CN110234338A - 在非人动物中对抗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病的溶杆菌素和氨基糖苷类的结合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗非人动物中由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病的溶杆菌素与氨基糖苷类抗生素的结合物。本发明被证明特别适用于涉及治疗非人动物的乳腺炎。特别是牛乳腺炎可以通过本发明很好地解决。

Description

在非人动物中对抗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾 病的溶杆菌素和氨基糖苷类的结合物
本发明涉及用于治疗非人动物中由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病的溶杆菌素与氨基糖苷类抗生素的结合物。本发明被证明特别适用于涉及治疗非人动物的乳腺炎。特别是牛乳腺炎可以通过本发明很好地解决。
乳腺炎是乳房组织的炎症，并且仍然是奶牛最常见和花费最大的疾病。由乳腺炎造成的经济损失发生在疾病的亚临床和临床阶段。由亚临床乳腺炎造成的损失已有详细记载。超过50,000个细胞/ml的体细胞计数(SCC)每增加一倍，导致第一次泌乳的奶牛和较老的奶牛每天分别损失0.4kg和0.6kg牛奶(Hortet P，H.Seegers.1998.Calculated milkproduction losseS associated with elevated somatic cell counts in dairy cows：review and critical discussion.Vet Res.29(6)：497-510)。由临床乳腺炎造成的损失包括丢弃的乳汁、产奶量的暂时下降和过早淘汰(culling)。只要有可能，就应该针对致病细菌治疗乳腺炎。
S在Irish Veterinary Journal，第62卷增刊40-442009中对于因不同病原体引起的临床乳腺炎的抗菌治疗有以下建议：
最近用于治疗奶牛乳腺炎的药物组合物是一种针对引起革兰氏阳性和革兰氏阴性乳腺炎的细菌的广谱抗生素。是头孢氨苄和卡那霉素的结合物，适用于治疗由金黄色葡萄球菌、布拉氏链球菌、乳房链球菌和大肠杆菌引起的临床乳腺炎。头孢氨苄(其为头孢菌素类物质的抗生素)的作用方式是与破坏细菌细胞壁合成的D-丙氨酸转肽酶不可逆结合。卡那霉素(其为氨基糖苷类抗生素)通过附着于膜相关核糖体的30S亚基并抑制或干扰细菌蛋白质合成而起作用。
因此，抗生素，特别是氨基糖苷类与其它抗生素物质的结合物本身是已知的。
现有技术中抗生素反复出现的问题是病原体可能对用于治疗它们引起的疾病的药物产生抗药性。因此，不断寻求新的活性药物成分。当对不协同作用但仅针对不同病原体的抗生素物质进行组合使用时，发展抗药性的问题甚至更加严重。在那些情况下，不是第一抗生素的主要靶标的病原体可以逐渐发展对这种第一抗生素的完全抗药性。
溶杆菌素首次从溶杆菌属(Lysobacter sp.)SC-14076(ATCC 53042)的发酵液中分离出来。独立地，科学家从与纤维粘菌属(Cytophaga)(生产菌株PBJ-5356)相关的土壤细菌中发现了katanosin A和B。Katanosin B被证明是与溶杆菌素相同。细菌细胞壁生物合成是这些抗生素的主要靶标；然而，作用机制不同于万古霉素的作用机制。溶杆菌素是含有几种非蛋白原性D-和L-氨基酸的环状缩肽(depsipetide)。
在US 4,754,018中，天然产物溶杆菌素和一些衍生物被描述为具有抗菌活性。溶杆菌素的分离和抗菌活性也描述于EP 196042 A1和JP 01-132600中。
溶杆菌素和katanosin A的抗菌活性进一步描述于O′Sullivan，J.等人，J.Antibiot.(1988)41：1740-1744，Bonner，D.P.等人，J.Antibiot.(1988)41：1745-1751，Shoji，J.等人，J.Antibiot.(1988)41∶713-718和Tymiak，A.A.等人，J.Org.Chem.(1989)54：1149-1157。
与头孢氨苄和卡那霉素的作用方式相反，已表明溶杆菌素直接与细菌细胞壁前体脂质II相互作用(Lee，W.等人，Am.Chem.Soc.(2016)138(1)：100-113和Breukink E.and deKruijff B.，Nat.Rev.Drug Disc.(2006)5：321-323)。溶杆菌素的衍生物是以下专利申请的主题：WO 2004/099239 A1、WO 2006/042653 A1、WO 2006/042654 A1、WO 2006/042655A1、WO 2006/048139 A1、WO 2006/048140 A1、WO 2006/048156 A1、WO 2007/085456 A1、WO2007/118691 A1和WO 2007/118693 A1。
列出的现有技术均未涉及使用溶杆菌素治疗牛乳腺炎。特别是，没有现有技术将溶杆菌素与其他抗生素物质联合用于治疗乳腺炎。特别是，作为商业农业损失主要原因的牛乳腺炎的治疗在本领域缺乏合适选择。
虽然最近已在国际专利申请号PCT/EP2016/069380中发现，单独使用溶杆菌素在治疗牛乳腺炎方面具有出人意料的重大益处，所述牛乳腺炎主要由革兰氏阳性病原体，特别是葡萄球菌属(Staphylococcus)细菌、链球菌属(Streptococcus)细菌、Trueperella细菌和/或棒状杆菌属(Corynebacterium)细菌引起，由于其抗药性破坏特性，仍然存在对溶杆菌素作为抗革兰氏阴性病原体的潜在药剂的功效以及与其他抗生素物质的潜在协同作用的不确定性。
因此，本领域仍然需要乳腺炎(特别是牛乳腺炎)治疗，其不具有对活性成分的细菌抗药性的缺点并且可以协同地解决革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。本发明的目的是为此提供一种解决方案。因此，本发明特别涉及用于治疗乳腺炎的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物。特别地，作为这种类型的商业上最相关的疾病的牛乳腺炎的治疗是本发明的目的。令人惊讶地发现，溶杆菌素与氨基糖苷类抗生素的组合协同作用，导致与非人动物中由那些病原体引起的疾病相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的抗菌性能扩展。这种协同作用的效果在患有由这些病原体引起的乳腺炎的雌性动物中特别明显，而牛乳腺炎被证明是本文所述发明中商业上最相关的应用。
在本发明的上下文中，术语“溶杆菌素”是指CAS号为118374-47-3的物质及其生理学上可接受的盐。溶杆菌素具有以下结构：
待治疗的牛乳腺炎特别是奶牛的乳腺炎。
溶杆菌素的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
溶杆菌素的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选地，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，有机胺例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，术语“氨基糖苷类抗生素”或“氨基糖苷类”是指由环己烷-糖基团和氨基-糖基团组成，并且在功能上均具有附着于膜相关核糖体的30S亚基的特征，从而干扰(特别是)细菌细胞的蛋白质生物合成的寡糖物质。根据本发明的氨基糖苷类组的非限制性和非穷举性成员为选自阿米卡星、安普霉素、新霉素B、遗传霉素(G418)、庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、新霉素、巴龙霉素、西梭霉素、壮观霉素、链霉素和妥布霉素的那些。
与溶杆菌素一样，“氨基糖苷类抗生素”或“氨基糖苷类”也包括其生理学上可接受的盐。因此，氨基糖苷类的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐以及在本发明的上下文中关于溶杆菌素列出的常规碱的盐。
溶杆菌素和氨基糖苷类可以全身和/或局部起作用。为此目的，它可以以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、关节内、皮肤或透皮途径，或作为植入物或支架。
溶杆菌素和氨基糖苷类可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适于口服给药的是如下的给药形式：其根据现有技术起作用并快速和/或以改良方式递送溶杆菌素和氨基糖苷类，并且其含有以结晶和/或无定形和/或溶解形式的溶杆菌素和氨基糖苷类，例如，片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或不溶或延迟溶解并控制溶杆菌素的释放的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜剂/薄片剂、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。
肠胃外给药可以避免吸收步骤(例如乳房内、静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适于胃肠外给药的给药形式尤其是以溶液、悬浮剂、乳液、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适于其他给药途径的是例如水性悬浮剂(洗剂、摇动混合物)、亲脂性悬浮剂、软膏、乳膏、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳、糊剂、泡沫、撒粉、植入物或支架的药物形式。
可以将溶杆菌素和氨基糖苷类转化为所述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂混合来进行。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和掩蔽口味和/或气味剂。
将参考以下方面和实施方案进一步描述本发明。除非上下文另有明确说明，否则它们可以自由组合。
一个实施方案涉及用于治疗乳腺炎的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物，其中溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素是在乳房内给药。氨基糖苷类抗生素优选为新霉素或卡那霉素。更优选地，乳腺炎是牛乳腺炎。
另一个实施方案涉及用于治疗乳腺炎的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物，其中乳腺炎是临床上明显的乳腺炎。氨基糖苷类抗生素优选为新霉素或卡那霉素。更优选地，乳腺炎是牛乳腺炎。
另一个实施方案涉及用于治疗乳腺炎的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物，其中乳腺炎是亚临床牛乳腺炎。氨基糖苷类抗生素优选为新霉素或卡那霉素。更优选地，乳腺炎是牛乳腺炎。
另一个实施方案涉及用于治疗乳腺炎的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物，其中溶杆菌素以每乳房区域(quarter)25至1000mg的剂量，优选以每乳房区域50至500mg的剂量，更优选以每乳房区域100至300mg的剂量提供。最优选地，乳腺炎是牛乳腺炎。
在该实施方案的优选实施方案中，溶杆菌素的结合物是与新霉素或卡那霉素，优选新霉素组成的。
在适当情况下，可能还需要偏离规定的数量；特别是随着体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质和给药发生的时间或间隔而变化。因此，在某些情况下，使用少于上述最小量可能就足够了，而在其他情况下，必须超过规定的上限。在施用较大量的情况下，可以建议在一天内将它们分成多个单独的剂量。
取决于根据本发明实际使用的实际氨基糖苷类抗生素，其上述剂量可以变化，因此溶杆菌素相对于其的比率可以变化。
对革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体都有非常积极的结果，因此，优选溶杆菌素与氨基糖苷类抗生素的比率为至少0.1。至少0.2的比率得到甚至更好的结果，而更优选的比率为至少1∶1，甚至更优选的比率为至少2∶1。最优选的比率为至少4∶1。
另一个实施方案涉及用于治疗乳腺炎的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物，其中乳腺炎由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起。优选地，乳腺炎是牛乳腺炎。
更优选地，这涉及用于治疗牛乳腺炎的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物，其中牛乳腺炎由葡萄球菌属细菌、链球菌属细菌、Trueperella细菌、棒状杆菌属细菌和/或埃希氏菌属(Escherichia)细菌引起。
特别地，牛乳腺炎可由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、布拉氏链球菌、无乳链球菌和/或大肠杆菌引起。
此外，牛乳腺炎可由化脓隐秘菌(Trueperella pyogenes)和/或大肠杆菌引起。此外，牛乳腺炎可由牛棒状杆菌(Corynebacterium bovis)和/或大肠杆菌引起。
金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、布拉氏链球菌，无乳链球菌、化脓隐秘菌和牛棒状杆菌是牛乳腺炎病例中最常见的病原体，而埃希氏菌的重复感染是常见的，并且它们被共同发现对用根据本发明的溶杆菌素与至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物的治疗特别敏感。仅通过存在埃希氏菌属细菌，乳腺炎也可以变得临床相关。
本发明的另一方面是配制用于向乳房内给药的药物组合物，其中所述组合物包含溶杆菌素、至少一种氨基糖苷类抗生素。优选地，将组合物配制成施用于牛乳房中。更优选地，组合物还包含药学上可接受的赋形剂，特别是药学上可接受的载体。
这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和掩蔽口味和/或气味剂。
本发明的另一方面是溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素在制备用于治疗乳腺炎的药物中的用途。用于制备用于治疗牛乳腺炎的药物的用途是优选的。
在根据本发明的用途的一个实施方案中，牛乳腺炎是临床上明显的牛乳腺炎。
在根据本发明的用途的另一个实施方案中，牛乳腺炎是亚临床牛乳腺炎。
在根据本发明的用途的另一个实施方案中，牛乳腺炎由葡萄球菌属细菌、链球菌属细菌、化脓隐秘细菌、棒状杆菌属细菌和/或埃希氏菌属细菌引起。
特别地，牛乳腺炎可由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、布拉氏链球菌、无乳链球菌和/或大肠杆菌引起。
此外，牛乳腺炎可由化脓隐秘菌和/或大肠杆菌引起。此外，牛乳腺炎可由牛棒状杆菌和/或大肠杆菌引起。
本发明还涉及一种治疗乳腺炎的方法，该方法包括给具有乳房并且需要其的雌性非人动物施用治疗有效量的溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素的步骤。优选地，具有乳房的雌性非人动物是奶牛。
最后，尽管出于商业应用的原因，本发明的主要方面涉及治疗乳腺炎(特别是牛乳腺炎)的治疗，但是本文出人意料地发现的协同作用不能限于乳房(特别是牛乳房)的特定治疗。本文提供的实验数据显示，上述协同作用适用于患有由革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的任何疾病的非人动物的任何治疗。
因此，本发明的总体实施方案通常涉及溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物用于治疗非人类哺乳动物对抗由革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的疾病。
实施例：
将参考以下实施例和附图进一步阐明本发明，但不限于此。
图1显示了溶杆菌素对金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的杀灭动力学(实施例2)
图2显示了连续传代期间溶杆菌素对金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的MIC变化(实施例4)
图3显示了溶杆菌素在金黄色葡萄球菌急性小鼠乳腺炎模型中的功效(实施例5)
图4显示了溶杆菌素在乳房链球菌攻击小鼠乳腺炎模型中的功效(实施例6)
图5显示了乳房内(IMAM)施用于泌乳荷斯坦奶牛后，乳中溶杆菌素的浓度-时间曲线(实施例7)
图6显示了单独或以1∶1和2∶1剂量比组合的溶杆菌素和新霉素对抗金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的乳中的杀灭动力学(实施例10)
图7显示了单独或以1∶5和1∶10剂量比组合的溶杆菌素和新霉素对抗金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的乳中的杀灭动力学(实施例10)
图8显示了单独或组合的溶杆菌素和新霉素对抗大肠杆菌的乳中的杀灭动力学(实施例10)
图9显示了溶杆菌素与新霉素或卡那霉素结合物对抗金黄色葡萄球菌的杀灭动力学(实施例11)
图10显示了溶杆菌素与氟苯尼考的结合物对金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的杀灭动力学(实施例12)
图11显示了溶杆菌素和新霉素在金黄色葡萄球菌急性小鼠乳腺炎模型中的组合或单独的功效(实施例13)
图12显示了溶杆菌素和新霉素在乳房链球菌急性小鼠乳腺炎模型中的组合或单独的功效(实施例14)
实施例1：单独的溶杆菌素对乳腺炎病原体的体外抗菌活性
溶杆菌素对常见乳腺炎病原体如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、布拉氏链球菌、无乳链球菌、化脓隐秘菌、大肠杆菌或肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)的体外抗菌活性如临床和实验室标准协会(CLSI)所述通过微量肉汤稀释MIC方法进行评估，以获得最小抑制浓度(MIC)，其定义为防止细菌可见生长的物质的最低浓度。表示为MIC90的结果总结在下表中，其中MIC90定义为抑制给定物种的至少90％菌株的生长的浓度。
测定细菌 溶杆菌素的MIC<sub>90</sub>[μg/ml]
金黄色葡萄球菌 0.5
凝固酶阴性葡萄球菌 0.5
乳房链球菌 0.125
布拉氏链球菌 0.25
无乳链球菌 0.25
化脓隐秘菌 0.5
大肠杆菌 ＞16
肺炎克雷伯菌 ＞16
实施例2：单独的溶杆菌素对乳腺炎病原体的体外杀灭动力学
为了评估溶杆菌素杀死牛奶中的细菌的能力，将含有在商店购买的全脂牛奶中不同浓度的溶杆菌素的烧瓶接种1-2×106菌落形成单位/ml的金黄色葡萄球菌或乳房链球菌代表菌株。将烧瓶在35+/-2℃的振荡水浴中温育24-48小时，并通过在琼脂平板上稀释和平板接种样品在几个时间点测定每个烧瓶中的活细菌计数。将初始接种物中的存活细菌数量减少至少99.9％定义为杀菌活性。
测定溶杆菌素浓度为4、8、16、32和64μg/mL时溶杆菌素对牛奶中的金黄色葡萄球菌ATCC 29740和乳房链球菌ATCC 27958的杀灭动力学。结果如图1所示(CFU：菌落形成单位)。对于金黄色葡萄球菌和乳房链球菌，可以分别假定在24小时和48小时的杀死率(cidality)。
实施例3：针对单独溶杆菌素的自发抗药性发展的体外评估：
通过在含有4x或8x MIC溶杆菌素的琼脂平板上平板接种至少1x109菌落形成单位的各个细菌菌株并在35+/-2℃下温育平板来评估自发抗药性发展的频率。48h后，在高于MIC的溶杆菌素浓度下在平板上生长的菌落数除以最初平板接种的细菌数。得到的数字定义为自发抗药性频率，并且表示在感染期间出现抗药性分离株的可能性。
总之，以4倍和8倍MIC的溶杆菌素显示出非常好的抗药性谱：没有检测到抗药性分离株。结果总结于下表中：
金黄色葡萄球菌ATCC 29740：
乳房链球菌ATCC 27958：
实施例4：在连续传代期间针对单独溶杆菌素的抗药性发展的体外评估
通过连续传代实验评估在细菌持续暴露于亚MIC浓度的溶杆菌素期间出现的MIC变化。在第一天，如临床和实验室标准研究所(CLSI)所述，通过微量肉汤稀释MIC方法评估金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的MIC。在接下来的33天中，每天收集来自含有允许完全生长的最高浓度的孔的细菌，并用于接种新的96孔板并评估在持续暴露于溶杆菌素期间的MIC。随时间绘制每天获得的MIC。结果如图2所示。已知导致MIC快速变化的利福平用作阳性对照。
结果表明溶杆菌素在持续暴露期间对于抗药性发展具有非常好的特征，因为金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的MIC在33天期间保持恒定。
实施例5：溶杆菌素单独在金黄色葡萄球菌的急性小鼠乳腺炎模型中的功效
在加拿大舍布鲁克大学建立的金黄色葡萄球菌急性小鼠乳腺炎模型(Brouillette等人，Vet.Microbiol.(2004)4：253-262)中测试溶杆菌素(在pH 4.7的水凝胶中配制)的功效，在此通过引用的方式纳入。泌乳CD-1小鼠的腹部乳腺(L4和R4)均被100CFU(菌落形成单位)的金黄色葡萄球菌乳房内感染。感染后4小时，用溶杆菌素乳房内处理小鼠。每个处理组含有至少3只小鼠(6个区域)，14小时后(接种后18小时)处死小鼠，收集乳腺并通过平板接种10倍连续稀释的乳腺匀浆来评估CFU含量。CFU含量表示为log10计数。检测限为200CFU/g腺体。低于200CFU/g的腺体被认为是清除的。结果如图3所示。
乳房内滴注50μg溶杆菌素使中位CFU含量减少约4log10，400μg溶杆菌素消除所有感染腺体的感染。
实施例6：溶杆菌素单独在乳房链球菌的急性小鼠乳腺炎模型中的功效
在乳房链球菌攻击小鼠乳腺炎模型中测试溶杆菌素(在pH 4.7下在水凝胶中配制)的功效。结果如图4所示。
在后代出生后约12-15天，在第四对乳房腺上用乳房链球菌实验感染20只泌乳小鼠。接种后4小时，在相同的腺体上用配制成水凝胶的溶杆菌素以100、200、400或800μg/腺体处理4只小鼠的组。第五组仅用水凝胶载体作为阴性对照进行处理。感染后18小时，使动物安乐死，除去腺体，均质化，并通过已建立的微生物学方法测定细菌菌落形成单位(CFU)。随后计算CFU/mL匀浆以及CFU/g腺体。检测限约为100CFU/g腺体。通过比较不同剂量组和阴性对照组的平均CFU/腺体来确定溶杆菌素对乳房链球菌的抗微生物活性。
对照组所有动物的腺体在感染后18小时显示出最佳感染率(≥107CFU/g腺体)。在最高剂量组中有一个例外，溶杆菌素处理组中的所有腺体都具有低于检测限(102CFU/g)的细菌计数。可以得出结论，配制为水凝胶的溶杆菌素在100至800μg/腺体的乳房内剂量下对乳房链球菌具有突出的抗菌功效。
实施例7：单独的溶杆菌素体内牛数据-泌乳荷斯坦奶牛的乳药代动力学研究
该研究被设计为一项非关键性研究，其适用于研究活性物质溶杆菌素在单次脑池内施用于泌乳奶牛后的乳药代动力学。
活性物质以适于脑池内施用的基于石蜡的服务制剂提供，其含有在10g油性悬浮液中的150mg溶杆菌素。
测试物质以150mg溶杆菌素的剂量率作为单次脑池内治疗施用给四只泌乳奶牛各自的单个后部区域。
研究中的奶牛(荷斯坦奶牛)代表了年龄、哺乳次数、泌乳期、产奶量和品种的目标种群。将这些动物关在拴养谷仓(tie-barn)中，并喂食由玉米和草青贮饲料以及乳性能饲料组成的奶牛的标准饲料。使用桶式挤奶装置以12小时的间隔每天挤奶两次。
在(0h)之前和处理后168h的时间段内(0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、60、72、84、96、120、144和168h)通过手动剥离各个乳房区域从处理过的区域和各自的对照区域进行频繁的牛奶取样。在挤奶之前收集在常规挤奶时间的乳样品。
通过HPLC分析乳中活性物质溶杆菌素的浓度，通过串联质谱法检测。定量限为0.05mg/L。
乳浓度数据的药代动力学评估基于非房室法，并包含PK参数，以充分描述乳中活性物质的吸收、分布和消除特征。
来自治疗的乳房区域的汇总结果显示在下表中。在对照样品(未处理的乳房区域)中未检测到溶杆菌素。
单次处理后溶杆菌素的平均乳药代动力学结果
施用于每头奶牛1区域的剂量为150mg溶杆菌素；
平均值表示为1)几何平均值，2)中位数
溶杆菌素的浓度时间曲线示于图5中。
实施例8：单独的溶杆菌素体内牛数据-金黄色葡萄球菌的奶牛乳房感染模型
将15头健康的泌乳奶牛在全部四个乳房区域用乳腺炎病原体金黄色葡萄球菌实验性感染。一旦乳房区域出现乳腺炎的临床症状，如肿胀、疼痛、异常乳稠度，就用两种不同浓度的溶杆菌素石蜡基软膏或(头孢氨苄+卡那霉素，勃林格殷格翰公司)或盐溶液作为阴性对照进行治疗。治疗随机分配到总计42个乳房区域，每区域50mg溶杆菌素(在11个区域中)，或150mg溶杆菌素(在11个区域中)，或(在9个区域中)，或盐溶液(在11个区域中)。在治疗前(n＝42)，只有对于攻击生物体立即具有细菌学阳性的乳房区域才适于评估微生物学和临床治愈。在24小时的时间间隔内，用这些乳房内制剂治疗患病的区域两次。临床检查乳房并在治疗前采集牛奶样品，之后数次采集牛奶样品，直至第二次施用后三周。目视检查牛奶的稠度偏差，评估样品中是否存在攻击生物体，并评估体细胞计数以确认乳腺炎的诊断。当在治疗前不久在牛奶样品中发现的金黄色葡萄球菌不能从在第二次治疗后第3天和第21天之间的时间段内采集的任何牛奶样品中分离出来时，患病的乳房区域被认为是微生物治愈的。当乳腺炎的局部症状完全消失时实现临床治愈，并且当在上述期间所有计数保持低于500.000个细胞/mL牛奶时，恢复作为乳腺炎症参数的体细胞计数(SCC)。
第二次治疗后第3天和第21天的微生物治愈率分别对于溶杆菌素50mg为73％和27％，对于溶杆菌素150mg为73％和45％，对于为78％和44％，对于盐溶液为0％和0％。第二次治疗后第3天和第21天的局部临床治愈率分别对于溶杆菌素50mg为45％和73％，对于溶杆菌素150mg为37％和82％，对于为33％和67％，对于盐溶液为55％和73％。第二次治疗后第3天和第21天的SCC恢复率分别对于溶杆菌素50mg为36％和45％，对于溶杆菌素150mg为36％和91％，对于为56％和67％，对于盐溶液为36％和27％。
可以得出结论，与阳性对照产品相比，溶杆菌素150mg显示出相似或甚至更好的功效，并且在参数微生物学和临床治愈以及SCC恢复中优于溶杆菌素50mg和盐溶液。
实施例9：单独的溶杆菌素体内牛数据-乳房链球菌的奶牛乳房感染模型
将72头健康的泌乳奶牛在每只奶牛的两个乳房区域用乳腺炎病原体乳房链球菌实验性感染。一旦乳房区域出现乳腺炎的临床症状(如热、肿胀、发红、疼痛、异常乳稠度)，就用两种不同浓度的溶杆菌素石蜡基软膏或(头孢氨苄+卡那霉素，勃林格殷格翰公司)进行治疗。
治疗随机分配到总计41个(临床)或37个(微生物)乳房区域，每区域50mg溶杆菌素(在15/13个区域中)，或150mg溶杆菌素(在15/14个区域中)，或(在11/10个区域中)作为阳性对照。在24小时的时间间隔内，用这些乳房内制剂治疗患病的区域两次。临床检查乳房并在治疗前采集牛奶样品，之后数次采集牛奶样品，直至第二次施用后三周。目视检查牛奶的稠度偏差，评估样品中是否存在攻击生物体，以确认乳腺炎的诊断。当在治疗前不久在牛奶样品中发现的乳房链球菌不能从在第二次治疗后第7天和第21天之间的时间段内采集的任何牛奶样品中分离出来时，患病的乳房区域被认为是微生物治愈的。当乳腺炎的局部症状完全消失或处于非常轻微的性质时实现临床治愈。
第二次治疗后第7天和第21天的微生物治愈率分别对于溶杆菌素50mg为84.6％和92.31％，对于溶杆菌素150mg为71.4％和85.71％，对于为30％和30％。第二次治疗后第7天的局部临床治愈率分别对于溶杆菌素50mg和溶杆菌素150mg均为86.7％，对于为36.4％。
可以得出结论，与关键参数微生物学和临床治愈中的阳性对照产品相比，溶杆菌素50和150mg明显更有效。
实施例10：溶杆菌素与新霉素的结合物对乳腺炎病原体的体外杀灭动力学
为了评估溶杆菌素和新霉素在商店购买的全脂牛奶中的体外协同活性，将含有不同浓度的溶杆菌素和新霉素(单独或组合)的烧瓶接种1-2×106菌落形成单位/ml金黄色葡萄球菌、乳房链球菌或大肠杆菌的代表菌株。
将烧瓶在35+/-2℃的振荡水浴中温育24-48小时，并通过在琼脂平板上稀释和平板接种样品在几个时间点测定每个烧瓶中的活细菌计数。
在24h后，与最具活性的单一化合物相比，通过组合实现的活细菌数量减少至少99％被定义为协同活性(NCCLS/CLSI M26-A Vol.19，No.18)。
测定溶杆菌素：新霉素的浓度比为1∶1(各2μg/ml)和2∶1(2μg/ml溶杆菌素和1μg/ml新霉素)的溶杆菌素和新霉素(单独或组合)对牛奶中金黄色葡萄球菌ATCC 29740的杀灭动力学。
结果如图6所示。
24h后，可以观察到溶杆菌素：新霉素结合物的协同活性。协同作用在至少2∶1的比率下，特别是在1∶1的比率下非常明显。
测定溶杆菌素∶新霉素的浓度比为1∶1(各16μg/ml)和2∶1(16μg/ml溶杆菌素和8μg/ml新霉素)的溶杆菌素和新霉素(单独或组合)对牛奶中乳房链球菌ATCC 27958的杀灭动力学。
结果也如图6所示。
24h后，可以在两种比率下观察到溶杆菌素∶新霉素结合物的协同活性。
测定溶杆菌素∶新霉素的浓度比为1∶5(分别为1μg/ml溶杆菌素加5μg/ml新霉素和1.5μg/ml溶杆菌素加7.5μg/ml新霉素)的溶杆菌素和新霉素(单独或组合)对牛奶中金黄色葡萄球菌ATCC 29740的杀灭动力学。
结果如图7所示。
24h后，可观察到协同活性。在溶杆菌素∶新霉素比率至少为1∶5(即0.2)时，协同作用已经非常明显。所述协同作用不依赖于所使用的溶杆菌素和新霉素的绝对量，如图7所证明的。
测定溶杆菌素∶新霉素的浓度比为1∶10(分别为1μg/ml溶杆菌素加10μg/ml新霉素和2μg/ml溶杆菌素加20μg/ml新霉素)的溶杆菌素和新霉素(单独或组合)对牛奶中乳房链球菌ATCC 27958的杀灭动力学。
结果也如图7所示。
24h后，可观察到协同活性。在溶杆菌素∶新霉素比率为1∶10(0.1)时，无论溶杆菌素和新霉素的绝对量如何，协同作用都是非常明显的。
总之，可以显示溶杆菌素∶新霉素结合物的协同活性。对于金黄色葡萄球菌ATCC29740和乳房链球菌ATCC 27958，所述协同活性分别在2∶1至1∶5(0.2)和2∶1至1∶10(0.1)的比率下非常明显。
测定溶杆菌素∶新霉素的浓度比为4∶1(256μg/ml溶杆菌素和32μg/ml新霉素)的溶杆菌素和新霉素(单独或组合)对牛奶中大肠杆菌P4：O32的杀灭动力学。
结果如图8所示。
尽管新霉素以及溶杆菌素：新霉素结合物能够在8h后将细菌细胞计数降低至检测限以下，但该结合物显示出更快的杀死起效。
此外，该结合物基本上防止了24h后细菌的再生，这是各个单独的活性物无法实现的。
因此，对于革兰氏阴性大肠杆菌细菌，此处也观察到协同活性。
实施例11：溶杆菌素与新霉素或卡那霉素的结合物对金黄色葡萄球菌ATCC 29740 的体外杀灭动力学
为了研究上述协同作用是否确实适用于与溶杆菌素组合的除新霉素以外的更多氨基糖苷类抗生素，还测试了作为组合搭档的卡那霉素的杀灭动力学。
如实施例10中所述进行杀伤动力学。
测定溶杆菌素∶新霉素或溶杆菌素∶卡那霉素浓度比为1∶4(分别为0.5μg/ml溶杆菌素加2μg/ml新霉素或卡那霉素；1μg/ml溶杆菌素加4μg/ml新霉素或卡那霉素和2μg/ml溶杆菌素加8μg/ml新霉素或卡那霉素)的溶杆菌素与新霉素或卡那霉素对牛奶中金黄色葡萄球菌ATCC 29740的杀灭动力学。
结果如图9所示。
对于评估的所有浓度，溶杆菌素∶卡那霉素结合物与溶杆菌素∶新霉素结合物相比显示出相似的活性。
由此可以得出结论，溶杆菌素与氨基糖苷类抗生素的结合物本身表现出意想不到的协同作用。
对比实施例12：溶杆菌素与氟苯尼考的结合物对金黄色葡萄球菌ATCC 29740和乳 房链球菌ATCC 27958的体外杀灭动力学
两种不同抗生素剂的协同活性不是可靠地可预测的，如下所示。
例如，溶杆菌素与氟苯尼考的结合物在图10所示的测试条件下对牛奶中的金黄色葡萄球菌ATCC 29740和乳房链球菌ATCC 27958均未显示出协同活性。
实施例13：溶杆菌素与新霉素三硫酸盐的结合物在金黄色葡萄球菌的急性小鼠乳 腺炎模型中的功效
在加拿大舍布鲁克大学建立的金黄色葡萄球菌急性小鼠乳腺炎模型(Brouillette等人，Vet.Microbiol.(2004)4：253-262)中测试了溶杆菌素和新霉素三硫酸盐(单独或组合)的功效，如实施例5中所述。将样品配制在石蜡中。
结果如图11所示。
乳房内滴注50μg溶杆菌素、1600μg新霉素三硫酸盐和组合的50μg溶杆菌素加1600μg新霉素三硫酸盐分别可将中位CFU含量降低约2.7、2.5和5.9log10。
实施例14：溶杆菌素与新霉素三硫酸盐的结合物在乳房链球菌的急性小鼠乳腺炎 模型中的功效
在后代出生后10-15天，用乳腺炎病原体乳房链球菌(ATCC 27958)实验性感染了23只泌乳CD-1小鼠的左右第四乳腺。
感染后4小时，用测试物质对动物进行乳房内治疗。该研究包括四个治疗组，每组4只小鼠，对照组有7只小鼠。
治疗组的小鼠接受溶杆菌素为15μg/腺体或新霉素三硫酸盐为1600μg/腺体的石蜡制剂，或其中溶杆菌素均为15μg加新霉素三硫酸盐为800μg或1600μg/腺体的两种结合物。
感染后18小时，杀死小鼠并除去乳腺，并在微生物学上评估细菌CFU。
结果如图12所示。
接受石蜡作为安慰剂的对照组处于预期范围内，CFU为约7log10/g组织。乳房内滴注15μg溶杆菌素、1600μg新霉素三硫酸盐和15μg溶杆菌素加1600μg新霉素三硫酸盐的结合物可分别将平均CFU含量降低约2.6、1.5和3.8log10。
可以得出结论，与相同剂量的它们的单一组分相比，以15/1600μg/腺体给药的溶杆菌素/新霉素三硫酸盐结合物在其对乳房链球菌ATCC27958的效力方面是优越的。
实施例15：溶杆菌素和新霉素三硫酸盐体内牛数据-金黄色葡萄球菌的奶牛乳房 感染模型
将15头健康的泌乳奶牛在全部四个乳房区域用乳腺炎病原体金黄色葡萄球菌实验性感染。一旦乳房区域出现乳腺炎的临床症状，如肿胀、疼痛、异常乳稠度，就用剂量为50mg的基于miglyol的溶杆菌素悬浮液，或用剂量为400mg的基于miglyol的新霉素三硫酸盐，或用两者的结合物，即50mg溶杆菌素和400mg新霉素三硫酸盐进行治疗。
此外，第四组乳房区域接受miglyol作为阴性对照。治疗随机分配到总计60个乳房区域。在治疗前(n＝49)，只有对于攻击生物立即具有细菌学阳性的乳房区域才适于评估微生物学和临床治愈。在24小时的时间间隔内，用这些乳房内制剂治疗患病的区域两次。临床检查乳房并在治疗前采集牛奶样品，之后数次采集牛奶样品，直至第二次施用后三周，研究人员对治疗不知情。
目视检查牛奶的稠度偏差，评估样品中是否存在攻击生物体，并评估体细胞计数以确认乳腺炎的诊断。当在治疗前不久在牛奶样品中发现的金黄色葡萄球菌不能从在第二次治疗后第3天和第21天之间的时间段内采集的任何牛奶样品中分离出来时，患病的乳房区域被认为是微生物治愈的。当乳腺炎的局部症状完全消失时实现临床治愈，并且当在上述期间所有计数保持低于200.000个细胞/mL牛奶时，恢复作为乳腺炎症参数的体细胞计数(SCC)。
第二次治疗后第3天和第21天的微生物治愈率分别对于溶杆菌素50mg为71％和14％，对于新霉素三硫酸盐400mg为100％和42％，对于溶杆菌素50mg加新霉素三硫酸盐400mg的结合物为69％和54％，对于阴性对照miglyol为10％和30％。
第二次治疗后第3天和第21天的局部临床治愈率分别对于溶杆菌素50mg为71％和71％，对于新霉素三硫酸盐400mg为67％和100％，对于溶杆菌素50mg加新霉素三硫酸盐400mg的结合物为77％和85％，对于阴性对照miglyol为80％和70％。
第二次治疗后第3天和第21天的SCC恢复率分别对于溶杆菌素50mg为35％和36％，对于新霉素三硫酸盐400mg为17％和50％，对于溶杆菌素50mg加新霉素三硫酸盐400mg的结合物为46％和69％，对于阴性对照miglyol为30％和30％。

Claims (15)

1.用于治疗非人哺乳动物对抗由革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌引起的疾病的溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素的结合物。
2.根据权利要求1的用于治疗的结合物，其中非人哺乳动物是具有乳房的雌性动物。
3.根据权利要求2的用于治疗的结合物，其中具有乳房的雌性非人哺乳动物是奶牛，并且所述疾病是牛乳腺炎。
4.根据权利要求2或3的用于治疗的结合物，其中所述结合物是在乳房内给药。
5.根据权利要求3或4的用于治疗的结合物，其中牛乳腺炎是临床明显的牛乳腺炎。
6.根据权利要求3或4的用于治疗的结合物，其中牛乳腺炎是亚临床牛乳腺炎。
7.根据权利要求4至6中任一项的用于治疗的结合物，其中溶杆菌素以每乳房区域25至1000mg的剂量提供。
8.根据权利要求1至7中任一项的用于治疗的结合物，其中至少一种氨基糖苷类抗生素是卡那霉素或新霉素，优选至少一种氨基糖苷类抗生素是新霉素。
9.根据权利要求3至8中任一项的用于治疗的结合物，其中牛乳腺炎是由葡萄球菌属细菌、链球菌属细菌、化脓隐秘细菌、棒状杆菌属细菌和/或埃希氏菌属细菌引起。
10.根据权利要求9的用于治疗的结合物，其中牛乳腺炎是由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、乳房链球菌、布拉氏链球菌、无乳链球菌和/或大肠杆菌引起。
11.根据权利要求9的用于治疗的结合物，其中牛乳腺炎是由化脓隐秘菌和/或大肠杆菌引起。
12.根据权利要求9的用于治疗的结合物，其中牛乳腺炎是由牛棒状杆菌和/或大肠杆菌引起。
13.配制用于向牛乳房内给药的药物组合物，其特征在于所述组合物包含溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素，而至少一种氨基糖苷类抗生素优选为卡那霉素或新霉素。
14.溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素在制备用于治疗非人动物乳腺炎的药物中的用途。
15.一种治疗乳腺炎的方法，该方法包括给有此需要的雌性非人动物施用治疗有效量的溶杆菌素和至少一种氨基糖苷类抗生素的步骤。
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