt = 2.26 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 373 (100) [M + H]+.
HR-TOF-MS (方法 1): C19H37N2O5 計算値. 373.2702, 実測値 373.2717 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.83 (s, br, 18H, tBu), 1.31 (s, 9H, OtBu), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 2H, ββ-CH2), 1.48 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H, ββ-CH), 1.59 (dd, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H, β-CH´), 3.98 (m, 1H, α-CH), 4.12 (m, 1H, α-CH), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NH), 12.42 (s, br, 1H, CO2H).
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ = 28.49 (3C), 29.66 (3C), 29.78 (3C), 30.52, 30.58, 44.63 (β-CH2), 45.24 (β-CH2), 49.67 (α-CH), 52.40 (α-CH), 78.29, 155.05, 172.97, 174.61.
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−L−ロイシン
HPLC/UV-Vis (方法 4): Rt = 4.5 分.
HR-TOF-MS (方法 1): C18H35N2O5 [M + H]+ 実測値 359.2535, 計算値. 359.2546.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.85 (m, 14H, 4×CH3, 2×γ-CH), 1.35 (m, 10H, OtBu, β-CH), 1.50-1.65 (m, 3×β-CH), 4.00 (dd, 1H, α-CH), 4.20 (“t”, 1H, α-CH), 6.70 (d, 1H, NH), 7.90 (d, 1H, NH), 12.50 (s, br, 1H, CO2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 6.8 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 578 (40) [M + H]+, 1156 (100) [2M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 576 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C31H36N3O8 [M + H]+ 実測値 578.2490, 計算値. 578.2497.
表題化合物の相対的立体化学は、X線構造によって確認される(図1)。
アルゴン保護ガス雰囲気下で、N,N,N,N−テトラメチルグアニジン(50ml、399mmol)を乾燥ジクロロメタンp.a.(540ml)中のメチル (2R*,3R*)−N2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N2−[(ベンジルオキシ)カルボニルアミノ]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニルアラニナート(実施例13A、22.0g、38.1mmol)の溶液に0℃で加える。この反応混合物を解凍し、HPLCクロマトグラムが完全な変換(約65%生成物)を示すまで撹拌し(約12時間)、そして、酢酸(23ml、pH 4−6)を加えて、反応を終了させる。有機相を水(2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム水溶液(1回)で洗浄する。水相をジクロロメタンで再抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させ、高真空下で乾燥させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル6 l、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)によって精製する。表題化合物13.7g(回収される出発物質69%に基づいて、理論量の62%)および出発物質3.1g(理論量の10%)が得られる。
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 3.0 分.
LC-MS (方法 8): Rt = 3.0 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 478 (100) [M -Boc + H]+, 578 (30) [M + H]+.
LC-MS (方法 5): Rt = 7.0 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 578 (40) [M + H]+, 1156 (100) [2M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 576 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C31H36N3O8 [M + H]+ 実測値 578.2483, 計算値. 578.2497.
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 1.7 分.
LC-MS (方法 5): Rt = 4.1 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 239 (100), 295 (80) [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.36 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO): δ = 28.24 (3C), 52.84, 54.91, 56.86, 79.23, 127.14 (2C), 128.44, 128.88 (2C), 137.28, 154.86, 168.16.
HR-TOF-MS (方法 1): C15H22N2O4 [M + H]+ 実測値 295.1658, 計算値. 295.1653.
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 2.7 分.
LC-MS (方法 5): Rt = 6.4 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 329 (100) [M -Boc + H]+, 429 (80) [M + H]+, 858 (60) [2M + H]+.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 1.35 (s, 9H), 3.63 (s, 3H), 4.57 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 10H), 7.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 28.26 (3C), 52.33, 54.67, 59.06, 65.73, 78.73, 126.66 (2C), 127.42, 127.65 (2C), 128.00, 128.44 (2C), 128.53 (2C), 136.91, 139.26, 154.98, 156.25, 170.91.
HR-TOF-MS (方法 1): C23H28N2O6Na [M + Na]+ 実測値 451.1823, 計算値. 451.1845.
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.4 分.
LC-MS (方法 5): Rt = 6.1 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 359 (100), 415 (60) [M + H]+, 829 (60) [2M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 413 (100) [M - H]−.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 1.31 (s, 9H), 4.42 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 10H), 7.43-7.46 (m, 2H), 12.91 (s, br, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 28.33 (3C), 54.84 (Cα), 58.94 (Cβ), 65.54, 78.56, 126.52 (2C), 127.22, 127.53 (2C), 127.92, 128.37 (2C), 128.49 (2C), 137.03, 140.14, 155.08, 156.29, 171.60.
HR-TOF-MS (方法 1): C22H26N2O6 [M + H]+ 実測値 415.1860, 計算値. 415.1864.
方法16によるエナンチオマーの同定
[α]20 Na = +22°(c = 0.50 クロロホルム中) (表題化合物).
[α]20 Na = −20°(c = 0.49 クロロホルム中) (別のエナンチオマー).
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 1.35 (s, 9H), 4.46 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 10H), 7.48-7.51 (m, 2H), 12.95 (s, br, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 28.34 (3C), 54.84, 58.96, 65.55, 78.56, 126.53 (2C), 127.23, 127.55 (2C), 127.93, 128.39 (2C), 128.51 (2C), 137.05, 140.16, 155.09, 156.30, 171.62.
HR-TOF-MS (方法 1): C22H26N2O6 [M + H]+ 実測値 415.1864, 計算値. 415.1864.
[α]20 Na = +7.8°(c = 0.45 クロロホルム中)
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 3.3 分.
LC-MS (方法 5): Rt = 7.3 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 515 (100) [M + H]+, 1030 (60) [2M + H]+.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = -0.02 (s, 9H), 0.88 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 4.01-4.15 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 10H), 7.48 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 9.5 Hz).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = -1.67 (3C), 16.78, 27.96 (3C), 54.38, 58.83, 62.95, 65.34, 78.30, 126.29 (2C), 127.06, 127.30 (2C), 127.66, 128.13 (2C), 128.20 (2C), 136.63, 139.17, 154.58, 155.95, 170.02.
HR-TOF-MS (方法 1): C27H38N2O6Si [M + H]+ 実測値 515.2564, 計算値. 515.2572.
[α]20 Na = -11.2°(c = 0.47 クロロホルム中)
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.9 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.0 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 387.2 (60), 415 (100) [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = -0.07 (s, 9H), 0.52 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.58 (“t”, J = 約 8.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.34-7.43 (m, 10H), 8.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz, 1H), 8.67 (s, br, 2H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = -1.46 (3C), 16.51, 55.14, 57.92, 63.36, 66.28, 128.02 (2C), 128.18, 128.22 (2C), 128.56 (2C), 128.95 (2C), 129.54, 134.00, 136.70, 156.14, 169.06.
HR-TOF-MS (方法 1): C22H30N2O4Si [M + H]+ 実測値 415.2036, 計算値. 415.2048.
N2.1−tert−ブトキシカルボニル[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 1.7 分.
LC-MS (方法 5): Rt = 4.6 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 453.5 (60) [M - Boc + 2H]2+, 1006 (100) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1004 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C42H77N12O16 [M + H]+ 実測値 1005.5560,
計算値. 1005.5576.
N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N3―{N2.1−tert−ブトキシカルボニル[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−1−フェニルアラニン 2−(トリメチルシリル)エチル エステル トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.3 分.
LC-MS (方法 5): Rt = 5.5 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 637.6 (60), 1402 (100) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1400 (100) [M - H]−, 1447 (20) [M - HCO2H - H]−.
N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N3―{N2.1−tert−ブトキシカルボニル[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.1 分.
LC-MS (方法 5): Rt = 5.2 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 601.6 (60) [M - Boc + 2H]2+, 1302 (100) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1300 (100) [M - H]−.
N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N3―{N2.1−tert−ブトキシカルボニル[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン ペンタフルオロフェニルエステル トリフルオロアセタート
LC-MS (方法 8): Rt = 2.3 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 685 (100) [M - Boc + 2H]2+, 1468 (10) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1282 (100), 1465 (40) [M - H]−.
N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N3―{[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン ペンタフルオロフェニルエステル ビスヒドロクロリド
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.9 分,
λmax (定性的) = 210 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 5): Rt = 4.7 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 684.3 (100) [M + 2H]2+, 1368 (50) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1366 (100) [M - H]−.
N2.1−(ベンジルオキシカルボニル)−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.9−N3.1−ラクタム トリフルオロアセタート
HATU(245mg、0.65mmol、3当量)をDMF(70ml)およびNMM(142μl、6当量)中の遊離のノナペプチド(N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N3−{[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン トリフルオロアセタート,280mg、0.22mmol)の溶液に加える。この反応混合物を完全な変換(1.5時間,HPLCモニタリング)まで撹拌する。次いで、この反応混合物をメタノール(10ml)でクエンチし、真空中で濃縮し、分取HPLC(方法35)によって直接的に精製する。生成物は、固体として得られる(201.5mg、理論量の70%)。
LC-MS (方法 5): Rt = 4.8 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 592.6 (20) [M + 2H]2+, 1184 (100) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1182 (100) [M - H]−.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.8 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 592.7 (50) [M + 2H]2+, 1184 (100) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 536.6 (100), 1182 (50) [M - H]−, 1229 [M - H + HCO2H]−
HR-TOF-MS (方法 1): C54H83N14O16 [M + H]+ 実測値 1183.6122,
計算値 1183.6106.
[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.9−N3.1−ラクタム ビスヒドロクロリド
Cbzによって保護されたシクロペプチド(実施例25A、330mg、254μmol)を、メタノール(200ml)中に溶解し、10%パラジウム−炭素(127mg)および塩酸(1526μl、6当量)をアルゴン保護ガス雰囲気下で加える。この混合物を約1時間水素添加し、次に触媒(100mg)および塩酸(3当量、 760μl)を再び加える。分析HPLC(方法2)が完全な変換を示すまで(約1時間)、水素添加を室温、大気圧で継続する。この反応混合物をろ過し(キーゼルグール、セライト通して)、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。粗生成物を分取HPLC(方法33)によって精製する。表題化合物250mg(理論量の77%)がトリフルオロアセタートとして得られる。
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 1.4 分,
λmax (定性的) = 210 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.1 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 525.6 (100) [M + 2H]2+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1048 (100) [M - H]−, 1095 [M - H + HCO2H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C46H77N14O14 [M + H]+ 実測値 1049.5728, 計算値. 1049.5739.
N2.1−(tert−ブトキシカルボニル)−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−[3−tert−ブチル−L−アラニル)]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 2.5 分,
λmax (定性的) = 210 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 5): Rt = 5.5 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 702.6 (30) [M + 2H]2+, 1404 (20) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 700.7 (50) [M - 2H]2−, 1402 (10) [M - H]−, 1448 [M - H + HCO2H]−.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.3 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 653 (100) [M - Boc + 2H]2+, 1404 (50) [M + H]+.
HR-TOF-MS (方法 1): C65H111N16O18 [M + H]+ 実測値 1403.8232,
計算値. 1403.8257.
N2.1−(ベンジルオキシカルボニル)−D−ロイシル−L−ロイシル−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 2.3 分,
LC-MS (方法 5): Rt = 5.2 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 706.2 (100) [M + 2H]2+, 1410 (20) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1408 (100) [M - H]−.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.59 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 393 (100) [M + H]+.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.33 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 379 (100) [M + H]+.
HR-TOF-MS (方法 1): C20H31N2O5 [M + H]+ 実測値 379.2227, 計算値. 379.2233.
[α]20 Na = -13°(c = 0.20 クロロホルム中で).
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.88 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 2.8 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 478 (100) [M -Boc + H]+, 578 (70) [M + H]+, 1156 (20) [2M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 576 (100) [M - H]−.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO, 335 K, ブロードシグナル(broad signals)): δ = 1.35 (s, 9H), 3.15 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.90-5.15 (m, 6H), 7.20-7.40 (m, 10H), 8.30, 8.95 (3s, br, 2H).
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.99 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 2.9 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 478 (100) [M -Boc + H]+, 578 (50) [M + H]+, 1156 (10) [2M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 502 (100), 576 (40) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C31H36N3O8 [M + H]+ 実測値 578.2505, 計算値. 578.2497.
メチル (2S,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニルアラニナート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.5 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 1.2 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 239 (100), 295 (40) [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO, TFA 塩): δ = 1.36 (s, 9H), 3.50 (s, 3H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (“t”, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, d6-DMSO, TFA 塩): δ = 28.25 (3C), 52.87, 54.88, 56.87, 79.29, 127.12 (2C), 128.45, 128.89 (2C), 137.18, 154.83, 168.14.
HR-TOF-MS (方法 1): C15H22N2O4 [M + H]+ 実測値 295.1663, 計算値. 295.1653.
メチル (2S,3R)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニルアラニナート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.6 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.7 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 329 (100) [M -Boc + H]+, 373 (80), 429 (60) [M + H]+, 858 (10) [2M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.37 (s, 9H), 3.62 (s, 3H), 4.58 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 10H), 7.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 28.25 (3C), 52.31, 54.66, 59.03, 65.71, 78.72, 126.64 (2C), 127.40, 127.63 (2C), 127.99, 128.42 (2C), 128.51 (2C), 136.90, 139.24, 154.97, 156.23, 170.89.
HR-TOF-MS (方法 1): C23H29N2O6 [M + H]+ 実測値 429.2011, 計算値. 429.2021.
(3R)−N2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−L−フェニルアラニン
[α]20 Na = +21.5°(c = 0.51 クロロホルム中) (エナンチオ選択性合成による)
LC-MS (方法 7): Rt = 2.4 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 315 (90), 359 (100), 415 (80) [M + H]+, 729 (30), 829.5 (50) [2M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 413 (100) [M - H]−.
キラル HPLC/UV-Vis (方法 24): Rt = 5.4 分 (ナローピーク).
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 1.35 (s, 9H), 4.46 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 10H), 7.48-7.51 (m, 2H), 12.95 (s, br, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 28.34 (3C), 54.84, 58.96, 65.55, 78.56, 126.53 (2C), 127.23, 127.55 (2C), 127.93, 128.39 (2C), 128.51 (2C), 137.05, 140.16, 155.09, 156.30, 171.62.
HR-TOF-MS (方法 1): C22H26N2O6 [M + H]+ 実測値 415.1864, 計算値. 415.1864.
(3S)−N2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−D−フェニルアラニン
[α]20 Na = −20°(c = 0.49 クロロホルム中).
キラル HPLC/UV-Vis (方法 24): Rt = 11.4 分 (ブロードピーク).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.5 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 315 (40), 359 (40), 415 (50) [M + H]+, 729 (20), 829.5 (10) [2M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 413 (100) [M - H]−.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 1.35 (s, 9H), 4.45 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.26 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 10H), 7.47-7.52 (m, 2H), 12.95 (s, br, 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C22H26N2O6 [M + H]+ 実測値 415.1869, 計算値. 415.1864.
[α]20 Na = -8.0°(c = 0.52 クロロホルム中)
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 3.2 分.
LC-MS (方法7): Rt = 3.3 分; MS (ESIpos.): m/z (%) = 387 (100), 515 (90) [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = -0.02 (s, 9H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 4.02-4.15 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 10H), 7.47 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C27H38N2O6Si [M + H]+ 実測値 515.2567, 計算値 515.2572.
2−(トリメチルシリル)エチル (3S)−3−アミノ−N2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−D−フェニルアラニナート トリフルオロアセタート
[α]20 Na = +15.0°(c = 0.22 クロロホルム中)
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 1.9 分.
LC-MS (方法 8): Rt = 1.8 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 387.2 (60), 415 (100) [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = -0.06 (s, 9H), 0.52 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.58 (“t”, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 10H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.62 (s, br, 2H).
HR-TOF-MS (方法 1): C22H30N2O4Si [M + H]+ 実測値 415.2042, 計算値. 415.2048.
(3S)−N−Boc−β−フェニルアラニン メチルエステル
[α]20 Na = -30°(c = 0.52 クロロホルム中).
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 2.5 分.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ= 1.35 (s, 9H), 2.67 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 15.7, 8.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 28.38 (3C, (C(CH3)3)), 41.19 (CβH2), 51.25 (CαH), 51.54 (OCH3), 78.07 (C(CH3)3), 126.47 (2C), 127.17, 128.46 (2C), 142.95, 154.90, 170.86.
HR-TOF-MS (方法 1): C15H22NO4 [M + H]+ 実測値 280.1533, 計算値. 280.1544.
(3R)−N−Boc−β−フェニルアラニン メチルエステル
[α]20 Na = +30°(c = 0.52 クロロホルム中).
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 1.35 (s, 9H), 2.68 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C15H21NO4 [M + H]+ 実測値 280.1555, 計算値. 280.1544.
メチル 3−(6−メチルピリジン−2−イル)−L−アラニナート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 0.3 分.
LC-MS (方法 30): Rt = 0.70 分, ブロードピーク; MS (ESIpos.): m/z (%) = 195 (100) [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.95 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 5.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.1 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 1.73 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 422 (100) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 420 (20) [M - H]−, 466 (100) [M - H + HCO2H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C21H34N3O5 [M + H]+ 計算値. 408.2498, 実測値 408.2503.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.79 (s, 9H), 1.23-1.43 (m, 11H), 2.42 (s, 3H), 2.99-3.13 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.95 (dt, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
N−tert−ブトキシカルボニル−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−(6−メチル−2−ピリジル)−L−アラニン
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.8 分.
LC-MS (方法 8): Rt = 1.63 分; MS (ESIpos.): m/z (%) = 353 (100), 408 (90) [M + H]+; MS (ESIneg.): m/z (%) = 332 (70), 406 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C21H34N3O5 [M + H]+ 計算値. 408.2498, 実測値 408.2503.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.79 (s, 9H), 1.26-1.37 (m, 11H), 2.43 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
N2.1−(tert−ブトキシカルボニル)−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−[3−(6−メチルピリジ−2−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.25 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.05 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1439 (5) [M + H] +, 720 (100) [M + 2H]2+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1436 (100) [M - H]−, 718 [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C67H108N17O18 [M + H]+ 計算値. 1438.8053,
実測値 1438.8060.
N2.1−(tert−ブトキシカルボニル)−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−[3−(ピリジ−2−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 19.44 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.15 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1424 (25) [M + H] +, 713 (100) [M + 2H]2+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1422 (100) [M - H]−, 711 [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C66H106N17O18 [M + H]+ 計算値 1424.7897,
実測値 1424.7906.
4−メチル−D−ロイシン トリフルオロアセタート
MS (ESIpos): m/z (%) = 146 (100) [M+H]+.
HR-TOF-MS (方法 1): C7H16N2O2C2H3N [M + CH3CN + H]+ 計算値 187.1442, 実測値 187.1450.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 0.95 (m, 9H), 1.58 (dd, J = 14.5 Hz, 5.2 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.5 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.32 (s, br., 3H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 29.27 (3C), 30.26, 44.30, 50.01, 172.23.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メチル−D−ロイシン
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 2.2 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 2.0 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 236 (100), 280 (50) [M + H]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 170 (100), 278 (40) [M - H]−.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.48 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 6H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 29.53 (3C), 30.50, 44.11, 51.49, 65.47, 127.75 (2C), 127.95, 128.51 (2C), 137.34, 156.03, 174.97.
HR-TOF-MS (方法 1): C15H22NO4 計算値 280.1544, 実測値 280.1535 [M + H]+.
メチル N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メチル−D−ロイシル−L−ロイシナート
HPLC (方法 2): Rt = 2.65 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.84 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 407 (100), 813 (27) [2M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.42-1.55 (m, 5H), 3.61 (s, 3H) 4.15 (m, 1H), 4.23 (m, H), 5.03 (s, 2H), 7.28-7.41 (m, 6H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C22H35N2O5 計算値. 407.2541, 実測値 407.2534 [M + H]+.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メチル−D−ロイシル−L−ロイシン
HPLC (方法 2): Rt = 2.40 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.56 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 393 (100) [M + H]+, 785 (72) [2M + H]+,
MS (ESIneg): m/z (%) = 391 (57) [M - H]−, 783 (100) [2M - H]−.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.42-1.55 (m, 5H), 4.11-4.23 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.27-7.39 (m, 6H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.52 (s, br., 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C21H33N2O5 計算値. 393.2384, 実測値 393.2383 [M + H]+.
N2.1−(ベンジルオキシカルボニル)−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−L−ロイシル−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリフルオロアセタート
HPLC (方法 25): Rt = 21.46 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.19 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1424 (25) [M + H]+, 712 (100) [M +2 H]2+,
MS (ESIneg): m/z (%) = 1422 (22) [M - H]−, 710 (100) [M -2 H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C67H107N16O18 計算値. 1423.7944, 実測値 1423.7964 [M + H]+.
メチル (2Z)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アクリラート
HPLC/UV-Vis (方法 22): Rt = 4.60 分.
HPLC/UV-Vis (方法 17): Rt = 4.54 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 2.44 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 381 (100) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 379 (100) [M - H]−.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3.74 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.51 (s, 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C18H16N2O4F3 [M + H]+ 計算値. 381.1062, 実測値 381.1065.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−L−アラニン メチルエステル
[α]20 Na=−24°(c = 0.093 メタノール中).
HPLC/UV-Vis (方法 22): Rt = 4.5 分.
HPLC/UV-Vis (方法 17): Rt = 4.49 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 2.40 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 383 (100) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 273 (100), 381 (50) [M - H]−.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 2.99 (dd, J = 3.5 and 11.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 3.5 and 11.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 8.65 (s, 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C18H18N2O4F3 [M + H]+ 計算値. 383.1219, 実測値 383.1223.
3−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−L−アラニン メチルエステル
[α]19.9 Na = +3°(c = 0.186 メタノール中).
HPLC/UV-Vis (方法 22): Rt = 3.34 分.
HPLC/UV-Vis (方法 17): Rt = 3.22 分.
IR νmax (NaCl, cm−1) : 3415, 1734, 1339, 1136, 1087.
LC-MS (方法 29): Rt = 1.74 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 249 (100) [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 2.85 (dd, J = 5.5 および 13.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 5.5 および 13.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C12H15N3O2F3 [M + H]+ 計算値. 290.1116, 実測値 290.1122.
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(tert−ブチル)−D−アラニル−3−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−L−アラニン メチルエステル
HPLC/UV-Vis (方法 22): Rt = 4.89 分.
HPLC/UV-Vis (方法 17): Rt = 4.75 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 2.67 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 476 (100), [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 400 (80), 474 (40) [M - H]−.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 0.74 (s, 9H), 0.97-1.00 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H).
IR νmax (NaCl, cm−1) : 2959, 1742, 1655, 1520, 1336, 1160, 1136, 1087, 1050, 1027.
HR-TOF-MS (方法 1): C22H33N3O5F3 [M + H]+ 計算値. 476.2372, 実測値 476.2364.
N2.1−(tert−ブトキシカルボニル)−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−[3−(6−トリフルオロメチルピリジ−3−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリフルオロアセタート
HPLC (方法 25): Rt = 21.51 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.27 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1494 (33) [M + H]+, 747 (100) [M +2 H]2+,
MS (ESIneg): m/z (%) = 1492 (10) [M - H]−, 745 (100) [M -2 H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C67H105N17O18F3 計算値. 1492.7771,
実測値 1492.7778 [M + H]+.
メチル (2Z)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−シクロペンチルアクリラート
HPLC/UV-Vis (方法 4): Rt = 4.76 分.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.28-1.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.78 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.79 (s, br., 1H), 6.50 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−L−アラニナート
HPLC/UV-Vis (方法 4): Rt = 4.88 分.
DCI-MS (NH3): m/z = 289 (100) [M + NH4]+, 560 (15) [2M +NH4]+.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 1.00-1.25 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.95 (m, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
メチル 3−シクロペンチル−L−アラニナート・塩酸塩
LC-MS (方法 30): Rt = 2.02 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 172 (100) [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, d6) δ = 0.98-1.18 (m, 2H), 1.40-1.67 (m, 4H) 1.68-1.85 (m, 4H この中で1.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H)), 1.92 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.63 (s, br., 3H).
メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−D−アラニナート
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 289 (100) [M + NH4]+, 560 (15) [2M + NH4]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.00-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.93 (m, 9H), 3.73 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.95 (m, 1H).
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−D−アラニン
[α]20 Na = +7°(c = 0.13 CH2Cl2中).
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.33 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.26 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 158 (100) [M -C4H8-CO2+ H]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 256 (58) [M - H]−.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = 1.05 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.42-1.78 (m, 8H), 1.83 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.27 (s, br., 1H).
メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−D−アラニル−3−シクロペンチル−L−アラニナート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.97 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.94 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 411 (100) [M + H]+, 311 (57) [M -C4H8-CO2+ H]+.
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−シクロペンチル−D−アラニル−3−シクロペンチル−L−アラニン
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.65 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.60 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 397 (100) [M + H]+, 297 (60) [M -C4H8-CO2+ H]+, 793 (46) [2M + H]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 395 (57) [M - H]−, 791 (100) [2M - H]−.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 1.05 (m, 4H) 1.38 (s, 9H), 1.43 (m, 4H), 1.55 (m, 6H), 1.61-1.86 (m, 8H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 12.55 (s, br., 1H).
HR-TOF-MS (方法 1): C21H38N2O5 計算値. 397.2702, 実測値 397.2697 [M + H]+.
N2.1−(tert−ブトキシカルボニル)−[3−シクロペンチル−D−アラニル]−[3−シクロペンチル−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリフルオロアセタート
HPLC (方法 2): Rt = 2.30 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.21 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1428 (35) [M + H]+, 664 (100) [M +2 H]2+,
MS (ESIneg): m/z (%) = 1426 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C67H111N16O18 計算値. 1427.8257,
実測値 1427.8242 [M + H]+.
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(tert−ブチル)−D−アラニル−3−(ピリジン−3−イル)−L−アラニン メチルエステル・トリフルオロアセタート
[α]19.9 Na = +6°(c = 0.13 メタノール中).
HPLC (方法 17): Rt = 3.92 分.
HPLC (方法 23): Rt = 4.06 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.03 分, MS (ESIpos.): m/z (%) = 442 (100) [M+H]+.
IR νmax (NaCl, cm−1): 3295, 2952, 2359, 1715, 1659, 1522, 1435, 1365, 1283, 1243, 1138, 1048, 1326.
HR-TOF-MS (方法 1): C24H32N3O5 [M + H]+ 計算値. 442.2342, 実測値 442.2342.
N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(tert−ブチル)−D−アラニル−3−(ピリジン−3−イル)−L−アラニン
[α]20 Na = +44°(c = 0.15 メタノール中).
HPLC (方法 17): Rt = 3.73 分.
HPLC (方法 23): Rt = 3.88 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.72 分,
MS (ESIpos.): m/z (%) = 428 (100) [M+H]+.
IR νmax (NaCl, cm−1): 3290, 2956, 1659, 1613, 1537, 1414, 1251, 1205, 1184, 1136, 1050, 1028.
HR-TOF-MS (方法 1): C23H29N3O5 [M + H]+ 計算値. 428.2180, 実測値 428.2169.
N2.1−(ベンジルオキシカルボニル)−[3−(tert−ブチル)−D−アラニル]−[3−(ピリジン−3−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC (方法 25): Rt = 18.55 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 1.73 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1458 (20) [M + H]+, 730 (100) [M +2 H]2+,
MS (ESIneg): m/z (%) = 1456 (27) [M - H]−, 728 (100) [M -2 H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C69H104N17O18 計算値 1458.7740,
実測値 1458.7739 [M + H]+.
メチル 3−(tert−ブチル)−L−アラニナート トリフルオロアセタート
MS (DCI, NH3): m/z = 160 (100) [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 0.92 (s, 9H), 1.59 (dd, J = 4.7, 14.5 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 7.6, 14.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 8.5-8.3 (br. s, 3H).
メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−3−(tert−ブチル)−L−アラニナート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.72 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 373 (78) [M + H]+, 273 (100) [M -C4H8-CO2+ H]+.
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−3−(tert−ブチル)−L−アラニン
N2.1−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−[3−(tert−ブチル)−L−アラニル)]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム フルオロアセタート
HPLC (方法 2): Rt = 2.25 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.18 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1390 (77) [M + H]+, 645 (100) [M -C4H8-CO2+2 H]2+,
MS (ESIneg): m/z (%) = 1387 (73) [M - H]−, 693 (100) [M -2 H]2−
HR-TOF-MS (方法 1): C64H109N16O18 計算値. 1389.8101,
実測値 1389.8101 [M + H]+.
(2S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリメチルシリル)−D−アラニン(71A)および
(2S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリメチルシリル)−L−アラニン(72A)
合成は、M.Merget, et al., J. Organomet. Chem. 2001 628, 183-194に従って行われる。エナンチオマーの分離は、キラル相の分取HPLC(方法26)によって行われる。異性体は、HPLCによって標準サンプル N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−3−トリメチルシリルアラニン(2R化合物、Mercachem AMR 39.260)と比較して特定される。
[α]D 20 = +1.1 (c = 0.83, メタノール)
[α]D 20 = -1.6 (c = 0.66, メタノール)
3−トリメチルシリル−L−アラニン メチルエステル・塩酸塩
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ = 0.03 (s, 9H), 0.97-1.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 5.3, 10.9 Hz, 1H), 8.40 (br s, 3H).
N−ベンジルオキシカルボニル−3−トリメチルシリル−L−アラニン メチルエステル
HPLC (方法 18): Rt= 4.96 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 327 [M+NH4]+ (100), 310 (3) [M+H]+.
(2R)−N−ベンジルオキシカルボニル−3−トリメチルシリル−L−アラニノール
HPLC (方法 4): Rt = 4.48 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 299 [M+NH4]+ (100), 282 (13) [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.03 (s, 9H), 0.58-0.84 (m, 2H), 2.13 (br.s, 1H), 3.45 (br.m, 1H), 3.65 (br.m, 1H), 3.83 (br.m, 1H), 4.72 (br.m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.33 (m, 5H).
(2R)−N−ベンジルオキシカルボニル−3−トリメチルシリル−L−アラニナール
MS (DCI, NH3): m/z = 297 [M+NH4]+ (100), 280 (25) [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.07 (s, 9H), 0.78 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 5.8, 14.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 9.53 (s, 1H).
3−(tert−ブチル)−L−アラニン メチルエステル トリフルオロアセタート
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ = 0.92 (s, 9H), 1.59 (dd, J = 4.7, 14.4 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 4.7, 7.5 Hz, 1H), 8.33 (br.s, 3H).
N−[(2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−トリメチルシリルプロピル]−3−(tert−ブチル)−L−アラニン メチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
HPLC (方法 4): Rt = 4.8 分.
ESI-MS (pos.): m/z = 423 (100) [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.03 (s, 9H), 0.76 (dd, J = 5.1, 14.7 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 10.2, 14.7 Hz, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 9.8, 11.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 4.5, 7.9 Hz, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H), 5.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 5H).
N−[(2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−トリメチルシリルプロピル]−3−(tert−ブチル)−L−アラニン・塩酸塩
HPLC (方法 4): Rt = 4.6 分.
MS (ESIpos): m/z (%) = 409 (100) [M+H]+,
MS (ESIneg): m/z (%) = 407 (10) [M-H]−.
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ = 0.03 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 1.68 (br.d, J = 14.5, 1H), 1.84 (dd, J = 9.0, 14.5, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.80-4.03 (m, 2H), 5.01 (d, J = 12, 1H), 5.13 (d, J = 12, 1H), 7.29 (d, J = 9.0, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H), 8.7-9.2 (br, 2H, NH2 +).
N2.1−[(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−(トリメチルシリル)プロピル]−[3−(tert−ブチル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.10−N3.2−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC (方法 25): Rt = 19.59 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos.): m/z (%) = 720 (100) [M + 2H]2+.
HR-TOF-MS (方法 1): C67H111N16O17 計算値. 1439.8077,
実測値 1439.8036 [M + H]+.
(2S)−N−ベンジルオキシカルボニル−3−tert−ブチル−L−アラニナール
MS (DCI, NH3): m/z = 281 [M+NH4]+ (100); 264 (20) [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.00 (s, 9H), 1.30 (dd, J = 8.3, 14.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 3.8, 14.6 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 3.8, 8.7 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.36 (m, 5H), 9.58 (s, 1H).
N−[(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンチル]−3−(tert−ブチル)−L−アラニン メチルエステル トリフルオロアセタート
HPLC (方法 4): Rt = 4.7 分.
MS (ESI pos): m/z = 407 (100) [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.91 (s, 1H), 0.93 (s, 9H), 1.34 (br.d, J = 15, 1H), 1.53 (dd, J = 8.7, 14.7, 1H), 1.68-1.95 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 3.5, 12 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.5, 12 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 5.04 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.73 (br.d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 5H).
N−[(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンチル]−3−tert−ブチル−L−アラニン トリフルオロアセタート
HPLC (方法 4): Rt = 4.47 分.
MS (ESIpos.): m/z (%) = 393 (100) [M+H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 391 (4) [M-H]−.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ = 0.89 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 2, 14 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 9.7, 14 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 4.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 29.00 (3C), 29.38 (3C), 29.96 (2C), 42.22, 45.10, 45.64, 50.52, 56,97, 65,39, 127.56 (2C), 127.73, 128.23 (2C), 136.83, 155.47, 171.47.
HR-TOF-MS (方法 1): C22H37N2O4 [M + H]+ 実測値 393.2753, 計算値. 393.2748
N2.1−[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−(tert−ブチル)プロピル]−[3−(tert−ブチル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.10−N3.2−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC (方法 2): Rt = 2.08 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.9 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 712.7 (100) [M + 2H]2+, 1424 (5) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1422.7 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C68H111N16O17 [M + H]+ 実測値 1423.8318,
計算値. 1423.8313.
N2.1−[(2R)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−(tert−ブチル)プロピル]−[3−(tert−ブチル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.10−N3.2−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC (方法 2): Rt = 2.13 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.98 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 712 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1422 (100) [M - H]−, 710 (40) [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C68H111N16O17 [M + H]+ 実測値 1423.8282,
計算値 1423.8308.
メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(ピリジン−3−イル)−L−アラニナート
HPLC/UV-Vis (方法 17): Rt = 3.28 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.21 分, MS (ESIpos.): m/z (%) = 281 (100) [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 1.30 (s, 9H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.43 (m, 2H).
3−(ピリジン−3−イル)−L−アラニン メチルエステル ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 23): Rt = 0.88 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 0.46 分,
MS (ESIpos.): m/z (%) = 181 (100) [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 2.79 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.41 (m, 2H).
メチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリメチルシリル)−D−アラニル−3−(ピリジン−3−イル)−L−アラニナート
HPLC/UV-Vis (方法 17): Rt = 3.91 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.90 分,
MS (ESIpos.): m/z (%) = 424 (100) [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = -0.09 (s, 9H), 0.56 - 0.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.90 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (m, 2H).
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリメチルシリル)−D−アラニル−3−(ピリジン−3−イル)−L−アラニン
HPLC/UV-Vis (方法 17): Rt = 3.73 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.68 分,
MS (ESIpos.): m/z (%) = 410 (40) [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ = -0.090 (s, 9H), 0.56 - 0.75 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 2.90 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.37 (m, 2H).
N−(tert−ベンジルオキシカルボニル)−3−(トリメチルシリル)−D−アラニル−3−ピリジン−3−イル−L−アラニン
HPLC (方法 17): Rt= 3.79 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分, MS (ESIpos.): m/z (%) = 444.1 (100) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = -0.07 (s, 9H), 0.60-0.75 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.98 (d, J = 12.7, 1H), 4.98 (d, J = 12.7, 1H), 5.07 (d, J = 12.7, 1H) 7.27-7.35 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.04, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 1H), 8.62 (s, 2H).
N2.1−(ベンジルオキシカルボニル)−[3−(トリメチルシリル)−D−アラニル]−[3−(ピリジ−3−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.9 分, λmax (定性的) = 210 nm (s), 255-270 (m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.0 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 738 (100) [M - Boc + 2H]2+, 1475 (15) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 682 (100), 736 (80) [M - 2H]2−, 1473 (60) [M - H]−.
3−tert−ブチル−D−アラニル−3−tert−ブチル−L−アラニン・塩酸塩
LC-MS (方法 7): Rt = 1.52 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 273.6 (100) [M + H]+;
MS (ESIneg): m/z (%) = 271.5 (100) [M - H]−.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 0.85 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 1.49 (dd, J = 14.3, 1.6 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (“t”, J = 6.5 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 8.27 (s, br, 3H), 8.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.58 (s, br, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 28.41 (3C), 29.50 (3C), 30.08, 30.38, 44.46, 44.80, 50.03, 50.30, 169.10, 173.98.
HR-TOF-MS (方法 1): C14H29N2O3 計算値. 273.2173, 実測値 273.2167 [M + H]+.
N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−tert−ブチル−L−アラニン
LC-MS (方法 8): Rt = 2.46 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 363 (60), 407 (100) [M + H]+.
MS (ESIneg): m/z (%) = 297 (100), 405.5 (40) [M - H]−.
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 0.81 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 14.3, 9.7 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.5, 1.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, d6-DMSO): δ = 29.49 (3C), 29.75 (3C), 30.41, 30.46, 44.52, 45.11, 49.55, 52.73, 65.49, 127.70 (2C), 127.91, 128.48 (2C), 137.31, 155.59, 172.52, 174.50.
HR-TOF-MS (方法 1): C22H34N2O5 計算値. 407.2541, 実測値 407.2531 [M + H]+.
N2―(ベンジルオキシカルボニル−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−3−tert−ブチル−L−アラニル)−[(3R)−3−tert−ブチルアミノ−L−フェニルアラニン]メチルエステル
HPLC/UV-Vis (方法 28): Rt = 4.84 分.
LC-MS (方法 8): Rt = 2.7 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 583.5 (100) [M + H - CO2 -C4H8]+, 683.5 (60) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 681.6 (10) [M - H]−, 727.6 (100) [M - H + HCO2H]−.
LC-MS (方法 7): Rt = 3.1 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 583.5 (100) [M + H - CO2 -C4H8]+, 683.5 (40) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 573 (100), 681.6 (5) [M - H]−, 727.6 (40) [M - H + HCO2H]−.
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.9 分.
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 24.6 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.9 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 569.2 (100), 669.3 (50) [M + H]+, 1337.4 (40);
MS (ESIneg.): m/z (%) = 667.2 (100) [M - H]−, 1335.4 (80).
HR-TOF-MS (方法 1): C36H53N4O8 [M + H]+ 実測値 669.3881, 計算値. 669.3858.
N2−(ベンジルオキシカルボニル−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−3−tert−ブチル−L−アラニル)−[(3R)―3−tert−ブチルアミノ−L−フェニルアラニン] 2−(トリメチルシリル)エチルエステル
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 3.4 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 3.4 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 669.5 (80), 769.6 (100) [M + 2H]2+, 1556 (30).
HR-TOF-MS (方法 1): C41H65N4O8Si [M + H]+ 実測値 769.4548, 計算値. 769.4567.
N2−(ベンジルオキシカルボニル−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−3−tert−ブチル−L−アラニル)−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン 2−(トリメチルシリル)エチルエステル・トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 25.2 分.
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.4 分.
LC-MS (方法 8): Rt = 2.3 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 669.6 (100) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 703.6 (100) [M - H + HCO2H]−.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.6 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 669.4 (100) [M + H]+.
N2−(ベンジルオキシカルボニル−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−3−tert−ブチル−L−アラニル)−N3−{tert−ブトキシカルボニル−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン 2−(トリメチルシリル)エチル エステル・トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.6 分.
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 26.6 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.5 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1656.8 (100) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1655 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C78H131N16O21Si [M + H]+ 実測値 1655.9467,
計算値. 1655.9439.
N2−(ベンジルオキシカルボニル−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−3−tert−ブチル−L−アラニル)−N3−{tert−ブトキシカルボニル−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン・トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 2.4 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 2.3 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 728.8 (100) [M + 2H - CO2 - C4H8]2+, 778.8 (30) [M + 2H]2+, 1556.9 (40) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1554 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C73H119N16O21 [M + H]+ 実測値 1555.8737,
計算値. 1555.8731.
N2−(ベンジルオキシカルボニル−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−3−tert−ブチル−L−アラニル)−N3−{(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン・ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.9 分.
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 18.4 分, λmax (定性的) = 210 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.8 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 728.7 (100) [M + 2H]2+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1454 (100) [M - H]−
HR-TOF-MS (方法 1): C68H111N16O19 [M + H]+ 実測値 1455.8192,
計算値 1455.8206.
N2−(ベンジルオキシカルボニル)−N3−{[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリル}−(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニン・トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.6 分.
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 14.3 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.4 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 601.6 (100) [M + 2H]2+, 1201.7 (20) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1199.8 (100) [M - H]−.
N2.1−(ベンジルオキシカルボニル)−[3−tert−ブチル−D−アラニル]−[3−tert−ブチル−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 24.0分, λmax (定性的) = 210 nm (s), 255-270 (w).
1H NMR (500 MHz, d5-ピリジン) δ 0.98-1.21 (m, 39H, 12 CH3), 1.36 (m, 1H), 1.52 (s, br, 1H), 1.60 (d, J = 4.1 Hz, 3H, CH3), 1.89 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.09−2.35 (m, 5H), 2.47 (“d”, J = 15.3 Hz, 1H), 3.15 (s, br, 2H), 3.87 (“d”, J = 14.2 Hz, 1H), 4.04 (“d”, J = 9.5 Hz, 1H), 4.17 (s, br, 1H), 4.37-4.55 (m, 4H), 4.66 (s, br, 1H), 4.74 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.83 (“t”, J = 9.3 Hz, 1H), 4.91 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.36-5.42 (m, 2H), 5.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.99-6.06 (m, 2H), 6.73 (s, br, 2H), 7.24 (“t”, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (“t”, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.46 (“t”, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.62 (s, br, 1H), 7.68 (s, br, 1H), 7.82 (s, br, 1H), 7.97 (“d”, J = 6.5 Hz, 2H), 8.19 (s, br, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.85 (s, br, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.30 (s, br, 1H). 8個のプロトンでは、シグナルは帰属できない。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.1 分; MS (ESIpos.): m/z (%) = 719.8 (100) [M + 2H]2+, 1437.9 (30) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 663.7 (100), 1435.9 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C68H109N16O18 [M + H]+ 実測値 1437.8135,
計算値. 1437.8101.
D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−イソプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド ビストリフルオロアセタート
実施例1
[3−tert−ブチル−D−アラニル]−[3−tert−ブチル−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 1.9 分,
λmax (定性的) = 210 nm (s), 265 (m).
LC-MS (方法 5): Rt = 4.51 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 652.8 (100) [M + 2H]2+, 1304.9 (10) [M + H]+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 650.7 (10), 1301.9 (10) [M - H]−, 1347.9 [M - H + HCO2H]−.
1H NMR (500 MHz, d5-ピリジン) δ = 0.82 (3H), 0.95 (3H), 0.99 (3H), 1.05 (9H), 1.07 (3H), 1.11 (9H), 1.12 (3H), 1.18 (3H), 1.32, 1.46, 1.61 (3H), 1.93, 1.97, 2.02, 2.03, 2.13 (2H), 2.19 (2H), 2.27, 2.32, 2.35, 2.35, 2.35, 3.18 (2H), 3.94, 4.02, 4.15, 4.31, 4.36, 4.37, 4.47, 4.50, 4.58, 4.59, 4.75, 4.99, 5.17, 5.33, 5.38, 6.00, 6.00, 6.40, 7.21 (2H), 7.45 (2H), 7.64, 7.72, 7.73, 7.92, 8.02, 8.17, 8.23, 8.30, 8.50, 8.55, 8.85, 9.09, 11.29. 明白な1H シグナルは見出されない: tBuAla1 NH2, tBuAla2 NH, HyLeu4 NH, HyLeu4 OH, Arg6 NζH, Arg6 NζH2, alloThr8 OH, HyAsn10 OH, Ser11 OH.
13C NMR (126 MHz, d5-ピリジン) δ = 10.40, 16.00, 19.20, 19.20, 20.70, 21.30, 23.90, 24.70, 26.20, 26.50, 28.60, 29.40 (3C), 29.80 (3C), 30.90, 36.00, 41.10, 41.30, 44.00, 44.23, 44.60, 47.00, 47.20, 51.50, 52.80, 54.30, 55.50, 55.60, 56.60, 57.70, 58.40, 60.30, 60.60, 62.60, 63.00, 70.20, 71.90, 75.20, 128.20 (2C), 128.30, 129.10 (2C), 137.70, 158.23, 169.38, 171.04, 172.23, 172.43 (2C), 173.12, 174.04, 174.29, 174.66, 174.84, 175.41, 176.64.
HR-TOF-MS (方法 1): C60H103N16O16 [M + H]+ 実測値 1303.7719,
計算値. 1303.7733.
この構造は、単結晶X線構造分析によって確認される。
D−ロイシル−L−ロイシル−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 3): Rt = 1.7 分,
λmax (定性的) = 210 nm (s), 265 (m).
LC-MS (方法 5): Rt = 4.3 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 638.7 (100) [M + 2H]2+.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1274 (100) [M - H]−.
1H NMR (500 MHz, d5-ピリジン) δ = 0.72 (3H), 0.77 (3H), 0.89 (3H), 0.96 (3H), 0.99 (3H), 1.02 (3H), 1.02 (3H), 1.08 (3H), 1.09 (3H), 1.22 (3H), 1.29, 1.44, 1.58 (3H), 1.75, 1.99, 2.00, 2.09 (2H), 2.10, 2.14 (2H), 2.17, 2.21 (2H), 2.21, 2.29, 2.29, 2.39, 2.39, 3.18, 3.33, 4.00, 4.10, 4.21, 4.35, 4.35, 4.48, 4.53, 4.61, 4.71, 4.80, 5.06, 5.17, 5.35, 5.36, 6.04, 6.05, 6.63, 7.25 (2H), 7.50 (2H), 7.67, 7.70, 7.88, 8.07, 8.11, 8.24, 8.24, 8.26, 8.47, 8.54, 8.95, 9.23, 9.31, 11.26. 明白な1H シグナルは見出されない: Leu1 NH2, Leu2 NH, HyLeu4 OH, Arg6 NζH, Arg6 NζH2, alloThr8 OH, HyAsn10 OH, Ser11 OH.
13C NMR (126 MHz, d5-ピリジン) δ = 16.27, 19.17, 19.90, 20.49, 20.87, 21.11, 21.70, 22.63, 23.40, 24.19, 24.81, 25.23, 25.23, 26.06, 26.61, 21.70, 28.97, 31.04, 36.52, 40.00, 41.31, 41.94, 42.40, 45.43, 52.60, 53.26, 53.72, 56.09, 56.62, 57.94, 58.53, 58.75, 60.83, 60.83, 62.61, 63.47, 70.50, 72.11, 75.39, 128.09 (2C), 128.19, 128.99 (2C), 138.52, 158.12, 169.39, 170.44, 172.25, 172.46, 173.13, 173.58, 174.16, 174.32, 174.59, 174.59, 174.69, 176.64.
MALDI-MS: m/z (%) = 1275 (100) [M + H]+, 1297 (5) [M + Na]+, 1313 (5) [M + K]+.
MALDI-MS/MS@1275: m/z (%) = 86 (100), 199 (50), 1049 (20).
HR-TOF-MS (方法 1): C58H99N16O16 [M + H]+ 実測値 1275.7424,
計算値. 1275.7420.
この構造は、単結晶X線構造分析によって確認される。
[3−(トリメチルシリル)−D−アラニル]−[3−(ピリジ−3−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N−3.3−ラクタム トリストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.4 分, λmax (定性的) = 210 nm (s), 265 (m).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.50 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 671.0 (100) [M + 2H]2+, 1340.4 (10) [M + H]+;
MS (ESIneg.): m/z (%) = 668.8 (100), 1338.4 (10) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C60H97N17O16Si [M + H]+ 実測値 1340.7117,
計算値 1340.7142.
この構造は、単結晶X線構造分析によって確認される。
[3−(tert−ブチル)−D−アラニル]−[3−(ピリジ−3−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.51 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.36 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1326 (10) [M + H]+, 663 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1324 (28) [M - H]−, 662 (100) [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C61H98N17O16 [M + H]+ 実測値 1324.7352,
計算値 1324.7372.
N2.1−[(2S)−2−アミノ−3−(tert−ブチル)プロピル]−[3−(tert−ブチル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.10−N3.2−ラクタム トリストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 15.01 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.54 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 645 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1288 (100) [M - H]−, 643.8 (16) [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C60H105N16O15 [M + H]+ 実測値 1289.7950,
計算値 1289.7940.
[3−(tert−ブチル)−D−アラニル]−[3−(6−メチルピリジ−2−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 12.88 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.58 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1339 (5) [M + H] +, 670 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1337 (100) [M - H]−, 668 (6) [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C62H101N17O16 [M + H]+ 実測値 1338.7507,
計算値 1338.7529.
[3−(tert−ブチル)−D−アラニル]−[3−(6−トリフルオロメチルピリジ−3−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N−3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
が単離される。
HPLC/UV-Vis (方法 2): Rt = 1.71 分.
LC-MS (方法 29): Rt = 1.30 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1392 (10) [M + H] +, 697 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1391 (20) [M - H]−, 695 (100) [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C62H97N17O16F3 [M + H]+ 実測値 1392.7267,
計算値 1392.7260.
N2.1−[(2R)−2−アミノ−3−(トリメチルシリル)プロピル]−[3−(tert−ブチル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.10−N3.2−ラクタム トリストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 15.60 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.74 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 653 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1304 (100) [M - H]−, 651 (95) [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C59H105N16O15Si [M + H]+ 実測値 1305.7667,
計算値 1305.7710.
D−ロイシル−[3−tert−ブチル−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt= 14.00 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.63 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1289 (4) [M + H] +, 645 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1287 (100) [M - H]−
HR-TOF-MS (方法 1): C59H101N16O16 [M + H]+ 実測値 1289.7583,
計算値 1289.7576.
[3−tert−ブチル−D−アラニル]−[3−(ピリジ−2−イル)−L−アラニル]−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリストリフルオロアセタート
が単離される。
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 14.16 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.30 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1325 (15) [M + H]+, 663 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1323 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C61H98N17O16 [M + H]+ 実測値 1324.7351,
計算値 1324.7372.
[3−tert−ブチル−D−アラニル]−L−ロイシル−[(3R)−3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム トリストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 14.56 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.58 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1290 (5) [M + H] +, 645 (100) [M + 2H]2+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1288 (100) [M - H]−, 643 (100) [M - 2H]2−.
HR-TOF-MS (方法 1): C59H101N16O16 [M + H]+ 実測値 1289.7567,
計算値 1289.7576.
[3−シクロ−ペンチル−D−アラニル]−[3−シクロ−ペンチル−L−アラニル)−[(3R)3−アミノ−L−フェニルアラニル)]−[(3R)−3−ヒドロキシ−L−ロイシル]−L−ロイシル−D−アルギニル]−L−イソロイシル−L−アロトレオニル−グリシル−[(3S)−3−ヒドロキシ−L−アスパラギニル]−L−セリン C1.11−N3.3−ラクタム ビストリフルオロアセタート
HPLC/UV-Vis (方法 25): Rt = 17.2 分.
LC-MS (方法 7): Rt = 1.66 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 664.8 (100) [M + 2H]2+, 1328 (10) [M+H]+,
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1326 (100) [M - H]−.
HR-TOF-MS (方法 1): C62H103N16O16 [M + H]+ 実測値 1327.7761,
計算値 1327.7733.
本発明化合物のインビトロ活性を次のアッセイ中で示すことができる:
最小阻止濃度(MIC)の決定
MICは、NCCLSガイドラインに従って液体希釈試験において決定される。終夜培養スタフィロコッカス アウレウス133、エンテロコッカス フェカリス27159、E.フェシウム4147およびストレプトコッカス ニューモニエG9aを記述した試験物質と共に1:2希釈系列でインキュベートする。MICの決定は、S.ニューモニエを除いて(これは、10%ウシ血清を含んでいるBHIブロス(Difco, Irvine/USA)中で1ml当たり106個の微生物の細胞数で試験される)、Isosensitest培地(Difco, Irvine/USA)中で1mlあたり105個の微生物の細胞数を用いて行われる。培養は、37℃で18−24時間インキュベート(S.ニューモニエでは、10%CO2の存在下)する。
それぞれの場合において、認識できる細菌の増殖がもはや発現しない最も低い薬物物質濃度がMICとして特定される。MIC値はμg/mlで報告される。
スタフィロコッカス アウレウス 133による全身感染:
S.アウレウス 133の細胞をBHIブロス(Oxoid, New York/USA)中で終夜培養する。この終夜培養は、新鮮なBHIブロス中で1:100に希釈し、3時間インキュベートする。対数増殖期中の細胞を遠心分離し、次に生理食塩水緩衝溶液で2回洗浄する。次いで生理食塩水中の細胞懸濁液を、吸光係数(extinction)50ユニットに光度計によって調整する。希釈ステップ(1:15)後、この懸濁液を10%ムチン(mucin)溶液と1:1混和する。この感染溶液(0.25ml/20gマウス)を腹腔内投与する(これは1×106個細菌/マウスに相当する)。治療は、感染の30分後、腹腔内または静脈内で行われる。雌CFW1マウスが感染実験に使用される。動物の生存が6日の期間にわたって記録される。
腎毒性効果を決定するためのマウスモデル:
ノナデプシペプチド(nonadepsipeptides)の腎毒性副作用が、特定用量を多投与して、マウスの腎臓の組織病理学的検討によって分析される。このために、5〜6匹の動物を毎日、薬物物質を静脈内(i.v.)または腹腔内(i.p.)に水溶液に溶解するか、あるいは、ソルトール(Solutol)を添加して処理する。腎毒性効果をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)によって染色した腎臓のパラフィン部分を光学顕微鏡評価によって決定する。所望により、過ヨウ素酸シッフ(PAS)反応を糖タンパク質の十分な視覚化のために行う。腎毒性効果を尿細管の好塩基球増多(tubular basophilia)および出現する変性/再生の重症度の程度として各動物のために半定量的に定義される(重症の程度:0=効果なし;1=最少効果;2=わずかな効果;3=適度な効果;4=重大な病変)。尿細管の変性/再生および発病率の重症度の平均の程度(影響された動物の数)が動物群または派生物(derivative)あたり、計算される。尿細管拡張(tubular dilataion)およびネクローシスおよび壊死性の物質の蓄積のようなこうしたものを超える腎臓変化は、同様に列挙される。
本発明化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
実施例1の化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシ澱粉(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径 12mm。
製造:
活性化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中の5%強度PVP溶液(m/m)で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで5分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて圧縮する(錠剤のフォーマット:上記参照)。圧縮に用いられる圧縮力の基準は1.5kNである。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel)(キサンタンガム(FMC、ペンシルバニア、USA))400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約6時間攪拌する。
組成
実施例1の化合物を100−200mg、15gのポリエチレングリコール400および250gの注射用水。
製造
実施例1の化合物を水中のポリエチレングリコール400と一緒に撹拌しながら溶解する。この溶液をろ過(ポア直径0.22μm)によって滅菌し、無菌条件下のもとで熱滅菌注射ボトルに分注する。後者を注入栓および圧着キャップを用いて封鎖する。
Claims (12)
- 式:
R6は、水素またはメチルを表し、
R7は、式:
*は、アミンに対する結合部位であり、
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R2は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R4は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表し、
R5は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキルまたはC6−C10−アリール
[ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、C6−C10−アリール、5員〜7員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノ
(ここで、この部分に関し、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フェニルおよび5員〜7員のヘテロシクリルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
から成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい]を表す}の基を表す〉
の化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。 - R6が、メチルを表し、
R7が、式:
*は、アミンに対する結合部位であり、
R1は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル(ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
を表し、
R2は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
(ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
を表し、
R4は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
(ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
を表し、
R5は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルブタ−1−イル、トリメチルシリルメチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2−エチル−2−メチルブタ−1−イル、1−ヒドロキシ−2,2−ジエチルブタ−1−イル、フェニルメチル、1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチル
(ここで、2−ピリジルメチルまたは3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されていてもよい)
を表す]の基を表す、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。 - R6が、メチルを表し、
R7が、式:
*は、アミンに対する結合部位であり、
R1は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
(ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい)
を表し、
R2は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
(ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい)
を表し、
R4は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
(ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい)
を表し、
R5は、2−メチルプロパ−1−イル、2,2−ジメチルプロパ−1−イル、トリメチルシリルメチルまたは3−ピリジルメチル
(ここで、3−ピリジルメチルは、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびモルホリニルから成る群より選択される0、1または2個の置換基によって置換されていてもよい)
を表す]の基を表す、
ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つ。 - 請求項1に記載の式(Ib)の化合物の製造方法であって、
[A]式:
の化合物を、最初に式:
R3は、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、
そして、X1は、ハロゲン、好ましくは臭素、塩素またはフッ素、またはヒドロキシを表す)
の化合物と反応させ、次いで酸と共におよび/または水素化分解によって反応させる、
または、
[B]式:
の化合物を、最初に式:
の化合物と反応させ、次いで、4段階合成で、
a)フッ化物試薬と反応させ、
b)酸と反応させ、
c)必要に応じて塩基の存在下での脱水剤と反応させ、そして、
d)水素化分解する、
ことを特徴とする方法。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1〜3の一つに記載の化合物。
- 疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項1〜3の一つに記載の化合物の使用。
- 細菌感染症を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項1〜3の一つに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜3の一つに記載の化合物と、不活性で、非毒性の薬学的に許容される補助剤を含んでなる薬剤。
- 細菌感染症の処置および/または予防のための請求項8に記載の薬剤。
- 抗菌的に有効な量の少なくとも一つの請求項1〜3の一つに記載の化合物、請求項8に記載の薬剤または請求項6または7によって得られる薬剤を投与することによってヒトを除く動物における細菌感染症を制御する方法。
- 式:
式:
a)塩基の存在下で、ジベンジルアザジカルボキシラートと反応させ、
b)N,N,N,N−テトラメチルグアニジンと反応させ、
c)ラニーニッケルの存在下で水素と反応させ、
d)塩基の存在下でN−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミドエステルと反応させ、
e)塩基と反応させ、そして、続いてクロマトグラフィーによりエナンチオマー分離し、
そして、
f)ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩化水素と反応させる、
ことを特徴とする製造方法。 - 式:
または、
式:
または、
式:
または、
式:
または、
式:
または、
式:
の化合物。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004099239A1 (de) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Bayer Healthcare Ag | Acylierte nonadepsipeptide vom lysobactin-typ |
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