JP4557232B2 - アシル化されたリゾバクチン−タイプのノナデプシペプチド類 - Google Patents
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Description
R1は水素、C3−C6−シクロアルキル、C5−C6−シクロアルケニル、C3−C6−シクロアルキルメチル、5−〜7−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1,1−ジメチルプロプ−1−イル、1−エチル−プロプ−1−イル、1−エチル−1−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、2−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−1−イル、1−エチルブト−1−イル、tert−ブチル、4−メチルペント−1−イル、n−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、ここでR1はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、5−〜10−員の
ヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は水素またはC1−C4−アルキルであり、
或いは
R1およびR2はそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3はアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、アリール、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルは1個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基はそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環はベンゾ−縮合されていてもよく、
R4は水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
R3およびR4はそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ア
ルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R5は水素またはメチルであり、
ただし、R1が水素であり、R2が2−メチルプロプ−1−イルであり、R4が水素でありそしてR5がメチルであり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有するか、またはR1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5がメチルであり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有する場合には、R3はグリシル、D−アラニル、L−アラニルまたはD−ロイシルでなく、そして
ただし、R1が水素であり、R2が2−メチルプロプ−1−イルであり、R4が水素でありそしてR5が水素であり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有するか、またはR1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5が水素であり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有する場合には、R3はD−ロイシルでない]
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン、から誘導されるアンモニウム塩、も包含する。
アルキル自体並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノ中の「アルク(alk)」および「アルキル」は、炭素数が原則的には1〜6の、好ましくは1〜4の、特に好ましくは1〜3の、線状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えばそして好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、n−ペンチルおよびn−へキシル、である。
ルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、n−ペントキシカルボニルアミノおよびn−ヘキソキシカルボニルアミノである。
エン−1−イル、である。
R1、R2、R3、R4およびR5は以上で示された意味を有し、
ただし、R1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5がメチルである場合には、R3はグリシル、D−アラニル、L−アラニルまたはD−ロイシルでなく、そして
ただし、R1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5が水素である場合には、R3はD−ロイシルでない]
に相当する式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物にも関する。
R1、R2、R3、R4およびR5は以上で示された意味を有し、
ただし、R1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5がメチルである場合には、R3はグリシル、D−アラニル、L−アラニルまたはD−ロイシルでなく、そして
ただし、R1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5が水素である場合には、R3はD−ロイシルでない]
に相当する式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物にも関する。
R2が水素またはC1−C4−アルキルであり、
R3がアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、アリール、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
R3およびR4がそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R5が水素またはメチルであり、
条件として、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5がメチルである場合には、R3はグリシル、D−アラニル、L−アラニルまたはD−ロイシルでなく、そして
条件として、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5が水素である場合には、R3はD−ロイシルでない、
式(Ia)および(Ib)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
R2が水素またはC1−C4−アルキルであり、
R3がC1−C6−アルキルカルボニルまたは5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素またはC1−C4−アルキルであり、
そして
R5がメチルであり、
条件として、R2が水素でありそしてR4が水素である場合には、R3がグリシル、D−アラニル、L−アラニルまたはD−ロイシルでない、
式(Ia)および(Ib)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
R2が水素であり、
R3がC1−C6−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、C1−C4−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素であり、
そして
R5がメチルであり、
ただし、R3がグリシル、D−アラニル、L−アラニルまたはD−ロイシルでない
式(Ia)および(Ib)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
R1は2−メチルプロプ−1−イルであり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は水素であり、
R5はメチルであり、
R6はメチル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、チエニル、tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル、ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルまたはベンジルオキシカルボニルアミノブチルであり、
ここでフェニルはハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでメチルはトリメチルシリル、tert−ブトキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルおよびベンジルオキシカルボニルよりなる群から選択される置換基により置換されており、
ここでフェニルは、それはまた、ハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R7は水素であり、
或いは
R6およびR7はそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成する]
に相当する式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
−プロピル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1,1−ジメチルプロプ−1−イル、1−エチル−プロプ−1−イル、1−エチル−1−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、2−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−1−イル、1−エチルブト−1−イル、tert−ブチル、4−メチルペント−1−イル、n−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、
ここでR1がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2が水素またはC1−C4−アルキルであり、
或いは
R1およびR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3がアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、アリール、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
R3およびR4がそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R5が水素またはメチルである、
式(Ia)および(Ib)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
ここでR1がトリメチルシリル、アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2が水素またはC1−C4−アルキルであり、
或いは
R1およびR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3がアルキルカルボニルまたは5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素またはC1−C4−アルキルであり、
そして
R5がメチルである、
式(Ia)および(Ib)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
ここでR1がトリメチルシリル、C1−C4−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から選択される0または1個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびピリジルが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2が水素であり、
或いは
R1およびR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成し、ここでシクロアルキル環がトリフルオロメチルおよびC1−C4−アルコキシよりなる群から選択される0または1個の置換基により置換されていてもよく、
R3がC1−C6−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、C1−C4−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素であり、
そして
R5がメチルである、
式(Ia)および(Ib)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
オキシカルボニルアミノブチルであり、
ここでメチルがtert−ブトキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルおよびtert−ブトキシカルボニルよりなる群から選択される1個の置換基により置換されており、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、ニトロ、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、R2が水素であり、
或いは
R1およびR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成し、
R4が水素であり、
R5がメチルであり、
R6がメチル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、チエニル、tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル、tert−ブトキシカルボニルアミノブチル、ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルまたはベンジルオキシカルボニルアミノブチルであり、
ここでフェニルがハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでメチルがトリメチルシリル、tert−ブトキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルおよびベンジルオキシカルボニルよりなる群から選択される置換基により置換されており、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、メトキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R7が水素であり、
或いは
R6およびR7がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成する、
式(Ic)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
R1が水素、C3−C6−シクロアルキル、C5−C6−シクロアルケニル、C3−C6−シクロアルキルメチル、5−〜7−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1,1−ジメチルプロプ−1−イル、1−エチル−プロプ−1−イル、1−エチル−1−メチルプロプ−1−イル、2−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−1−イル、1−エチルブト−1−イル、tert−ブチル、4−メチルペント−1−イル、n−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、
ここでR1がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルよりなる群から選択される0、1、2または3個の置換基により置換されており、
R2が水素またはC1−C4−アルキルであり、
或いは
R1およびR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環またはC5−C7−へテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびへテロシクリル環はアルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択される0、1、2
または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3がカルボニル−結合されたアミノ酸であり、ここでアミノ酸のアミノ官能基は0、1または2個のC1−C4−アルキル置換基により置換されていてもよく、
或いは
R3がアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、アリール、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、アリール、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R4が水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
R3およびR4がそれらが結合される窒素原子と一緒になってC5−C7−ヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R5が水素またはメチルである、
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物にも関する。
R2が水素であり、
R3がカルボニル−結合されたアミノ酸であり、
R4が水素であり、
そして
R5が水素またはメチルである、
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物も好ましい。
R2が水素であり、
R3がカルボニル−結合されたアミノ酸であり、
R4が水素であり、
そして
R5がメチルである、
式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物も好ましい。
合物も好ましい。
R1、R2、R3およびR4は以上で示された意味を有し、そして
X1はハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくは弗素、またはヒドロキシである]
の化合物と反応させる、式(I)の化合物の製造方法にも関する。
物と式(III)の化合物との反応後にトリフルオロ酢酸を用いて当業者に既知である方法により保護基が除去される。
cculus))を有する全ての細菌およびバクテロイド微生物並びに関連酵素系統、例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物、に対して使用することができる。
人間における感染性疾病、例えば、非合併型および合併型尿管感染症、非合併型皮膚および表面感染症、合併型皮膚および軟質組織感染症、地域−後天性(comminity−acquired)肺炎、院内肺炎、慢性気管支炎の急性増悪および二次細菌感染症、急性中耳炎、急性洞炎、連鎖球菌咽頭炎、細菌性髄膜炎、非合併型淋菌性および非淋菌性尿道炎/子宮頸炎、急性前立腺炎、心内膜炎、非合併型および合併型腹腔内感染症、婦人科感染症、骨盤炎症性疾病、細菌性膣炎、急性および慢性骨髄炎、急性細菌性関節炎、熱性好中球減少患者における経験療法、並びに菌血症、MRSA感染症、急性感染性下痢、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)感染症、歯牙形成感染症、眼科感染症、術後感染症(肛門周囲膿瘍、創傷感染症、胆管感染症、乳腺炎および急性虫垂炎を含む)、嚢胞性線維症並びに気管支拡張症。
豚:下痢、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、乳腺炎−子宮炎−アガラクシア症候群、乳腺炎;
反芻動物(牛、羊、山羊):下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、生殖器感染症;
馬:気管支肺炎、関節痛、産褥および産褥後感染症、サルモネラ症;
犬および猫:気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿管感染症、前立腺炎;
家禽(鶏、七面鳥、鶉、鳩、鑑賞用の鳥など):大腸菌感染症、慢性気道障害、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
略語
Area (ピーク)面積
BHI 脳心臓注入
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
br. 広い記号(NMRスペクトル)
Calc. 計算値
conc. 濃縮された
D 二重項(NMRスペクトル)
DCI 直接化学的イオン化(MS)
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N−メチルホルムアミド
EA 酢酸エチル(酢酸エチルエステル)
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
(EDCI)
EDC×HCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩
EI 電子衝撃イオン化(MS)
ESI 電子噴霧イオン化(MS)
Ex. 実施例
h 時間
HATU ヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)
−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧高性能液体クロマトグラフィー
HR 高解像度
i.v. 真空中
LC−MS 結合された液体クロマトグラフィー−質量分光法
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 中程度(UVおよびIRスペクトル)
m 多重項(NMRスペクトル)
MALDI マトリックスで補助されたレーザー脱着/イオン化
MIC 最小阻止濃度
min 分間
m.p. 融点
MRSA 黄色葡萄球菌に対するメチシリン−耐性
MS 質量分光法
NCCLS 臨床研究基準に関する国立委員会
neg. 陰性
NMM N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴分光法
p.a. プロ・アナリシ(pro analysi)
Pd−C 炭素上パラジウム
pos. 陽性
quant. 定量的
RP−HPLC 逆相HPLC
RT 室温
Rt 保持時間(HPLC)
s 強(UVおよびIRスペクトル)
s 一重項(NMRスペクトル)
sat. 飽和
TBTU テトラフルオロホウ酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−
N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
TCTU テトラフルオロホウ酸O−(1H−6−クロロベンゾトリアゾール−
1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
TFA トリフルオロ酢酸
TFE 2,2,2−トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TOF 飛行時間(time of flight)
UV 紫外線
Vis 可視
VRSA 黄色葡萄球菌に対するバンコマイシン−耐性
w 弱(UVおよびIRスペクトル)
Z,Cbz ベンジルオキシカルボニル
ペプチド類およびシクロデプシペプチド類の命名に関しては、
1.A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993),1993,Blackwell Scientific publications.
2.Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides. Recommendations 1983.
IUPAC−IUB Joint Commision on Biochemical Nomenclature, UK.Biochemical Journal 1984,219、345−373、および引用された文献
を参照のこと。
方法1(HPLC):器具:DAD(G1315A)および自動サンプラー(G1329A)、自動サンプラーサーモスタット(G1330A、5℃)、脱気器(G1322A)並びに二元ポンプ(G1312A)を有するHP1100;プレカラム:ウォーターズ・シンメトリー(Waters Symmetry)C−18、10×2.1mm、3.5μm;分析カラム:ウォーターズ・シンメトリーC−18、50×2.1mm、3.5μm;カラムオーブン:45℃;溶離剤A:水/0.05%トリフルオロ酢酸;溶離剤B:アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸;流速:0.4ml/min;勾配0−100%9min、次に100%Bにおける3min、次にカラムの再生。
40ml/min;溶離剤A:水/0.05%トリフルオロ酢酸;溶離剤B:アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸;勾配0−40min20−25%B、40−105min25%B、105−130min25−27%B、130−170min27−40%B、170−190min40%B、190−210min40−45%B、次にクロマトグラフィーカラムの再生。
0シリーズ;カラム:シンメトリープレップTMC18、ウォーターズ、50×2.1mm、3.5μm;溶離剤A:水/0.05%トリフルオロ酢酸、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−9min0−100%B、9−11min100%B、11−12min100−0%B、次にクロマトグラフィーカラムの再生。オーブン:40℃、流速:0.4ml/min、UV検出:210nm。
の秒時間で同定する。
一般工程1(エドマン(Edman)0.5 and 1.5)
イソチオシアン酸フェニル(50ミリモル)を保護アルゴン気体雰囲気下でN−末端遊離ペプチド(0.3ミリモル)の乾燥ピリジン(30ml)中溶液に滴下する。反応混合物を37℃において分析HPLC検査(方法13)が充分な転化率(>95%)を示すまで(約1h)撹拌する。温度を調節(<40℃)しながら反応混合物を真空中で濃縮しそして次に凍結乾燥する。
乾燥トリフルオロ酢酸を固体状のペプチド−チオウレア(0.2ミリモル)に激しく撹拌しながら保護アルゴン気体雰囲気下で加え、そして混合物を40℃において分析HPLC検査が充分な転化率(>95%)を示すまで(約20min)撹拌する。反応混合物を真空中で室温において(温度を調節しながら)急速濃縮する。粗製生成物からさらにトリフルオロ酢酸を除去するために、粗製生成物をジクロロメタン中に加えそして再び溶液から真空中で除去する。この工程をトルエン(2回)およびジクロロメタン(2回)を用いて繰り返す。最後に、粗製生成物を凍結乾燥する。
最初にN−メチルモルホリン(0.3当量、1.3μモル)をN−末端遊離デプシペプチド(アミン成分、1.0当量、4μモル)、遊離カルボン酸(カルボン酸成分、5−20当量、20−80μモル)、HOBt(10−40当量、40−160μモル)およびEDC×HCl(10−25当量、40−100μモル)の乾燥DMF(1.0ml)中溶液に0℃において加える。反応混合物を撹拌し(約15min)そしてさらにN−メチルモルホリン(0.7当量、2.7μモル)を加える。反応混合物はゆっくり(3−18h)室温に暖まり、HPLC(例えば方法13)によりアミン成分の事実上完全な転化が観察される。反応混合物を高真空下で蒸発させそしてクロマトグラフィーにより精製する。
最初にHATU(4.1当量、360μモル)をN−末端遊離デプシペプチド(アミン成分、1.0当量、88μモル)、遊離カルボン酸(カルボン酸成分、4.0当量、350μモル)およびN−メチルモルホリン(4.0当量、350μモル)の乾燥DMF(2.0ml)中溶液に0℃において加える。反応混合物を撹拌し(約15min)そしてさらにN−メチルモルホリン(5.0当量、438μモル)を加える。反応混合物はゆっくり(約1h)室温に暖まり、そして次にアミン成分の転化が完了するまで(HPLC検査、例えば方法13)(約3h)撹拌する。反応混合物を高真空下で蒸発させそしてクロマトグラフィーにより精製する。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−ペプチド(30μモル)を少量のジクロロメタン(5ml)中に懸濁させ、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1/3、30ml)と混合し、そして分析HPLC(例えば方法13)が完全な転化を示すまでRTにおいて撹拌する(約40min)。粗製生成物からさらにトリフルオロ酢酸を除去するために、粗製生成物をジクロロメタン中に加えそして再び溶液から真空中で除去する。この工程をトルエン(2回)およびジクロロメタン(2回)を用いて繰り返す。最後に、粗製生成物を凍結乾燥する。
N−メチルモルホリン(3当量、6ミリモル)をアミン成分(1.0当量、2ミリモル)、遊離カルボン酸(カルボン酸成分、1.2当量、2.4ミリモル)、HOBt(4当量、8ミリモル)およびEDC(2当量、4ミリモル)の乾燥塩化メチレン(75ml)中溶液に−10℃においてゆっくり加える。反応混合物はゆっくり(約12h)室温に暖まり、HPLC(例えば方法13)によりアミン成分の完全な転化が観察される。反応混合物を真空中で蒸発させる。
処理方法1:水性処理のために、粗製生成物を酢酸エチル(200ml)中に加える。この後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、2N水性クエン酸で1回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で再び1回そして飽和塩化ナトリウムで1回洗浄する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過する。それを真空中で蒸発乾固しそして引き続き高真空下で乾燥する。
処理方法2:粗製生成物をアセトニトリル(2ml)中に加えそして次にクロマトグラフィーにより直接精製する。
カルボン酸エステル(3ミリモル)をTHF/水/DMF 200/100/2.5(20ml)中に保護アルゴン気体雰囲気下で導入する。0℃において厳密に温度調節しながら粉末状水酸化リチウム(3.6ミリモル、1.2当量)を一部分ずつ激しく撹拌された溶液に加える。2h後に分析HPLC(方法13)により転化が不完全であることが観察されるなら、さらなる固体水酸化リチウム(3.3ミリモル、1.1当量)を加える。この工程を転化が完了するまで繰り返し、その後に反応混合物を0℃において0.1N水性塩酸を用いてpH3−4に調節し、真空中で濃縮しそして次に凍結乾燥する。粗製生成物を次にゲル−クロマトグラフィーにかけ(方法6;メタノール/0.25%酢酸)および/または分取HPLC(方法9もしくは方法14)により精製する。
ペプチドのベンジルエステル(1.2ミリモル)をメタノール(60ml)中に溶解させ、そして保護アルゴン気体雰囲気下で10%パラジウム/炭素(100mg)を加える。加水分解をRTにおいて大気圧下で分析HPLC(方法13)が完全な転化を示すまで行う。反応混合物を(例えば、珪藻土であるセライト(Celite)(R)を通して)濾過し、真空中で濃縮しそして高真空下で乾燥する。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−保護された化合物(1ミリモル)をジオキサン(2−3ml)中に導入する。ジオキサン中4N塩酸(30ml)をRTにおいて激しく撹拌しながら滴下する。分析HPLC(方法13)が完全な転化を示すまで(約2h)撹拌を続ける。反応混合物を真空中でRTにおいて蒸発させる。粗製生成物を少量のジクロロメタン中に加えそして再び溶媒を真空中で除去する。この工程をトルエン(2回)およびジクロロメタン(2回)を用いて繰り返す。最後に、粗製生成物を凍結乾燥するかまたは直接さらに反応させる。
開環しようとするデプシペプチド(例えばリゾバクチン、0.05μモル)を最初に微量瓶の中でpH8のホウ酸塩/塩酸緩衝液(メルク(Merck))と混合する。試料を一晩にわたり放置し、酢酸(100μl)と混合しそして凍結乾燥する。粗製生成物をさらなる精製段階なしにMALDI−MS配列作成により試験する。
最初にHATU(4.1当量、360μモル)を、N−末端遊離デプシペプチド(アミン成分、1.0当量、88μモル)、遊離カルボン酸(カルボン酸成分、4.0当量、350μモル)およびN−メチルモルホリン(4.0当量、350μモル)の乾燥ジメチルホルムアミド(2.0ml)中溶液に0℃において加える。反応混合物を撹拌し(約15min)そしてさらにN−メチルモルホリン(5.0当量、438μモル)を加える。反応混合物はゆっくり(約1h)室温に暖まりそして次にアミン成分の転化が完了するまで(HPLC検査、方法13)(約3h)撹拌する。反応混合物を固体燐酸二水素カリウム(10当量、500μモル)と混合しそして次に高真空下で蒸発させそしてクロマトグラフィーにより精製する。
1.0gのトリチル樹脂(1ミリモルに相当する)をジクロロメタン中に導入し、5当量のN−Fmoc−保護されたアミノ酸および10当量のエチルジイソプロピルアミンを加え、室温において20hにわたり振り、吸引濾過し、ジクロロメタン/メタノール/エチルジイソプロピルアミン(17/2/1)で3回、ジクロロメタンで3回、ジメチルホルムアミドで2回、ジクロロメタンで3回洗浄する。高真空下で水酸化カリウム上で乾燥する。
ピペリジン/ジメチルホルムアミド 1/4で脱保護し(2回15min)、ジメチルホルムアミドで8回洗浄する。5当量のN−Fmoc−保護されたアミノ酸をジメチルホルムアミド中の5当量のTBTUおよび10当量のエチルジイソプロピルアミンと室温において一晩にわたり結合させる。ジクロロメタン/メタノール/エチルジイソプロピルアミン(17/2/1)で3回、ジクロロメタンで3回、ジメチルホルムアミドで3回、ジクロロメタンで2回、ジエチルエーテルで1回洗浄する。
各場合とも2.5mlの酢酸/トリフルオロエタノール/ジクロロメタン(1/1/3)を用いて室温において2hにわたり除去し、次に吸引濾過し、各回とも500μlの開裂溶液で3回洗浄し、2.5mlのシクロヘキサンを加え、濃縮し、5mlのシクロヘキサンを添加しながら繰り返し濃縮する。
或いは、適当なアルデヒド(0.10ミリモル、10当量)または適当なケトン(0.10ミリモル、10当量)を実施例1A(15mg、10μモル)および活性化された分子ふるい(3Å、400mg)の乾燥メタノール(2ml)中混合物に保護アルゴン雰囲気下で加える。反応混合物を室温において30minにわたり撹拌しそして次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(6mg、0.1ミリモル、10当量)を加える。さらに18h後に、4N塩酸(500μl)を加えることにより反応混合物を反応停止しそして次に凍結乾燥して、固体の粗製生成物を与え、それを分取HPLC/UV−Vis(例えば方法15)により精製する。生成物画分を再び凍結乾燥して、固体フォームを生成物として生ずる。
N−保護されたアミノ酸およびアミノ酸のエステル(例えばメチルまたはベンジルエステル)を等モル比でアルゴン下でジクロロメタン中に導入し(40ml/ミリモルのアミノ酸)そして−8℃に冷却する。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3当量)、N−メチルモルホリン(3当量)、EDC(2当量)をこの順序で滴下する。次にさらに2当量のN−メチルモルホリンを加える。混合物を室温に自然に暖めそして12hにわたり撹拌する。ジクロロメタンを回転蒸発器中で蒸留除去し、そして残渣を酢酸エチル中に加えそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで再度洗浄し、そして一緒にした有機抽出物を水性5%強度クエン酸でそして引き続き再び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮する。
N−メチルモルホリンのジメチルホルムアミド中1M溶液を製造する。N−保護されたアミノ酸およびアミノ酸のエステル(例えばメチルまたはベンジルエステル)を等モル比でアルゴン下でジメチルホルムアミド中に導入し(14ml/ミリモル)そして0℃に冷却する。次に最初に1当量のN−メチルモルホリン溶液を、次にTCTU(1.5当量)を、そして15min後にN−メチルモルホリン溶液(1当量)を加える。次に撹拌を室温において一晩にわたり続ける。混合物を逆相フラッシュカートリッジ(バイオテージ(Biotage)40MC18)上に直接充填し、そして水−アセトニトリル勾配(10−90%アセトニトリル15min、次に5minにわたる保持)を用いて精製する。生成物を引き続きクロマトグラフィーにかける(方法31)。
N−メチルモルホリンのジメチルホルムアミド中1M溶液を製造する。
N−保護されたアミノ酸およびアミノ酸のエステル(例えばメチルまたはベンジルエステル)を等モル比でアルゴン下でジメチルホルムアミド中に導入し(14ml/ミリモル)そして0℃に冷却する。次に最初にN−メチルモルホリン溶液(1当量)を、次にHATU(1.5当量)を、そして15min後にN−メチルモルホリン溶液(1当量)を加える。次に撹拌を室温において一晩にわたり続ける。混合物を逆相フラッシュカートリッジ(バイオテージ40MC18)上に直接充填し、そして水−アセトニトリル勾配(10−90%アセトニトリル15min、次に5minにわたる保持)を用いて精製する。
エステルをテトラヒドロフラン/水 2/1(15ml/ミリモル)中に溶解させ、そして溶液を0℃に冷却する。固体水酸化リチウム一水和物(2当量)を加える。反応混合物を0℃において約1hにわたり撹拌する。反応が完了したら(HPLC、方法36による反応検査)、氷酢酸を使用して酸性化する。テトラヒドロフランを真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(バイオテージC1840M、水+0.05%トリフルオロ酢酸+0.05%トリフルオロ酢酸勾配10−90%15min、10minにわたる保持)により精製する。生成物を含有する画分を回転蒸発器中で濃縮するかまたは凍結乾燥する。
ベンジルエステルをメタノール(36ml/ミリモル)中に溶解させる。次に、アルゴン下で、活性炭上10%パラジウム(228mg/ミリモル)を加え、そして水素化を静水圧下で1hにわたり行う。触媒を濾別し、そして濾液を濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0.05%酢酸を含むシクロヘキサン/酢酸エチル3/1)により精製する。
N−メチルモルホリンのジメチルホルムアミド中1M溶液を製造する。実施例11A(1当量)および保護されたアミノ酸(4当量)をジメチルホルムアミド中に導入し(10ml/ミリモルの実施例11A)そして0℃に冷却する。次に最初に2当量のN−メチルモルホリン溶液を、次にHATU(4.1当量)を、次に15min後に再び2当量のN−メチルモルホリン溶液をそして15min後に残りの5当量のN−メチルモルホリン溶液を加える。次に撹拌を室温において一晩にわたり続ける。混合物を引き続きクロマトグラフィー(方法34)によりセファデックスLH−20上で分離する。生成物を含有する画分を一緒にしそして回転蒸発器中で30℃を越えない浴温において濃縮する。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−保護された化合物をジクロロメタン中に懸濁させる(約1.6ml/10mgの前駆体)。トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中30%強度溶液を加え(約0.32ml/10mgの前駆体)、そして混合物を室温において30minにわたり撹拌する。溶媒を次に真空中で蒸留除去し、その間に浴温は30℃を
越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー(方法33)により精製する。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−保護された化合物をジクロロメタン中30%強度トリフルオロ酢酸中に溶解させ(約1ml/10mgの前駆体)そして室温において30minにわたり撹拌する。溶媒を次に真空中で蒸留除去し、その間に浴温は30℃を越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー(方法33)により精製する。
前駆体を氷酢酸/水(1/2)中に加え、活性炭上10%パラジウム(前駆体の約30重量%)を加え、そして水素化を大気圧下でそして室温において1hにわたり行う。分析HPLCによる反応検査が完全な反応を示した時に、触媒を濾別し、そして溶媒を真空中で蒸留除去し、その間に浴温は30℃を越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー(方法33)により精製する。
緩衝溶液の製造:0.1M酢酸ナトリウム溶液を氷酢酸の添加によりpH5に調節する。
前駆体を緩衝液/メタノール(2/3)混合物中に溶解させ、活性炭上10%パラジウム(前駆体の約20重量%)を加え、そして水素化を大気圧下でそして室温において反応が完了するまで(約1h、分析HPLCによる反応検査)行う。触媒を次に濾別し、そして溶媒を真空中で蒸留除去し、その間に浴温は30℃を越えてはならない。残渣をクロマトグラフィー(方法33)により精製する。
実施例1A
ビストリフルオロ酢酸D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
ビストリフルオロ酢酸D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−イソプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
培養培地:
YM:酵母−モルト寒天:D−グルコース(4g/l)、酵母抽出物(4g/l)、モルト抽出物(10g/l)、1リットルのレワチット(Lewatit)水。殺菌前にpHは7.2に調節される(121℃において20分間)。
上澄み液(183リットル)を濃トリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウム溶液を用いてpH6.5−7に調節しそしてレワポール(Lewapol)カラム(OC1064、60リットル内容量)の上に充填する。次に純水、水/メタノール1:1を用いてそして次に純粋メタノール(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)を用いて溶離を行う。この有機相を11.5リットルの残存水性残渣となるまで真空中で濃縮する。
実施例1A:
HPLC(方法1):Rt=6.19mim
MS(ESIpos):m/z=1277(M+H)+
1H NMR(500.13MHz,d6−DMSO):δ=0.75(d,3H),0.78(d,6H),0.80(t,3H),0.82(d,3H),0.90(d,3H),0.91(d,3H),0.92(d,3H),0.95(d,3H),0.96(d,3H),1.05(m,1H),1.19(d,3H),1.25(m,2H),1.50(m,4H),1.51(m,2H),1.55(m,1H),1.61(m,1H),1.65(m,1H),1.84(m,1H),1.85(m,1H),1.86(m,1H),1.89(m,1H),1.95(m,1H),2.75(m,2H),3.40(m,1H),3.52(m,2H),3.53(dd,1H),3.64(m,2H),3.66(m,1H),3.68(dd,1H),3.73(m,2H),4.00(dd,1H),4.02(br.,1H),4.13(br.,1H),4.32(dd,1H),4.39(t,1H),4.55(m,1H),4.75(dd,1H),5.19(t,1H),5.29(d,1H),5.30(br.,1H),5.58(m,2H),6.68(m,3H),6.89(d,1H),6.93(m,3H),6.94(br.,1H),6.98(d,1H),7.12(br.,1H),7.20(br.,2H),7.23(m,2H),7.42(m,2H),7.54(d,1H),7.58(d,1H),8.32(br.,1H),9.18(br.,1H),9.20(m,2H),9.50(br.,1H)。
13C−NMR(125.77MHz,d6−DMSO):δ=10.3,15.3,19.0,19.2,19.6,20.0,20.9,22.0,22.4,23.0,23.2,24.3,24.4,25.0,25.4,26.0,27.8,30.9,35.4,39.5,40.8,40.9,41.6,44.1,51.5,52.7,55.9,56.2,56.4,57.9,58.8,60.2,61.1,62.6,70.1,71.6,71.7,75.5,128.1,128.6,136.7,156.8,168.2,170.1,170.4,171.2,171.5,171.9,172.2,172.4,173.7。
HPLC(方法1):Rt=6.01min
MS(ESIpos):m/z=1263(M+H)+
1H NMR(500.13MHz,d6−DMSO):δ=0.75(d,3H),0.78(d,9H),0.79(d,3H),0.90(d,3H),0.92(d,3H),0.96(d,3H),0.97(d,3H),0.98(d,3H),1.16(d,3H),1.25(m,1H),1.50(m,1H),1.55(m,4H),1.65(m,1H),1.33(m,1H),1.62(m,2H),1.84(m,1H),1.85(m,2H),1.90(m,1H),1.95(m,1H),2.78(m,2H),3.43(m,1H),3.52(m,2H),3.63(m,1H),3.65(m,2H),3.67(dd,1H),3.70(m,1H),3.71(br.,1H),4.01(dd,1H),4.04(br.,2H),4.29(t,1H),4.30(dd,1H),4.54(m,1H),4.73(dd,1H),5.19(t,1H),5.23(d,1H),5.31(br.,1H),5.57(br.,1H),5.63(d,1H),6.68(m,3H),6.90(m,3H),6.98(d,1H),7.01(br.,1H),7.20(br.,2H),7.21(br.,1H),7.23(m,3H),7.24(br.,1H),7.42(m,2H),7.50(br.,1H),7.57(d,1H),8.16(br.,1H),9.18(br.,1H),9.19(d,1H),9.20(br.,1H),9.57(br.,1H)。
13C−NMR(125.77MHz,d6−DMSO):δ=19.0,19.2,19.3,19.4,19.6,20.9,21.9,22.0,22.4,23.0,23.2,23.7,24.3,24.5,26.8,27.8,30.4,35.4,31.5,39.0,40.3,40.9,41.8,44.3,52.2,52.4,55.2,55.4,55.9,56.5,57.9,60.0,60.8,61.1,62.6,71.1,71.9,74.8,75.1,127.9,129.1,136.1,156.2,167.4,168.1,171.0,172.0,172.2,172.4,172.5,172.9,173.3。
塩酸を用いてデプシペプチドを加水分解することにより実施例1Aの相対的立体化学性を同定する。この目的のために、100μgの実施例1Aを200μlの6M塩酸と混合し、そして試料管を真空下で密封しそして166℃において1時間にわたり加熱する。加水分解後に、試料を高真空下で濃縮する。残存する残渣を400μlのクエン酸ナトリウム緩衝液を用いてpH=2.2に調節する。内部標準:ホモアルギニン。
実施例3A
ベンジル3−シクロプロピル−L−アラニネート塩酸塩
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=5.13min,
λmax(定性的)=220nm(s),250−275(w).
LC−MS(方法12):Rt=3.93min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=220(100)[M+H]+。
ベンジルN−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−3−シクロプロピル−L−アラニネート
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=9.00min,
λmax(定性的)=220nm(s),250−275(w).
LC−MS(方法17):Rt=3.40min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=333(100)[M−Boc+H]+,433(15)[M+H]+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−3−シクロプロピル−L−アラニン
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.16min.
LC−MS(方法12):Rt=5.28min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=343(30)[M+H]+。
メチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−L−ノルバリネート
HR−TOF−MS(方法21):C17H33N2O5 calc.345.2389,実測値345.2406
C17H32N2O5Na calc.367.2209,実測値367.2207.
LC−MS(方法11):Rt=3.62min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=245(30)[M−Boc+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=389[M+HCO2H−H]−,343(20)[M−H]−。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−L−ノルバリン
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.97min.
LC−MS(方法12):Rt=5.33min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=331(20)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=329(20)[M−H]−.
HR−TOF−MS(方法21):C16H31N2O5 calc.331.2233,実測値331.221。
ベンジルN−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−3−tert−ブチル−L−アラニネート
)およびベンジル3−tert−ブチル−L−アラニネート塩酸塩(300mg、1.10ミリモル)(John X.He,Wayne L.Cody,Annette M.Doherty,J.Org.Chem.,1995,60,8262−8266)を一般工程6により反応させる。粗製生成物を分取HPLC(方法16)により精製して(処理方法2)、362mg(理論値の80%)の生成物を生ずる。
HPLC/UV−Vis(方法18):Rt=5.3min.
LC−MS(方法22):Rt=2.83min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=349(100)[M−Boc+H]+,449(85)[M+H]+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−3−tert−ブチル−L−アラニン
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.70min.
HR−TOF−MS(方法21):C18H35N2O5 calc.359.2546, 実測値359.2535。
モノトリフルオロ酢酸N−(アニリノカルボノチオイル)−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{モノトリフルオロ酢酸N−(アニリノカルボノチオイル)リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.84min,
λmax(定量的)=220nm(s),248(m),269(m).
LC−MS(方法11):Rt=2.64min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=706.5(50)[M+2H]2+,1412(20)[M+H]+;
LC−MS(方法12):Rt=4.95min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1412(100)[M+H]+。
ビストリフルオロ酢酸N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシ−メチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{ビストリフルオロ酢酸デ−D−ロイシルリゾバクチン}
LC−MS(方法12):Rt=3.84min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=582.4(100)[M+2H]2+,1164(20)[M+H]+.
FT−ICR−HR−MS(方法23):
C52H88N14O16[M+2H]2+ calc.582.32459,実測値582.32460;
C52H87N14NaO16[M+H+Na]2+ calc.593.31556,実測値593.31564。
測値1325.7261。
実施例2A(6.47g、4.30ミリモル)をピリジン(90ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解させる。次にイソチオシアン酸フェニル(1.16g、8.60ミリモル、2当量)を加え、そして反応混合物を37℃において1hにわたり撹拌する。溶媒を次に回転蒸発器中で蒸留除去し、そして残渣を油ポンプ真空下で一晩にわたり乾燥する。中間体である実施例10Aが6.60gの粗収量で得られる。中間体を精製せずにさらに反応させる。この目的のために、実施例10A(6.60g)をトリフルオロ酢酸(107ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解させそして室温において30minにわたり撹拌する。溶液を次に真空中で回転蒸発器中で濃縮し、油ポンプ真空下でしばらく乾燥し、メチルtert−ブチルエーテル(250ml)中に加えそして非晶質粉末状固体が生ずるまで激しく撹拌する。これを減圧下で濾別し、そしてメチルtert−ブチルエーテル(200ml)で洗浄しそして次にジクロロメタン(100mlで2回)で再び洗浄する。固体をフラスコ中に移しそして油ポンプ真空下で乾燥する。実施例11Aが6.0g(定量的)の粗収量で得られる。生成物をさらなる精製なしに反応させることができる。
モノトリフルオロ酢酸N2−(アニリノカルボノチオイル)−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.56min,
λmax(定性的)=220nm(s),245(m),268(m).
LC−MS(方法12):Rt=4.85min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1299(100)[M+H]+。
ビストリフルオロ酢酸(2S)−2−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−27−アミノ−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,2
3,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−6−イル}−2−ヒドロキシエタンアミド
{ビストリフルオロ酢酸デ(1−D−ロイシル−2−L−ロイシル)リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=4.71min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法11):Rt=1.65min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=526(100)[M+2H]2+,1051(15)[M+H]+。
実施例11Aの化合物(6.47g、4.30ミリモル)をピリジン(92ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解させる。次にイソチオシアン酸フェニル(8.75g、64.68ミリモル、15当量)を加え、そして反応混合物を37℃において1hにわたり撹拌する。溶媒を次に回転蒸発器中で蒸留除去し、そして残渣を油ポンプ真空下で一晩にわたり乾燥する。実施例12Aが6.0gの粗収量で得られる。中間体を精製せずにさらに反応させる。この目的のために、粗製実施例12Aをトリフルオロ酢酸(82ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解させそして室温において30minにわたり撹拌する。溶液を次に回転蒸発器中で濃縮し、油ポンプ真空下でしばらく乾燥し、メチルtert−ブチルエーテル(250ml)中に加えそして非晶質粉末状固体が生ずるまで激しく撹拌する。これを減圧下で濾別し、そして別のメチルtert−ブチルエーテル(200ml)で洗浄しそして次に各々が100mlの二部分のジクロロメタンでさらに洗浄する。固体をフラスコ中に移しそして油ポンプ真空下で乾燥する。標記化合物が5.4g(定量的)の粗収量で得られる。生成物を分取HPLC(方法31)によりさらに精製する。1.79gの標記
生成物(理論値の32%)が得られる。
モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−3−シクロプロピル−L−アラニンアミド
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.04min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法11):Rt=2.61min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=638(100)[M−Boc+2H]2+,1375(15)[M+H]+.
LC−MS(方法12):Rt=5.27min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=638(30)[M−Boc+2H]2+,1375(100)[M+H]+。
モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(
1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ノルバリンアミド
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.97min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法11):Rt=2.49min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=632(100)[M−Boc+2H]2+,1363(10)[M+H]+。
モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−3−tert−ブチル−L−アラニンアミド
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.31min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法11):Rt=2.59min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=646(100)[M−Boc+2H]2+,1391(20)[M+H]+。
モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−エピ−リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.97min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=4.76min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1377(100)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1375(100)[M−H]−。
モノトリフルオロ酢酸N2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
[{モノトリフルオロ酢酸4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}−デ(ロイシル)リゾバクチン]
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.67min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=4.76min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1349(100)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1346(100)[M−H]−。
モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.41min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=5.11min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1391(100)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1389(100)[M−H]−。
モノトリフルオロ酢酸N2−{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
[モノトリフルオロ酢酸{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}−デ(ロイシル)リゾバクチン]
LC−MS(方法11):Rt=2.57min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=639(100)[M−Boc+2H]2+,1377(10)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1375(100)[M−H]−。
モノトリフルオロ酢酸N2−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
[モノトリフルオロ酢酸N−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−デ(ロイシル)リゾバクチン]
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.45min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=4.73min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1335.6(100)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1333(100)[M−H]−。
モノトリフルオロ酢酸N2−({1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
[モノトリフルオロ酢酸N−({1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)−デ(ロイシル)リゾバクチン]
LC−MS(方法11):Rt=2.54min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=624(100)[M−Boc+2H]2+,1346(20)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1345(100)[M−H]−。
モノトリフルオロ酢酸N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−L−アラニル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
[モノトリフルオロ酢酸N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−L−アラニル}−デ(ロイシル)リゾバクチン]
LC−MS(方法19):Rt=2.79min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=693(100)[M−Boc+2H]2+,1484(5)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=628(100),1482(60)[M−H]−。
モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{モノトリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.07min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=5.01min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1377(100)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1375(100)[M−H]−。
実施例25Aおよび実施例26A
(2R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリメチルシリル)アラニンおよび(2S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(トリメチルシリル)アラニン
合成はM.Merget,K.Guenther,M.Bernd,E.Guenther,R.Tacke,J.Organomet.Chem.2001 628,183−194により記載されている通りにして行われる。エナンチオマーをキラル相の上で分取HPLCにより分離する:
ギルソン・アビメドHPLC、UV検出器212nm、カラム:ダイセル・キラルパク(Daicel Chiralpak)AD−H5μm;250×20mm;流速:15ml/min;溶離剤A:イソ−ヘキサン、溶離剤B:0.2%酢酸/1%水/2−プロパノール;イソクラチック。
(2Z)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(1−メチルシクロへキシル)アクリル酸メチル
8℃において15minにわたりそして引き続き室温において4日間にわたり撹拌する。混合物を次に酢酸エチル(100mlで2回)および水と共に振ることにより抽出し、そして一緒にした有機相を飽和塩化水素溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後に、粗製生成物をクロマトグラフィーにかける(バイオテージ40M、シクロヘキサン/酢酸エチル6/1、27.5ml/min)。0.91g(理論値の13%)の標記化合物が得られる。
LC−MS(方法26):Rt=2.74min,
MS(ESIpos.):m/z(%)=332.3(70)[M+H]+。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(1−メチルシクロへキシル)−D−アラニンメチルエステル
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=0.94(s,3H),1.23−1.55(m,11H),1.78(dd,1H),3.71(s,3H),4.42(m,1H),5.02(m,1H),5.11(s,1H),7.36(m,5H)。
LC−MS(方法35):Rt=2.85min,
MS(ESIpos.):m/z(%)=334(25)[M+H]+.
MS(DCI):m/z(%)=351(100)[M+NH4]+。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−(1−メチルシクロへキシル)−D−アラニン
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=0.95(s,3H),1.20−1.54(m,1H),1.90(m,1H),4.43(m,1H),5.01(d,1H),5.13(s,2H),7.28−7.40(m,5H).
HPLC(方法18):Rt=4.8min.
MS(方法ESI):m/z(%)=318.1(4),[M−H]−。
(2Z)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(4−イソプロピルフェニル)アクリル酸メチル
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25(d,6H),2.90(se
pt,1H),3.80(s,3H),5.13(s,2H),6.22(brs,1H),7.20(d,2H),7.37(m,5H),7.46(d,2H).
HPLC(方法28):Rt=5.10min.
MS(DCI):m/z(%)=371.1(100)[M+NH4]+。
(N−ベンジルオキシカルボニル)−4−イソプロピル−D−フェニルアラニンメチルエステル
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.21(d,6H),2.87(sept,1H),3.08(d,1H),3.68(s,3H),4.63(m,1H),5.10(s,2H),5.20(m,1H),7.01(d,2H),7.13(d,2H),7.42(m,5H).
HPLC(方法36):Rt=3.88min.
LC−MS(方法26):Rt=2.84min,
MS(ESIpos.):m/z(%)=356(15)[M+H]+.
MS(DCI):m/z(%)=373(100)[M+NH4]+。
(N−ベンジルオキシカルボニル)−4−イソプロピル−D−フェニルアラニン
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.22(d,6H),2.87(sept,1H),3.13(m,2H),4.69(m,1H),5.10(s,2H),5.18(s,1H),7.05(d,2H),7.15(d,2H),7.36(m,5H).
HPLC(方法36):Rt=3.64min.
MS(DCI):m/z(%)=359.1(100)[M+NH4]+。
実施例33A
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−tert−ブチル−L−アラニン−ベンジルエステル
gの生成物(理論値の97%)が得られる。生成物は分取HPLC(方法16)により精製することができる。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=0.85(s,9H,tBu),0.86(s,9H,tBu),1.31(s,9H,OtBu),1.35(m,2H,β−CH2),1.55(m,2H,β−CH2),3.98(m,1H,α−CH),4.22(m,1H,α−CH),5.04(d,J=1.8Hz,2H,CH2Ph),6.72(d,J=9.2Hz,1H,NH),7.25−7.35(m,5H,Ph),7.94(d,J=7.8Hz,1H,NH).
[α]20 Na=+17°(c=0.1、塩化メチレン中).
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=9.6min.
λmax(定性的)=220nm(s),250−275(w).
LC−MS(方法26):Rt=3.09min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=363(30)[M−Boc+H]+,463(100)[M+H]+,926(50)[2M+H]+.
HR−TOF−MS(方法21):C26H43N2O5 calc.463.3172,実測値463.3185)[M+H]+。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(tert−ブチル)−D−アラニル−3−(3−ピリジル)−L−アラニンメチルエステル
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=0.78(S,9H,tBu),1.17(m,2H,β−CH2),1.36(s,9H,OtBu),3.00(m,2H,β−CH2),3.64(s,3H,OMe),3.98(m,1H,α−CH),4.49(m,1H,α−CH),6.80(d,J=7.0Hz,1H,NH)7.26(d
d,J=4.0,6.5Hz,1H,PyrH),7.63(d,J=6.5Hz,1H,PyrH),8.27(d,J=6.5Hz,1H,NH),8.40(d,J=4.0Hz,1H,PyrH),8.42(s,1H,PyrH).
[α]20 Na=+5°(c=0.19、メタノール中).
HPLC/UV−Vis(方法28):Rt=4.0min.
HPLC/UV−Vis(方法36):Rt=3.80min.
13C NMR(500MHz,d6−DMSO):δ=172.9,171.6,154.7,150.2,147.7,136.6,132.6,123.1,77.8,52.6,51.9,51.4,44.9,33.6,30.0,29.2,28.1.
LC−MS(方法26):Rt=1.75min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=308(60),352(100),408(100)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=332(100),406(5)[M−H]−.HR−TOF−MS(方法21):C21H34N3O5[M+H]+ calc.408.2498,実測値408.2458。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=0.83(s,br,18H,tBu),1.31(s,9H,OtBu),1.40(d,J=6.1Hz,2H,β−CH2),1.48(dd,J=14.1,9.4Hz,1H,β−CH),1.59(dd,J
=14.1,2.7Hz,1H,β−CH),3.98(m,1H,α−CH),4.12(m,1H,α−CH),6.73(d,J=9.1Hz,1H,NH),7.72(d,J=7.9Hz,1H,NH),12.42(s,br,1H,CO2H).
13C NMR(125MHz,d6−DMSO):δ=28.49(3C),29.66(3C),29.78(3C),30.52,30.58,44.63(β−CH2),45.24(β−CH2),49.67(α−CH),52.40(α−CH),78.29,155.05,172.97,174.61.
[α]20 Na=+25°(c=0.1、クロロホルム中).
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.95min.
LC−MS(方法22):Rt=2.26min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=373(100)[M+H]+.
HR−TOF−MS(方法21):C19H37N2O5 calc.373.2702,実測値373.2717)[M+H]+。
N−tert−ブトキシカルボニル−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−(3−ピリジル)−L−アラニン
HPLC/UV−Vis(方法28):Rt=3.8min.
HPLC/UV−Vis(方法36):Rt=3.64min.
LC−MS(方法26):Rt=1.59min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=338(100),394(40)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=318(60),392(100)[M−H]−.
HR−TOF−MS(方法21):C20H32N3O5[M+H]+ calc.394.2342,実測値394.2322。
ビストリフルオロ酢酸N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−tert−ブチル−D−アラニル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−3−tert−ブチル−L−アラニンアミド
{トリフルオロ酢酸N−tert−ブトキシカルボニル−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−tert−ブチル−L−アラニル−デ(1−D−ロイシル−2−L−ロイシル)−リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=7.9min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法26):Rt=2.16min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=653(100)[M−Boc+2H]2+,1404(30)[M+H]+.
MS(ESIneg.):m/z(%)=701(100),1403(20)[M−H]−,1449[M−H+HCO2H]−.
LC−MS(方法29):Rt=5.5min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=653(100)[M−Boc+2H]2+,1
405(90)[M+H]+.
HR−TOF−MS(方法21):C65H110N15O19 calc.1404.8102,実測値1404.8057[M+H]+。
ビストリフルオロ酢酸N−tert−ブトキシカルボニル−3−tert−ブチル−D−アラニル−3−(3−ピリジル)−L−アラニル−デ(1−D−ロイシル−2−L−ロイシル)−リゾバクチン
HPLC/UV−Vis(方法36):Rt=3.83min.
LC−MS(方法26):Rt=2.08min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=713(100)[M+2H]2+,1425(15)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=711(100)[M−2H]2−,1423(30)[M−H]−.
HR−TOF−MS(方法21):C66H105N16O19[M+H]+ calc.1425.7742,実測値1425.7722。
実施例1
ビストリフルオロ酢酸D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,
21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−3−シクロプロピル−L−アラニンアミド
ス)によるクロマトグラフィー精製が凍結乾燥後に36mg(理論値の89%)の生成物を生ずる。
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=5.64min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法11):Rt=2.0min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=638(100)[M+2H]2+,1275(8)[M+H]+.
FT−ICR−HR−MS(方法23):
C58H97N15O17[M+2H]2+ calc.637.85880,実測値637.85878.
C58H96N15NaO17[M+H+Na]2+ calc.648.84977,実測値648.84990。
ビストリフルオロ酢酸D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−3−シクロプロピル−L−ノルバリンアミド
ス)によるクロマトグラフィー精製が凍結乾燥後に3mg(定量的)の生成物を生ずる。HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=5.59min.
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法11):Rt=2.01min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=632(100)[M+2H]2+,1263(10)[M+H]+;
LC−MS(方法12):Rt=4.05min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=632(100)[M+2H]2+,1263(10)[M+H]+.
FT−ICR−HR−MS(方法23):
C57H97N15O17[M+2H]2+calc.631.85879,実測値631.85913。
ビストリフルオロ酢酸D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−3−tert−ブチル−L−アラニンアミド
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=5.87min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法11):Rt=1.95min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=646(100)[M+2H]2+,1291(10)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=644(100)[M−2H]2−,1289(10)[M−H]−。
ビストリフルオロ酢酸L−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{ビストリフルオロ酢酸エピ−リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=5.68min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=4.35min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=639(100)[M+2H]2+,1277(5)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1275(100)[M−H]−.
HR−TOF−MS(方法21): calc.1276.7265,実測値1276.7261[M+H]+。
ビストリフルオロ酢酸N2−(4−アミノブタノイル)−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{ビストリフルオロ酢酸4−アミノブタノイル−デ(ロイシル)リゾバクチン}
LC−MS(方法12):Rt=3.93min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=625(100)[M+2H]2+,1248(15)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1247(100)[M−H]−。
ビストリフルオロ酢酸N−メチル−D−ロイシル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノ
ナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{ビストリフルオロ酢酸N−メチルリゾバクチン}
LC−MS(方法12):Rt=4.27min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=646(100)[M+2H]2+,1291(15)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1289(100)[M−H]−。
HR−TOF−MS(方法21):C59H100N15O17[M+H]+ calc.1290.7422, 実測値1290.7415。
ビストリフルオロ酢酸N2−(6−アミノヘキサノイル)−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{ビストリフルオロ酢酸N−(6−アミノヘキサノイル)−デ(ロイシル)リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=5.28min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=4.00min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=639(100)[M+2H]2+,1277(10)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1275(100)[M−H]−。
ビストリフルオロ酢酸N2−(3−アミノプロピオニル)−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{ビストリフルオロ酢酸N−(3−アミノプロピオニル)−デ(ロイシル)リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=4.96min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=3.86min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=618(100)[M+2H]+,1235(15)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1233(100)[M−H]−。
ビストリフルオロ酢酸N2−({1−アミノシクロプロピル}カルボニル)−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
{ビストリフルオロ酢酸N−({1−アミノシクロプロピル}カルボニル)−デ(ロイシル)リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=5.29min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=4.08min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=1247(100)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1245(100)[M−H]−。
ビストリフルオロ酢酸3−アミノ−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−アラニル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−L−ロイシンアミド
[ビストリフルオロ酢酸3−アミノ−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−アラニル}−デ(ロイシル)リゾバクチン}
LC−MS(方法12):Rt=4.20min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=692.5(100)[M+2H]2+,1384(5)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=1382(100)[M−H]−。
ビストリフルオロ酢酸3−tert−ブチル−D−アラニル−N1−{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)−6−[(1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル]−18−(3−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}プロピル)−12−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(ヒドロキシメチル)−24−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]−21−イソブチル−15−[(1S)−1−メチルプロピル−2,5,8,11,14,17,20,23,26−ノナオキソ−28−フェニル−1−オキサ−4,7,10,13,16,19,22,25−オクタアザシクロオクタコサン−27−イル}−3−tert−ブチル−アラニンアミド
{ビストリフルオロ酢酸3−tert−ブチル−D−アラニル−3−tert−ブチル−L−アラニル−デ(1−D−ロイシル−2−L−ロイシル)リゾバクチン}
HPLC/UV−Vis(方法13):Rt=6.09min,
λmax(定性的)=220nm(s),255−270(w).
LC−MS(方法12):Rt=4.62min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=653(100)[M+2H]2+,1305(10)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=651(40)[M−2H]2―,1303(100)[M−H]−.
LC−MS(方法26):Rt=1.64min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=653(100)[M+2H]2+,1305(5)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=651(100)[M−2H]2―,1303(10)[M−H]−.
HR−TOF−MS(方法21):C60H102N15O17 calc.1304.7578,実測値1304.7606[M+H]+。
トリストリフルオロ酢酸3−tert−ブチル−D−アラニル−3−(3−ピリジル)−L−アラニル−デ(1−D−ロイシル−2−L−ロイシル)−リゾバクチン
HPLC/UV−Vis(方法28):Rt=3.6min.
HPLC/UV−Vis(方法36):Rt=3.28min.
LC−MS(方法26):Rt=1.49min;
MS(ESIpos.):m/z(%)=663(100)[M+2H]2+,1325(10)[M+H]+;
MS(ESIneg.):m/z(%)=661(100)[M−2H]2−,1323(40)[M−H]−.
HR−MS(方法21):C61H97N16O17[M+H]+ calc.1325.7218,実測値1325.7261。
本発明の化合物のインビトロ効果を以下の検定で示すことができる。
最小阻止濃度(MIC)の測定:
MICはNCCLS指針に従う液体希釈試験で測定される。黄色葡萄球菌133、エンテロコッカス・フェカリス27159、E.フェシウム4147および肺炎連鎖球菌G9
aの一晩培養物に記載された試験物質と共に1:2希釈系列でインキュベートする。肺炎連鎖球菌が10%牛血清を含むBHIブロス(ディフコ(Difco)、アーバイン/米国)の中で1ml当たり106個の微生物の細胞数を用いて試験されること以外は、MIC測定は1ml当たり105個の微生物の細胞数を用いてイソセンシテスト(Isosensitest)培地(ディフコ、アーバイン/米国)の中で行われる。培養物を37℃において18−24時間にわたり、肺炎連鎖球菌は10%CO2の存在下で、インキュベートする。
黄色連鎖球菌133による全身的感染:
黄色連鎖球菌133の細胞をBHIブロス(オキソイド(Oxoid)、ニューヨーク/米国)中で一晩にわたり成長させる。一晩培養物を新しいBHIブロスの中で1:100に希釈しそして3時間にわたりインキュベートする。その時点で成長の対数期にある細胞の回転を落としそして緩衝された生理食塩水で洗浄する。次に食塩水中細胞懸濁液を光度法により50単位の吸光度に調節する。希釈段階(1:15)後に、懸濁液を10%強度ムチン溶液と1:1で混合する。0.25mlのこの感染溶液を20gマウスに腹腔内投与する(1×106個の微生物/マウスに相当する)。治療は感染30分後に腹腔内または静脈内で行われる。雌のCFW1マウスが感染試験用に使用される。動物の生存率は6日間にわたり記録される。
腎臓毒性効果を測定するためのマウスモデル
ノナデプシペプチド類の腎臓毒性副作用を、特定薬用量の複数投与後のマウスにおける腎臓の病歴試験により分析する。この目的のために、5−6匹の動物を毎日静脈内(i.v.)または腹腔内(i.p.)で、水溶液中に溶解させるかまたはソルトール(Solutol)を添加した物質を用いて処理する。腎臓毒性効果は、腎臓のヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色されたパラフィン切片の光学顕微鏡評価により測定される。周期的な酸シフト(PAS)反応を場合により行って糖蛋白質をさらに良く見えるように
してもよい。腎臓毒性効果は各動物に関して管状好塩基球増加症および変性/再生発生の重篤度として半定量的に具体化される(重篤度:0=効果なし;1=最小効果;2=わずかな効果;3=中程度の効果;4=重篤な病変)。管状変性/再生の平均重篤度および発生(影響を受ける動物の数)を各動物群または誘導体に関して計算する。これを越える腎臓変化、例えば管状拡張および壊死並びに壊死物質の集積、も同様に挙げられる。
本発明の化合物を以下の方法で製薬学的調合物に転化しうる:
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(バスフ(BASF)、ルドウィグシャフェン、ドイツ)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率12mm。
活性成分、ラクトースおよびデンプンの混合物をPVPの水中5%強度溶液(m/m)と共に造粒する。顆粒を乾燥しそして次にステアリン酸マグネシウムと5minにわたり混合する。この混合物を一般的錠剤プレスを用いて圧縮する(錠剤の型に関しては以上参照)。15kNの圧縮力が圧縮に関する指針として使用される。
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのロージゲル(Rhodigel)(FMC、米国、ペンシルバニア州からのキサンタンゴム)および99gの水。
10mlの経口懸濁剤は100mgの本発明の化合物の単一薬用量に相当する。
ロージゲルをエタノール中に懸濁させ、そして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。混合物を約6hにわたりロージゲルの膨潤が完了するまで撹拌する。
組成:
100−200mgの実施例1の化合物、15gのポリエチレングリコール400および250gの注射用水。
実施例1の化合物をポリエチレングリコール400と共に水中に撹拌しながら溶解させる。溶液を濾過(孔直径0.22μm)により殺菌しそして熱−殺菌された注入瓶を無菌条件下で充填するために使用する。後者を注入栓および縁曲げキャップを用いて閉じる。
Claims (13)
- 式
R1は水素、C3−C6−シクロアルキル、C5−C6−シクロアルケニル、C3−C6−シクロアルキルメチル、5−〜7−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1,1−ジメチルプロプ−1−イル、1−エチル−プロプ−1−イル、1−エチル−1−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、2−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−1−イル、1−エチルブト−1−イル、tert−ブチル、4−メチルペント−1−イル、n−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、
ここでR1はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は水素またはC1−C4−アルキルであり、
或いは
R1およびR2はそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3はアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、アリー
ル、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、
アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される
0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルは1個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルはハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基はそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環はトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環はベンゾ−縮合されていてもよく、
R4は水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、或いは
R3およびR4はそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R5は水素またはメチルであり、
ただし、R1が水素であり、R2が2−メチルプロプ−1−イルであり、R4が水素でありそしてR5がメチルであり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有するか、またはR1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5がメチルであり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有する場合には、R3はグリシル、D−アラニル、L−アラニルまたはD−ロイシルでなく、そして
ただし、R1が水素であり、R2が2−メチルプロプ−1−イルであり、R4が水素でありそしてR5が水素であり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有するか、またはR1が2−メチルプロプ−1−イルであり、R2が水素であり、R4が水素でありそしてR5が水素であり、且つR1およびR2が結合される炭素原子が(S)立体配置を有する場合には、R3はD−ロイシルでない]
の化合物、またはその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物の1種。 - R1が2−メチルプロプ−1−イルであり、
R2が水素またはC1−C4−アルキルであり、
R3がアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、アリール、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、ルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
或いは
R3およびR4がそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R5が水素またはメチルである
ことを特徴とする、請求項2に記載の化合物。 - R1が2−メチルプロプ−1−イルであり、
R2が水素であり、
R3がC1−C6−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、C1−C4−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素であり、
そして
R5がメチルである
ことを特徴とする、請求項3に記載の化合物。 - R1が水素、C3−C6−シクロアルキル、C5−C6−シクロアルケニル、C3−C6−シクロアルキルメチル、5−〜7−員のヘテロシクリルメチル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1,1−ジメチルプロプ−1−イル、1−エチル−プロプ−1−イル、1−エチル−1−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、2−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−1−イル、1−エチルブト−1−イル、tert−ブチル、4−メチルペント−1−イル、n−へキシル、アルケニルまたはアリールであり、
ここでR1がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、トリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、アリール、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
ここでアリールおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2が水素またはC1−C4−アルキルであり、
或いは
R1およびR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキル、アルコキシおよびアルキルカルボニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3がアルキル、C3−C6−シクロアルキル、5−〜7−員のヘテロシクリル、5−もしくは6−員のヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、5−〜7−員のヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、5−もしくは6−員のヘテロアリールカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり、
ここでアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノまたはアルキルアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがハロゲン、ヒドロキシ、トリメチルシリル、アルコキシ、アルキルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、5−〜10−員のヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される別の0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびヘテロアリールが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環または5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、
ここでシクロアルキル環およびヘテロシクリル環がトリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いは
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素、C1−C4−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、或いは
R3およびR4がそれらが結合される窒素原子と一緒になって5−〜7−員のヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
そして
R5が水素またはメチルである
ことを特徴とする、請求項2に記載の化合物。 - R1がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、1−メチルプロプ−1−イル、2,2−ジメチルプロプ−1−イル、1,1−ジメチルプロプ−1−イル、1−エチル−プロプ−1−イル、1−エチル−1−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、2−メチルブト−1−イル、3−メチルブト−1−イル、1−エチルブト−1−イル、tert−ブチル、4−メチルペント−1−イルまたはn−へキシルであり、
ここでR1がトリメチルシリル、C1−C4−アルコキシ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、C1−C4−アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から選択される0または1個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルおよびピリジルが、それらはまた、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2が水素であり、
或いは
R1およびR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成し、ここでシクロアルキル環がトリフルオロメチルおよびC1−C4−アルコキシよりなる群から選択される0または1個の置換基により置換されていてもよく、
R3がC1−C6−アルキルカルボニルであり、
ここでアルキルカルボニルが1個のアミノ置換基により置換されており、
そして
ここでアルキルカルボニルがトリメチルシリル、C1−C4−アルコキシ、メチルチオ、ベンジルオキシ、C3−C6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、インドリル、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルアミノよりなる群から互いに独立して選択される、さらなる0、1または2個の置換基により置換されていてもよく、
ここでフェニルが、それはまた、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびフェニルよりなる群から互いに独立して選択される0、1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、
或いはアルキルカルボニル中の同一炭素原子上の2個の置換基がそれらが結合される炭素原子と一緒になってC3−C6−シクロアルキル環を形成し、
ここでシクロアルキル環がベンゾ−縮合されていてもよく、
R4が水素であり、
そして
R5がメチルである
ことを特徴とする、請求項5に記載の化合物。 - 疾病の処置および/または予防のための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 疾病の処置および/または予防用薬剤を製造するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細菌感染症の処置および/または予防用薬剤を製造するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を不活性な無毒の製薬学的に適する賦形剤と組み合わせて含んでなる薬剤。
- 細菌感染症の処置および/または予防のための請求項11に記載の薬剤。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を有効成分として含んでなる、人間および動物における細菌感染症を抑制するための製薬学的製剤。
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