RU2414477C2 - Ацилированные нонадепсипептиды в качестве производных лизобактина - Google Patents
Ацилированные нонадепсипептиды в качестве производных лизобактина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2414477C2 RU2414477C2 RU2007120686/04A RU2007120686A RU2414477C2 RU 2414477 C2 RU2414477 C2 RU 2414477C2 RU 2007120686/04 A RU2007120686/04 A RU 2007120686/04A RU 2007120686 A RU2007120686 A RU 2007120686A RU 2414477 C2 RU2414477 C2 RU 2414477C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- eluent
- compounds
- hplc
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
- KQMKBWMQSNKASI-AVSFGBOWSA-N lysobactin Chemical class O1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 KQMKBWMQSNKASI-AVSFGBOWSA-N 0.000 title abstract description 24
- -1 3-(3-pyridyl)alanyl residue Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 146
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 107
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 108010011530 lysobactin Proteins 0.000 description 15
- KQMKBWMQSNKASI-UHFFFAOYSA-N lysobactin Natural products O1C(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(O)C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(N)CC(C)C)C1C1=CC=CC=C1 KQMKBWMQSNKASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 7
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 7
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 6
- QFTZULJNRAHOIY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(Br)=C(F)C(F)=C1Br QFTZULJNRAHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007218 ym medium Substances 0.000 description 4
- AGJAUFUNZWHLKE-UHFFFAOYSA-N (2E,4E)-N-isobutyl-2,4-tetradecadienamide Natural products CCCCCCCCCC=CC=CC(=O)NCC(C)C AGJAUFUNZWHLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010004173 Basophilia Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- BYKQIRVBKICOHH-UHFFFAOYSA-N [Rh+].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh+].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 BYKQIRVBKICOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- JWWVWJOIKZNCSU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C(F)(F)F JWWVWJOIKZNCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013456 study Methods 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- LANXMWFQYYZXIB-CYBMUJFWSA-N (2r)-4,4-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCC(C)(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LANXMWFQYYZXIB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PUQVQDMFCAGQQB-MRVPVSSYSA-N (2r)-4,4-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PUQVQDMFCAGQQB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LMFSUXXQTKCGGW-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-trimethylsilylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C[Si](C)(C)C LMFSUXXQTKCGGW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XJXNLFPOLDODKH-LSDHHAIUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-trimethylsilylpropanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C[Si](C)(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 XJXNLFPOLDODKH-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMVWAKMXZNZIL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-butanol Chemical compound CCC(C)(C)CO XRMVWAKMXZNZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPLKDUOPJZROX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanal Chemical compound CCC(C)(C)C=O QYPLKDUOPJZROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPAGRCGPAXOGS-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=N1 MRPAGRCGPAXOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 0 CCC(C)(*)CC(C(NC(CCc1cnccc1)C(O)=O)=O)NC(OCc1ccccc1)=O Chemical compound CCC(C)(*)CC(C(NC(CCc1cnccc1)C(O)=O)=O)NC(OCc1ccccc1)=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000640843 Epipactis gigantea Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 241000796522 Olene Species 0.000 description 1
- 206010031253 Osteomyelitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010031256 Osteomyelitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 206010034839 Pharyngitis streptococcal Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020264 Puerperal Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 241000191965 Staphylococcus carnosus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-L diphosphate(2-) Chemical compound OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000009112 empiric therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000029182 enterotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001698 laser desorption ionisation Methods 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical group C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- RXODQKWWQKRIDH-CQSZACIVSA-N methyl (2r)-4,4-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound CCC(C)(C)C[C@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXODQKWWQKRIDH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SSDWIXLMXFPEAW-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CN=C1 SSDWIXLMXFPEAW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BPLHXQWGULLXMO-LSDHHAIUSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-4,4-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoyl]amino]-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CC(C)(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 BPLHXQWGULLXMO-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- OHIOGPXRWIHXSB-ZETCQYMHSA-N methyl (2s)-2-amino-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 OHIOGPXRWIHXSB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HIKBKVKOBSMUOR-ZROIWOOFSA-N methyl (z)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)N=CC=1/C=C(C(=O)OC)\NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HIKBKVKOBSMUOR-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- WTGLUWUWVAUYIQ-KAMYIIQDSA-N methyl (z)-4,4-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hex-2-enoate Chemical compound CCC(C)(C)\C=C(C(=O)OC)/NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WTGLUWUWVAUYIQ-KAMYIIQDSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Предложены производные лизобактина, способ их получения, а также их применение для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых бактериями. Производные лизобактина отличаются от природного вещества наличием N-концевой пептидной цепи, содержащей 3-(3-пиридил)аланильный остаток. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к нонадепсипептидам и способу их получения, а также к их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики различных болезней, прежде всего вызываемых бактериями инфекционных болезней.
Клеточная стенка бактерий синтезируется целым рядом ферментов (биосинтез клеточной стенки) и играет важную роль в выживании, соответственно размножении микроорганизмов. Структура этой макромолекулы, равно как и участвующие в ее синтезе белки, надежно законсервированы внутри бактерий. Биосинтез клеточной стенки с учетом его важного значения и единообразия его протекания является идеальной мишенью для вновь разрабатываемых антибиотиков (D.W.Green, The bacterial cell wall as a source of antibacterial targets. Expert Opin. Ther. Targets, 6, 2002, cc.1-19).
В качестве типичных примеров ингибиторов биосинтеза клеточной стенки бактерий можно назвать ванкомицин и пенициллины, в основе антибиотической активности которых лежит указанный механизм действия. Эти антибиотики на протяжении нескольких десятилетий используются во врачебной практике для лечения бактериальных инфекций, прежде всего инфекций, вызываемых грамположительными возбудителями. Однако в связи с непрерывным появлением все новых и новых устойчивых к антибиотикам микроорганизмов, например устойчивых к метициллину стафилококков, устойчивых к пенициллину пневмококков и устойчивых к ванкомицину энтерококков (F. Baquero, Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics, J. Antimicrob. Chemother., 39, 1997, дополн. А, cc.1-6; A.P.Johnson, D.M.Livermore, G.S.Tillotson, Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacteria: what's current, what's anticipated?, J. Hosp.Infect., (49), 2001, дополн. А, cc.3-11), а также недавно впервые обнаруженных устойчивых к ванкомицину стафилококков (В. Goldrick, First reported case of VRSA in the United States, Am. J. Nurs., 102, 2002, с.17), терапевтическая эффективность от применения подобных антибиотиков постоянно снижается.
В настоящем изобретении предлагаются соединения, образующие новый класс ингибиторов биосинтеза клеточной стенки бактерий, к которым в отличие от антибиотиков известных классов у бактерий отсутствует устойчивость.
В US 4754018 описано природное вещество лизобактин и некоторые его производные как обладающие антибактериальным действием. Выделение лизобактина и его антибактериальное действие описаны также в ЕР-А-196042 и JP 01-132600. В WO 04/099239 описаны производные лизобактина с антибактериальным действием.
Антибактериальное действие лизобактина и катаносина А описано далее у O'Sullivan J. и др., J. Antibiot., 41, 1988, cc.1740-1744, у Bonner D.P. и др., J. Antibiot., 41, 1988, cc.1745-1751, у Shoji J. и др., J. Antibiot., 41, 1988, cc.713-718, а также у Tymiak А.А. и др., J. Org. Chem., 54, 1989, cc.1149-1157.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить другие соединения с антибактериальным действием, сравнимым с антибактериальным действием известных веществ или превосходящим его, с лучшей по сравнению с известными веществами переносимостью, например с пониженной нефротоксичностью, и лучшим распределением в организме, т.е. с лучшими фармакокинетическими свойствами, проявляющимися, например, в повышении свободной фракции (fu), для лечения бактериальных заболеваний у человека и животных.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы
в которой R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил либо
R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
К предлагаемым в изобретении соединениям относятся соединения формулы (I) и их соли, сольваты, сольваты солей и пролекарства, подпадающие под формулу (I) соединения приведенных ниже формул и их соли, сольваты, сольваты солей и пролекарства, а также подпадающие под формулу (I), указанные ниже в качестве примеров соединения и их соли, сольваты, сольваты солей и пролекарства, при условии, что подпадающие под формулу (I), указанные ниже соединения уже не представляют собой соли, сольваты, сольваты солей и пролекарства.
Предлагаемые в изобретении соединения могут в зависимости от их структуры существовать в стереоизомерных формах (энантиомеров, диастереомеров). В соответствии с этим в объем изобретения включены все такие энантиомеры или диастереомеры и их соответствующие смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров индивидуальные стереоизомеры можно выделять известными методами.
Поскольку предлагаемые в изобретении соединения могут существовать в таутомерных формах, все они также включены в объем изобретения.
К предпочтительным солям согласно настоящему изобретению относятся физиологически безвредные соли предлагаемых в изобретении соединений. Однако в объем изобретения включены также соли, которые как таковые не пригодны для фармацевтического применения, но могут использоваться, например, для выделения или очистки предлагаемых в изобретении соединений, или смешанные соли. Под смешанной солью согласно настоящему изобретению подразумеваются аддитивная соль, образованная с двумя или более различными кислотами, соответственно основаниями, например трифторацетат-мезилат.
К физиологически безвредным солям предлагаемых в изобретении соединений относятся кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, например соли, образованные с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой и бензойной кислотой.
К физиологически безвредным солям предлагаемых в изобретении соединений относятся также образованные с обычными основаниями соли, в качестве предпочтительных примеров которых можно назвать соли, образованные с щелочными металлами (например, натриевые и калиевые соли), соли, образованные с щелочноземельными металлами (например, кальциевые и магниевые соли), и аммониевые соли, полученные взаимодействием с аммиаком или органическими аминами с 1-16 С-атомами, в качестве предпочтительных примеров которых можно назвать этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.
Сольватами согласно настоящему изобретению называют те формы предлагаемых в изобретении соединений, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс в результате координационной реакции с молекулами растворителя. Гидраты являются частной формой сольватов, образующихся в результате координационной реакции с водой.
Предпочтительны соединения формулы (I), в которой
R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил или триметилсилилметил либо
R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил или триметилсилилметил,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительны также соединения формулы (I), в которой
R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил или триметилсилилметил,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительны далее соединения формулы (I), в которой
R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил.
Наиболее предпочтительным соединением является 3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланилдез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактин
или одна из его солей, один из его сольватов или один из сольватов его солей.
Объектом изобретения является далее способ получения соединений формулы (I), заключающийся в том, что соединение формулы
подвергают взаимодействию с соединениями формулы
в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, а
Х1 обозначает галоген, предпочтительно бром, хлор или фтор, или гидроксигруппу.
Если Х1 обозначает галоген, то указанное взаимодействие в общем случае проводят в инертных растворителях, при необходимости в присутствии основания, предпочтительно при температуре в интервале от -30 до 50°С и при нормальном давлении.
В качестве примера инертных растворителей можно назвать тетрагидрофуран, метиленхлорид, пиридин, диоксан или диметилформамид, при этом предпочтительно использовать метиленхлорид или диметилформамид.
В качестве примера оснований можно назвать триэтиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин, при этом предпочтительно использовать диизопропилэтиламин.
Если Х1 обозначает гидроксигруппу, то вышеуказанное взаимодействие в общем случае проводят в инертных растворителях в присутствии дегидратирующего агента и при необходимости в присутствии основания, предпочтительно при температуре в интервале от -30 до 50°С и при нормальном давлении.
В качестве примера инертных растворителей можно назвать галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, и углеводороды, такие как бензол, нитрометан, диоксан, диметилформамид или ацетонитрил. Равным образом возможно использование и смесей растворителей. Наиболее предпочтительно использовать в качестве растворителя дихлорметан или диметилформамид.
Для применения в качестве дегидратирующих агентов пригодны, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтил-, N,N'-дипропил-, N,N'-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида (ЭДК), N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметил-полистирол (ПС-карбодиимид), карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метилизоксазолийперхлорат, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, либо пропанфосфоновый ангидрид, изобутилхлорформиат, бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, гексафторфосфат бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГБТУ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТФТУ), гексафторфосфат O-(7-aзaбeнзoтpиaзoл-1-ил)-N,N,N',N'-тeтpaмeтилypoния (ГАТУ), 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ), N-гидроксисукцинимид или их смеси с основаниями.
В качестве примера оснований можно назвать карбонаты щелочных металлов, такие, например, как карбонат натрия или калия, или гидрокарбонаты щелочных металлов, либо органические основания, такие как триалкиламины, например триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин.
В реакции конденсации предпочтительно использовать ГАТУ либо ЭДК в присутствии ГОБТ.
В некоторых случаях соединения формулы (III) могут нести защитные группы, и поэтому в подобных случаях по завершении взаимодействия соединения формулы (II) с соединениями формулы (III) такие защитные группы отщепляют обработкой трифторуксусной кислотой по известным методам.
Свободное основание из солей соединений формулы (I) можно получать, например, добавлением основания с последующей экстракцией, осаждением или хроматографическим отделением свободного соединения по известным методам, прежде всего за счет применения связанных с полимером оснований, например связанного с полимером гидрокарбоната.
Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I) или их сольватов, заключающийся в том, что соли таких соединений или сольваты солей таких соединений путем добавления основания переводят в свободные соединения.
Соединение формулы (II) можно синтезировать из лизобактина (пример 1А) путем двойной деградации по Эдману по описанной в экспериментальной части в примере 2А методике.
Соединения формулы (III) известны либо их можно синтезировать по известным методам из соответствующих эдуктов.
Получение предлагаемых в изобретении соединений можно пояснить с помощью приведенной ниже схемы синтеза.
Схема синтеза
Предлагаемые в изобретении соединения обладают ценным фармакологическим и фармакокинетическим спектром действия, который невозможно было предсказать заранее. Предлагаемые в изобретении соединения обладают, в частности, антибактериальным действием.
В соответствии с этим предлагаемые в изобретении соединения пригодны для их применения в качестве лекарственных веществ для лечения и/или профилактики различных заболеваний у человека и животных.
Предлагаемые в изобретении соединения обладают меньшей по сравнению с лизобактином нефротоксичностью.
Предлагаемые в изобретении соединения обладают также лучшими по сравнению с лизобактином фармакокинетическими свойствами. Предлагаемые в изобретении соединения при таком же или лучшем по сравнению с лизобактином фармакологическом действии обладают лучшим в сопоставлении с ним распределением в организме, что позволяет применять их в меньшей терапевтической дозе, а также расширить область их терапевтического применения.
Для предлагаемых в изобретении соединений характерно также их более высокое по сравнению с лизобактином содержание в виде свободной фракции (fu) в плазме.
Предлагаемые в изобретении нонадепсипептиды обладают действием ингибиторов биосинтеза бактериальной клеточной стенки.
Предлагаемые в изобретении соединения наиболее эффективны при борьбе с бактериями и сходными с ними микроорганизмами. Поэтому предлагаемые в изобретении соединения наиболее пригодны для профилактики и химиотерапии вызываемых этими возбудителями локальных и системных инфекционных болезней в медицине и ветеринарии.
В принципе предлагаемые в изобретении соединения могут применяться для борьбы со всеми бактериями и сходными с ними микроорганизмами, которые имеют бактериальную клеточную стенку (Murein sacculus), соответственно относящуюся к ней ферментативную систему, например, могут применяться для профилактики и химиотерапии инфекционных болезней, вызываемых одним или несколькими возбудителями, к которым относятся следующие: грамотрицательные кокки (Neisseria gonorrhoeae) и грамотрицательные палочки, такие как кишечные бактерии, например Escherichia coli, Hämophilus influenzae, бактерии рода псевдомонас, бактерии рода клебсиелл, бактерии рода цитробактер (С.freundii, С.divernis), бактерии рода сальмонелл, бактерии рода шигелл, бактерии рода энтеробактер (Е. aerogenes, Е. agglomerans) и бактерии рода Hafhia, бактерии рода Serratia (S. marcescens), бактерии рода провиденция, бактерии рода иерсиний, а также бактерии родов ацинетобактер, бранхамелл и хламидий. Помимо этого антибактериальный спектр действия предлагаемых в изобретении соединений охватывает облигатные анаэробные бактерии, такие, например, как Bacteroides fragilis, представители рода пептококков, рода пептострептококков и рода клостридий, а также микобактерии, например М. tuberculosus. Наиболее выраженное действие предлагаемые в изобретении соединения проявляют против грамположительных кокков, например, стафилококков (S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. carnosus), энтерококков (E. faecalis, E. faecium) и стрептококков (S. agalactiae, S. pneumoniae, S. pyogenes).
Перечисленные выше возбудители инфекционных болезней представлены лишь в качестве примера, и их перечень не исчерпывается приведенным выше.
В качестве примера болезней, которые вызываются вышеуказанными возбудителями или смешанными инфекциями и которые можно предупредить или вылечить либо при которых можно добиться улучшения за счет применения предлагаемых в изобретении соединений, можно назвать инфекционные болезни человека, такие как неосложненные и осложненные инфекции мочевых путей, неосложненные кожные и поверхностные инфекции, осложненные инфекции кожи и мягких тканей, приобретенная в больнице или амбулаторно-поликлиническом учреждении пневмония, внутрибольничные пневмонии, острые обострения и вторичные бактериальные инфекции при хроническом бронхите, острый средний отит, острый синусит, стрептококковый фарингит, бактериальный менингит, неосложненные гонококковые и негонококковые уретрит/цервицит, острый простатит, эндокардит, неосложненные и осложненные внутрибрюшные инфекции, гинекологические инфекции, воспаление в области таза, бактериальный вагиноз, острый и хронический остеомиелит, острый бактериальный артрит, гранулоцитопения (нейротропения) у лихорадящих пациентов, для лечения которых применяется эмпирическая терапия, а также бактериемии, вызываемые MRSA-штаммами инфекции, острая инфекционная диарея, вызываемые бактерией Helicobacter pylori инфекции, одонтогенные инфекции, офтальмологические инфекции, послеоперационные инфекции (включая перипроктальный абсцесс, раневые инфекции, инфекции желчных путей, мастит и острый аппендицит), кистозный фиброз и бронхоэктазия.
Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать не только для профилактики или лечения инфекционных болезней человека, но и при бактериальных инфекциях у других видов. В качестве примеров при этом можно назвать диарею, энтеротоксемию, сепсис, дизентерию, сальмонеллез, синдром метрита-мастита-агалактита и мастит у свиней, диарею, сепсис, бронхопневмонию, сальмонеллез, пастереллез и инфекции половых органов у жвачных животных (крупного рогатого скота, овец, коз), бронхопневмонии, суставолом, пуэрперальные инфекции и сальмонеллез у лошадей, бронхопневмонию, диарею, дерматит, отит, инфекции мочевых путей и простатит у собак и кошек, вызываемые Е. coli инфекции, хронические заболевания дыхательных путей, сальмонеллез, пастереллез и пситтакоз у домашней птицы (кур, индеек, перепелов, голубей, декоративных птиц и других).
Предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться для лечения бактериальных заболеваний промысловых рыб и декоративных рыбок при их разведении и содержании, и в этом случае антибактериальный спектр действия предлагаемых в изобретении соединений помимо вышеуказанных возбудителей охватывает и других возбудителей, таких, например, как бактерии рода пастерелл, бактерии рода бруцелл, бактерии рода кампилобактер, бактерии рода листерий, бактерии рода эризипилотрикс, коринебактерии, бактерии рода боррелий, бактерии рода трепонем, бактерии рода нокардий, бактерии рода риккетсий и бактерии рода иерсиний.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего бактериальных инфекционных болезней.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний.
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно применять для приготовления лекарственных средств, пригодных для профилактики и/или лечения бактериальных заболеваний.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний, с применением предлагаемых в изобретении соединений в антибактериально эффективном количестве.
Следующим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение и по меньшей мере одно или несколько других действующих веществ и предназначенных прежде всего для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. К предпочтительным действующим веществам, которые могут использоваться в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся соединения с антибактериальным действием, которые обладают спектром действия, отличным от спектра действия предлагаемых в изобретении соединений, прежде всего дополняющим его спектром действия, и/или при применении которых в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями проявляется синергетический эффект.
Предлагаемые в изобретении соединения могут обладать системным и/или местным действием. Для этого их можно применять или вводить в организм соответствующим способом, например перорально, парентерально, через легкие, назально, подъязычно, лингвально, трансбуккально, ректально, накожно, чрескожно, конъюнктивально, в уши или в виде имплантата, соответственно стента.
Для подобного применения предлагаемые в изобретении соединения можно использовать в составе соответствующих лекарственных форм.
Для перорального применения пригодны действующие в соответствии с известными из уровня техники принципами лекарственные формы с быстрым и/или модифицированным высвобождением предлагаемых в изобретении соединений, содержащихся в таких лекарственных формах в кристаллическом, и/или аморфном, и/или растворенном виде, например таблетки (таблетки без покрытия или с покрытием, например, устойчивыми к действию желудочного сока или начинающими растворяться с задержкой либо нерастворимыми покрытиями, регулирующими или контролирующими высвобождение предлагаемых в изобретении соединений), быстро распадающиеся в полости рта таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердо- или мягкожелатиновые капсулы), драже, грануляты, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение предлагаемых в изобретении соединений в организм либо может происходить, минуя стадию их резорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или внутрилюмбально), либо может происходить, включая стадию резорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Для парентерального применения в качестве лекарственных форм пригодны помимо прочего составы для инъекций и инфузий в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для применения предлагаемых в изобретении соединений остальными способами пригодны, например, ингаляционные лекарственные формы (в частности, для порошковых ингаляторов, небулайзеров), назальные капли, растворы и спреи, таблетки для лингвального, подъязычного или трансбуккального применения, пленки/облатки либо капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (примочки, болтушки), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), эмульсии типа "молочко", пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Предлагаемые в изобретении соединения можно переводить или перерабатывать в указанные выше лекарственные формы (формы применения). Для этого предлагаемые в изобретении соединения можно по известной технологии смешивать с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. К таким вспомогательным веществам относятся, в частности, носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, такие как аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как оксиды железа) и улучшители вкуса и/или запаха.
Следующим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение, обычно совместно с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также применение таких лекарственных средств в вышеуказанных целях.
Для достижения требуемого эффекта предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно применять в дозе, которая при внутривенном введении составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела, а при пероральном введении составляет примерно от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг веса тела.
Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться применять предлагаемые в изобретении соединения в дозах, отличающихся в ту или иную сторону от указанных выше количеств, а именно: в зависимости от веста тела, пути введения действующего вещества в организм, индивидуальной реакции на действующее вещество, типа лекарственной формы и момента времени, в который применяют действующее вещество, соответственно интервала времени, через который применяют действующее вещество. Так, в частности, в некоторых случаях вполне может оказаться достаточным применять предлагаемые в изобретении соединения в дозе, меньшей указанного выше минимального количества, тогда как в других случаях предлагаемые в изобретении соединения может потребоваться применять в дозе, превышающей вышеуказанный верхний предел. При применении предлагаемых в изобретении соединений в сравнительно высокой дозировке может оказаться целесообразным дробить суточную дозу на несколько более мелких разовых доз и распределить их прием на все сутки.
В приведенных ниже описаниях опытов, экспериментов и исследований и в примерах выраженные в процентах данные представляют собой, если не указано иное, массовые проценты (мас.%), а выраженные в частях данные представляют собой массовые части. Соотношения между растворителями, степень разбавления и данные о концентрации жидкостно-жидкостных растворов в каждом случае относятся к объему.
А. Примеры
Сокращения
рассч. | рассчитано | |
BHI | среда с сердечно-мозговым экстрактом ("Brain Heart Infusion") | |
Воc | трет-бутилоксикарбонил | |
шир. | широкий сигнал (в ЯМР-спектрах) | |
d | дублет (в ЯМР-спектрах) | |
ГХ | газовая хроматография | |
DCI | прямая химическая ионизация ("Direct Chemical Ionization") (при МС) | |
ДМАП | 4-N,N-диметиламинопиридин | |
ДМСО | диметилсульфоксид | |
ДМФ | N,N-диметилформамид | |
ЭДК | 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (также ЭДКИ) | |
ЭДК×НСl | гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида | |
EI | ионизация электронным ударом ("Electron Impact Ionization") (при МС) | |
ESI | ионизация электроспреем ("Electrospray Ionization") (при МС) | |
ESIneg | регистрация в режиме определения отрицательно заряженных ионов (анионов) при масс-спектроскопии с ESI-ионизацией | |
ESIpos | регистрация в режиме определения положительно заряженных ионов (анионов) при масс-спектроскопии с ESI-ионизацией | |
обнаруж. | обнаружено | |
ч | час(ы) | |
ГАТУ | гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония | |
ЖХВД | жидкостная хроматография высокого давления или высокого разрешения | |
ВР | высокое разрешение | |
ЖХ-МС | масс-спектроскопия в сочетании с жидкостной хроматографией | |
m | средний ("middle") (в УФ- и ИК-спектрах) | |
m | мультиплет (в ЯМР-спектрах) | |
MALDI | матричная лазерная десорбционная ионизация ("Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization") | |
МИК | минимальная ингибирующая концентрация | |
мин | минута(ы) | |
MRSA | устойчивый к метициллину штамм Staphylococcus aureus | |
МС | масс-спектроскопия | |
NCCLS | Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам (США) ("National Committee for Clinical Laboratoy Standards") | |
ЯМР | ядерный магнитный резонанс | |
а.ч. | аналитически чистый | |
Pd | палладий | |
Pd-C | палладий на угле | |
количеств. | количественный выход | |
ОФ-ЖХВД | ЖХВД с обращенной фазой | |
КT | комнатная температура | |
Rt | время удерживания (при ЖХВД) | |
s | сильный ("strong") (в УФ- и ИК-спектрах) | |
s | синглет (в ЯМР-спектрах) | |
ТФУК | трифторуксусная кислота | |
ТГФ | тетрагидрофуран | |
ВП | время пролета (времяпролетная МС) | |
УФ | ультрафиолетовое излучение | |
видим. | видимое излучение | |
VRSA | устойчивый к ванкомицину штамм Stapylococcus aureus | |
w | слабый ("weak") (в УФ- и ИК-спектрах) | |
Z, Cbz | бензилоксикарбонил |
Литература
Названия пептидов и циклодепсипептидов даны в соответствии со следующей номенклатурой:
1. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), изд-во Blackwell Scientific publications, 1993;
2. Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides. Recommendations 1983. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, UK. Biochemical Journal, 219, 1984, с. 345-373, включая цитируемую литературу.
Общие методы ГХ-МС, ЖХ-МС МС-ВР, ЖХВД и гель-хроматографии
Метод 1 (ВП-МС-ВР): BП-MC-BP(ESI+)-спектры регистрируют с помощью прибора Micromass LCT (напряжение на капилляре 3,2 кВ, напряжение на конусе 42 В, температура источника 120°С, температура десольвации 280°С). Для подачи образцов используют шприц-насос (фирма Harvard Apparatus). Стандартом служит лейцин-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu).
Метод 2 (препаративная ЖХВД): Прибор: Gilson Abimed HPLC; УФ-детектор на 210 нм; система из двух насосов; колонка: Waters SymmetryPrepTM C18, 7 мкм, 300×19 мм; элюент А: 0,2% трифторуксусной кислоты в воде, элюент Б: ацетонитрил; скорость потока 25 мл/мин; температура колонки: КТ; 0-я минута 20% элюента Б, увеличение концентрации элюента Б с 0-й по 10-ю до 70%, уменьшение концентрации элюента Б с 10-й по 10,1-ю минуту до 20%, по 15-ю минуту 20% элюента Б.
Метод 3 (гель-хроматография на сорбенте Sephadex LH-20): Гель-хроматографию проводят без давления на сорбенте Sephadex LH-20 (фирма Pharmacia). После регистрации УФ-активности (УФ-детектор на 254 нм, фирма Knauer) фракционируют (коллектор фракций ISCO Foxy 200). Размеры колонки: 32×7 см (для интервала концентраций 1000-100 мкмолей), 30×4 см (для интервала концентраций 100-10 мкмолей) и 25×2 см (для интервала концентраций 10-1 мкмоль). Для интервала концентраций от 1 до 11 ммолей используют колонку размером 80×30 см. В этом случае фракции собирают вручную без использования предвключенного УФ-детектора. Соотнесение фракций осуществляют с помощью ЖХВД (метод 9).
Метод 4 (препаративная ЖХВД, сорбент Kromasil, уксусная кислота): Прибор: Gilson Abimed HPLC; УФ-детектор на 210 нм; система с двойным насосом; колонка: Kromasil-100A C18, 5 мкм, 250×20 мм; скорость потока 25 мл/мин; элюент А: вода/0,25-0,5% уксусной кислоты, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й по 3-ю минуту 5% элюента Б, с 3-й по 30-ю минуту 5-100% элюента Б, с 30-й по 38-ю минуту 100% элюента Б, в завершение регенерация хроматографической колонки.
Метод 5 (ЖХ-МС): Прибор: Micromass Quattro LCZ в сочетании с HPLC Agilent Serie 1100; колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20×4 мм; элюент А: 1 л воды+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: с 0,0-й минуты 90% элюента А → с 2,5-й минуты 30% элюента А → с 3,0-й минуты 5% элюента А → с 4,5-й минуты 5% элюента А; скорость потока: с 0,0-й минуты 1 мл/мин, с 2,5-й/с 3,0-й/с 4,5-й минуты 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-обнаружение на 208-400 нм.
Метод 6 (ЖХ-МС): Тип прибора для МС: Micromass ZQ; тип прибора для ЖХВД: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20×4 мм; элюент А: 1 л воды +0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила +0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: с 0,0-й минуты 90% элюента А → с 2,5-й минуты 30% элюента А → с 3,0-й минуты 5% элюента А → с 4,5-й минуты 5% элюента А; скорость потока: с 0,0-й минуты 1 мл/мин, с 2,5-й/с 3,0-й/с 4,5-й минуты 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 7 (ЖХ-МС): Тип прибора для МС: Micromass ZQ; тип прибора для ЖХВД: HP 1100 Series; УФ-детектор с диодной матрицей (УФ-ДДМ); колонка: Phenomenex Synergi 2µ, Hydro-RP Mercury, 20×4 мм; элюент А: 1 л воды +0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила +0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: с 0,0-й минуты 90% элюента А → с 2,5-й минуты 30% элюента А → с 3,0-й минуты 5% элюента А → с 4,5-й минуты 5% элюента А; скорость потока: с 0,0-й минуты 1 мл/мин, с 2,5-й/с 3,0-й/с 4,5-й минуты 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 8 (аналитическая ЖХВД): Тип прибора для ЖХВД: HP 1050 Series; УФ-ДДМ: UV DAD 1100 Series; колонка: Kromasil C18, 60×2 мм, 3,5 мкм; элюент А: вода/0,5% перхлорной кислоты, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й по 0,5-ю минуту 2% элюента Б, с 0,5-й по 4,5-ю минуту с 2 до 90% элюента Б, с 4,5-й по 9,0-ю минуту 90% элюента Б, с 9,0-й по 9,2-ю минуту с 90 до 2% элюента Б, с 9,2-й по 10,0-ю минуту 2% элюента Б; скорость потока: 0,75 мл/мин, печь: 30°С, УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 9 (аналитическая ЖХВД, сорбент Agilent Zorbax Cg): Прибор: Agilent 1100 в сочетании с ДДМ (G 1315 В), сдвоенный насос (G1312A), автоматический пробоотборник (G 1313 А), дегазатор растворителя (G1379A) и термостат хроматографической колонки (G1316A); колонка: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8, 4,6×150×5 мм; элюент А: 0,05% 70%-ной перхлорной кислоты в воде; элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й по 1-ю минуту 10% элюента Б, увеличение концентрации элюента Б, с 4-й по 5-ю минуту 90% элюента Б, уменьшение концентрации элюента Б, по 5,5-ю минуту 10% элюента Б; скорость потока: 2,00 мл/мин; температура колонки: 30°С.
Метод 10 (гель-хроматография на сорбенте Sephadex LH-20): Гель-хроматографию проводят без давления на сорбенте Sephadex LH-20 (фирма Pharmacia). После регистрации УФ-активности (УФ-детектор на 254 нм, фирма Knauer) фракционируют (коллектор фракций ISCO Foxy 200). Размеры колонки: 32×7 см (для интервала концентраций 1000-100 мкмолей), 30×4 см (для интервала концентраций 100-10 мкмолей) и 25×2 см (для интервала концентраций 10-1 мкмоль).
Метод 11 (препаративная ЖХВД, сорбент Symmetry): Прибор: Gilson Abimed HPLC; система с двойным насосом; колонка: SymmetryPrepTM C18, фирма Waters, 7 мкм, 300×19 мм; элюент А: вода/0,2% трифторуксусной кислоты, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й по 10-ю минуту увеличение концентрации элюента Б с 15 до 65%, в завершение регенерация хроматографической колонки; скорость потока: 25 мл/мин; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 12 (препаративная ЖХВД, сорбент Kromasil): Прибор: Gilson Abimed HPLC; система с двойным насосом; колонка: Kromasil C18, 5 мкм, 100 Å, 250×20 мм; элюент А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде, элюент Б: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: с 0-й по 3-ю минуту 10% элюента Б, увеличение концентрации элюента Б, с 30-й по 38-ю минуту 90% элюента Б, с 38-й по 45-ю минуту 10% элюента Б; скорость потока: 20 мл/мин; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 13 (препаративная ЖХВД, сорбент Waters Symmetry): Прибор: Gilson Abimed HPLC; система с двойным насосом; колонка: Waters SymmetryPrepТМ C18, 7 мкм, 300×19 мм; элюент А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде, элюент Б: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: с 0-й по 3-ю минуту 10% элюента Б, увеличение концентрации элюента Б, с 30-й по 38-ю минуту 90% элюента Б, с 38-й по 45-ю минуту 10% элюента Б; скорость потока: 20 мл/мин; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 14 (препаративная ЖХВД): Прибор: Gilson Abimed HPLC; система с двойным насосом; колонка: Waters SymmetryPrepTM C18, 7 мкм, 300×19 мм; элюент А: вода/0,2% трифторуксусной кислоты, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й по 10-ю минуту увеличение концентрации элюента Б с 25 до 65%, в завершение регенерация хроматографической колонки; скорость потока: 25 мл/мин; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 15 (хиральная ЖХВД, сорбент Daicel Chiralpak): Прибор: Agilent 1100 HPLC; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250×20 мм; изократически: 75% изогексана, 25% 2-пропанола с 0,2% трифторуксусной кислоты и 1% воды; скорость потока: 1,0 мл/мин; печь: 25°С; УФ-детектор на 212 нм.
Метод 16 (препаративная ЖХВД): Прибор: Gilson Abimed HPLC; система с двойным насосом; колонка: YMC ODS-AQ, 5 мкм, 250×30 мм; элюент А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде, элюент Б: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: с 0-й по 3-ю минуту 10% элюента Б, увеличение концентрации элюента Б, с 30-й по 38-ю минуту 90% элюента Б, с 38-й по 45-ю минуту 10% элюента Б; скорость потока: 50 мл/мин; УФ-детектор на 210 нм.
Метод 17 (ГХ-МС): Прибор: Micromass GCT, GC6890; колонка: Restek RTX-35MS, 30 м на 250 мкм на 0,25 мкм; градиент: 60°С (выдержка в течение 0,30 мин), 50°С/мин → 120°С, 16°С/мин → 250°С, 30°С/мин → 300°С (выдержка в течение 1,7 мин); постоянная скорость потока с гелием: 0,88 мл/мин; печь: 60°С; входная температура: 250°С.
Метод 18 (ЖХВД): Тип прибора для ЖХВД: HP 1100 Series; колонка с ЕА-LLV: Zorbax Eclipse XBD-C8 (фирма Agilent), 150×4,6 мм, 5 мкм; элюент А: 5 мл НСlO4 на 1 л воды, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й по 1-ю минуту 10% элюента Б, с 1-й по 4-ю минуту увеличение концентрации элюента Б с 10 до 90%, с 4-й по 5-ю минуту 90% элюента Б; скорость потока: 2,0 мл/мин; печь: 30°С; УФ-обнаружение на 210 и 254 нм.
Метод 19 (ЖХВД): Колонка: Kromasil RP-18, 60×2 мм, 3,5 мкм; элюент А: 5 мл НСlO4 на 1 л воды, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й минуты 2% элюента Б, с 0,5-й минуты 2% элюента Б, с 4,5-й минуты 90% элюента Б, по 9-ю минуту 90% элюента Б; скорость потока: 0,75 мл/мин; печь: 30°С; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 20 (ЖХВД): Колонка: Kromasil RP-18, 250×4 мм, 5 мкм; элюент А: 5 мл НСlO4 на 1 л воды, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й минуты 5% элюента Б, с 10-й минуты 95% элюента Б; скорость потока: 1 мл/мин; печь: 40°С; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 21 (ЖХВД): Колонка: Kromasil RP-18, 250×4 мм, 5 мкм; элюент А: 2 мл НСlO4 на 1 л воды, элюент Б: ацетонитрил; изократически: 45% элюента Б, 55% элюента А; скорость потока: 1 мл/мин; печь: 40°С; УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 22 (ЖХ-МС): Тип прибора для МС: Micromass ZQ; тип прибора для ЖХВД: HP 1100 Series; УФ-ДДМ; колонка: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50×2 мм, 3,0 мкм; элюент А: вода/0,025% муравьиной кислоты на литр, элюент Б: ацетонитрил/0,025% муравьиной кислоты; градиент: с 0-й по 2,9-ю минуту увеличение концентрации элюента Б с 0 до 70%, с 2,9-й по 3,1-ю минуту увеличение концентрации элюента Б с 70 до 90%, с 3,1-й по 4,5-ю минуту 90% элюента Б; печь: 50°С, скорость потока: 0,8 мл/мин, УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 23 (ЖХВД): Тип прибора для ЖХВД: HP 1050 Series; УФ-ДДМ UV DAD 1100 Series; колонка: SyMMetryPrepTM C18, фирма Waters, 50×2,1 мм, 3,5 мкм; элюент А: вода/0,05% трифторуксусной кислоты, элюент Б: ацетонитрил; градиент: с 0-й по 9-ю минуту увеличение концентрации элюента Б с 0 до 100%, с 9-й по 11-ю минуту 100% элюента Б, с 11-й по 12-ю минуту уменьшение концентрации элюента Б с 100 до 0%, в завершение регенерация хроматографической колонки; печь: 40°С, скорость потока: 0,4 мл/мин, УФ-обнаружение на 210 нм.
Метод 24 (количественная 19F-ЯМР-спектроскопия): Примерно 10 мг точно взвешенного образца анализируемого вещества и примерно 20 мг точно взвешенного 1,4-дибромтетрафторбензола растворяют в пиридине и анализируют 19F-ЯМР-спектроскопией. δ -74 (ТФУК) и -132,0 (1,4-дибромтетрафторбензол) интегрируют и сравнивают. Содержание ТФУК указывают в процентах от массы образца анализируемого вещества.
Метод 25 (ионная хроматография): Система для ионной хроматографии с подавителем и детектором электропроводности; предварительная колонка: А SUPP 4/5 Guard, разделительная колонка: A SUPP 5, 4,0×250 мм; элюент: 3,2-миллимолярный карбонат натрия и 2,4-миллимолярный гидрокарбонат натрия в воде; скорость потока: 0,7 мл/мин. Образец растворяют в метаноле (20% от окончательного объема образца), в течение 3 мин обрабатывают в ультразвуковой бане и добавлением воды объем доводят до окончательного. Образец фильтруют через не содержащий ионов фильтр из ацетата целлюлозы (с размером пор 0,45 мкм) и инжектируют в колонку. Количественный анализ проводят по отношению к внешним стандартам (0,5-10 мг/л).
Исходные соединения
Пример 1А: Бистрифторацетат амида D-лейцил-N1-{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,28R)-6-[(1S)-2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил]-18-(3-{[амино(имино)метил]амино}пропил)-12-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(гидроксиметил)-24-[(1R)-1-гидрокси-2-метилпропил]-21-изобутил-15-[(1S)-1-метилпропил]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-нонаоксо-28-фенил-1-окса-4,7,10,13,16,19,22,25-октаазациклооктакозан-27-ил}-L-лейцина (лизобактин)
Ферментация
Культуральная среда
YM-среда. Агар с дрожжевым и солодовым экстрактами: D-глюкоза (4 г/л), дрожжевой экстракт (4 г/л), солодовый экстракт (10 г/л), 1 литр очищенной пропусканием через леватит воды. Перед стерилизацией (20 минут при 121°С) значение рН устанавливают на 7,2.
НРМ-среда. Маннит (5,4 г/л), дрожжевой экстракт (5 г/л), мясной пептон (3 г/л).
Рабочий законсервированный штамм. Лиофилизированный штамм (АТСС 53042), предварительно выращенный в 50 мл YM-среды.
Ферментация в колбе: В 150 мл YM-среды или 100 мл НРМ-среды в 1-литровой колбе Эрленмейера высевают 2 мл рабочего законсервированного штамма и выращивают в течение 30-48 ч при 28°С на шюттель-аппарате при 240 об/мин.
Ферментация в объеме 30 л: 300 мл выращенной путем ферментации в колбе культуры (НРМ-среда) высевают в 30 л стерильного раствора питательной среды (с 1 мл антивспенивателя Antifoam SAG 5693/1). Эту культуру выращивают в течение 21 ч при 28°С, 300 об/мин и вентилировании стерильным воздухом с расходом 0,3 объема газа на объем жидкости в минуту (об./об./мин). В процессе культивирования значение рН поддерживают постоянным и равным 7,2 с помощью 1-молярной соляной кислоты. В процессе культивирования расходуют в общей сложности 880 мл 1 молярной соляной кислоты.
Основная культура (200 л): В YM-среду, распределенную порциями по 150 мл по 15 1-литровым колбам Эрленмейера, высевают по 2 мл рабочего законсервированного штамма и выращивают в течение 48 ч при 28°С на шюттель-аппарате при 240 об/мин. 2250 мл этой культуры высевают в 200 л стерильного раствора питательной среды (YM-среды) (с 1 мл антивспенивателя Antifoam SAG 5693/1) и выращивают в течение 18,5 ч при 28°С, 150 об/мин и вентилировании стерильным воздухом с расходом 0,3 об./об./мин.
Для контроля процесса ферментации ежечасно отбирают пробы (по 50 мл). 2 мл этого содержащего выращенную культуру бульона смешивают с 1 мл метанола (с 0,5% трифторуксусной кислоты) и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм. 30 мкл этой суспензии анализируют с помощью ЖХВД (метод 18 и метод 19).
По истечении 18,5 ч содержащий основную выращенную культуру бульон разделяют центрифугированием при 17000 об/мин на надосадочную жидкость (супернатант)и осадок.
Выделение
Над осадочная жидкость (183 л): Надосадочную жидкость после установления значения ее рН на 6,5-7 добавлением концентрированной трифторуксусной кислоты, соответственно раствора едкого натра вносят в колонку с ионитом Lewapol (ОС 1064, содержимое 60 л). После этого элюируют чистой водой, затем смесью воды с метанолом в соотношении 1:1 и в завершение чистым метанолом (с 0,1% трифторуксусной кислоты).
Элюированную органическую фазу концентрируют в вакууме до водного остатка объемом 11,5 л.
Оставшуюся водную фазу связывают с силикагелем C18 и разделяют (ЖХСД, Biotage Flash 75, 75×30 см, KP-C18-WP, 15-20 мкм, скорость потока: 30 мл; элюент: ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 10%, 15% и 40% ацетонитрила). Ацетонитрильную фазу, элюированную при 40%-ной концентрации ацетонитрила и содержащую основное количество указанного в заголовке примера 1А соединения, концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют (примерно 13 г). Эту твердофазную смесь разделяют порциями по 1,2 г сначала с помощью препаративной ЖХВД (метод 7), затем путем гель-фильтрации на колонке с сорбентом Sephadex LH-20 (5×70 см, ацетонитрил/вода в соотношении 1:1, в каждом случае с 0,05% трифторуксусной кислоты) и после этого с помощью другой препаративной ЖХВД (метод 20).
Таким путем получают 2250 мг указанного в заголовке примера 1А соединения.
Осадок. Осадок от центрифугирования растворяют в 4 л смеси ацетона и воды в соотношении 4:1, смешивают с 2 кг целита, значение рН добавлением трифторуксусной кислоты устанавливают на 6, размешивают и центрифугируют.Растворитель выпаривают в вакууме и остаток сушат вымораживанием. Полученный лиофилизат (89,9 г) растворяют в метаноле, фильтруют, концентрируют и разделяют на силикагеле (метод 21). Затем указанное в заголовке примера 1А соединение очищают путем гель-фильтрации (колонка с сорбентом Sephadex LH-20, 5×68 см, вода/ацетонитрил в соотношении 9:1 (с 0,05% трифторуксусной кислоты), скорость потока 2,7 мл/мин, объем фракции 13,5 мл) с получением чистого вещества.
Таким путем получают 447 мг указанного в заголовке примера 1А соединения.
ЖХВД (метод 18): Rt=6,19 мин.
МС (ESIpos): m/z=1277 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500,13 МГц, d6-ДМСО): δ=0,75 (d, 3Н), 0,78 (d, 6H), 0,80 (t, 3H), 0,82 (d, 3Н), 0,90 (d, 3Н), 0,91 (d, 3Н), 0,92 (d, 3Н), 0,95 (d, 3Н), 0,96 (d, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,19 (d, 3Н), 1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,64 (m, 2H). 3,66 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,00 (dd, 1H), 4,02 (шир., 1H), 4,13 (шир., 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,39 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75 (dd, 1H), 5,19 (t, 1H), 5,29 (d, 1H), 5,30 (шир., 1H), 5,58 (m, 2H), 6,68 (m, 3Н), 6,89 (d, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,94 (шир., 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (шир., 1H), 7,20 (шир., 2H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,32 (шир., 1H), 9,18 (шир., 1H), 9,20 (m, 2H), 9,50 (шир., 1H).
13С-ЯМР (125,77 МГц, d6-ДМСО): δ=10,3, 15,3, 19,0, 19,2, 19,6, 20,0, 20,9, 22,0, 22,4, 23,0, 23,2, 24,3, 24,4, 25,0, 25,4, 26,0, 27,8, 30,9, 35,4, 39,5, 40,8, 40,9, 41,6, 44,1, 51,5, 52,7, 55,9, 56,2, 56,4, 57,9, 58,8, 60,2, 61,1, 62,6, 70,1, 71,6, 71,7, 75,5, 128,1, 128,6, 136,7, 156,8, 168,2, 170,1, 170,4, 171,2, 171,5, 171,9, 172,2, 172,4, 173,7.
Соотнесение сигналов осуществляли в соответствии с литературными источниками (Т.Kato, H.Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 61, 1988, cc.719-725).
Пример 2А: Бистрифторацетат дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина (продукт деградации по Эдману2,0)
Бистрифторацетат лизобактина (60,0 г, 39,88 ммоля) в атмосфере аргона растворяют в пиридине (840 мл). Затем добавляют фенилизотиоцианат (32,35 г, 239,28 ммоля, 6 эквивалентов) и реакционную смесь перемешивают при 37°С в течение 7 ч. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при температуре бани 40°С. Остаток смешивают с метил-трет-бутиловым эфиром (1400 мл) и интенсивно перемешивают в течение 30 мин. Затем подвергают вакуум-фильтрации через стеклянную фритту (размер пор 3, диаметр 13 см). Таким путем выделяют 72 г промежуточного продукта (продукт деградации по Эдману0,5), который без переработки используют в последующей реакции.
Для этого сырой продукт в атмосфере аргона растворяют в трифторуксусной кислоте (1026 мл) и перемешивают в течение 30 мин при КТ. Затем раствор концентрируют в вакууме на роторном испарителе при температуре бани 20°С. Остаток растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (1400 мл) и интенсивно перемешивают до образования порошкообразного аморфного твердого вещества. Это твердое вещество отфильтровывают вакуум-фильтрацией через фритту (размер пор 3, диаметр 18 см). После этого твердое вещество перемешивают с диэтиловым эфиром (1400 мл) и вновь отфильтровывают. Подобную процедуру повторяют с 2 порциями дихлорметана (по 900 мл). Сырой продукт сушат в вакууме. Таким путем получают 58 г сырого бистрифторацетата дез(1-D-лейцил)лизобактина (продукт деградации по Эдману1,0).
Полученный сырой продукт без дополнительной очистки растворяют в атмосфере аргона в пиридине (1080 мл). Затем добавляют фенилизотиоцианат (107 г, 0,80 моля, 20 эквивалентов) и реакционную смесь перемешивают при 37-40°С в течение 7 ч. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе при температуре бани 40°С. Остаток смешивают с метил-трет-бутиловым эфиром (1400 мл) и интенсивно перемешивают. Затем подвергают вакуум-фильтрации через стеклянную фритту (размер пор 3, диаметр 13 см). Таким путем выделяют 65 г сырого промежуточного продукта (продукт деградации по Эдману1,5), который после сушки в вакууме, создаваемом масляным насосом, в атмосфере аргона непосредственно растворяют в трифторуксусной кислоте (1240 мл) и перемешивают в течение 30 мин при КТ. После этого раствор концентрируют на роторном испарителе в вакууме при температуре бани 20°С. Остаток растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (1400 мл) и интенсивно перемешивают до образования порошкообразного аморфного твердого вещества. Это твердое вещество отфильтровывают вакуум-фильтрацией через фритту (размер пор 3, диаметр 18 см). После этого твердое вещество перемешивают сначала с диэтиловым эфиром (1400 мл), а затем с дихлорметаном (1400 мл), отфильтровывая после каждой операции перемешивания. Таким путем получают 55 г сырого продукта. Этот продукт очищают с помощью препаративной ЖХВД (метод 14). Таким путем получают 28,55 г (56% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 23): Rt=4,71 мин.
λmax (качественно) = 220 нм (s), 255-270 (w).
ЖХ-МС (метод 22): Rt=1,65 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 526 (100) [M+2H]2+, 1051 (15) [M+H]+.
Пример 3А: Метиловый эфир (2Z)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)акриловой кислоты
6-Трифторметилпиридин-3-карбальдегид (4,85 г, 27,70 ммоля) и метил-{[(бензилокси)карбонил]амино}(диметоксифосфорил)ацетат (9,17 г, 27,70 ммоля, 1,0 эквивалент) растворяют в ТГФ (70 мл) и охлаждают до -70°С. При -70°С по каплям медленно добавляют N,N,N,N-тетраметилгуанидин (6,38 г, 55,39 ммоля, 6,95 мл, 2,0 эквивалента) и после этого перемешивают сначала в течение 4 ч при -70°С, а затем в течение 12 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрируют, после чего экстрагируют этилацетатом (2 раза по 100 мл) путем встряхивания с водой, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. Полученный после концентрирования в вакууме сырой продукт хроматографируют (силикагель, элюент: толуол, затем толуол/этилацетат в соотношении 10:1). Таким путем получают 6,93 г (66% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 8): Rt=4,60 мин.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=4,54 мин.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=3,74 (s, 3Н, ОМе), 5,10 (s, 2H, СH2), 7,27 (s, 1Н, PyrH), 7,33-7,38 (m, 5H, ArH), 7,94 (d,J=8,5 Гц, 1Н, PyrH), 8,27 (d, J=8,5 Гц, 1Н, PyrH), 8,93 (s, 1Н, P-CH), 9,51 (s, 1Н, NH).
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,44 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 381 (100) [M+Н]+; MC (ESIneg): m/z (%) = 379 (100) [М-Н]-.
ВП-МС-ВР (метод 1): C18H16N2O4F3 [M+H]+ рассч. 381,1062, обнаруж. 381,1065.
Пример 4А: Метиловый эфир N-[(бензилокси)карбонил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-L-аланина
Соединение из примера 3А (10,15 г, 26,69 ммоля) растворяют в метаноле а.ч. (100 мл). Далее через полученный раствор с помощью канюли в течение примерно 5 мин пропускают аргон, после чего добавляют трифлат (+)-1,2-бис-[(2S,5S)диэтилфосфолано]бензол(циклооктадиен)родия(I) (289 мг, 400 мкмолей, 0,015 эквивалента). Затем гидрируют в течение 12 ч при давлении водорода 4 бара и КТ. После этого фильтруют через кизельгур (метанол) и элюат концентрируют. Сырой продукт хроматографируют (силикагель, элюент: толуол/этилацетат в соотношении 5:1). Таким путем получают 9,9 г (97% от теории) указанного в заголовке соединения.
[α]20 Na=-24° (с=0,093 в метаноле).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 8): Rt=4,50 мин.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=4,49 мин.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=2,99 (dd, J=3,5, 11,0 Гц, 1Н, β-СН), 3,22 (dd, J=3,5, 11,0 Гц, 1Н, β-СН), 3,66 (s, 3Н, ОМе), 4,40 (m, 1Н, α-CH), 4,97 (s, 2H, СН2), 7,23 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 3Н), 7,83 (d, J=6,5 Гц, 1H), 7,93-7,98 (m, 2H), 8,65 (s, 1H, NH).
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,40 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 383 (100) [M+H]+; MC (ESIneg): m/z (%) = 273 (100), 381 (50) [M-H]-.
ВП-МС-ВР (метод 1): C18H18N2O4F3 [M+H]+ рассч. 383,1219, обнаруж. 383,1223.
Пример 5А: Метиловый эфир 3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-L-аланина
Соединение из примера 4А (9,90 г, 25,89 ммоля) растворяют в метаноле (100 мл). Далее через полученный раствор с помощью канюли в течение примерно 5 мин пропускают аргон, после чего добавляют Pd на угле (10%-ный, 990 мг). Затем гидрируют в течение 12 ч при давлении водорода 4 бара и КТ. После этого фильтруют через кизельгур, концентрируют и сушат в вакууме, создаваемом масляным насосом. Выход: 5,8 г (90% от теории) указанного в заголовке соединения.
[α]19,9 Na=+3° (с=0,186 в метаноле).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 8): Rt=3,34 мин.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=3,22 мин.
ИК νmax (NaCl, cм-l): 3415, 1734, 1339, 1136, 1087.
1H-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): δ=2,85 (dd, J=5,5, 13,5 Гц, 1Н, β-СН), 3,01 (dd, J=5,5, 13,5 Гц, 1H, β-СН), 3,61 (s, 3Н, ОМе), 3,63-3,69 (m, 1H, α-СН), 7,82 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,93 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H).
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,74 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 249 (100) [M+H]+.
ВП-МС-ВР (метод 1): С12Н15N3О2F3 [M+CH3CN+H]+ рассч. 290,1116, обнаруж. 290,1122.
Пример 6А: Метиловый эфир N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(трет-бутил)-D-аланил-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-L-аланина
К раствору соединения из примера 5А (6,34 г, 25,54 ммоля) и N-(трет-бутоксикарбонил)-3-трет-бутил-D-аланина (6,27 г, 25,54 ммоля, 1,0 эквивалент) в сухом ДМФ (240 мл) при -30°С медленно добавляют N-метилморфолин (12,92 г, 127,72 ммоля, 14,04 мл, 5 эквивалентов) и ГАТУ (9,71 г, 25,54 ммоля, 1 эквивалент). Реакционной смеси дают медленно нагреться (в течение примерно 3 ч) до КТ, при этом полноту реакции контролируют с помощью ЖХВД (метод 9). Затем добавляют дигидрофосфат калия (34,76 г, 255,44 ммоля, 10 эквивалентов) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего фильтруют, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (силикагель, градиент циклогексан/этилацетат в соотношении от 10:1 до 2:1), получая 9,74 г (73% от теории) указанного в заголовке соединения.
[α]19,9=+7,0° (с=0,044 в метаноле).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 8): Rt=4,89 мин.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=4,75 мин.
ИК νmax (NaCl, cм-l): 2959, 1742, 1655, 1520, 1336, 1160, 1136, 1087, 1050, 1027.
1Н-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): δ=0,74 (s, 9H, tBu), 0,97-1,00 (m, 1H, β-CH2), 1,20-1,25 (m, 1H, β-СH2), 1,35 (s, 9H, OtBu), 2,99-3,05 (m, 1H, β-CH2), 3,23-3,26 (m, 1H, β-СН2), 3,66 (s, 3H, ОМе), 3,94 (m, 1H, α-CH), 4,60 (m, 1H, α-СН), 6,82 (d, J=8,5 Гц, 1H, NH), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H, РуrН), 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1H, PyrH), 8,34 (d, J=8,5 Гц, 1H, NH), 8,64 (s, 1H, РуrН).
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,67 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 476 (100) [M+H]+; MC (ESIneg): m/z (%) = 400 (80), 474 (40) [M-H]-.
ВП-МС-ВР (метод 1): С22Н33N3O5F3 [M+H]+ рассч. 476,2372, обнаруж. 476,2364.
Пример 7А: N-трет-бутоксикарбонил-3-трет-бутил-D-аланил-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-L-аланин
К раствору соединения из примера 6А (9,2 г, 1,0 эквивалент, 19,35 ммоля) в ТГФ (360 мл) и воде (100 мл) при -20°С добавляют раствор гидрата гидроксида лития (1,16 г, 2,5 эквивалента, 48,37 ммоля) в воде (20 мл). Реакционной смеси дают нагреться (в течение примерно 1,5 ч) до +15°С, при этом полноту реакции контролируют с помощью ЖХВД (метод 9). Для переработки добавляют дигидрофосфат калия (26,33 г, 10 эквивалентов, 193,5 ммоля) (рН около 7). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией (метод 10, элюент: метанол/ацетон в соотношении 4:1), получая 4,72 г (53% от теории) продукта.
[α]20 Na=+51,3° (с=0,402 в метаноле).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 8): Rt=4,63 мин.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=4,55 мин.
ИК νmax (NaCl, см-1): 3305, 2959, 1663, 1519, 1336, 1173, 1134, 1086.
1Н-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): δ=0,77 (s, 9Н, tBu), 1,06-1,13 (m, 1H, β-CH2), 1,23-1,26 (m, 1H, β-CH2), 1,34 (s, 9Н, OtBu), 3,01 (tapp, J=11,0 Гц, 1H, β-CH2), 3,23 (шир. d, J=11,0 Гц, 1Н, β-СН2), 3,940, J=8,0 Гц, 1H, α-СН), 4,42 (шир. s, 1Н, α-СН), 6,90 (d, J=8,5 Гц, 1H, NH), 7,74 (d, J=7,5 Гц, 1H, PyrH), 7,86 (d, J=7,5 Гц, 1H, PyrH), 8,00 (шир. s, 1H, NH), 8,56 (s, 1H, PyrH).
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,42 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 406 (100), 462 (85) [M+H]+; MC (ESIneg): m/z (%) = 460 (100) [M-H]-.
ВП-МС-ВР (метод 1): С21H31N3О5F3 [М+Н]+ рассч. 462,2216, обнаруж. 462,2203.
Пример 8А: Трифторацетат N-трет-бутоксикарбонил-3-трет-бутил-D-аланил-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
К раствору соединений из примера 2А (7,00 г, 1,0 эквивалент, 5,48 ммоля) и примера 7А (3,03 г, 1,2 эквивалента, 6,57 ммоля) в сухом ДМФ (119 мл) при -30°С медленно добавляют N-метилморфолин (2,77 г, 3,01 мл, 5 эквивалентов, 27,38 ммоля) и ГАТУ (4,37 г, 2,1 эквивалента, 11,50 ммоля). Реакционной смеси дают медленно нагреться (в течение примерно 1 ч) до КТ, при этом полноту реакции контролируют с помощью ЖХВД/УФ-видим. (метод 9). Реакцию прекращают добавлением дигидрофосфата калия (7,45 г, 10,0 эквивалентов, 54,76 ммоля). Реакционную смесь очищают хроматографией (метод 10, элюент: метанол/ацетон в соотношении 4:1), получая 12,63 г (количеств.) продукта.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 8): Rt=4,78 мин.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=4,35 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,28 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 697 (100) [M+2H]2+, 1493 (15) [M+H]+; MC (ESIneg): m/z (%) = 745 (100) [M-2H]2-, 1491 (5) [M-H]-.
ВП-МС-ВР (метод 1): C67H104N16O19F3 [M+H]+ рассч. 1493,7616, обнаруж. 1493,7594.
Пример 9А и пример 10А: (2S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(триметилсилил)аланин и (2R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(триметилсилил)аланин
Указанные в заголовке соединения синтезируют по методу, описанному у М. Merget, К. Günther, M. Bernd, E. Günther, R. Tacke, J. Organomet. Chem., 628, 2001, сс.183-194. Энантиомеры разделяют с помощью препаративной ЖХВД на хиральной фазе: Gilson Abimed HPLC; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250×20 мм; элюент А: изогексан, элюент Б: 0,2% уксусной кислоты/1% воды/2-пропанол; изократически; скорость потока: 15 мл/мин; УФ-детектор на 212 нм. Соотнесение изомеров осуществляют путем сравнения данных ЖХВД-анализа с аутентичным образцом N-(трет-бутоксикарбонил)-L-3-триметилсилилаланина (2R-соединение, Mercachem AMR 39.260).
Пример 9А: N-(трет-бутоксикарбонил)-D-3-триметилсилилаланин (2S-соединение)
Хиральная ЖХВД (метод 15): Rt=4,16 мин, энантиомерный избыток (е.е.) >99%.
[α]D=+1,1 (с=0,83 в метаноле).
Пример 10А: N-(трет-бутоксикарбонил)-L-3-триметилсилилаланин (2R-соединение)
Хиральная ЖХВД (метод 15): Rt=9,27 мин, е.е.>99%.
[α]D 20=-1,6 (с=0,66 в метаноле).
Пример 11А: Метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(пиридин-3-ил)-L-аланинат
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному у В. Neises, W. Steglich. Org. Synth., 63, 1985, cc.183-187.
(2S)-N-(трет-Бутоксикарбонил)-3-(пиридин-3-ил)аланин (25,00 г, 93,88 ммоля) в атмосфере аргона растворяют в 300 мл дихлорметана. Далее добавляют метанол (11,4 мл, 9,02 г, 281 ммоль, 3 эквивалента) и одну частицу ДМАП. После этого смесь охлаждают до 0°С. Затем добавляют ЭДК (19,80 г, 103 ммоля, 1,1 эквивалента). Через 5 мин ледяную баню удаляют и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Затем концентрируют в вакууме, остаток смешивают с этилацетатом и экстрагируют путем встряхивания с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу дополнительно однократно экстрагируют этилацетатом, после чего объединенные органические фазы промывают сначала 0,5-молярной лимонной кислотой, а затем еще раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Таким путем в качестве остатка получают прозрачное масло, которое кристаллизуется при сушке в вакууме, создаваемом масляным насосом. Выход: 23,60 г (90% от теории).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=3,28 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,21 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 281 (100) [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=1,30 (s, 9H), 2,86 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,43 (m, 2H).
Пример 12А: Бистрифторацетат метилового эфира 3-(пиридин-3-ил)-L-аланина
Соединение из примера 11А (11,8 г, 42,09 ммоля) растворяют в растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане (160 мл, 30%-ный раствор) и перемешивают в течение 30 мин при КТ. Затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве воды и лиофилизируют. После этого лиофилизат смешивают с толуолом и концентрируют в вакууме. В завершение сушат до постоянства массы в вакууме, создаваемом масляным насосом. Выход: 17,15 г (количеств.).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=0,88 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=0,46 мин; МС (ESIpos): m/z (%)=181 (100) [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=2,79 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,41 (m, 2H).
Пример 13А: Метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланинат
Соединение из примера 9А (10,31 г, 39,4 ммоля) и соединение из примера 12А (16,10 г, 39,4 ммоля, 1 эквивалент) при 0°С растворяют в ДМФ (186 мл). Затем добавляют N-метилморфолин (17,34 мл, 16,00 г, 4 эквивалента) и ГАТУ (22,49 г, 59,16 ммоля, 1,5 эквивалента). Смесь перемешивают в течение двух часов при КТ. Далее смешивают с трет-бутилметиловым эфиром и промывают насыщенным раствором карбоната натрия. Водную фазу дополнительно однократно экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, после чего объединенные органические фазы промывают сначала 1-молярной водной лимонной кислотой, а затем вновь насыщенным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. В завершение фильтруют через силикагель (циклогексан/этилацетат в соотношении 2:1). Выход: 14,1 г (84% от теории).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=3,91 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,90 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 424 (100) [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=-0,09 (s, 9H), 0,56-0,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 2,90 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (m, 2H).
Пример 14А: N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланин
Соединение из примера 13А (7,4 г, 17,56 ммоля) растворяют в смеси ТГФ и воды (в соотношении 6:4), охлаждают до 0°С и смешивают с моногидратом гидроксида лития (1,47 г, 35,13 ммоля, 2 эквивалента). После этого смесь перемешивают при 0°С. Через час добавляют еще один эквивалент (0,74 г) моногидрата гидроксида лития и перемешивают еще в течение часа. Далее в вакууме отгоняют бòльшую часть ТГФ, промывают двумя порциями метил-тpeт-бутилового эфира и затем значение рН водной фазы добавлением лимонной кислоты устанавливают на 4. При этом в осадок выпадает твердое вещество. Далее экстрагируют тремя порциями этилацетата, что сопровождается растворением твердого вещества. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией (метод 3, элюент: метанол). Выход: 6,67 г (93% от теории).
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=3,73 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,68 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 410 (40) [M+H]+.
1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ=-0,090 (s, 9H), 0,56-0,75 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 2,90 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,37 (m, 2H).
Пример 15А: Трифторацетат N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Соединение из примера 2А (3,00 г, 2,35 ммоля) и соединение из примера 14А (1,44 г, 3,52 ммоля, 1,5 эквивалента) растворяют в ДМФ (50 мл) и охлаждают до 0°С. После этого добавляют 4,7 мл (4,7 ммоля, 2 эквивалента) 1-молярного раствора 4-метилморфолина в ДМФ. Затем сразу же добавляют ГАТУ (1,52 г, 3,99 ммоля, 1,7 эквивалента) и перемешивают в течение 15 мин при 0°С. Далее по каплям добавляют еще 4,7 мл (4,7 ммоля, 2 эквивалента) 1-молярного раствора 4-метилморфолина в ДМФ. После этого смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Сырой продукт подвергают гель-хроматографии (метод 3). Полученный продукт без дополнительной глубокой очистки используют в последующей реакции. Выход: 3,6 г (82% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=3,90 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,00 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 721,8 (100) [M+2H]2+; 1442,1 (5) [M+H]+.
Альтернативный метод: Соединение из примера 2А (14,00 г, 10,95 ммоля) и соединение из примера 14А (5,38 г, 13,14 ммоля, 1,2 эквивалента) растворяют в ДМФ (280 мл) и охлаждают до -20°С. После этого добавляют N-метилморфолин (5,54 г, 6,02 мл, 5 эквивалентов), а затем ГАТУ (6,66 г, 17,52 ммоля, 1,6 эквивалента). Далее смесь медленно нагревают до КТ и оставляют перемешиваться на ночь (примерно на 16 ч). Затем при перемешивании добавляют дигидрофосфат калия (14,91 г, 10 эквивалентов) и перемешивают еще в течение 30 мин. Сырой продукт подвергают гель-хроматографии (метод 3, элюент: метанол). Полученный продукт без дополнительной глубокой очистки используют в последующей реакции. Выход: 14,35 г (61% от теории).
Пример 16А: 2,2-диметил-1-бутаналь
2,2-Диметил-1-бутанол (4,0 г, 39 ммолей) растворяют в дихлорметане (136 мл) и смешивают с оксидом алюминия (7,98 г, 78 ммолей, 2 эквивалента) и с хлорхроматом пиридиния (16,88 г, 78 ммолей, 2 эквивалента). После этого смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и затем фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат осторожно концентрируют и остаток перегоняют при нормальном давлении (температура кипения 102°С (990 мбар)). Выход: 2,97 г (75% от теории).
ГХ-МС (метод 17): Rt=2,21 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 99,9 (5) [M]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ=0,83 (t, 3Н), 1,03 (s, 6H), 1,51 (q, 2H), 9,42 (s, 1H).
Пример 17А: Метил-(2Z)-2-{[(бензилокси)карбонил]амино}-4,4-диметилгекс-2-еноат
Соединение из примера 16А (2,55 г, 25,46 ммоля) и метиловый эфир {[(бензилокси)карбонил]амино}(диметоксифосфорил)уксусной кислоты (8,43 г, 25,46 ммоля) растворяют в 50 мл ТГФ и охлаждают до 0°С. Далее по каплям добавляют N,N,N',N'-тетраметилгуанидин, после чего перемешивают сначала в течение 15 мин при 0°С, а затем в течение 5 дней при КТ. После этого смесь смешивают с примерно 20 г силикагеля, концентрируют и хроматографируют (силикагель Biotage 40M, ZIF-SIM, циклогексан/этилацетат в соотношении 87:13). Выход: 1,20 г (13% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=3,71 мин.
МС (DCI): m/z (%)=323,3 (100) [M+NH4].
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=0,83 (m, 3H), 1,13 (s, 6H), 1,49 (q, 2H), 3,75 (шир. s, 3H), 5,72 (шир. s, 1H), 6,58 (шир. s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,36 (m, 5H).
Пример 18A: Метил-N-[(бензилокси)карбонил]-4,4-диметил-D-норлейцинат
Соединение из примера 17А (1,2 г, сырой продукт, 3,26 ммоля) растворяют в этаноле а.ч. (60 мл). Далее через полученный раствор с помощью канюли в течение примерно 5 мин пропускают аргон, после чего добавляют трифлат (+)-1,2-бис-[(2R,5R)диэтилфосфолано]бензол(циклооктадиен)родия(I) (28 мг, 0,04 ммоля, 0,012 эквивалента) и растворяют при обработке в ультразвуковой бане. После этого гидрируют в течение 24 ч при давлении водорода 3 бара и КТ. Смесь концентрируют и хроматографируют (силикагель Biotage 25M, циклогексан/этилацетат в соотношении 9:1). Выход: 920 мг (92% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=4,96 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,76 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 308 (25) [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=0,80 (t, 3H), 0,86 (s, 6H), 1,29 (q, 2H), 1,41 (dd, 1H), 1,73 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,11 (m, 2H), 7,35 (m, 5H).
Пример 19А: N-[(бензилокси)карбонил]-4,4-диметил-D-норлейцин
В ТГФ (12 мл) растворяют соединение из примера 18А (915 мг, 2,98 ммоля). Полученный раствор охлаждают до 0°С, после чего добавляют 3,7 мл (7,4 ммоля, 2,5 эквивалента) 2-молярного раствора моногидрата гидроксида лития в воде и интенсивно перемешивают в течение 1 ч. После этого по каплям добавляют лимонную кислоту (1-молярную) до получения кислой реакции и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют (метод 16). Выход: 434 мг (50% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=4,54 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,44 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 294 (20) [M+H]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ=0,80 (t, 3H), 0,83 (s, 6H), 1,21 (q, 2H), 1,53 (dd, 1H), 1,60 (dd, 1H), 3,99 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 12,52 (шир. s, 1H).
Пример 20А: Метил-N-[(бензилокси)карбонил]-4,4-диметил-D-норлейцил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланинат
Соединение из примера 19А (430 мг, 1,47 ммоля) и соединение из примера 12А (809 мг, 1,47 ммоля, 1 эквивалент) при 0°С растворяют в ДМФ (5 мл), после чего добавляют 4-метилморфолин (644 мкл, 5,86 ммоля, 4 эквивалента) и ГАТУ (836 мг, 2,20 ммоля, 1,5 эквивалента). Далее смесь перемешивают в течение трех часов при КТ. После этого смешивают с этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу однократно экстрагируют этилацетатом, после чего объединенные органические фазы промывают 1-молярной водной лимонной кислотой, а затем вновь насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (метод 16). Выход: 496 мг (74% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=3,94 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,85 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 456 (100) [M+H]+.
1Н-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): δ=0,80 (m, 9H), 1,10 (m, 3H), 1,30 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,40 (m, 2H).
Пример 21 А: N-[(бензилокси)карбонил]-4,4-диметил-D-норлейцил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланин
В ТГФ (5 мл) растворяют соединение из примера 20А (490 мг, 1,08 ммоля). Полученный раствор охлаждают до 0°С, после чего добавляют 1,35 мл (2,7 ммоля, 2,5 эквивалента) 2-молярного раствора моногидрата гидроксида лития в воде и интенсивно перемешивают в течение 1 ч. После этого по каплям добавляют лимонную кислоту (1-молярную в воде) до получения кислой реакции и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 484 мг (количеств.).
ЖХВД (метод 9): Rt=3,76 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,88 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 442 (100) [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, (d6-ДМСО): δ=0,70 (m, 9H), 1,14 (m, 3H), 1,30 (dd, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,61 (m, 1H), 8,40 (m, 2H).
Пример 22А: Трифторацетат N-[(бензилокси)карбонил]-4,4-диметил-D-норлейцил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Соединение из примера 2А (0,28 г, 0,22 ммоля) и соединение из примера 21А (148 мг, 0,33 ммоля, 1,5 эквивалента) растворяют в ДМФ (4 мл) и охлаждают до 0°С. После этого добавляют 0,47 мл (0,44 ммоля, 2 эквивалента) 1-молярного раствора N-метилморфолина в ДМФ. Затем сразу же добавляют ГАТУ (141 мг, 0,37 ммоля, 1,7 эквивалента) и перемешивают в течение 15 мин при 0°С. Далее по каплям добавляют еще 0,44 мл (0,47 ммоля, 2 эквивалента) 1-молярного раствора 4-метилморфолина в ДМФ. Затем смесь оставляют перемешиваться на ночь при КТ. После этого смесь очищают на колонке с сорбентом Sephadex LH-20 (метод 3, элюент: метанол). Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЖХВД (метод 13). Выход: 149 мг (43% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=3,93 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=2,13 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 737,4 (100) [M+2H]2+, 1473 (2) [M+H]+.
Примеры получения предлагаемых в изобретении соединений
Пример 1: Бистрифторацетат 3-трет-бутил-D-аланил-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
К раствору соединения из примера 8А (10,3 г, 1,0 эквивалент, 4,48 ммоля, сырой продукт) в дихлорметане (150 мл) при КТ медленно по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (150 мл). Далее реакционную смесь перемешивают при КТ (10 мин), при этом полноту реакции контролируют с помощью ЖХВД (метод 9). Затем реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и очищают с помощью препаративной ЖХВД (метод 11), получая 3,48 г (48% от теории) продукта.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 8): Rt=4,03 мин.
ЖХВД/УФ-видим. (метод 9): Rt=3,64 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,69 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 697 (100) [M+2H]2+, 1393 (5) [М+Н]+; МС (ESIneg): m/z (%) = 695 (100) [M-2H]2-, 1391 (20) [M-H]-.
19F-ЯМР (400 МГц, d5-пиридин): δ=-67 (Аr-СF3), -74 (СF3СООН), -132 (1,4-дибромтетрафторбензол в качестве стандарта). Содержание ТФУК: 14,3 мас.%.
МС-ВР (метод 1): С62Н96N16О17F3 [М+Н]+ рассч. 1393,7091, обнаруж. 1393,7119.
Пример 2: Тристрифторацетат 3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Соединение из примера 15А (9,12 г, 4,93 ммоля, сырой продукт) растворяют в растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане (65 мл, 30%-ный раствор). Далее смесь перемешивают при КТ в течение 20 мин. После этого отгоняют растворитель. Остаток сушат в вакууме, создаваемом масляным насосом, и затем очищают хроматорафией (метод 14). Выход: 5,54 г (67% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=3,32 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,41 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,7 (100) [М+2H]2+.
ВП-МС-ВР (метод 1): C60H97N16O17Si [М+Н]+ рассч. 1341,6987, обнаруж. 1341,7019.
1Н-ЯМР (500 МГц, d5-пиридин): δ=-0,172 (s, 9H), 0,611 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,881 (d, J=7,9 Гц, 3Н), 0,948 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,954-0,997 (m, 6Н), 1,135 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,208 (m, 2H), 1,361 (d, J=5,4 Гц, 3Н), 1,439 (m, 1H), 1,497 (m, 1H), 1,953 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,154 (m, 3Н), 2,372 (m, 3Н), 3,111 (m, 1H), 3,266 (m, 1H), 3,563 (d, J=14,95 Гц, 1Н), 3,726 (dd, J=12,2, 14,95 Гц, 1Н), 3,840 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 3,960 (m, 1Н), 4,152 (m, 1Н), 4,198 (m, 1Н), 4,278 (m, 1Н), 4,382 (m, 1Н), 4,488 (m, 1Н), 4,565 (dd, J=9,5, 9,6 Гц, 1Н), 4,628 (m, 1Н), 4,630 (m, 1Н), 4,779 (d, J=12,2 Гц, 1Н), 5,069 (m, 1Н), 5,159 (dd, J=9,3 Гц, 1Н), 5,264 (m, 1Н), 5,362 (s, 1Н), 5,98 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 6,351 (dd, J=8,5 Гц, J=8,7 Гц, 1Н), 7,169 (m, 1Н), 7,246 (m, 1Н), 7,382 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7,512 (m, 2H), 7,583-7,614 (m, 2H), 7,728 (m, 2H), 7,90 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,126 (m, 3H), 8,341 (m, 1Н), 8,576 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 8,695 (m, 2H), 8,793 (m, 1Н), 9,139 (шир. s, 1Н), 9,715 (m, 1Н), 10,957 (шир. s, 1Н), 11,268 (шир. s, 1Н).
13С-ЯМР (126 МГц, d5-пиридин): δ=-1,8, 11,08, 15,84, 18,8, 18,8, 19,79, 20,89, 20,93, 21,65, 23,38, 24,78, 26,57, 26,88, 28,80, 31,04, 34,06, 36,84, 40,95, 41,25, 44,38, 50,94, 52,82, 55,99, 56,10, 56,74, 58,40, 59,10, 60,34, 60,72, 62,33, 62,55, 70,72, 72,06, 75,58, 75,65, 123,66, 128,25, 128,95, 129,80, 132,39, 136,77, 137,18, 149,17, 158,11, 162,15, 162,41, 162,70, 162,96, 169,01, 169,69, 170,21, 172,57, 173,27, 173,44, 173,66, 174,07, 174,36, 175,34, 175,56.
19F-ЯМР (400 МГц, d5-пиридин): δ=-74 (СF3СООН), -132 (1,4-дибромтетрафторбензол в качестве стандарта). Содержание ТФУК: 19,3 мас.%.
Структуру подтверждают путем рентгеноструктурного анализа монокристаллов.
Пример 3: Трисметансульфонат 3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Тристрифторацетат 3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина (447 мг, 0,27 ммоля) растворяют в 22 мл воды. Далее добавляют метансульфоновую кислоту (70%-ную). После этого смесь интенсивно перемешивают и затем лиофилизируют. Лиофилизат растворяют в воде (3,4 мл) и добавляют 70%-ный раствор метансульфоната натрия (0,9 мл). Затем перемешивают в течение 10 мин при КТ. После этого продукт отделяют центрифугированием. Таким путем получают 472 мг сырого продукта.
Объединенные из нескольких смесей сырые продукты (в общей сложности 1053 мг, 0,63 ммоля) суспендируют в воде (5 мл) и перемешивают при КТ в течение 4 дней. После этого вновь центрифугируют и полученное твердое вещество сушат в вакууме. Таким путем получают 575 мг (55% от теории) продукта.
ЖХВД (метод 9): Rt=3,30 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,49 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,8 (100) [M+2H]2+, 1342,1 (5) [M+H]+.
1Н-ЯМР (500 МГц, d5-пиридин): δ=-0,170 (s, 9H), 0,702 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,867 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,972 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,966-1,069 (m, 9H), 1,186 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,315 (m, 2H), 1,448-1,501 (m, 6H), 2,010 (m, 1H), 2,084 (m, 3Н), 2,180-2,365 (m, 4H), 2,540 (m, 1H), 3,082 (s, 9H), 3,166 (m, 1H), 3,325 (m, 1H), 3,623 (d, J=14,05 Гц, 1H), 3,865 (dd, J=13,7, 14,05 Гц, 1H), 3,967-3,986 (m, 2H), 4,257 (m, 1H), 4,339 (m, 2H), 4,410 (m, 1H), 4,566 (m, 1H), 4,591-4,686 (m, 2H), 4,75 (d, 1H, J=12,1 Гц, 1H), 4,859 (m, 1H), 5,086 (m, 1H), 5,229 (m, 1H), 5,348 (m, 1H), 5,375 (s, 1H) 6,02 (d, J=10,0 Гц, 1H), 6,403 (m, 1H), 7,068 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,222 (m, 3Н), 7,544 (m, 3Н), 7,625 (m, 1H), 7,681 (m, 1H), 7,830 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,921 (d, J=9,35 Гц, 1H), 8,071 (m, 2H), 8,188 (шир. s, 1H), 8,285 (шир. s, 1Н), 8,420 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,614 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,701 (m, 1H), 8,874 (шир. s, 1H), 10,175 (m, 1H), 10,279 (m, 1H), 10,941 (шир. s, 1H).
19F-ЯМР (пиридин, 400 МГц, метод 24): δ=-74,0 (s, ТФУК, 0,20), -132,0 (s, 1,4-дибромтетрафторбензол, 1000,0). Содержание ТФУК: 0,02 мас.%.
Альтернативный метод: В колонку (диаметром 35 мм) набивают 32 г ионита Dowex 1Х8-400 (HCl-форма). Далее через колонку пропускают примерно 60 мл 1-молярного раствора гидроксида натрия, а затем 60 мл воды для ЖХВД. После этого колонку кондиционируют 60 мл 1-молярной метансульфоновой кислоты и затем промывают примерно 100 мл воды до нейтральной реакции элюата (Macherey & Nagel Tritest). Далее в 90 мл воды растворяют 2,00 г (1,19 ммоля) тристрифторацетата 3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина (соединение из примера 2), полученный раствор подают в колонку и медленно элюируют. После этого колонку промывают примерно 20 мл воды. Содержащие продукт элюаты объединяют, подвергают тонкой фильтрации (через фильтр с размером пор 0,20 мкм) и лиофилизируют. Затем колонку вновь кондиционируют и используют повторно. Таким путем из 2000 мг (1,19 ммоля) соединения из примера 2 получают 1,79 г (1,10 ммоля, 92% от теории) указанного в заголовке примера 3 соединения.
Пример 4: Тристрифторацетат 4,4-диметил-D-норлейцил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Соединение из примера 22А (149 мг, 0,09 ммоля) растворяют в метаноле, содержащем 0,05% трифторуксусной кислоты (10 мл). Далее добавляют палладий на активированном угле (10%-ный, 20 мг), после чего гидрируют в присутствии водорода в общей сложности в течение 2,5 ч при КТ и нормальном давлении. От сырого продукта отфильтровывают катализатор и фильтрат концентрируют.Остаток очищают хроматорафией (метод 13). Выход: 68 мг (46% от теории).
ЖХВД (метод 9): Rt=3,29 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,49 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,0 (100) [M+2H]2+, 1340 (5) [M+H]+.
ВП-МС-ВР (метод 1): C62H98N16O17 [М+Н]+ рассч. 1339,7369, обнаруж. 1339,7368.
Пример 5 (сравнительный): Тристрифторацетат 3-трет-бутил-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Пример 6: Трисгидрохлорид (триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
В колонку (диаметром 35 мм) набивают 32 г ионита Dowex 1Х8-400 (НСl-форма). Далее через колонку пропускают примерно 60 мл 1-молярного раствора гидроксида натрия, а затем 60 мл воды для ЖХВД. После этого колонку кондиционируют 60 мл 1-молярной соляной кислоты и затем промывают примерно 100 мл воды до нейтральной реакции элюата (Macherey & Nagel Tritest). Далее в 90 мл воды растворяют 2,00 г (1,19 ммоля) тристрифторацетата 3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина (соединение из примера 2), полученный раствор подают в колонку и медленно элюируют. После этого колонку промывают примерно 20 мл воды. Содержащие продукт элюаты объединяют, подвергают тонкой фильтрации (через фильтр с размером пор 0,20 мкм) и лиофилизируют. Затем колонку вновь кондиционируют и используют повторно. Таким путем из 2000 мг (1,19 ммоля) соединения из примера 2 получают 1,54 г (1,06 ммоля, 89% от теории) указанного в заголовке примера 6 соединения.
ЖХВД (метод 9): Rt=3,30 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,47 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,5 (100) [M+2H]2+, 1341,4 (20) [М+Н]+.
Ионообменная хроматография (метод 25): Сl- (рассч.) = 7,43%, Cl- обнаруж. = 7,1%; содержание ТФУК (обнаруж.) <0,1%.
1Н-ЯМР (500 МГц, d5-пиридин) δ=-0,170 (s, 9H), 0,580 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,772 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 0,920 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 0,974-0,985 (m, 6H), 1,147 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,250-1,358 (m, 2Н), 1,411 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 1,468 (m, 1H), 1,604 (m, 1H), 1,959-2,049 (m, 3Н), 2,154-2,228 (m, 3Н), 2,380 (m, 3Н), 2,935 (m, 1H), 3,120 (m, 1H), 3,300 (m, 1H), 3,607 (d, J=14,9 Гц, 1Н), 3,762 (dd, J=14,7 Гц, 1H), 3,882 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,938 (m, 1H), 4,204 (m, 1H), 4,253 (m, 1H), 4,389 (m, 1H), 4,465 (m, 1H), 4,589-4,661 (m, 4H), 4,806 (d, J=12,1 Гц, 1H), 5,027 (m, 1H), 5,202 (dd, J=9,4 Гц, 1H), 5,289 (m, 1H), 5,390 (s, 1H), 6,000 (d, J=9,5 Гц, 1H), 6,394 (dd, J=9,0 Гц, 1H), 7,173 (m, 2Н), 7,428 (m, 1H), 7,54 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,664-7,973 (m, 3Н), 7,767 (d, J=8,6, 1H), 7,918-7,973 (m, 3Н), 8,038 (шир. s, 2Н), 8,098 (шир. s, 1H), 8,185 (шир. s, 1H), 8,253 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,582 (m, 1H), 8,684 (d, J=9,8 Гц, 1H), 8,741 (шир. s, 1H), 8,782 (m, 1H), 9,928 (шир. s, 1H), 10,272 (d, J=8,3 Гц, 1H), 10,886 (шир. s, 1H), 11,135 (шир. s, 1H).
19F-ЯМР (пиридин, 400 МГц, метод 24): содержание ТФУК менее предела обнаружения.
Пример 7: Трис-L-лактат (триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
В колонку (диаметром 35 мм) набивают 32 г ионита Dowex 1Х8-400 (НСl-форма). Далее через колонку пропускают примерно 60 мл 1-молярного раствора гидроксида натрия, а затем 60 мл воды для ЖХВД. После этого колонку кондиционируют 60 мл 1-молярной молочной кислоты и затем промывают примерно 100 мл воды до нейтральной реакции элюата (Macherey & Nagel Tritest). Далее в 90 мл воды растворяют 2,00 г (1,19 ммоля) тристрифторацетата 3-(триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина (соединение из примера 2), полученный раствор подают в колонку и медленно элюируют. После этого колонку промывают примерно 20 мл воды. Содержащие продукт элюаты объединяют, подвергают тонкой фильтрации (через фильтр с размером пор 0,20 мкм) и лиофилизируют. Затем колонку вновь кондиционируют и используют повторно. Таким путем из 2000 мг (1,19 ммоля) соединения из примера 2 получают 1903 мг (1,18 ммоля, 99% от теории) указанного в заголовке примера 7 соединения.
ЖХВД (метод 9): Rt=3,29 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,38 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,7 (100) [M+2H]2+, 1341,8 (20) [M+H]+.
1Н-ЯМР (500 МГц, d5-пиридин): δ=-0,170 (s, 9H), 0,754 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,836 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 0,922 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,922-0,957 (m, 6H), 1,054 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,190 (m, 2H), 1,416 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 1,439-1,662 (m, 4H), 1,529 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,598 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,669 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,923-2,280 (m, 9H), 3,057 (m, 1H), 3,266 (m, 1H), 3,564 (d, J=14, 5 Гц, 1Н), 3,761 (dd, J=13,7 Гц, 1H), 3,840 (m, 1H), 4,049 (m, 1H), 4,109 (m, 1H), 4,164 (m, 1H), 4,202 (m, 1H), 4,410 (m, 1H), 4,484 (m, 1H), 4,616 (dd, J=6,7, 13,6 Гц, 1H), 4,656 (m, 1H), 4,669 (dd, J=7,0, 13,9 Гц, 1H), 4,780 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,921 (m, 1H), 5,144 (dd, J=9,6 Гц, 1H), 5,281 (m, 1H), 5,363-5,426 (m, 3Н) 5,362 (s, 1H), 5,989 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,323 (m, 1H), 7,122 (m, 1H), 7,180 (m, 1H), 7,381 (m, 1H), 7,596 (m, 1H), 7,671-7,925 (m, 6H), 8,036 (шир. s, 1H), 8,208 (m, 3Н), 8,412 (m, 1H), 8,551 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,714 (m, 2H), 8,794 (m, 1H), 10,298 (шир. s, 1H), 10,938 (шир. s, 1H).
19F-ЯМР (пиридин, 400 МГц, метод 24): содержание ТФУК менее предела обнаружения.
Пример 8: Трис-D-тартрат (триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Кондиционирование ионита: 5 г ионита Dowex 1Х8 400 (HCl-соль) промывают 1-молярным раствором едкого натра до щелочной реакции элюата. Далее промывают водой в количестве, равном 2 объемам колонки, а затем 1-молярной D-винной кислотой до кислой реакции элюата. После этого промывают водой до нейтрального элюата (Macherey & Nagel Tritest).
Затем в 10 мл воды растворяют 100 мг (59 мкмолей) соединения из примера 2 и полученный раствор подают в колонку. После этого колонку промывают водой несколькими порциями по 10 мл. Эдукт растворяется лишь в умеренной степени и частично остается на колонке. Содержащие продукт элюированные фракции объединяют и лиофилизируют. Таким путем получают 57 мг (31 мкмоль, 52% от теории) продукта. Результаты интегрирования 1Н-ЯМР-спектра указывают на наличие стехиометрического соотношения между (триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактином и D-винной кислотой, равного 1:3.
ЖХВД (метод 9): Rt=3,29 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,37 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,7 (100) [M+2H]2+, 1341,9 (20) [M+H]+.
1H-ЯМР (500 МГц, d5-пиридин): δ=-0,172 (s, 9H), 0,597 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,776 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 0,924 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 0,954-0,997 (m, 6H), 1,173 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 1,303 (m, 2H), 1,434 (d, J=5,7 Гц, 3Н), 1,468 (m, 1H), 1,632 (m, 1Н), 1,972 (m, 2H), 2,051 (1H, m), 2,174 (m, 3Н), 2,402 (m, 3Н), 3,129 (m, 1H), 3,305 (m, 1H), 3,602 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,799 (dd, J=14,6 Гц, 1Н), 3,893 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,967 (m, 1H), 4,228 (m, 1H), 4,276 (m, 1H), 4,409 (m, 1H), 4,468 (m, 1H), 4,578-4,669 (m, 4H), 4,791 (d, Jα,β=11,5 Гц, 1H), 5,044 (m, 1H), 5,226 (dd, J=9,4 Гц, 1H), 5,190 (m, 1H), 5,362 (s, 1H), 5,417 (s, 6H), 5,997 (d, J=9,7 Гц, 1H), 6,403 (dd, J=8,9 Гц, 1H), 7,182 (m, 1H), 7,551-8,210 (m, 13H), 8,589 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,711 (d, J=10,0 Гц, 1H), 8,782 (m, 2H), 9,902 (шир. s, 1H), 10,358 (m, 1H), 10,882 (шир. s, 1H), 11,093 (шир. s, 1H).
Пример 9: (Триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактин
В колонку набивают связанный с полимером гидрокарбонат PL-НСО3 (фирма Polymer Labs, емкость 1,8 ммоля/г). Для превращения 100 мг (59 мкмолей) соединения из примера 2 используют 396 мг (соответствует 12 эквивалентам гидрокарбоната) смолы. Эту смолу промывают пиридином. После этого в колонку подают раствор соединения из примера 2 (100 мг, 59 мкмолей) в пиридине (0,75 мл) и медленно элюируют. Далее колонку промывают сначала дополнительным количеством пиридина (2 мл), а затем водой (примерно 2 мл). Все элюаты объединяют и без подвода тепла концентрируют в вакууме, создаваемом масляным насосом. Стекловидный остаток растворяют в нескольких каплях воды и сразу же сушат вымораживанием. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного порошка.
ЖХВД (метод 9): Rt=3,30 мин.
ЖХ-МС (метод 7): Rt=1,49 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,8 (100) [M+2H]2+, 1341,9 (10) [M+H]+, MC (ESIneg): m/z (%) = 669,9 (100) [M-2H]2-, 1340,0 (100) [M-H]-.
19F-ЯМР (пиридин, 400 МГц, метод 24): содержание ТФУК 2,9%.
Пример 10: Трифторацетат-мезилат (триметилсилил)-D-аланил-3-(пиридин-3-ил)-L-аланил-дез(1-D-лейцил-2-L-лейцил)лизобактина
Перекристаллизацией соединения из примера 3 из воды с добавленной к ней ТФУК при КТ можно получить указанное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества (медленное упаривание раствора).
ЖХ-МС (метод 6): Rt=1,41 мин; МС (ESIpos): m/z (%) = 671,9 (100) [M+2H]2+, 1342,1 (10) [M+H]+, MC (ESIneg): m/z (%) = 669,9 (100) [M-2H]2-, 1340,1 (80) [M-H]-.
ВП-МС-ВР (метод 1): C60H97N16O17Si [M+H]+ рассч. 1341,6982, обнаруж. 1341,7006.
Структура и солевая форма подтверждаются результатами рентгеноструктурного анализа монокристаллов.
Б. Оценка физиологической эффективности предлагаемых в изобретении соединений.
Действие предлагаемых в изобретении соединений in vitro можно продемонстрировать на примере следующего опыта.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК)
МИК определяют в опыте с жидким разведением согласно рекомендациям NCCLS. Выращенные в течение ночи культуры штаммов Staphylococcus aureus 133, Entercococcus faecalis 27159, E. faecium 4147 и Streptococcus pneumoniae G9a инкубируют в присутствии указанных ниже тестируемых соединений методом серийных разведении с шагом 1:2. МИК определяют при концентрации одноклеточных микроорганизмов, равной 10 микроорганизмов на 1 мл среды Isosensitest (фирма Difco, Ирвин, США), за исключением штамма S. pneumoniae, действие на который исследуют в BHI-среде (фирма Difco, Ирвин, США) с 10% бычьей сыворотки при концентрации одноклеточных микроорганизмов, равной 10 микроорганизмов на 1 мл. Культуры инкубируют при 37°С в течение 18-24 ч, а культуру штамма S. pneumoniae дополнительно инкубируют в присутствии 10% СO2.
За МИК принимается та наименьшая концентрация каждого из тестируемых соединений, при которой более не происходит видимый рост бактерий. Значения МИК выражают в мкг/мл.
Ниже в таблице приведены репрезентативные данные о действии предлагаемых в изобретении соединений в опытах in vitro и данные об их fu.
Соединение из примера № | МИК S. aureus 133 [мкг/мл] |
МИК S. pneumoniae G9a [мкг/мл] |
МИК Е. faecium L4001 [мкг/мл] |
МИК E.faecalis ICВ 27159 [мкг/мл] |
fu (в опыте на крысах) [%] |
2 | 0,125 | 0,125 | 1 | 0,5 | 12,3 |
3 | 0,5 | 0,125 | 1 | 0,5 | - |
4 | 0,25 | 0,125 | - | 1 | 6,1 |
5 | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 8,6 |
6 | <0,063 | <0,063 | - | 1 | - |
7 | 0,063 | 0,125 | - | 1 | - |
8 | 0,25 | 0,125 | - | 2 | - |
1А | 0,5 | 0,063 | 0,5 | 0,5 | 0,67 |
Пригодность предлагаемых в изобретении соединений для лечения бактериальных инфекций можно продемонстрировать на примере следующего опыта на животных.
Системное заражение бактерией Staphylococcus aureus 133
Клетки штамма S. aureus 133 выращивают в течение ночи в BHI-среде (фирма Oxoid, Нью-Йорк, США). Выращенную в течение ночи культуру разбавляют свежей BHI-средой в пропорции 1:100 и инкубируют в течение 3 ч. Находящиеся после этого в фазе логарифмического роста клетки отделяют центрифугированием и дважды промывают забуференным физиологическим раствором поваренной соли. Затем клетки суспендируют в растворе поваренной соли до достижения оптической плотности, равной по данным фотометрических измерений 50 единицам. После разведения (в соотношении 1:15) полученную суспензию клеток смешивают с 10%-ным раствором муцина в соотношении 1:1. Полученный, содержащий возбудитель инфекции раствор внутрибрюшинно вводят мышам в дозе 0,25 мл на 20 г (соответствует 1×106 микроорганизмов/мышь). По истечении 30 мин после заражения мышам внутрибрюшинно или внутривенно вводят тестируемые соединения. В этом опыте с системным заражением используют самок мышей линии CFW1. Количество выживших животных протоколируют через 6 дней.
Свойства предлагаемых в изобретении соединений касательно почечной переносимости можно продемонстрировать на примере следующих опытов на животных.
Определение нефротоксического действия в опыте на мышах
Нефротоксическое побочное действие нонадепсипептидов анализируют путем гистопатологического исследования почек мышей после многократного введения в их организм нонадепсипептидов в определенной дозировке. Для этого 5-6 животным ежедневно либо внутривенно, либо внутрибрюшинно вводят тестируемые вещества, которые растворяют только в воде или в воде с добавлением солюбилизатора Solutol. Токсическое действие на почки определяют путем исследования окрашенных гематоксилином и эозином парафиновых срезов почек под световым микроскопом. Для лучшей визуализации гликопротеинов выборочно проводят реакцию Шифф-иодная кислота (ШИК-реакцию). Нефротоксическое действие оценивают полуколичественно для каждого животного как степень тяжести возникшей базофилии и дегенерации/регенерации почечных канальцев (степень тяжести 0 соответствует отсутствию действия, 1 соответствует минимальному действию, 2 соответствует слабому действию, 3 соответствует умеренному действию, 4 соответствует тяжелому поражению). Для каждой группы животных или для каждого тестируемого производного рассчитывают среднюю степень тяжести дегенерации/регенерации почечных канальцев, а также инциденцию (количество животных с пораженными почками). Кроме указанных определяют также другие изменения в почках, такие как дилатация почечных канальцев, а также некрозы и скопление некротического материала.
Определение нефротоксического действия в опыте на крысах
Нефротоксическое побочное действие нонадепсипептидов анализируют путем гистопатологического исследования почек крыс после многократного введения в их организм нонадепсипептидов в определенной дозировке. Для этого 5 животным ежедневно внутривенно вводят тестируемые вещества, которые растворяют в солевом растворе или лактатсодержащем растворе Рингера. Токсическое действие на почки определяют путем исследования окрашенных гематоксилином и эозином парафиновых срезов почек под световым микроскопом. Для лучшей визуализации гликопротеинов выборочно проводят реакцию Шифф-иодная кислота (ШИК-реакцию). Нефротоксическое действие оценивают полуколичественно для каждого животного как степень тяжести возникшей базофилии и дегенерации/регенерации почечных канальцев (степень тяжести 0 соответствует отсутствию действия, 1 соответствует минимальному действию, 2 соответствует слабому действию, 3 соответствует умеренному действию, 4 соответствует тяжелому поражению). Для каждой группы животных или для каждого тестируемого производного рассчитывают среднюю степень тяжести дегенерации/регенерации почечных канальцев, а также инциденцию (количество животных с пораженными почками). Кроме указанных определяют также другие изменения в почках, такие как дилатация почечных канальцев, а также некрозы и скопление некротического материала.
Принцип определения свободной фракции с использованием Transil®
Описанный в данном разделе метод определения свободной фракции (fu) тестируемого вещества подразделяется на 2 следующих этапа:
а) определение коэффициента распределения тестируемого вещества между Transil® и буфером (АМбуфер) путем инкубации тестируемого вещества в дисперсии Transil® в буфере (рН 7,4) и последующего определения концентрации тестируемого вещества в дисперсии и в надосадочном буфере;
б) определение коэффициента распределения тестируемого вещества между Transil® и плазмой (АМплазма) путем инкубации тестируемого вещества в дисперсии Transil® в плазме и последующего определения концентрации тестируемого вещества в дисперсии и в плазме.
Отношение обоих коэффициентов распределения соответствует свободной фракции fu.
При исследовании прочно связанных с белками веществ плазму обычно разбавляют изотоническим фосфатным буфером (рН 7,4) и затем суспендируют с Transil®. Величину fu' (свободная фракция в разбавленной плазме) в этом разбавленном растворе белка определяют аналогично определению величины fu. Свободную фракцию в неразбавленной плазме рассчитывают на основании значения fu' и степени разбавления.
Подобный метод описан также у Joachim Schuhmacher, Christian Kohlsdorfer, Klaus Buehner, Tim Brandenburger, Renate Kruk, "High-throughput determination of the free fraction of drugs strongly bound to plasma proteins.", Journal of Pharmaceutical Sciences, 93, 2004, cc.816-830.
Определение аффинности тестируемого вещества к мембранам после распределения между Transil® и буфером (АМбуфер)
Инкубацию во всех случаях проводят в пригодных для этой цели стеклянных сосудах, например стеклянных пробирках или химических пробирках с притертой пробкой. Обычно общий объем составляет от 0,5 до 5 мл, а объем Transil® - от 10 до 100 мкл. В случае высоких ожидаемых показателей аффинности к клеточным мембранам дисперсию Transil® разбавляют фосфатным буфером с рН 7,4, например забуференным фосфатом физиологическим раствором Дульбекко, в пропорции, достигающей 1:20. К фосфатному буферу с рН 7,4, находящемуся в инкубационных сосудах, после тщательного перемешивания пипеткой добавляют Transit. Тестируемое вещество добавляют пипеткой в концентрации, например, 200 нг/мл, n=6. Относительное содержание органического растворителя не должно превышать 2%. Смеси инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре, например, на минишейкере под углом наклона около 45° при скорости примерно 400 об/мин. Для определения значения, принимаемого за 100%, отбирают по меньшей мере одну аликвоту объемом, например, 100 мкл, а остальную смесь центрифугируют в течение примерно 10 мин при примерно 1800g. Для определения концентрации от каждого образца отбирают по меньшей мере 2 аликвоты (например, объемом 100 мкл) надосадочной жидкости.
Определение AMплазма в неразбавленной или разбавленной плазме
Общий объем инкубационной смеси и добавленный объем Transil® зависят от ожидаемой свободной фракции. Обычно общий объем составляет от 0,5 до 1 мл, а объем Transil® - от 10 до 100 мкл. В случае очень малых свободных фракций плазму крови исследуемого вида разбавляют изотоническим буферным раствором с рН 7,4, например, в пропорции от 1:10 до 1:400, и затем смешивают с Transil®. В остальном процедура аналогична описанной выше процедуре определения показателей АМбуфер.
Принцип определения свободной фракции с использованием ультрафильтрации
Плазму крови исследуемых видов фильтруют через полупроницаемую мембрану. Далее измеряют концентрацию тестируемого вещества в фильтрате и на ее основе вычисляют свободную фракцию fu. Для ультрафильтрации используют систему Centrifree micropartition system фирмы Millipore/Amicon. Предел крупности макромолекул, проходящих через используемые для ультрафильтрации мембраны, составляет 30000 Да. Тестируемое вещество добавляют к 1 мл плазмы в концентрации примерно 1 мкг/мл. Относительное содержание растворителя должно быть меньше 2%. После 30-минутной инкубации при комнатной температуре плазму пипеткой вносят в систему для ультрафильтрации и центрифугируют в течение 10 мин при 1800g. Измеряют концентрацию тестируемого вещества в ультрафильтрате (Сu, концентрация несвязанного тестируемого вещества) и в плазме перед центрифугированием (С, общая концентрация тестируемого вещества). Свободную фракцию вычисляют по следующей формуле: fu (%)=Сu/С·100.
В. Примеры фармацевтических композиций (лекарственных форм).
На основе предлагаемых в изобретении соединений можно приготавливать следующие лекарственные формы.
Таблетка
Состав:
100 мг соединения из примера 1,50 мг лактозы (в виде моногидрата), 50 мг кукурузного крахмала (природного), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирма BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Масса таблетки 212 мг. Диаметр таблетки 8 мм. Радиус кривизны выпуклых поверхностей таблетки 12 мм.
Приготовление:
Смесь из действующего вещества, лактозы и крахмала гранулируют с использованием 5%-ного по массе раствора ПВП в воде. Полученный гранулят сушат и затем в течение 5 мин перемешивают со стеаратом магния. Из полученной смеси на обычном таблетировочном прессе прессуют таблетки (с указанными выше массой и размерами). В качестве ориентировочного значения усилия прессования таблеток можно назвать 15 кН.
Суспензия для приема внутрь
Состав:
1000 мг соединения из примера 1, 1000 мг этанола (96%-ного), 400 мг ксантановой камеди Rhodigel (фирма FMC, шт.Пенсильвания, США) и 99 г воды.
Разовой дозе предлагаемого в изобретении соединения, равной 100 мг, соответствуют 10 мл принимаемой внутрь суспензии.
Приготовление:
Ксантановую камедь Rhodigel суспендируют в этаноле и к полученной суспензии добавляют действующее вещество. После этого при перемешивании добавляют воду. Далее всю смесь перемешивают до завершения набухания камеди Rhodigel, на что требуется примерно 6 ч.
Раствор для внутривенного введения
Состав:
100-200 мг соединения из примера 1, 15 г полиэтиленгликоля 400 и 250 г воды для инъекций.
Приготовление:
Соединение из примера 1 совместно с полиэтиленгликолем 400 при перемешивании растворяют в воде. Полученный раствор стерилизуют фильтрацией (через фильтр с размером пор 0,22 мкм) и в асептических условиях разливают в термически стерилизованные бутыли для инфузии. Затем бутыли укупоривают соответствующими пробками и отбортованными колпачками.
Claims (10)
1. Соединение формулы
,
в которой R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил либо R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил, или одна из его физиологически безвредных солей.
,
в которой R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил либо R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил, или одна из его физиологически безвредных солей.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил или триметилсилилметил либо
R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил или триметилсилилметил.
R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил или триметилсилилметил либо
R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил или триметилсилилметил.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил или триметилсилилметил.
R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил или триметилсилилметил.
5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы
,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
,
в которой R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил либо
R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил, и
X1 обозначает галоген, предпочтительно бром, хлор или фтор, или гидроксигруппу.
,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
,
в которой R1 обозначает водород, а
R2 обозначает 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил либо
R1 обозначает трифторметил, а
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, 2-этил-2-метилбут-1-ил, 2,2-диэтилбут-1-ил, 2,2-диметилпент-1-ил или триметилсилилметил, и
X1 обозначает галоген, предпочтительно бром, хлор или фтор, или гидроксигруппу.
6. Соединение по одному из пп.1-4, обладающее антибактериальным действием.
7. Применение соединения по одному из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.
8. Лекарственное средство, обладающее антибактериальным действием, содержащее соединение по одному из пп.1-4 в сочетании с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
9. Лекарственное средство по п.8 для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.
10. Способ борьбы с бактериальными инфекциями путем применения по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-4, одного лекарственного средства по п.8 или приготовленного в соответствии с п.7 лекарственного средства в антибактериально эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004053407.1 | 2004-11-05 | ||
DE102004053407A DE102004053407A1 (de) | 2004-11-05 | 2004-11-05 | Acylierte Nonadepsipeptide II |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007120686A RU2007120686A (ru) | 2008-12-10 |
RU2414477C2 true RU2414477C2 (ru) | 2011-03-20 |
Family
ID=35462537
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007120686/04A RU2414477C2 (ru) | 2004-11-05 | 2005-10-22 | Ацилированные нонадепсипептиды в качестве производных лизобактина |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7531507B2 (ru) |
EP (1) | EP1807443A1 (ru) |
JP (1) | JP4843614B2 (ru) |
KR (1) | KR20070083984A (ru) |
CN (1) | CN101056887A (ru) |
AR (1) | AR053775A1 (ru) |
AU (1) | AU2005300815B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0516677A (ru) |
CA (1) | CA2586704A1 (ru) |
CR (1) | CR9079A (ru) |
DE (1) | DE102004053407A1 (ru) |
GT (1) | GT200500308A (ru) |
HN (1) | HN2005030779A (ru) |
IL (1) | IL182739A (ru) |
MA (1) | MA29218B1 (ru) |
MX (1) | MX2007005382A (ru) |
MY (1) | MY145448A (ru) |
NO (1) | NO20072854L (ru) |
NZ (1) | NZ554813A (ru) |
PE (1) | PE20060942A1 (ru) |
RU (1) | RU2414477C2 (ru) |
SV (1) | SV2006002290A (ru) |
TW (1) | TW200621799A (ru) |
UA (1) | UA89800C2 (ru) |
UY (1) | UY29189A1 (ru) |
WO (1) | WO2006048139A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200703674B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004051025A1 (de) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Nonadepsipeptide |
DE102004051024A1 (de) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclyl-substituierte Nonadepsipeptide |
DE102004051023A1 (de) * | 2004-10-20 | 2006-05-04 | Bayer Healthcare Ag | Desoxo-Nonadepsipeptide |
DE102004053410A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Bayer Healthcare Ag | Cyclische Nonadepsipeptidamide |
DE102006003443A1 (de) * | 2006-01-25 | 2007-07-26 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Asparagin-10-substituierte Nonadepsipeptide |
DE102006018250A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Verfahren zum Herstellen von cyclischen Depsipeptiden |
DE102006018080A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Lysobactinamide |
TW201717991A (zh) * | 2015-08-17 | 2017-06-01 | 拜耳動物保健有限公司 | 用於治療牛乳房炎之溶桿菌素 |
EP3363452A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-22 | Bayer Animal Health GmbH | Combinations of lysobactin and aminogylcosides against diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria in non-human animals |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1266247A (en) | 1985-03-25 | 1990-02-27 | Adrienne A. Tymiak | Antibiotic prepared from lysobacter sp. sc 14,067 |
JPH01132600A (ja) | 1987-11-17 | 1989-05-25 | Shionogi & Co Ltd | カタノシンaおよびbならびにその製造法 |
DE10320781A1 (de) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | Acylierte Nonadepsipeptide |
-
2004
- 2004-11-05 DE DE102004053407A patent/DE102004053407A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-10-22 KR KR1020077010212A patent/KR20070083984A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-22 WO PCT/EP2005/011363 patent/WO2006048139A1/de active Application Filing
- 2005-10-22 JP JP2007539492A patent/JP4843614B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-22 CN CNA2005800371138A patent/CN101056887A/zh active Pending
- 2005-10-22 CA CA002586704A patent/CA2586704A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-22 UA UAA200705852A patent/UA89800C2/ru unknown
- 2005-10-22 MX MX2007005382A patent/MX2007005382A/es active IP Right Grant
- 2005-10-22 RU RU2007120686/04A patent/RU2414477C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-22 ZA ZA200703674A patent/ZA200703674B/xx unknown
- 2005-10-22 AU AU2005300815A patent/AU2005300815B2/en not_active Ceased
- 2005-10-22 NZ NZ554813A patent/NZ554813A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-10-22 BR BRPI0516677-2A patent/BRPI0516677A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-10-22 EP EP05798234A patent/EP1807443A1/de not_active Withdrawn
- 2005-10-27 GT GT200500308A patent/GT200500308A/es unknown
- 2005-11-02 MY MYPI20055197A patent/MY145448A/en unknown
- 2005-11-02 AR ARP050104586A patent/AR053775A1/es unknown
- 2005-11-03 HN HN2005030779A patent/HN2005030779A/es unknown
- 2005-11-03 UY UY29189A patent/UY29189A1/es unknown
- 2005-11-04 PE PE2005001295A patent/PE20060942A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 TW TW094138656A patent/TW200621799A/zh unknown
- 2005-11-04 US US11/267,063 patent/US7531507B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-04 SV SV2005002290A patent/SV2006002290A/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-20 CR CR9079A patent/CR9079A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-23 IL IL182739A patent/IL182739A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-30 MA MA29955A patent/MA29218B1/fr unknown
- 2007-06-05 NO NO20072854A patent/NO20072854L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
US 4754018 (А), 28. 06.1988. PALOMO С ЕТ AL: "A concise synthesis of alpha-amino acid N-carboxy anhydrides of (2S,3S)-beta-substituted serines" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, Bd. 2001, 42, Nr. 51, 17, Seiten 8955-8957. EGNER В J ЕТ AL: "Monitoring the Solid Phase Synthesis of Analogues of Lysobactin and the Katanosins using in situ MALDI-TOF MS" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, 1997, Bd. 53, Nr. 41, 13, Seiten 14021-14030. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HN2005030779A (es) | 2010-08-19 |
UY29189A1 (es) | 2006-06-30 |
NZ554813A (en) | 2009-11-27 |
BRPI0516677A (pt) | 2008-09-16 |
MX2007005382A (es) | 2007-08-14 |
IL182739A (en) | 2013-03-24 |
MY145448A (en) | 2012-02-15 |
GT200500308A (es) | 2006-06-02 |
DE102004053407A1 (de) | 2006-05-11 |
SV2006002290A (es) | 2006-10-13 |
JP4843614B2 (ja) | 2011-12-21 |
PE20060942A1 (es) | 2006-10-20 |
ZA200703674B (en) | 2008-09-25 |
IL182739A0 (en) | 2007-07-24 |
UA89800C2 (en) | 2010-03-10 |
WO2006048139A1 (de) | 2006-05-11 |
CA2586704A1 (en) | 2006-05-11 |
NO20072854L (no) | 2007-08-01 |
CN101056887A (zh) | 2007-10-17 |
MA29218B1 (fr) | 2008-02-01 |
AR053775A1 (es) | 2007-05-23 |
JP2008518982A (ja) | 2008-06-05 |
RU2007120686A (ru) | 2008-12-10 |
EP1807443A1 (de) | 2007-07-18 |
CR9079A (es) | 2007-08-28 |
US7531507B2 (en) | 2009-05-12 |
AU2005300815A1 (en) | 2006-05-11 |
KR20070083984A (ko) | 2007-08-24 |
US20060264358A1 (en) | 2006-11-23 |
TW200621799A (en) | 2006-07-01 |
AU2005300815B2 (en) | 2011-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2414477C2 (ru) | Ацилированные нонадепсипептиды в качестве производных лизобактина | |
US7718611B2 (en) | Cyclic nonapeptide amides | |
US7727956B2 (en) | Deoxonadepsipeptides | |
US20090105119A1 (en) | Asparagine-10-substituted nonadepsipeptides | |
JP4557232B2 (ja) | アシル化されたリゾバクチン−タイプのノナデプシペプチド類 | |
US7786079B2 (en) | Substituted nonadepsipeptides | |
EP1809654B1 (de) | Heterocyclyl-substituierte nonadepsipeptide | |
DE102006018080A1 (de) | Lysobactinamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121023 |