CN107921088A - 用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素 - Google Patents
用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107921088A CN107921088A CN201680048075.4A CN201680048075A CN107921088A CN 107921088 A CN107921088 A CN 107921088A CN 201680048075 A CN201680048075 A CN 201680048075A CN 107921088 A CN107921088 A CN 107921088A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bacilysin
- bovine mastitis
- treatment
- mastitis
- streptococcus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000031462 Bovine Mastitis Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 54
- KQMKBWMQSNKASI-UHFFFAOYSA-N lysobactin Natural products O1C(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(O)C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(N)CC(C)C)C1C1=CC=CC=C1 KQMKBWMQSNKASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- KQMKBWMQSNKASI-AVSFGBOWSA-N lysobactin Chemical compound O1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 KQMKBWMQSNKASI-AVSFGBOWSA-N 0.000 title abstract description 3
- 108010011530 lysobactin Proteins 0.000 title abstract 2
- 108700023668 bacilysin Proteins 0.000 claims description 84
- XFOUAXMJRHNTOP-UHFFFAOYSA-N Bacilysin Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1CCC(=O)C2OC12 XFOUAXMJRHNTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 22
- 241000194054 Streptococcus uberis Species 0.000 claims description 21
- 229940115922 streptococcus uberis Drugs 0.000 claims description 21
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 20
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 19
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 18
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 7
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 claims description 7
- 241000194042 Streptococcus dysgalactiae Species 0.000 claims description 6
- 229940115920 streptococcus dysgalactiae Drugs 0.000 claims description 6
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 5
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940030998 streptococcus agalactiae Drugs 0.000 claims description 5
- 241001135699 Arcanobacterium Species 0.000 claims description 4
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 4
- 241001508000 Corynebacterium bovis Species 0.000 claims description 4
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 241000186249 Corynebacterium sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000460694 Trueperella Species 0.000 claims description 2
- XFOUAXMJRHNTOP-ZABDLSDTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-[(1r,2r,6r)-5-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]propanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)C[C@H]1CCC(=O)[C@@H]2O[C@H]12 XFOUAXMJRHNTOP-ZABDLSDTSA-N 0.000 claims 12
- XFOUAXMJRHNTOP-PFQXTLEHSA-N bacilysin Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)C[C@@H]1CCC(=O)[C@@H]2O[C@H]12 XFOUAXMJRHNTOP-PFQXTLEHSA-N 0.000 description 70
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 29
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 29
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 29
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 24
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- -1 cyclic ester Chemical class 0.000 description 7
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 6
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 6
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 6
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010006262 Breast inflammation Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical class CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605056 Cytophaga Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000025814 Inflammatory myopathy with abundant macrophages Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001248650 Lysobacter sp. Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004461 grass silage Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- ULXTYUPMJXVUHQ-OVTFQNCVSA-N lipid II Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(\C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ULXTYUPMJXVUHQ-OVTFQNCVSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素。
Description
本发明涉及用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素。
乳腺炎是乳房组织的炎症并且仍是乳牛的最频繁和高代价的疾病。对于疾病的亚临床期和临床期都发生归于乳腺炎的财务损失。由亚临床乳腺炎引起的损失是有大量文件记载的。各自超过50,000个细胞/ml的体细胞数(SCC)的倍增在初乳和较老的乳牛中分别引起每天0.4 kg和0.6 kg牛奶的损失(Hortet P, H. Seegers. 1998. Calculated milkproduction losses associated with elevated somatic cell counts in dairy cows:review and critical discussion. Vet Res. 29(6):497-510)。由临床乳腺炎引起的损失包含丢弃的牛奶、牛奶产量短暂降低和提前剔除。乳腺炎的治疗应当尽可能靶向致病菌。
Pyörälä S在Irish Veterinary Journal, Volume 62 Supplement 40-44 2009中对归于不同病原体的临床乳腺炎的抗微生物治疗具有下列建议：
最近用于奶牛中乳腺炎的治疗的药物组合物是Ubrolexin®，一种针对引起革兰氏阳性和革兰氏阴性乳腺炎的细菌的广谱抗生素。Ubrolexin®是头孢氨苄（cefalexin）和卡那霉素（kanamycin）的组合，并且指示用于归于金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌和大肠杆菌的临床乳腺炎的治疗。对于头孢氨苄的作用模式是与D-丙氨酸转肽酶不可逆结合，其破坏细菌细胞壁合成。卡那霉素通过附着于膜结合核糖体的30S亚基起作用，并抑制细菌蛋白质合成。
现有技术中应用抗生素的复发问题是，病原体可能对在它们引起的疾病的治疗中采用的药物发展出抗性。因此，新的活性药物成分被不断地寻找。
溶杆菌素最初从溶杆菌属物种（Lysobacter sp.）SC-14076(ATCC 53042)的发酵液中分离。独立地，科学家发现来自与噬胞菌属（Cytophaga）(生产菌株PBJ-5356)相关的土壤细菌的片野菌素（katanosin）A和B。片野菌素B证实与溶杆菌素相同。细菌细胞壁生物合成是这些抗生素的主要目标；但是，作用机理不同于万古霉素（vancomycin）的作用机理。溶杆菌素是含有几个非蛋白原D-和L-氨基酸的环酯肽(cyclic depsipetides)。
天然产物溶杆菌素和一些衍生物在US 4,754,018中描述为具有抗菌活性。溶杆菌素的分离和抗菌活性也在EP 196 042 A1和JP 01-132600中描述。
溶杆菌素和片野菌素A的抗菌活性在O'Sullivan, J.等人, J. Antibiot.(1988) 41 :1740-1744、Bonner, D. P.等人, J. Antibiot. (1988) 41:1745-1751、Shoji, J.等人, J. Antibiot. (1988) 41:713-718和Tymiak, A. A.等人, J. Org.Chem. (1989) 54:1149-1157中进一步描述。
与对于头孢氨苄和卡那霉素的作用模式相反，已暗示溶杆菌素与细菌细胞壁前体脂质II直接相互作用(Breukink E.和de Kruijff B., Nat. Rev. Drug Disc. (2006) 5:321-323)。
溶杆菌素的衍生物是专利申请WO 2004/099239 A1、WO 2006/042653 A1、WO2006/042654 A1、WO 2006/042655 A1、WO 2006/048139 A1、WO 2006/048140 A1、WO 2006/048156 A1、WO 2007/085456 A1、WO 2007/118691 A1和WO 2007/118693 A1的主题。
现有技术均未涉及应用溶杆菌素的牛乳腺炎的治疗。
本领域中对不遭受细菌对活性成分的抗性的缺点的牛乳腺炎治疗存在需求。本发明具有提供用于此治疗的药剂的目的。
因此，本发明涉及用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素。
在本发明上下文中，术语“溶杆菌素”指具有CAS编号118374-47-3的物质及其生理上可接受的盐。溶杆菌素具有下列结构：
。
要解决的牛乳腺炎尤其是乳牛的乳腺炎。
溶杆菌素的生理上可接受的盐包含无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
溶杆菌素的生理上可接受的盐也包含常规的碱的盐，例如，作为实例且优选地，碱金属盐(例如，钠和钾盐)、碱土金属盐(例如，钙和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如，作为实例且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苯甲胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
溶杆菌素可以全身和/或局部作用。为了此目的，其可以以合适的方式施用，诸如，例如通过口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、耳内(intraauricular)、皮肤或透皮途径或作为植入物或支架。
溶杆菌素可以以适于这些施用途径的施用形式施用。
适于口服施用的是根据现有技术起作用并迅速地和/或以改良方式递送溶杆菌素的施用形式，并且其包含以晶体和/或非晶体和/或溶解形式的溶杆菌素，诸如，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有不溶解或延迟溶解和控制溶杆菌素释放的肠衣或包衣)、在口中快速崩解的片剂、或膜剂/薄片剂（films/wafers）、膜剂/冻干剂、胶囊(例如，硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒剂、小丸剂（pellets）、散剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液。
胃肠外施用可以避开吸收步骤(例如，乳房内、静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内)或包括吸收(例如，肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)发生。适于胃肠外施用的施用形式是溶液、悬浮剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射或输注用制剂等。
适于其它施用途径的是例如，用于水性悬浮剂(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统(诸如，例如贴剂)、乳液、糊剂、泡沫、撒布剂、植入物或支架的药物形式。
溶杆菌素可以转变为所述的施用形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合发生。这些赋形剂包含载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如，液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如，抗氧化剂诸如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如，无机色素诸如，例如氧化铁) 和掩蔽调味剂和/或气味剂等。
本发明将参考下列方面和实施方式进一步描述。它们可自由组合，除非上下文另有明确指出。
一个实施方式有关溶杆菌素，其用于在牛乳腺炎的治疗中应用，其中溶杆菌素乳房内施用。
另一实施方式有关溶杆菌素，其用于在牛乳腺炎的治疗中应用，其中牛乳腺炎是临床表现的牛乳腺炎。
另一实施方式有关溶杆菌素，其用于在牛乳腺炎的治疗中应用，其中牛乳腺炎是亚临床牛乳腺炎。
另一实施方式有关溶杆菌素，其用于在牛乳腺炎的治疗中应用，其中溶杆菌素以每个乳房区（udder quarter）25至1000 mg的剂量、优选地以每个乳房区 50至500 mg的剂量、以及更优选地以每个乳房区 100至300 mg的剂量提供。
然而，在适当时，可能需要偏离所述量；特别是根据体重、施用的途径、个体对活性成分的反应、制剂的性质以及施用发生的时间或间隔。因此，在某些情况下，以低于上述最小量进行可为足够的，而在其它情况下，必须超过所述上限。在施用较大量的情况下，将这些量分成一天中的几个个别剂量可能是可取的。
另一实施方式有关溶杆菌素，其用于在牛乳腺炎的治疗中应用，其中牛乳腺炎由葡萄球菌属（Staphylococcus）细菌、链球菌属（Streptococcus）细菌、隐秘杆菌属（Trueperella）细菌和/或棒状杆菌属（Corynebacterium）细菌引起。特别地，牛乳腺炎可由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、停乳链球菌和/或无乳链球菌引起。而且，牛乳腺炎可由化脓隐秘杆菌（Trueperella pyogenes）引起。另外，牛乳腺炎可由牛棒状杆菌（Corynebacterium bovis）引起。这些微生物是在牛乳腺炎的情况下见到的最普通的病原体，并且发现特别易以根据本发明的溶杆菌素治疗。
本发明的另一方面是配制用于乳房内施用至牛乳房中的药物组合物，其中该组合物包含溶杆菌素。优选地，该组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂并且尤其是药学上可接受的载体。
这些赋形剂包含载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如，抗氧化剂诸如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如，无机色素诸如，例如氧化铁) 和掩蔽调味剂和/或气味剂等。
本发明的另一方面是溶杆菌素在制备用于牛乳腺炎的治疗的药物中的用途。
在根据本发明的用途的一个实施方式中，牛乳腺炎是临床表现的牛乳腺炎。
在根据本发明的用途的另一实施方式中，牛乳腺炎是亚临床牛乳腺炎。
在根据本发明的用途的另一实施方式中，牛乳腺炎由葡萄球菌属细菌、链球菌属细菌、隐秘杆菌属细菌和/或棒状杆菌属细菌引起。特别地，牛乳腺炎可由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、停乳链球菌和/或无乳链球菌引起。而且，牛乳腺炎可由化脓隐秘杆菌引起。另外，牛乳腺炎可由牛棒状杆菌引起。
本发明进一步涉及治疗牛乳腺炎的方法，该方法包括向需要其的乳牛施用治疗有效量的溶杆菌素的步骤。
实施例：
本发明将参考下列实施例和图进一步说明，但不限于它们。
图1显示溶杆菌素针对金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的杀伤动力学(实施例2)。
图2显示溶杆菌素在连续传代期间针对金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的MIC变化(实施例4)。
图3显示溶杆菌素在金黄色葡萄球菌急性小鼠乳腺炎模型中的效力(实施例5)。
图4显示溶杆菌素在乳房链球菌攻击小鼠乳腺炎模型中的效力(实施例6)。
图5显示在乳房内(IMAM)应用于泌乳的荷斯坦乳牛（Holstein cows）之后，溶杆菌素在牛奶中的浓度-时间概况(实施例7)。
实施例1：针对乳腺炎病原体的体外抗菌活性
通过临床与实验室标准协会(CLSI)所述的微量肉汤稀释MIC方法学，评估溶杆菌素针对普通乳腺炎病原体如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、停乳链球菌、无乳链球菌、化脓隐秘杆菌、大肠杆菌或肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）的体外抗菌活性，以便获得最小抑菌浓度(MIC)，其定义为预防细菌的可见生长的物质的最低浓度。表示为MIC90的结果在下表中总结，其中MIC90定义为抑制至少90%的给定物种的菌株生长的浓度。
| 测试的细菌 | 溶杆菌素的MIC90 [µg/ml] |
| 金黄色葡萄球菌 | 0.5 |
| 凝固酶阴性葡萄球菌 | 0.5 |
| 乳房链球菌 | 0.125 |
| 停乳链球菌 | 0.25 |
| 无乳链球菌 | 0.25 |
| 化脓隐秘杆菌 | 0.5 |
| 大肠杆菌 | >16 |
| 肺炎克雷伯氏菌 | >16 |
实施例2：对于乳腺炎病原体的体外杀伤动力学
为了评估溶杆菌素杀伤牛奶中细菌的能力，将在市售全脂牛奶中含有不同浓度的溶杆菌素的烧瓶用1-2×106个菌落形成单位/ml的金黄色葡萄球菌或乳房链球菌的代表性菌株接种。将烧瓶在35 +/- 2℃在振荡的水中温育24-48小时，并且通过稀释和将样品铺在琼脂板上在几个时间点测定每一烧瓶中的活细菌数。在最初的接种中活细菌的数目减少至少99.9%定义为杀菌活性。
对于4、8、16、32和64 μg/mL的溶杆菌素浓度测定溶杆菌素针对牛奶中金黄色葡萄球菌ATCC 29740和乳房链球菌ATCC 27958的杀伤动力学。结果在图1中描绘(CFU：菌落形成单位)。可以对金黄色葡萄球菌和乳房链球菌分别假设24小时和48小时的杀菌性（cidality）。
实施例3: 自发抗性发展的体外评估：
通过将至少1×109个菌落形成单位的各细菌菌株铺在含有4×或8× MIC溶杆菌素的琼脂板上并在35 +/- 2℃温育板，评估自发抗性发展的频率。48小时之后，将高于MIC的溶杆菌素浓度的板上生长的菌落数目除以最初铺板的细菌的数目。得到的数定义为自发抗性频率，并且是感染期间出现抗性分离物的可能性的指标。
作为结论，4-和8-倍MIC的溶杆菌素显示非常好的抗性概况（resistanceprofile）：没有检测到抗性分离物。结果在下表中总结：
金黄色葡萄球菌ATCC 29740：
乳房链球菌ATCC 27958：
实施例4：连续传代期间抗性发展的体外评估
通过连续传代试验评估细菌持续暴露于亚-MIC浓度的溶杆菌素期间的MIC变化的出现。在第一天，通过临床与实验室标准协会(CLSI)所述的微量肉汤稀释MIC方法学，评估金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的MIC。对随后的连续33天的每一天，收集来自含有允许充分生长的最高浓度的孔的细菌，并将其用于接种新的96孔板和评估持续暴露于溶杆菌素期间的MIC。将每天获得的MIC随时间作图。结果在图2中显示。已知导致MIC快速变化的利福平（Rifampicin）用作阳性对照。
结果显示在持续暴露期间溶杆菌素对于抗性发展的非常好的概况，因为对于金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的MIC在33天期间保持恒定。
实施例5：在具有金黄色葡萄球菌的急性小鼠乳腺炎模型中的效力
在加拿大舍布鲁克大学建立的金黄色葡萄球菌急性小鼠乳腺炎模型中测试溶杆菌素(以pH 4.7在水凝胶中配制)的效力(Broui-llette等人, Vet. Microbiol. (2004) 4:253-262)，其通过引用并入本文。用100 CFU(菌落形成单位)的金黄色葡萄球菌乳房内感染泌乳CD-1小鼠的两个腹部乳腺(L4和R4)。感染后用溶杆菌素乳房内治疗小鼠4小时。每一治疗组包含至少3只小鼠(6个区)。14小时后(接种后18小时)，处死小鼠，收获乳腺并通过对乳腺匀浆的10倍连续稀释液铺板来评价CFU含量。CFU含量表示为log10 计数。检测限是每克乳腺200 CFU。低于200 CFU/g的乳腺视为干净的。结果在图3中显示。
50 µg溶杆菌素的乳房内灌注降低中位数CFU含量约4 log10，400 µg溶杆菌素消除来自所有感染乳腺的感染。
实施例6：在具有乳房链球菌的急性小鼠乳腺炎模型中的效力
在乳房链球菌攻击小鼠乳腺炎模型中测试溶杆菌素(以pH 4.7在水凝胶中配制)的效力。结果在图4中显示。
在子代出生后约12-15天，用乳房链球菌在第4对乳腺上实验感染20只泌乳小鼠。接种后4小时，用配制为水凝胶的100、200、400或800 µg/乳腺的溶杆菌素在相同的乳腺上治疗4只小鼠的组。第5组仅用水凝胶媒介作为阴性对照处理。感染后18小时，将动物安乐死，将乳腺移除，匀浆，并通过已建立的微生物学方法测定细菌菌落形成单位(CFU)。随后，计算CFU/mL匀浆以及CFU/g乳腺。检测限是大约100 CFU/g乳腺。通过不同给药组和阴性对照组的平均CFU/乳腺的比较，测定溶杆菌素对于乳房链球菌的抗微生物活性。
感染后18小时，对照组的所有动物的乳腺显示最佳的感染率(≥107 CFU/g乳腺)。溶杆菌素治疗组的所有乳腺都具有低于检测限(102 CFU/g)的细菌数，在最高给药组有1个例外。可以推论，配制为水凝胶的溶杆菌素在100至800 μg/乳腺的乳房内剂量对于乳房链球菌具有显著的抗菌效力。
实施例7: 溶杆菌素体内牛数据–泌乳荷斯坦乳牛中的牛奶药物动力学研究
研究设计为非关键研究，其适于调查向泌乳奶牛单一乳池内应用后活性物质溶杆菌素的牛奶药物动力学。
活性物质在适于乳池内应用（intracisternal application）的含有150 mg 溶杆菌素 B的10 g油性悬浮剂的石蜡基工作制剂（service formulation）中提供。
将测试物作为单一乳池内治疗以 150 mg溶杆菌素的剂量率施用于4只泌乳奶牛各自的单一后区（hind quarter）。
研究中的奶牛(荷斯坦乳牛)在年龄、泌乳数、泌乳阶段、牛奶产量和品种方面代表目标群体。将动物关在栓牛棚中并且用由玉米和牧草青贮料组成的用于奶牛的标准饲料及泌乳功能性饲料喂养。应用桶形挤奶装置以12小时间隔每日挤奶2次。
在治疗前(0小时)和治疗后168小时期间(0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72、84、96、120、144和168小时)，通过人工挤压各自乳房区，从治疗的和各自的对照区进行频繁牛奶采样。在挤奶前收集例行挤奶时间的牛奶样品。
通过HPLC分析牛奶中的活性物质溶杆菌素的浓度，应用串联质谱检测。定量限是0.05 mg/L。
牛奶浓度数据的药物动力学评价基于非房室法且包括PK参数以充分描述牛奶中活性物质的吸收、分布和消除概况。
得自治疗的乳房区的概略结果在下表中呈现。在对照样品中(未治疗的乳房区)没有检测到溶杆菌素。
单一治疗后溶杆菌素的平均牛奶药物动力学结果
应用于每头乳牛的1个区的剂量是150 mg溶杆菌素；
均值给定为1) 几何均值，2)中位数。
溶杆菌素的浓度时间曲线描绘于图5中。
实施例8：溶杆菌素体内牛数据–应用金黄色葡萄球菌的奶牛乳房感染模型
用乳腺炎病原体金黄色葡萄球菌在所有4个乳房区上实验感染15头健康泌乳奶牛。一旦乳房区显示乳腺炎的临床症状，诸如肿胀、疼痛、异常牛奶稠度，则用两个不同浓度的溶杆菌素石蜡基软膏或Ubrolexin® (头孢氨苄 + 卡那霉素，Boehringer Ingelheim)或盐水溶液作为阴性对照治疗。治疗随机分配给总共42个乳房区，每个区50 mg溶杆菌素(在11个区中)、或150 mg溶杆菌素 (在11个区中)、或Ubrolexin® (在9个区中)、或盐水溶液(在11个区中)。仅治疗前即刻对攻击生物为细菌学阳性的乳房区(n=42)有资格用于微生物学和临床治愈的评估。用这些乳房内制剂以其间24小时的间隔治疗患病的区2次。临床检查乳房并在治疗前及治疗后数次取得牛奶样品，直至第2次施用后3周。视觉检查牛奶的稠度偏差，并就攻击生物的存在和体细胞数评价样品，以确认诊断乳腺炎。当治疗前不久的牛奶样品中见到的金黄色葡萄球菌无法从第2次治疗后的第3至21天的时期内取得的任何牛奶样品中分离，则认为患病的乳房区在微生物学上治愈。当乳腺炎的局部症状完全消失，且当在上述期间所有计数维持在每mL牛奶500.000个细胞以下得到作为乳房炎症的参数的体细胞数(SCC)的恢复，实现临床治愈。
第2次治疗后的第3天和21天的微生物学治愈率分别是，对于溶杆菌素50 mg为73%和27%，对于溶杆菌素150 mg为73%和45%，对于Ubrolexin®为78%和44%，以及对于盐水溶液为0%和0%。第2次治疗后的第3天和21天的总临床治愈率分别是，对于溶杆菌素50 mg为45%和73%，对于溶杆菌素150 mg为37%和82%，对于Ubrolexin®为33%和67%，以及对于盐水溶液为55%和73%。第2次治疗后的第3天和21天的SCC恢复率分别是，对于溶杆菌素50 mg为36%和45%，对于溶杆菌素150 mg为36%和91%，对于Ubrolexin®为56%和67%，以及对于盐水溶液为36%和27%。
可以推论，与阳性对照产物Ubrolexin®相比，溶杆菌素150 mg显示类似的或甚至更好的效力，并且在参数微生物学和临床治愈以及SCC恢复方面优于溶杆菌素50 mg和盐水溶液。
实施例9：溶杆菌素体内牛数据–应用乳房链球菌的奶牛乳房感染模型
用乳腺炎病原体乳房链球菌在每头乳牛2个乳房区上实验感染72头健康的泌乳奶牛。一旦乳房区显示乳腺炎的临床症状(例如发热、肿胀、红、疼痛、异常牛奶稠度)，则用两个不同浓度的溶杆菌素石蜡基软膏或Ubrolexin® (头孢氨苄 + 卡那霉素，BoehringerIngelheim)治疗。
治疗随机分配给总共41(临床)或37(微生物学)个乳房区，每个区50 mg溶杆菌素(在15/13个区中)、或150 mg溶杆菌素 (在15/14个区中)、或Ubrolexin® (在11/10个区中)作为阳性对照。用这些乳房内制剂以其间24小时的间隔治疗患病的区2次。临床检查乳房并在治疗前及治疗后数次取得牛奶样品，直至第2次施用后3周。视觉检查牛奶的稠度偏差，并就攻击生物的存在评价样品，以确认诊断乳腺炎。当治疗前不久的牛奶样品中见到的乳房链球菌无法从第2次治疗后的第7至21天的时期内取得的任何牛奶样品中分离，则认为患病的乳房区在微生物学上治愈。当乳腺炎的局部症状完全消失或至多性质非常轻微时，实现临床治愈。
第2次治疗后的第7天和21天的微生物学治愈率分别是，对于溶杆菌素50 mg为84.6%和92.31%，对于溶杆菌素150 mg为71.4%和85.71%，对于Ubrolexin®为30%和30%。第2次治疗后的第7天的总临床治愈率分别是，对于溶杆菌素50 mg和溶杆菌素150 mg均为86.7%，对于Ubrolexin®为36.4%。
可以推论，与阳性对照产物Ubrolexin®相比，在关键参数微生物学和临床治愈方面，溶杆菌素50和150 mg明确地更有效。
Claims (15)
1.用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素。
2.根据权利要求1的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述溶杆菌素乳房内施用。
3.根据权利要求1或2的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述牛乳腺炎是临床表现的牛乳腺炎。
4.根据权利要求1或2的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述牛乳腺炎是亚临床牛乳腺炎。
5.根据权利要求1至4之一的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述溶杆菌素以每个乳房区25至1000 mg的剂量提供。
6.根据权利要求1至5之一的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述牛乳腺炎由葡萄球菌属（Staphylococcus）细菌、链球菌属（Streptococcus）细菌、隐秘杆菌属（Trueperella）细菌和/或棒状杆菌属（Corynebacterium）细菌引起。
7.根据权利要求6的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述牛乳腺炎由金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌（Streptococcus uberis）、停乳链球菌（Streptococcus dysgalacticae）和/或无乳链球菌（Streptococcus agalacticae）引起。
8.根据权利要求6的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述牛乳腺炎由化脓隐秘杆菌（Trueperella pyogenes）引起。
9.根据权利要求6的用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素，其中所述牛乳腺炎由牛棒状杆菌（Corynebacterium bovis）引起。
10.药物组合物，其配制用于乳房内施用到牛乳房，其特征在于，所述组合物包含溶杆菌素。
11.溶杆菌素在制备用于牛乳腺炎的治疗的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述牛乳腺炎是临床表现的牛乳腺炎。
13.根据权利要求11的用途，其中所述牛乳腺炎是亚临床牛乳腺炎。
14.根据权利要求11至13之一的用途，其中所述牛乳腺炎由葡萄球菌属细菌、链球菌属细菌、隐秘杆菌属细菌和/或棒状杆菌属细菌引起。
15.治疗牛乳腺炎的方法，所述方法包括向需要其的乳牛施用治疗有效量的溶杆菌素的步骤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15181209 | 2015-08-17 | ||
| EP15181209.6 | 2015-08-17 | ||
| PCT/EP2016/069380 WO2017029271A1 (en) | 2015-08-17 | 2016-08-16 | Lysobactin for use in the treatment of bovine mastitis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107921088A true CN107921088A (zh) | 2018-04-17 |
| CN107921088B CN107921088B (zh) | 2022-05-27 |
Family
ID=53871958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680048075.4A Active CN107921088B (zh) | 2015-08-17 | 2016-08-16 | 用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180346518A1 (zh) |
| EP (1) | EP3337494B1 (zh) |
| JP (1) | JP6921805B2 (zh) |
| KR (1) | KR20180040674A (zh) |
| CN (1) | CN107921088B (zh) |
| AR (1) | AR105728A1 (zh) |
| AU (1) | AU2016310221B2 (zh) |
| BR (1) | BR112018003150A2 (zh) |
| CA (1) | CA2995648C (zh) |
| CO (1) | CO2018001531A2 (zh) |
| CR (1) | CR20180110A (zh) |
| DK (1) | DK3337494T3 (zh) |
| ES (1) | ES2788734T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20200427T1 (zh) |
| HU (1) | HUE048864T2 (zh) |
| IL (1) | IL257342A (zh) |
| LT (1) | LT3337494T (zh) |
| MX (1) | MX2018002020A (zh) |
| PE (1) | PE20180574A1 (zh) |
| PH (1) | PH12018500339A1 (zh) |
| PL (1) | PL3337494T3 (zh) |
| PT (1) | PT3337494T (zh) |
| RU (1) | RU2741764C2 (zh) |
| SI (1) | SI3337494T1 (zh) |
| TW (1) | TW201717991A (zh) |
| WO (1) | WO2017029271A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201801788B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050075281A1 (en) * | 2003-05-09 | 2005-04-07 | Bayer Healthcare Ag | Acylated nonadepsipeptides |
| US20060264358A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-11-23 | Bayer Healthcare Ag | Acylated nonadepsipeptides II |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1266247A (en) | 1985-03-25 | 1990-02-27 | Adrienne A. Tymiak | Antibiotic prepared from lysobacter sp. sc 14,067 |
| JPH01132600A (ja) | 1987-11-17 | 1989-05-25 | Shionogi & Co Ltd | カタノシンａおよびｂならびにその製造法 |
| DE102004051025A1 (de) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Nonadepsipeptide |
| DE102004051024A1 (de) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclyl-substituierte Nonadepsipeptide |
| DE102004051023A1 (de) | 2004-10-20 | 2006-05-04 | Bayer Healthcare Ag | Desoxo-Nonadepsipeptide |
| DE102004053410A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Bayer Healthcare Ag | Cyclische Nonadepsipeptidamide |
| DE102004053409A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur gezielten Herstellung von Lysobactinfragmenten |
| DE102006003443A1 (de) | 2006-01-25 | 2007-07-26 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Asparagin-10-substituierte Nonadepsipeptide |
| DE102006018250A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Verfahren zum Herstellen von cyclischen Depsipeptiden |
| DE102006018080A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Lysobactinamide |
-
2016
- 2016-08-15 TW TW105125886A patent/TW201717991A/zh unknown
- 2016-08-16 HU HUE16757590A patent/HUE048864T2/hu unknown
- 2016-08-16 RU RU2018109421A patent/RU2741764C2/ru active
- 2016-08-16 KR KR1020187007351A patent/KR20180040674A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-08-16 DK DK16757590.1T patent/DK3337494T3/da active
- 2016-08-16 JP JP2018508195A patent/JP6921805B2/ja active Active
- 2016-08-16 CN CN201680048075.4A patent/CN107921088B/zh active Active
- 2016-08-16 PL PL16757590T patent/PL3337494T3/pl unknown
- 2016-08-16 US US15/752,936 patent/US20180346518A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-16 CA CA2995648A patent/CA2995648C/en active Active
- 2016-08-16 MX MX2018002020A patent/MX2018002020A/es unknown
- 2016-08-16 PT PT167575901T patent/PT3337494T/pt unknown
- 2016-08-16 ES ES16757590T patent/ES2788734T3/es active Active
- 2016-08-16 CR CR20180110A patent/CR20180110A/es unknown
- 2016-08-16 PE PE2018000260A patent/PE20180574A1/es not_active Application Discontinuation
- 2016-08-16 AU AU2016310221A patent/AU2016310221B2/en active Active
- 2016-08-16 LT LTEP16757590.1T patent/LT3337494T/lt unknown
- 2016-08-16 SI SI201630691T patent/SI3337494T1/sl unknown
- 2016-08-16 BR BR112018003150-0A patent/BR112018003150A2/pt active Search and Examination
- 2016-08-16 WO PCT/EP2016/069380 patent/WO2017029271A1/en active Application Filing
- 2016-08-16 EP EP16757590.1A patent/EP3337494B1/en active Active
- 2016-08-17 AR ARP160102525A patent/AR105728A1/es unknown
-
2018
- 2018-02-04 IL IL257342A patent/IL257342A/en unknown
- 2018-02-14 PH PH12018500339A patent/PH12018500339A1/en unknown
- 2018-02-16 CO CONC2018/0001531A patent/CO2018001531A2/es unknown
- 2018-03-16 ZA ZA201801788A patent/ZA201801788B/en unknown
-
2020
- 2020-03-16 HR HRP20200427TT patent/HRP20200427T1/hr unknown
-
2022
- 2022-06-06 US US17/832,868 patent/US20230125394A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050075281A1 (en) * | 2003-05-09 | 2005-04-07 | Bayer Healthcare Ag | Acylated nonadepsipeptides |
| US20060264358A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-11-23 | Bayer Healthcare Ag | Acylated nonadepsipeptides II |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BONNER D P等: "Lysobactin, a novel antibacterial agent produced by Lysobacter sp. II. Biological properties", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
| DAVID J. WILSON等: "Comparison of Seven Antibiotic Treatments with No Treatment for Bacteriological Efficacy Against Bovine Mastitis Pathogens", 《JOURNAL OF DAIRY SCIENCE》 * |
| O"SULLIVAN J等: "Lysobactin, a novel antibacterial agent produced by Lysobacter sp. I. Taxonomy, isolation and partial characterization", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
| 布日额主编: "《乳源性致病菌研究》", 31 December 2013, 黑龙江大学出版社 * |
| 杨保栓等: "《动物病理学》", 31 July 2014, 北京：科学技术文献出版社 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016204169A1 (ja) | 牛の泌乳期の甚急性又は急性乳房炎に対する治療剤、並びに治療方法 | |
| CN114129547A (zh) | 香芹酚在提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的应用 | |
| CN107921088A (zh) | 用于在牛乳腺炎的治疗中应用的溶杆菌素 | |
| CN109432106B (zh) | 一种复方磺胺氯哒嗪及其制备方法 | |
| EP1894995A1 (de) | Irilis-biopräparation auf der basis von darin enthaltenen bacillus-bakterienstämmen bacillus subtilis und bacillus licheniformis | |
| JPH09502171A (ja) | ウシの乳房炎の予防および治療方法 | |
| CN105456281B (zh) | 一种兽用药物组合物及其制备方法和用途 | |
| Yousaf et al. | Effect of infusions of non-antibiotic antibacterials alone and in combination with cephradine on milk yield of buffaloes affected with clinical mastitis. | |
| RU2352344C2 (ru) | Способ профилактики эндометритов коров | |
| CN110234338A (zh) | 在非人动物中对抗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病的溶杆菌素和氨基糖苷类的结合物 | |
| RU2385729C1 (ru) | Способ профилактики болезней органов дыхания и повышения продуктивности молодняка оленей | |
| CN109045044A (zh) | 一种复方药剂及其制备方法、用途 | |
| CN102462686A (zh) | 一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物 | |
| CN103386115A (zh) | 胸腺五肽在制备治疗乳房炎药物中的应用 | |
| CN107714838A (zh) | 一种预防和治疗断奶仔猪腹泻的中药组合物及其应用 | |
| CN112587533A (zh) | 一种和厚朴酚衍生物在制备预防和/或治疗牛乳房炎的药物中的用途 | |
| Pinchasov et al. | The safety and efficacy of the immunotherapy treatment Y-complex in a clinical mastitis study under field conditions | |
| Al Taher | PHARMACOKINETICS OF CEFQUINOME IN CAMELS | |
| JP2004331638A (ja) | 泌乳器改善剤およびそれを用いた泌乳器改善方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1253834 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Germany's Rhine River Monheim Patentee after: Lilan animal health care Co.,Ltd. Country or region after: Germany Address before: Leverkusen, Germany Patentee before: BAYER ANIMAL HEALTH GmbH Country or region before: Germany |