TW201717991A - 用於治療牛乳房炎之溶桿菌素 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於治療牛乳房炎之溶桿菌素(lysobactin)。

Description

用於治療牛乳房炎之溶桿菌素

本發明係關於用於治療牛乳房炎之溶桿菌素(lysobactin)。

乳房炎為乳房組織之發炎且仍是乳牛最頻繁和最耗成本的疾病。因乳房炎造成的財物損失係發生在疾病的亞臨床期和臨床期。由亞臨床型乳房炎所造成的損失有大量的文件記載。各超過50,000個細胞/ml之雙倍的體細胞數(SCC)在初乳和較老乳牛中分別造成每天0.4kg和0.6kg牛奶的損失(Hortet P,H.Seegers.1998.Calculated milk production losses associated with elevated somatic cell counts in dairy cows：review and critical discussion.Vet Res.29(6)：497-510)。由臨床型乳房炎所造成的損失包括丟棄牛乳、牛乳產量過渡性降低及提早淘汰。乳房炎之治療應盡可能以致病菌為目標。

Pyörälä S在Irish Veterinary Journal,Volume 62 Supplement 40-44 2009中對於不同病原之臨床型乳房炎的抗微生物治療具有下列建議：

新近用於治療乳牛乳房炎之醫藥組成物為Ubrolexin®，一種廣效譜的抗革蘭氏陽性和陰性乳房炎引發菌之抗生素。Ubrolexin®為頭孢力新(Cefalexin)和康黴素(Kanamycin)之組合物且係適合用於治療由金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌和大腸桿菌所引起的臨床型乳房炎。頭孢力新的作用模式為與D-丙胺酸轉肽酶之不可逆結合，其係擾亂細菌細胞壁的合成。康黴素係藉由與核糖體連結的膜30S次單元接合來作用並抑制細菌蛋白的合成。

在先前技術中與抗生素有關的再復發問題為病原可能對用於治療其所導致之疾病的藥物發展出抗藥性。因此，新的活性醫藥成份係持續地被尋找。

溶桿菌素最初係從溶桿菌屬(Lysobacter sp.)SC-14076(ATCC 53042)的發酵培養液中分離出。獨立地，科學家發現來自與噬胞菌屬(Cytophaga)(生產菌株PBJ-5356)相關的土壤菌之katanosin A和B原來與溶桿菌素相同。細菌細胞壁生物合成為這些抗生素的主要目標；然而，作用機制係與萬古黴素(vancomycin)不同。溶桿菌素為含有數個非蛋白原D-和L-胺基酸之環酯肽。

天然產物溶桿菌素和某些衍生物在US 4,754,018中係描述具有抗細菌活性。溶桿菌素之分離和抗菌合性亦描述於EP 196 042 A1和JP 01-132600中。

溶桿菌素和katanosin A之抗細菌活性進一步係描述於O'Sullivan,J.等人，J.Antibiot.(1988)41：1740-1744,Bonner,D.P.等人，J.Antibiot.(1988)41：1745-1751,Shoji,J.等人，J.Antibiot.(1988)41：713-718和Tymiak,A.A.等人，J.Org.Chem.(1989)54：1149-1157中。

與頭孢力新和康黴素的作用模式相反，溶桿菌素已顯示係與細菌細胞壁前體脂質II直接作用(Breukink E.和de Kruijff B.,Nat.Rev.Drug Disc.(2006)5：321-323)。

溶桿菌素的衍生物為專利申請案WO 2004/099239 A1、WO 2006/042653 A1、WO 2006/042654 A1、WO 2006/042655 A1、WO 2006/048139 A1、WO 2006/048140 A1、WO 2006/048156 A1、WO 2007/085456 A1、WO 2007/118691 A1和WO 2007/118693 A1之主體。

並無先前技術有涉及使用溶桿菌素治療牛乳房炎。

本項技術對於不會遭逢細菌對活性成份抗藥性之缺點的牛乳房炎治療有其需求。本發明具有提供用於此一治療之藥劑的物品。

因此，本發明係關於用於治療牛乳房炎之溶桿菌素。

在本發明的內容中，術語「溶桿菌素」係指具有CAS編號118374-47-3之物質及其生理上可接受鹽類。溶桿菌素具有下列結構：

所述的牛乳房炎特言之為乳牛之乳房炎。

溶桿菌素之生理上可接受鹽類包括無機酸、羧酸和磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸和苯甲酸之鹽類。

溶桿菌素之生理上可接受鹽類包括習用鹼之鹽類，例如，舉例而言及較佳地，鹼金屬鹽類(例如鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1至16個C原子之有機胺的銨鹽，例如，舉例而言及較佳地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-甲基嗎福啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

溶桿菌素可全身性及/或局部作用。就此目的，其可以適合的方式來給藥，例如藉由口服、非經腸、肺部、鼻內、舌下、舌部、頰內、直腸、心房內、皮膚或經皮路徑來給藥或為植入物或支架。

溶桿菌素可以適合這些給藥路徑之給藥形式來投予。

適合口服給藥的為根據先進技術運作和迅速地及/或以改良方式遞送 本發明化合物的施用形式，且其係含有晶體及/或非晶及/或溶解形式的本發明化合物，例如，錠劑(未包衣或膜衣錠，例如具有不溶解或延遲溶解和控制溶桿菌素釋放之腸衣或膜衣)、在嘴中快速崩解的錠劑，或薄膜/薄片、薄膜/凍乾劑、膠囊(例如硬式或軟式膠囊)、糖衣錠、顆粒劑、片劑、散劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。

非經腸給藥可用避開吸收步驟(靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或包括吸收(肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)來進行。適合非經腸給藥的給藥形式，其中包括溶液、懸浮液、乳液或凍乾物或無菌粉末形式之注射和輸注製配物。

適合其他給藥路徑之形式包括，例如，用於水性懸浮液(乳液、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(例如貼片)、乳液、糊劑、泡沫、散布劑、植入物和支架。

溶桿菌素可轉變為所述的給藥形式。此項可以其本身已知的方式，藉由與惰性、無毒、藥學上適合的賦形劑混合來進行。這些賦形劑包括，尤其是，載劑(例如微晶纖維素、纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或濕化劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、結著劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、色劑(例如無機色素，如氧化鐵)，和風味及/或氣味遮蔽劑。

本發明將參照下列態樣和實施例進一步說明。除非內文另有明確指出，否則其可自由組合。

一實施例係關於溶桿菌素用於治療牛乳房炎，其中溶桿菌素係以乳房內給藥。

另外的實施例係關於溶桿菌素用於治療牛乳房炎，其中牛乳房炎為 臨床表現的牛乳房炎。

另外的實施例係關於溶桿菌素用於治療牛乳房炎，其中牛乳房炎為亞臨床型牛乳房炎。

另外的實施例係關於溶桿菌素用於治療牛乳房炎，其中該溶桿菌素係以每個乳房25至1000mg的劑量來提供及較佳地每個乳房50至500mg的劑量，及更佳地每個乳房100至300mg的劑量。

然而，若適當，其可能須偏離所述之量；特別是取決於體重、給藥路徑、個體對活性成份的反應、製備物性質以及給藥進行期間的時間或間隔。因此，在某些情況下以低於上述最小量即足夠，而在其他的情況下則必須超過所述之上限量。就方便起見，每日總劑量可分成各別份量並分布於一天中給藥。在投予較大量的情況下，其可能建議將這些劑量分成多數個個別劑量分布於一天中。

另外的實施例係關於溶桿菌素用於治療牛乳房炎，其中此牛乳房炎係由葡萄球菌、鏈球菌、隱密桿菌(Trueperella)及/或棒狀桿菌(Corynebacterium)所造成。特言之，此牛乳房炎係由金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、乳房鏈球菌、停乳鏈球菌及/或無乳鏈球菌所造成。再者，此牛乳房炎可能由化膿隱密桿菌(Trueperella pyogenes)所造成。又，此牛乳房炎可能係由牛棒狀桿菌(Corynebacterium bovis)所造成。這些微生物為在牛乳房炎的情況下最常見的病原且發現特別易以本發明之溶桿菌素治療。

本發明另外的態樣為經調配供乳房內投予至牛乳房之醫藥組成物，其中該組成物係包括溶桿菌素。較佳地，此組成物進一步係包括一醫藥上可接受的賦形劑及特別是醫藥上可接受的載劑。

這些賦形劑包括，尤其是，載劑(例如微晶纖維素、纖維素、乳糖、 甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或濕化劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、結著劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、色劑(例如無機色素，如氧化鐵)，和風味及/或氣味遮蔽劑。

本發明另外的態樣為溶桿菌素用於製備供治療牛乳房炎的醫藥品之用途。

在本發明用途之一實施例中，牛乳房炎為臨床表現的牛乳房炎。

在本發明用途之另外的實施例中，牛乳房炎為亞臨床型牛乳房炎。

在本發明用途之另外的實施例中，牛乳房炎係由葡萄球菌、鏈球菌、隱密桿菌(Trueperella)及/或棒狀桿菌(Corynebacterium)所造成。特言之，此牛乳房炎可能係由金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、乳房鏈球菌、停乳鏈球菌及/或無乳鏈球菌所造成。再者，牛乳房炎可能由化膿隱密桿菌所造成。又，牛乳房炎可能能係由牛棒狀桿菌所造成。

本發明進一步係關於治療牛乳房炎之方法，該方法包括投予有此需要之乳牛一治療上有效量之溶桿菌素的步驟。

本發明將參照下列實例和圖式(不限於彼等)進一步闡明。

圖1係顯示溶桿菌素對抗金黃色葡萄球菌和乳房鏈球菌之殺傷動力學(實例2)

圖2係顯示溶桿菌素在連續傳代期間對抗金黃色葡萄球菌和乳房鏈球菌的MIC變化(實例4)。

圖3係顯示溶桿菌素在金黃色葡萄球菌急性小鼠乳房炎模型中的效用(實例5)。

圖4係顯示溶桿菌素在施以乳房鏈球菌小鼠乳房炎模型中的效用(實 例6)。

圖5係顯示在乳房內(IMAM)施予泌乳中的荷斯坦乳牛(Holstein cow)後，牛乳中溶桿菌素之濃度-時間性質(實例7)。

實例1：活體外抗乳房炎病原之抗細菌活性

活體外溶桿菌素對抗一般乳房炎病原例如金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、乳房鏈球菌、停乳鏈球菌、無乳鏈球菌、化膿隱密桿菌、大腸桿菌或克雷白氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)之抗細菌活性係藉由臨床與實驗室標準協會(CLSI)所述之微量肉湯稀釋MIC法來評估，以得到最小抑菌濃度(MIC)，其係定義為防止細菌有形生長之物質的最低濃度。以MIC₉₀表示之結果係彙整於下表中，其中MIC₉₀係定義為抑制至少90%特定菌種的菌株生長之濃度。

實例2：活體外乳房炎病原之殺傷動力學

為了評估溶桿菌素殺死牛奶中細菌之能力，係將在市售全脂牛乳中含有不同濃度溶桿菌素之燒瓶接種1-2 x 10⁶菌落形成單位/ml之金黃色葡萄 球菌或乳房鏈球菌的個別菌株。將燒瓶於35 +/- 2℃在震盪的水中培養24-48小時，藉由稀釋和將樣本鋪植在瓊脂盤上於數個時間點測定各燒瓶中的活菌數。在最初的接種體中活菌的數目降低至少99.9%係定義為殺細菌活性。

溶桿菌素抗金黃色葡萄球菌ATCC 29740和乳房鏈球菌ATCC 27958之殺傷動力學係以4、8、16、32和64μg/mL的溶桿菌素農渡來測定。結果係如圖1中所述(CFU：菌落形成單位)。可就金黃色葡萄球菌和乳房鏈球菌分別假設24h和48h的殺菌性(cidality)。

實例3：活體外自發性抗藥性進展之評估：

自發性抗藥性進展之頻率係藉由於含有4x或8x MIC溶桿菌素之瓊脂盤上植入至少1x10⁹個菌落形成單位之各別菌株並將培養盤於35+/-2℃下培養。48h後，將高於MIC之溶桿菌素濃度培養盤上生長的菌落數除以最初植入的細菌數。所產生的數值係定義為自發性抗藥性頻率，且為感染期間出現抗藥性分離株之可能性的指標。

結論，4-和8-倍MIC展現非常良好的阻抗性質：無偵測到抗藥性分離株。結果係彙整於下表：

金黃色葡萄球菌ATCC 29740：

乳房鏈球菌ATCC 27958：

實例4：於連續傳代期間活體外之抗藥性進展評估

藉由連續傳代實驗來評估細菌持續暴露於亞-MIC濃度的溶桿菌素中之MIC變化顯露。在第一天，藉由臨床與實驗室標準協會(CLSI)所述之微量肉湯稀釋MIC法來評估金黃色葡萄球菌和乳房鏈球菌之MIC。在後續的連續33天，每天從含有最高濃度使其充份生長之孔槽中收集細菌並用於接種新的96-孔盤以及評估持續暴露於溶桿菌素期間的MIC。將每天所得到的MIC對時間作圖。結果係如圖2所示。利福平(Rifampicin)已知產生快速的MIC變化，將其用作為正對照。

結果顯示在持續暴露期間溶桿菌素對抗藥性進展之良好性質，因為金黃色葡萄球菌和乳房鏈球菌之MIC在33天期間仍保持不變。

實例5：在患有金黃色葡萄球菌之急性小鼠乳房炎模型中的效用

以加拿大舍布魯克大學所建立的金黃色葡萄球菌急性小鼠乳房炎模型中檢測溶桿菌素之效用(以pH 4.7之水凝膠調配)(Broui-llette等人，Vet.Microbiol.(2004)4：253-262)，其係以引用的方式併入。將泌乳中的CD-1小鼠之二邊腹部乳腺以乳房內感染100CFU(菌落形成單位)的金黃色葡萄球菌。在感染後4小時以乳房內溶桿菌素治療。各治療組含有至少3隻小鼠(6個乳房)。14小時後(接種後18小時)將小鼠安樂死，收取乳腺並藉由平鋪乳腺均質液之10-倍連續稀釋液來評估CFU的量。CFU含量係以log₁₀計數表示。測量極限為200CFU/乳腺克數。低於200CFU/乳腺克數被認為是乾淨的。結果係如圖3所示。

50μg溶桿菌素之乳房灌注降低了中間數CFU含量約4 log₁₀，400μg溶桿菌素消除了所有感染乳腺之感染。

實例6：在患有乳房鏈球菌之急性小鼠乳房炎模型中的效用

於乳房鏈球菌挑戰小鼠乳房炎模型中檢測溶桿菌素之效用(以pH 4.7之水凝膠調配)。結果係如圖4所示。

在子代出生後約12-15天，將二十隻泌乳中的小鼠以實驗於第四對乳腺感染乳房鏈球菌。接種後4小時，將四組小鼠於相同的乳腺上以100、200、400或800μg/乳腺之調配為水凝膠的溶桿菌素治療。第5組僅以水凝膠媒劑治療作為負對照。感染後18小時將小鼠安樂死，移除乳腺，均質並藉由已建立的微生物法測定細菌的菌落形成單位(CFU)。隨後計算CFU/mL均質液以及CFU/乳腺克數。測定極限為大約100CFU/乳腺克數。溶桿菌素抗乳房鏈球菌之抗微生物活性係藉由不同給劑組之平均CFU/乳腺和負對照組之比較來測定。

在感染後18小時，對照組的所有小鼠之乳腺顯示最佳感染率(10⁷ CFU/乳腺克數)。除了最高給劑組的1隻小鼠之外，所有經溶桿菌素治療的乳腺皆具有低於測量極限之細菌數(10²CFU/g)。其可結論出，調配為水凝膠之溶桿菌素以100至800μg/乳腺之乳房內給劑時，具有傑出的抗乳房鏈球菌之抗細菌效用。

實例7：溶桿菌素在活體牛中的數據-泌乳中的荷斯坦乳牛之牛奶藥物動力學研究

本研究係設計為一非關鍵研究，係適合調查活性物質溶桿菌素在單一腦池內施予泌乳中乳牛後的牛奶藥物動力學。

活性物質係以適合腦池內施予、含有150mg溶桿菌素B之10g油性懸浮液的石蠟基底的業務調配物來提供。

將試驗品項以單一腦池內治療以150mg溶桿菌素劑量率投予四隻泌乳中乳牛各自的單一後腿臀。

本研究的乳牛(荷斯坦乳牛)係以年齡、泌乳數、泌乳階段、牛奶產率和飼育代表目標族群。將乳牛關入栓養的牛舍中並餵食含有玉米和牧草所組成的乳牛標準飼料及泌乳功能性飼料。擠乳係使用提桶式擠乳裝置以12小時的間隔每天擠乳二次。

經常性牛奶取樣係在治療之前或治療後168h期間(0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72、84、96、120、144和168h)從經治療和個別的對照乳房以人工擠壓個別乳房來進行。例行擠奶時間之牛奶樣本係在擠奶前收集。

活性物質溶桿菌素之濃度係在串聯式質譜偵測下以HPLC分析。定量極限為0.05mg/L。

牛奶濃度數據之藥物動力學評估係以無房室法為基準並包括適當描述牛奶中活性物質之吸收、分布和消除性質的PK-參數。

從經治療的乳房所衍生的概略結果係在下表中。在對照的樣本中(未治療的乳房)並未偵測到溶桿菌素。

單一治療後溶桿菌素之平均牛奶藥物動力學結果

施予每頭乳牛1個乳房的劑量為150mg溶桿菌素；所給予的平均為1)幾何平均，2)中位數溶桿菌素之濃度時間曲線係如圖5所述。

實例8：溶桿菌素在活體牛中的數據-乳牛乳房之金黃色葡萄球菌感染模型

將15隻健康泌乳中的乳牛在全部四個乳房以實驗感染乳房炎病原金黃色葡萄球菌。一但乳房顯現乳房炎的臨床癥狀，例如腫脹、疼痛、異常牛乳稠度，則以二種濃度的溶桿菌素石蠟基底軟膏，或Ubrolexin^®(頭孢力新+康黴素，BoehringerIngelheim)，或食鹽水溶液作為負對照加以治療。治療係以隨機分配給總計42個乳房，每個乳房50mg溶桿菌素(計11個乳房)，或150mg溶桿菌素(計11個乳房)，或Ubrolexin^®(計9個乳房)，或食鹽水溶液(計11個乳房)。僅就治療前刻對挑戰微生物為細菌學上陽性的乳房(n=42)有資格進行微生物和臨床療癒評估。將患病的乳房以這些乳房調配物以24小時的間隔治療二次。臨床檢驗乳房並在治療前及之後採取牛奶樣本數次直到第二次給藥後3周。以肉眼檢查其濃稠度的偏差並評估樣本之挑戰微生物的存在和體細胞數，以確認乳房炎診斷。當在治療前不久於牛奶樣本中所發現的金黃色葡萄球菌無法從任何第二次治療後的 第3天至第21天期間所採取的牛奶樣本中分離時，則此患病的乳房係視為微生物學上療癒的。當乳房炎的局部癥狀完全消失，且當在上述期間所有的計數係維持在每毫升(mL)牛奶500.000個細胞以下，得到作為乳房發炎參數之體細胞數(SCC)恢復，則達到臨床療癒。

在第二次治療後第3天和第21天之微生物學療癒率，就50mg溶桿菌素分別為73%和27%，150mg溶桿菌素為73%和45%，就Ubrolexin^®為78%和44%，及就食鹽水溶液為0%和0%。在第二次治療後第3天和第21天之局部臨床療癒率，就50mg溶桿菌素分別為45%和73%，就150mg溶桿菌素為37%和82%，就Ubrolexin^®為33%和67%，及就食鹽水溶液為55%和73%。在第二次治療後第3天和第21天之SCC恢復率，就50mg溶桿菌素分別為36%和45%，就150mg溶桿菌素為36%和91%，就Ubrolexin^®為56%和67%，及就食鹽水溶液為36%和27%。

其可結論出，相較於正對照產品Ubrolexin^®，150mg溶桿菌素顯示類似或甚至更佳的效用，且在參數微生物學和臨床療癒及SCC恢復上優於50mg溶桿菌素和食鹽水溶液。

實例9：溶桿菌素在活體牛中的數據-乳牛乳房之乳房鏈球菌感染模型

將72隻健康泌乳中的乳牛在每隻乳牛的二個乳房以實驗感染乳房炎病原乳房鏈球菌。一但乳房顯現乳房炎的臨床癥狀(例如熱、腫、痛、發紅、異常牛乳稠度)，則以二種濃度的溶桿菌素石蠟基底軟膏，或Ubrolexin^®(頭孢力新+康黴素，BoehringerIngelheim)治療。

治療係以隨機分配給總計41個(臨床)或37個(微生物學)乳房，每個乳房50mg溶桿菌素(計15/13個乳房)，或150mg溶桿菌素(計15/14個乳房)，或Ubrolexin^®(計11/10個乳房)作為正對照。將患病的乳房以這些乳房調配物以24小時的間隔治療二次。臨床檢驗乳房並在治療前及之後 採取牛奶樣本數次直到第二次給藥後3周。以肉眼檢查其濃稠度的偏差並評估樣本之挑戰微生物的存在和體細胞數，以確認乳房炎診斷。當在治療前不久於牛奶樣本中所發現的乳房鏈球菌無法從任何第二次治療後的第7天至第21天期間所採取的牛奶樣本中分離時，則此患病的乳房係視為微生物學上療癒的。當乳房炎的局部癥狀完全消失或微不足道，則達到臨床療癒。

在第二次治療後第7天和第21天之微生物學療癒率，就50mg溶桿菌素分別為84.6%和92.31%，就150mg溶桿菌素為71.4%和85.71%，及就Ubrolexin^®為30%和30%。在第二次治療後第7天之局部臨床療癒率，就50mg溶桿菌素和150mg溶桿菌素為86.7%，及就Ubrolexin^®為36.4%。

其可結論出，相較於正對照產品Ubrolexin^®，50mg和150mg溶桿菌素在關鍵參數微生物學和臨床療癒上明確地更有效。

Claims (15)

1. 一種用於治療牛乳房炎之溶桿菌素(lysobactin)。
2. 根據請求項1之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該溶桿菌素係以乳房內給藥。
3. 根據請求項1或2之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該牛乳房炎為臨床表現的牛乳房炎。
4. 根據請求項1或2之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該牛乳房炎為亞臨床型牛乳房炎。
5. 根據請求項1至4中任一項之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該溶桿菌素係以每個乳房25至1000mg之劑量來提供。
6. 根據請求項1至5中任一項之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該牛乳房炎係由葡萄球菌(Staphylococcus)、鏈球菌(Streptococcus)、隱密桿菌(Trueperella)及/或棒狀桿菌(Corynebacterium)所造成。
7. 根據請求項6之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該牛乳房炎係由金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶陰性葡萄球菌、乳房鏈球菌(Streptococcus uberis)、停乳鏈球菌(Streptococcus dysgalacticae)及/或無乳鏈球菌(Streptococcus agalacticae)所造成。
8. 根據請求項6之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該牛乳房炎係由化膿隱密桿菌(Trueperella pyogenes)所造成。
9. 根據請求項6之用於治療牛乳房炎的溶桿菌素，其中該牛乳房炎係由牛棒狀桿菌(Corynebacterium bovis)所造成。
10. 一種經調配供乳房內投予牛乳房之醫藥組成物，其特徵為該組成物係包含溶桿菌素。
11. 一種溶桿菌素用於製備供治療牛乳房炎的醫藥品之用途。
12. 根據請求項11之用途，其中該牛乳房炎為臨床表現的牛乳房炎。
13. 根據請求項11之用途，其中該牛乳房炎為亞臨床型牛乳房炎。
14. 根據請求項11至13中任一項之用途，其中該牛乳房炎係由葡萄球菌、鏈球菌、隱密桿菌及/或棒狀桿菌所造成。
15. 一種治療牛乳房炎之方法，該方法係包括投予有此需要之乳牛一治療上有效量的溶桿菌素之步驟。