JP6655771B1 - 非ヒト動物におけるグラム陽性菌及びグラム陰性菌に起因する疾患に対するリソバクチンとアミノグリコシド類の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明について、以下の実施例及び図面を参照してさらに説明するが、本発明は、それら実施例及び図面に限定されることはない。
細菌の視認できる増殖を防止する物質の最小濃度として定義される最小阻害濃度(MIC)を得るために、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(Coagulase−negative staphylococci)、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ(Streptococcus dysgalactiae)、ストレプトコッカス・アガラクチアエ(Streptococcus agalactiae)、トゥルエペレラ・ピオゲネス(Trueperella pyogenes)、大腸菌(Escherichia coli)又はクレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)などの一般的な乳房炎病原体に対するリソバクチンのインビトロ抗菌活性を、「Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)」によって記載されているマイクロブロス希釈MIC法(microbroth dilution MIC methodology)によって評価した。結果は、MIC90として表し、下記表中に要約されている。ここで、MIC90は、所与の種の株の少なくとも90%の増殖が阻害される濃度として定義される。
リソバクチンが乳中の細菌を死滅させる能力を評価するために、市販の全脂肪乳の中の種々の濃度のリソバクチンを含んでいるフラスコに、1−2×106コロニー形成単位/mLの黄色ブドウ球菌(Staphyloccus aureus)又はストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)のいずれかの代表的な株を接種した。そのフラスコを35+/−2℃の振盪水浴中で24〜48時間インキュベートし、そして、サンプルを希釈し、寒天プレートで平板培養することによって、各フラスコ中の生菌数を数回の時点で決定した。初期接種材料中の生菌の数が少なくとも99.9%の低減した場合、それを殺細菌活性と定義する。
少なくとも1×109コロニー形成単位のそれぞれの細菌株を、4×MIC又は8×MICでリソバクチンを含有する寒天プレート上で平板培養し、その寒天プレートを35+/−2℃でインキュベートすることによって、自発的な耐性発達の頻度について評価した。48時間経過した後、MICを上回るリソバクチン濃度の該寒天プレート上で増殖したコロニーの数を、最初に播種した細菌の数で除した。得られた数字は、自発的な耐性頻度として定義され、そして、耐性分離株が感染中に出現する可能性の指標である。
細菌をMIC以下の濃度のリソバクチンに連続的に晒している間のMICの変化の出現について、連続継代実験によって評価した。1日目に、黄色ブドウ球菌(S.aureus)及びストレプトコッカス・ウベリス(S.uberis)のMICを、「Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)」によって記載されているマイクロブロス希釈MIC法によって評価した。その後の連続する33日間、毎日、完全な増殖が可能な最大濃度を含有するウェルから細菌を回収し、そして、新しい96ウェルプレートに接種し、リソバクチンに連続的に晒している間のMICを評価するために使用した。それぞれの日に得られたMICを、経時的にプロットした。結果は図2に示されている。MICの急速の変化をもたらすことが知られているリファンピシンを陽性対照として使用した。
リソバクチン(pH4.7のヒドロゲルに配合したもの)の効力について、シャーブルック大学(カナダ)で確立された黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)急性マウス乳房炎モデル(「Brouillette et al, Vet. Microbiol. (2004) 4:253−262」、これは、参照により本明細書に組み入れる)において試験した。泌乳しているCD−1マウスの両方の腹部乳腺(L4及びR4)に、100CFU(コロニー形成単位)の黄色ブドウ球菌(S.aureus)を用いて乳房内感染させた。そのマウスを、感染の4時間後、リソバクチンで乳房内処理した。各処理群は、少なくとも3匹のマウス(6×乳房1/4区域)を含んでいた。14時間(接種後18時間)経過した後、マウスを殺し、乳腺を摘出し、そして、乳腺ホモジネートの10倍連続希釈物を平板培養することによってCFU含有量を評価した。そのCFU含有量は、CFU含量はlog10(総数)として表した。検出限界は、200CFU/g(乳腺)であった。200CFU/g未満である乳腺は、除菌されたとみなした。結果は、図3に示されている。
リソバクチン(pH4.7のヒドロゲルに配合したもの)の効力について、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)チャレンジマウス乳房炎モデルにおいて試験した。結果は、図4に示されている。
この研究は、泌乳している乳牛へ1回嚢内投与(intracisternal application)された後の活性物質リソバクチンの乳薬物動態を調べるのに適した、非枢要的な研究として設計された。
15頭の健康な泌乳している乳牛の4つの全ての乳房1/4区域に、乳房炎の病原体である黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)を実験的に感染させた。乳房1/4区域が乳房炎の臨床症状(例えば、腫脹、痛み、乳の異常な稠度)を示したら直ぐに、2種類の異なる濃度のリソバクチン(パラフィンベースの軟膏)又はウブロレキシン(登録商標)(セファレキシン+カナマイシン、Boehringer Ingelheim)又は陰性対照としての生理食塩水のいずれかで処理した。処理は、合計で42の乳房1/4区域に、乳房1/4区域当たり50mgのリソバクチン(11の乳房1/4区域)又は150mgのリソバクチン(11の乳房1/4区域)又はウブロレキシン(登録商標)(9の乳房1/4区域)又は生理食塩水(11の乳房1/4区域)を無作為に割り当てた。処理の直前にチャレンジ微生物について細菌学的に陽性であった乳房1/4区域(n=42)のみが、微生物学的及び臨床的治癒の評価に適格であった。罹患した乳房1/4区域を、24時間の間隔を開けて、これらの乳房内用製剤で2回処理した。乳房を臨床的に調べ、そして、処理前と処理後数回(2回目の投与後、3週間まで)、乳サンプルを採取した。乳をその稠度の異常性について視覚的に検査し、そして、サンプルをチャレンジ微生物の存在及び体細胞数について評価して、乳房炎の診断を確認した。処理の直前の乳サンプルの中に見られた黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)が、2回目の処理の後の第3日から第21日の間の期間内に採取された乳サンプルから単離することができなかった場合、罹患した乳房1/4区域は微生物学的に治癒したとみなした。臨床的な治癒は、乳房炎の局所的な症状が完全に消失した場合に達成され、そして、乳房炎のパラメータとしての体細胞数(SCC)の回復は、上記期間において全ての体細胞数が500.000細胞/mL(乳)よりも低いままであった場合に達成された。
72頭の健康な泌乳している乳牛の、乳牛1頭あたり2つの乳房1/4区域に、乳房炎の病原体であるストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)を実験的に感染させた。乳房1/4区域が乳房炎の臨床症状(例えば、熱、腫脹、発赤、痛み、乳の異常な稠度)を示したら直ぐに、2種類の異なる濃度のリソバクチン(パラフィンベースの軟膏)又はウブロレキシン(登録商標)(セファレキシン+カナマイシン、Boehringer Ingelheim)のいずれかで処理した。
市販の全脂肪乳の中のリソバクチンとネオマイシンの相乗活性をインビトロで評価するために、種々の濃度のリソバクチン及びネオマイシンを単独で又は組み合わせて含んでいるフラスコに、1−2×106コロニー形成単位/mLの黄色ブドウ球菌(Staphyloccus aureus)、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)又は大腸菌(E.coli)のいずれかの代表的な株を接種した。
上記相乗作用が、リソバクチンと組み合わされたネオマイシン以外のさらなるアミノグリコシド系抗生物質にも当てはまるかどうかを調べるために、組み合わせ相手剤としてのカナマイシンの殺細菌動態についても同様に試験した。
以下に示されているように、2種類の異なる抗生物質の相乗活性は、確実に予測することはできない。
単独の又は組み合わされたリソバクチン及びネオマイシン三硫酸塩の効力について、実施例5に記載されているように、シャーブルック大学(カナダ)で確立された黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)急性マウス乳房炎モデル(Brouillette et al, Vet. Microbiol. (2004) 4:253−262)において試験した。サンプルは、パラフィンで製剤した。
子マウスの出産から10〜15日経過した後、23匹の泌乳しているCD−1マウスの左右の第4乳腺に、乳房炎の病原体であるストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)(ATCC 27958)を実験的に感染させた。
15頭の健康な泌乳している乳牛の4つの全ての乳房1/4区域に、乳房炎の病原体である黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)を実験的に感染させた。乳房1/4区域が乳房炎の臨床症状(例えば、腫脹、痛み、乳の異常な稠度)を示したら直ぐに、50mgの投与量のリソバクチンミグリオールベース懸濁液又は400mgの投与量のネオマイシン三硫酸塩ミグリオールベース懸濁液又はそれら両方の組み合わせ(即ち、50mgのリソバクチンと400mgのネオマイシン三硫酸塩)のいずれかで、処理した。
Claims (15)
- グラム陰性菌及び/又はグラム陽性菌に起因する疾患に対する非ヒト哺乳動物の治療において使用するための、リソバクチンと少なくとも1種類のアミノグリコシド系抗生物質の組み合わせ。
- 前記非ヒト哺乳動物が乳房を有する雌動物である、請求項1に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 乳房を有する前記雌非ヒト哺乳動物がウシであり、及び、前記疾患がウシ乳房炎である、請求項2に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記組み合わせが乳房内に投与される、請求項2又は3に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記ウシ乳房炎が臨床的に明らかなウシ乳房炎である、請求項3又は4に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記ウシ乳房炎が無症状のウシ乳房炎である、請求項3又は4に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記リソバクチンが、乳房の1/4当たり、25〜1000mgの用量で投与される、請求項4〜6の1項に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記少なくとも1種類のアミノグリコシド系抗生物質がカナマイシン又はネオマイシンであり、好ましくは、前記少なくとも1種類のアミノグリコシド系抗生物質がネオマイシンである、請求項1〜7の1項に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記ウシ乳房炎が、ブドウ球菌属細菌、連鎖球菌属細菌、トゥルエペレラ属細菌、コリネバクテリウム属細菌及び/又はエシェリキア属細菌に起因する、請求項3〜8の1項に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記ウシ乳房炎が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(coagulase−negative staphylococci)、ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis)、ストレプトコッカス・ジスガラクチカエ(Streptococcus dysgalacticae)、ストレプトコッカス・アガラクチカエ(Streptococcus agalacticae)及び/又は大腸菌(E.coli)に起因する、請求項9に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記ウシ乳房炎が、トゥルエペレラ・ピオゲネス(Trueperella pyogenes)及び/又は大腸菌(E.coli)に起因する、請求項9に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- 前記ウシ乳房炎が、コリネバクテリウム・ボビス(Corynebacterium bovis)及び/又は大腸菌(E.coli)に起因する、請求項9に記載の治療において使用するための組み合わせ。
- ウシの乳房への乳房内投与用に製剤された医薬組成物であって、該組成物がリソバクチン及び少なくとも1種類のアミノグリコシド系抗生物質を含んでおり、該少なくとも1種類のアミノグリコシド系抗生物質が、好ましくは、カナマイシン又はネオマイシンであることを特徴とする、前記医薬組成物。
- 非ヒト動物の乳房炎を治療するための医薬を調製するための、リソバクチンと少なくとも1種類のアミノグリコシド系抗生物質の使用。
- 乳房炎を治療する方法であって、乳房炎の治療を必要とする雌の非ヒト動物に治療有効量のリソバクチン及び少なくとも1種類のアミノグリコシド系抗生物質を投与する段階を含んでいる、前記方法。
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