JP2008514561A - 抗菌性アミドマクロサイクルiv - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
Description
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
Aは、結合またはフェニルを表し、
R4は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5は、式:
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R23は、水素または式:
*−(CH2)n−OHまたは*−(CH2)o−NH2
(ここで、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
nおよびoは、互いに独立して1、2、3または4の数である)の基を表し、
mは、0または1の数である]の基を表し、
*−CONHR14または*−CH2CONHR15
《式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R14およびR15は、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
*−(CH2)Z1a−OH、*−(CH2)Z2a−NHR13a、
*−CONHR14aまたは*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R9aおよびR11aは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数であ
る〉の基を表す》の基を表し、
または式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R20は、水素または*−(CH2)i−NHR22
(式中、
R22は、水素またはメチルを表し、
そして、
iは、1、2または3の数である)を表し、
R21は、水素またはメチルを表し、
fは、0、1、2または3の数であり、
gは、1、2または3の数であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である]の基を表すか、
または、
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1は、1、2または3の数である)を表し、
かつ、
R9は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
R10は、アミノまたはヒドロキシを表し、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4bは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5bは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6bは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5bおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラ
ジン環を形成し、
R8bおよびR12bは、互いに独立して、*−(CH2)Z1b−OH、
*−(CH2)Z2b−NHR13b、*−CONHR14bまたは
*−CH2CONHR15b
〔式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13bは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1bおよびZ2bは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R14bおよびR15bは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4gは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5gは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6gは、水素またはアミノエチルを表し、
kgは、0または1の数であり、
そして、
lgは、1、2、3または4の数である)の基を表す〕を表し、
R9bおよびR11bは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10bは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kbは、0または1の数であり、
lb、wb、xbおよびybは、互いに独立して、1、2、3または4の数である]
の基を表し、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4eは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5eは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6eは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5eおよびR6eは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
R8eおよびR12eは、互いに独立して、*−(CH2)Z1e−OHまたは*−
(CH2)Z2e−NHR13e
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13eは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1eおよびZ2eは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9eおよびR11eは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10eは、アミノまたはヒドロキシを表し、
keは、0または1の数であり、
そして、
le、we、xeおよびyeは、互いに独立して、1、2、3または4の数である]
の基を表し、
ここで、R18およびR19は、同時に水素ではなく、
{式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R25は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4fは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5fは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6fは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5fおよびR6fは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
R8fおよびR12fは、互いに独立して、
*−(CH2)Z1f−OHまたは*−(CH2)Z2f−NHR13f
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13fは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1fおよびZ2fは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9fおよびR11fは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10fは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kfは、0または1の数であり、
そして、
lf、wf、xfおよびyfは、互いに独立して、1、2、3または4の数である
]の基を表す}の基を表し、
kは、0または1の数であり、
l、w、xおよびyは、互いに独立して、1、2、3または4の数であり、
もよい」の基を表す』
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
本発明は、またその化合物の構造によっては、その化合物の互変異性体に関連する。
化合物(I)の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が含まれる。
R7が、式:
R1は、水素またはヒドロキシを示し、
*は、炭素原子に対する結合部位である)の基を表し、
R2が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
Aは、結合またはフェニルを表し、
R4は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5は、式:
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R23は、水素または式:
*−(CH2)n−OHまたは*−(CH2)o−NH2
(ここで、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
nおよびoは、互いに独立して1、2、3または4の数である)の基を表し、
mは、0または1の数である]の基を表し、
*−CONHR14または*−CH2CONHR15
《式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R14およびR15は、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
*−(CH2)Z1a−OH、*−(CH2)Z2a−NHR13a、
*−CONHR14aまたは*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基である]を表し、
R9aおよびR11aは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数である
〉の基を表す》の基を表し、
または式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R20は、水素または*−(CH2)i−NHR22
(式中、
R22は、水素またはメチルを表し、
そして、
iは、1、2または3の数である)を表し、
R21は、水素またはメチルを表し、
fは、0、1、2または3の数であり、
gは、1、2または3の数であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である]の基を表すか、
R8は、*−(CH2)Z1−OH
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1は、1、2または3の数である)を表し、
かつ、
R9は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
R10は、アミノまたはヒドロキシを表し、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4bは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5bは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6bは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5bおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラ
ジン環を形成し、
R8bおよびR12bは、互いに独立して、*−(CH2)Z1b−OH
または*−(CH2)Z2b−NHR13b
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13bは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1bおよびZ2bは、互いに独立して、1、2または3の数である]を表し、
R9bおよびR11bは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10bは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kbは、0または1の数であり、
lb、wb、xbおよびybは、互いに独立して、1、2、3または4の数である}
の基を表し、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4eは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5eは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6eは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5eおよびR6eは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
R8eおよびR12eは、互いに独立して、*−(CH2)Z1e−OH
または*−(CH2)Z2e−NHR13e
(式中、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R13eは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1eおよびZ2eは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9eおよびR11eは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10eは、アミノまたはヒドロキシを表し、
keは、0または1の数であり、
そして、
le、we、xeおよびyeは、互いに独立して、1、2、3または4の数である]
の基を表し、
ここで、R18およびR19は、同時に水素ではなく、
{式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R25は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4fは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5fは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6fは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5fおよびR6fは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
R8fおよびR12fは、互いに独立して、
*−(CH2)Z1f−OHまたは*−(CH2)Z2f−NHR13f
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13fは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1fおよびZ2fは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表
し、
R10fは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kfは、0または1の数であり、
そして、
lf、wf、xfおよびyfは、互いに独立して、1、2、3または4の数である
]の基を表す}の基を表し、
dおよびeは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
kは、0または1の数であり、
l、w、xおよびyは、互いに独立して、1、2、3または4の数であり、
R1は、水素またはヒドロキシを表し、
R2は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R3は、上記の定義と同様である)
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5は、式:
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R23は、水素または式:
*−(CH2)n−OHまたは*−(CH2)o−NH2
(ここで、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
nおよびoは、互いに独立して1、2、3または4の数である)の基を表し、
mは、0または1の数である]の基を表し、
〈式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R14およびR15は、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
*−(CH2)Z1a−OH、*−(CH2)Z2a−NHR13a、
*−CONHR14aまたは*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
R16aは、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表す、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数であ
る}の基を表す〉の基を表し、
または式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R20は、水素または*−(CH2)i−NHR22
(式中、
R22は、水素またはメチルを表し、
そして、
iは、1、2または3の数である)の基を表し、
R21は、水素またはメチルを表し、
fは、0、1、2または3の数であり、
gは、1、2または3の数であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である]の基を表すか、
R8は、*−(CH2)Z1−OH
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1は、1、2または3の数である)の基を表し、
かつ、
R9は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
R10は、アミノまたはヒドロキシを表し、
{式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R25は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4fは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5fは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6fは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5fおよびR6fは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
R8fおよびR12fは、互いに独立して、
*−(CH2)Z1f−OHまたは*−(CH2)Z2f−NHR13f
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13fは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1fおよびZ2fは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R10fは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kfは、0または1の数であり、
そして、
lf、wf、xfおよびyfは、互いに独立して、1、2、3または4の数である
]の基を表す}の基を表し、
kは、0または1の数であり、
l、w、およびxは、互いに独立して、1、2、3または4の数であり、
R3が式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5は、式:
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R23は、水素または式:
*−(CH2)n−OHまたは*−(CH2)o−NH2
(ここで、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
nおよびoは、互いに独立して1、2、3または4の数である)の基を表し、
mは、0または1の数である]の基を表し、
kは、0または1の数であり、
lは、1、2、3または4の数である}の基を表す式(I)または式(Ia)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。
R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R8は、式:
*−CONHR14または*−CH2CONHR15
〈式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
*−(CH2)Z1a−OH、*−(CH2)Z2a−NHR13a、
*−CONHR14aまたは*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
R16aは、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数である}
の基を表す〉の基を表し、
または式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R20は、水素または*−(CH2)i−NHR22
(式中、
R22は、水素またはメチルを表し、
そして、
iは、1、2または3の数である)を表し、
R21は、水素またはメチルを表し、
fは、0、1、2または3であり、
gは、1、2または3の数であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である]を表し、
R8は、*−(CH2)Z1−OH
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1は、1、2または3の数である)を表し、
かつ、
R9は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
R10は、アミノまたはヒドロキシを表し、
{式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R25は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4fは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5fは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6fは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5fおよびR6fは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
*−(CH2)Z1f−OHまたは*−(CH2)Z2f−NHR13f
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13fは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1fおよびZ2fは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9fおよびR11fは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10fは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kfは、0または1の数であり、
そして、
lf、wf、xfおよびyfは、互いに独立して、1、2、3または4の数であ
る]の基を表す}の基を表し、
wおよびxは、互いに独立して、1、2、3または4の数であり、
R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R12は、式*−CONHR14または*−CH2CONHR15
〈式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R14およびR15は、互いに独立して、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
*−(CH2)Z1a−OH、*−(CH2)Z2a−NHR13a、
*−CONHR14aまたは*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R9aおよびR11aは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数である
}の基を表す〉の基を表し、
yは、1、2、3または4の数であり、
R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
Aは、結合またはフェニルを表し、
R16およびR17は、互いに独立して、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4bは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5bは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6bは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5bおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を
形成し、
または*−(CH2)Z2b−NHR13b
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13bは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1bおよびZ2bは、互いに独立して、1、2または3である)を表し、
R9bおよびR11bは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10bは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kbは、0または1の数であり、
lb、wb、xbおよびybは、互いに独立して1、2、3または4の数である]の基 を表し、
dは、1、2または3の数である}の基を表す式(I)または(Ia)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4eは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5eは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6eは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5eおよびR6eは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を 形成し、
R8eおよびR12eは、互いに独立して、*−(CH2)Z1c−OH
または*−(CH2)Z2e−NHR13e
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13eは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1eおよびZ2eは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9eおよびR11eは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10eは、アミノまたはヒドロキシを表し、
keは、0または1の数であり、
そして、
le、we、xeおよびyeは、互いに独立して、1、2、3または4の数である]の
基を表し、
ここで、R18およびR19は、同時に水素ではなく、
eは、1、2または3の数である}の基を表す、
式(I)または(Ia)の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
[A]式:
H2NR3 (III)
(式中、R3は、上記に言及された意味を有する)
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共におよび/または水素化分解によって反応させるか、
[B]式:
H2NR3 (III)
(式中、R3は、上記に言及された意味を有する)
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共にまたは水素化分解によって反応させる工程に従って、式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物を製造する方法に関する。
R26は、ベンジル、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を酸と共に反応させるか、あるいは、プロセス[B]の第二段階で述べられたような水素添加分解によって反応させ、必要に応じて、続いて塩基と反応させ、メチルまたはエチルエステルを加水分解することによって製造することができる。
の化合物を、第一段階でプロセス[A]および[B]の第二段階で述べられたように酸と、そして第二段階で塩基と反応せしめることによって製造することができる。
の化合物をプロセス[A]および[B]の第一段階で述べられたように脱水剤の存在下でペンタフルオロフェノールと反応させることによって製造することができる。
の化合物をフッ化物、特にテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによって、製造することができる。
の化合物を式:
の化合物と、プロセス[A]および[B]の第一段階で述べられたように脱水剤の存在下で、反応させることによって製造することができる。
たとえば、スタフィロコッカス属((ブドウ球菌属:staphylococci)(スタフィロコッカス・アウレウス(黄色ブドウ球菌:Staph.aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(表皮ブドウ球菌:Staph.epidermidis))およびストレプトコッカス属((連鎖球菌属:streptococci)(ストレプトコッカス・アガラクティー(Strept.agalactiae)、ストレプトコッカス・ファエカリス(糞便連鎖球菌:Strept.faecalis)、ストレプトコッカス・ニューモニアエ(肺炎連鎖球菌:Strept.pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピロジネス(化膿性連鎖球菌:Strept.pyrogenes))であるグラム陽性球菌(Gram−positive cocci);たとえば、エシェリキア・コーリ(大腸菌:Escherichia coli)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(インフルエンザ菌:Hemophilus influenzae)、シトロバクター属(Citrobacter)(シトロバクター・フレウンデー(Citrob.freundii)、シトロバクター・デヴェルニス(Citrob.divernis))、サルモネラ菌属(Salmonella)および赤痢菌属(Shigella)である腸内細菌科(enterobacteriaceae)のようなグラム陰性球菌(gram−negative cocci)(ナイセリア・ゴノッロエアエ(neisseria gonorrhoeae:淋菌))およびグラム陰性桿菌(gram−negative rods);また、クレブシエラ属(klebsiellas)(クレブシエラ・ニューモニアエ(肺炎桿菌:Klebs.pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトシ(Klebs.oxytocy))、エンテロバクター(腸内細菌属:Enterobacter)(エンテロバクター・エロゲネス(Ent.aerogenes)、エンテロバクター・アグロメランス(Ent.agglomerans))、ハフニア属(Hafnia)、セラチア属(Serratia)(セラチア・マルセッセンス(Serr.marcescens))、プロテウス属(Proteus)(プロテウス・ミラビリス(Pr.mirabilis)、プロテウス・レットゲリ(Pr.rettgeri),プロテウス・ブルガリス(Pr.vulgaris))、プロビデンシア属(Providencia)、エルジニア属(Yersinia)、およびアシネトバクター属(genus Acinetobacter)によって、引き起こされる局所および/または全身性の疾患を処置および/または予防することが可能である。抗菌範囲には、また、シュードモナス属(genus Pseudomonas)(シュードマナス・アエルギノーザ(緑膿菌:Ps.aeruginosa)、シュードモナス・マルトフィリア(Ps.maltophilia))および、たとえば、ペプトコッカス属(genusPeptococcus)、ペプトストレプトコッカス属(Peptostreptococcus)を代表するバクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)のような厳密な意味での嫌気性菌、およびクロストリジウム属;また、マイコプラズマ属(マイコプラズマ・ニューモニアエ(M.pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(M.hominis)、マイコプラズマ・ウレアリチカム(M.urealyticum))および,たとえば、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)であるマイコバクテリア(mycobacteria)が含まれる。
豚:大腸菌性下痢(coli diarrhea)、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳房炎−乳汁分泌不全症候群(MMAシンドローム)(metritis-mastitis-agalactiae syndrome)、乳房炎;
反芻動物(畜牛、羊、山羊):下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ病、マイコプラズマ病、生殖器感染症;
馬:気管支肺炎、関節症(joint ill)、産褥感染(puerperal and postpuerperal infections)、サルモネラ病;
犬および猫:気管支肺炎、下痢、皮膚炎、中耳炎、尿路感染症、前立腺炎;
家禽(鶏、七面鳥、ウズラ、鳩、鑑賞用鳥およびその他):マイコプラズマ病、大腸菌感染症、慢性気管疾患、サルモネラ症、パスツレラ病、オウム病。
使用される略語:
abs. 無水の
aq. 水性の
Bn ベンジル
boc tert−ブトキシカルボニル
CDCl3 クロロホルム
CH シクロヘキサン
d ダブレット(1H NMR)
dd ダブルダブレット(doublet of doublets) (1H NMR)
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン(Huenig's base)
DMSO ジメチルスルホキシド
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
EA エチル アセタート(酢酸エチルエステル)
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジ
イミド×HCl
ESI エレクトロスプレーイオン化(質量分析)
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',
N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール×H2O
HPLC 高圧・高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフ質量分析
m マルチプレット(1H NMR)
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴スペクトル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
Pd/C パラジウム/炭素
q カルテット(1H NMR)
Rf 保持率(retention index)(TLC)
RP 逆相(HPLC)
RT 室温
Rt 保持時間(HPLC)
s シングレット(1H NMR)
sat 飽和
t トリプレット(1H NMR)
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄相クロマトグラフィー
TMSE 2−(トリメチルシリル)エチル
TPTU 2−(2−オキソ−1(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テト ラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
Z ベンジルオキシカルボニル
方法1(HPLC):機器:DAD検出付HP 1100 ; カラム:Kromasil RP-18、60mm×2mm、3.5μm;溶出剤A:過塩素酸5ml/l 水、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分 2%B、0.5分 2%B、4.5分 90%B、6.5分 90%B;流速:0.75ml/分;オーブン:30℃;UV検出:210nm。
出発化合物の合成:
実施例として(−)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸[(−)−6A]を用いる置換フェニルアラニン誘導体の合成
実施例1A
2−ヒドロキシ−5−ヨードベンズアルデヒド
LC-MS (ESI, 方法 4): m/z = 246 (M-H)−
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.7 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
2−ベンジルオキシ−5−ヨードベンズアルデヒド
LC-MS (ESI, 方法 4): m/z = 338 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.18 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.78 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.4 (s, 1H).
(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)メタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.17 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H).
1−ベンジルオキシ−2−ブロモメチル−4−ヨードベンゼン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.45 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.30 (m, 8H).
ジエチル 2−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードベンジル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノマロナート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (t, 6 H), 1.46 (s, 9H), 3.68 (s, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.28-7.4 (m, 6H), 7.4 (dd, 1H).
(+/−)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 2.68 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.08 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3 H), 7.45-7.55 (m, 3 H).
3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
ベンジル 3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
HPLC (方法 1): Rt = 6.03 分; LC-MS (Method 3): Rt = 4.70 分
MS (DCI): m/z = 605 (M+NH4)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.38 (s, 9H), 2.97 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.50-4.70 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 4H), 5.22 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 7H), 7.37-7.52 (m, 5H).
ベンジル 3−[2−ベンジルオキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
収量:8.15g(理論量の79%)
HPLC (方法 1): Rt = 6.26 分
LC-MS (方法 2): Rt = 5.93 および 6.09 分
MS (EI): m/z = 588 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.91-3.10 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 1H), 4.49-4.68 (m, 1H), 5.05 (dd, 2H), 5.11 (dd, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.27-7.37 (m, 7H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H).
2(S)−アミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオン酸・塩酸塩
収量:10.47g(理論量の100%)
HPLC (方法 1): Rt = 4.10 分
MS (EI): m/z = 398 (M+H-HCl)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 3.17-3.31 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.69 (d, 1 H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.66 (br.s, 2H).
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオン酸
2(S)−アミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオン酸・塩酸塩(実施例9A)10.46g(24.13mmol)の溶液に加える。それに、N−(ベンジルオキシカルボニル)スクシンイミド(Z−OSuc)6.615g(26.54mmol)を加える。その結果生じる溶液を一晩撹拌し、次いで真空下でロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をジクロロメタン中に加え、次に0.1N塩酸溶液で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ2回抽出する。この有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/ジエチルエーテル9:1から8:2)によって精製する。
収量:8.30g(理論量の65%)
HPLC (方法 1): Rt = 5.01 分
MS (EI): m/z = 532 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.14-3.3 (m, 2 H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.20-7.56 (m, 12 H), 7.62 (d, 1 H), 12.73 (br.s, 1H).
(2−トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−ベンジルオキシ−5−ヨードフェニル)プロピオナート
収量:8.2g(理論量の83%)
HPLC (方法 1): Rt = 6.42 分
MS (EI): m/z = 532 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.01 (s, 9H), 0.88 (t, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.04-4.17 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 4H), 5.44 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 7 H), 7.37 (dd, 4H), 7.45 (dd, 1H).
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
HPLC (方法 1): Rt = 7.65 分
MS (EI): m/z = 987 (M+Na), 965 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.00 (s, 9H), 0.90 (t, 2H), 1.37 (s, 9H), 3.02-3.35 (m, 4H) 4.06-4.25 (m, 2H), 4.55-4.73 (m, 2H), 4.98-5.18 (m, 8H), 5.40 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 20H), 7.42-7.53 (m, 4H).
ベンジル ({(2R,4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル}メチル)カルバマート
LC-HR-FT-ICR-MS (方法 7): C18H28N3O6として計算値 (M+NH4)+ 382.19726、実測値 382.19703
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 9H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 5.0-5.15 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 5H).
5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)ペンタン酸
1M水酸化ナトリウム溶液2mlを、0℃で1,4−ジオキサン50ml中の実施例13Aの化合物0.73g(2mmol)の溶液に加える。この反応溶液を2時間撹拌し、次いで蒸発させる。この残渣をジクロロメタン50ml中に加える。トリエチルアミン1.12ml(8mmol)をこの溶液に加え、次にしばらくして、tert−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート1.38ml(6mmol)を滴下する。室温で3時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を1N重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を1,4−ジオキサン7.4mlに溶解し、次に0.1N水酸化ナトリウム溶液36.2mlを加える。室温で3時間撹拌後、この反応溶液を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチル中に加える。有機相を酢酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。生成物0.90g(理論量の90%)が得られる。
エタノール/水 9/1 840ml中のベンジル 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシ−5−ニトロペンタノアート(実施例22A)14.0g(38mmol)の溶液をパラジウム・炭素(10%)1.96gと混合し、室温で24時間大気圧のもとで水素添加する。この混合物をキーゼルグール(kieselguhr)に通してろ過し、次にろ液をジイソプロピルエチルアミン14.7g(114mmol)と混和する。次いでN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド11.4g(45.6mmol)を加え、この混合物を室温で4時間撹拌する。この溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に加え、0.1N塩酸で2回抽出する。有機相を分離し、ジイソプロピルアミン14.7g(114mmol)でアルカリ性にする。この溶液を0℃に冷却し、ジメチル−tert−ブチルシリル トリフルオロメタンスルホナート30.1g(114mmol)を加え、次にこの混合物を室温で2.5時間撹拌する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をジオキサン50mlに溶解し、0.1N水酸化ナトリウム溶液200mlと混和し、室温で3時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで数回抽出し、回収された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/エタノール 20/1、9/1)で処理する。生成物8.11g(理論量の43%)が得られる。
MS (ESI): m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.00 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.75-3.15 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 12.37 (br. s, 1H).
2−(トリメチルシリル)エチル 3−[3'−2(S)−アミノ−2−ベンジルオキシカルボニルエチル)−4,4'−ビスベンジルオキシビフェニル−3−イル]−2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオナート・塩酸塩
収量:理論量の100%
HPLC (方法 1): Rt = 5.96 分
MS (EI): m/z = 865 (M+H)+
ベンジル 2(S)−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタノイルアミノ]−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−トリメチルシリルエトキシカルボニル)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオナート
LC-MS (ESI, 方法 6): m/z = 1342 (M+H)+, 1365 (M+Na)+
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオン酸
LC-MS (ESI,方法 4): m/z = 1129 (M+H)+
LC-HR-FT-ICR-MS (方法 7): C65H69N4O14として :計算値 (M+H)+ 1129.48048
実測値 1129.48123.
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
LC-MS (ESI, 方法 5): m/z = 1317 (M+Na)+, 1295 (M+H)+
LC-HR-FT-ICR-MS (方法 7): C71H68F5N4O14 として、計算値 (M+H)+ 1295.46467
実測値 1295.46430.
ベンジル 5,17−ビスベンジルオキシ−14(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−11(S)−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボキシラート
ジオキサン中の塩化水素4M溶液4mlを1,4−ジオキサン2.7ml中のベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート(実施例18A)119.3mgの溶液に加える。この反応が完了するまで、さらにジオキサン中の1.5mlの塩化水素4M溶液を加える。この反応溶液を蒸発させ、クロロホルムで2回共蒸留させる。粗生成物(LC−HR−FT−ICR−MS、方法7:C66H60F5N4O12として、計算値(M+H)+ 1195.41224、実測値 1195.41419)をクロロホルム100ml中に溶解し、3時間にわたってクロロホルム200mlおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlの非常に激しく撹拌した懸濁液に滴下する。この反応混合物を2時間激しく撹拌する。二相に分離した後、水相をクロロホルムで抽出する。集められた有機相を5%クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥する。粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量:60.5mg(理論量の65%)
LC-MS (ESI, 方法 5): m/z = 1011 (M+H)+
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート(実施例18A)771mg(0.595mmol)を、ジオキサン8ml中に溶解し、次いで0℃で、ジオキサン中の塩化水素4N溶液16mlを滴下する。45分後、ジオキサン中の塩化水素4N溶液6mlを再び加え、次に15分後に、更に8mlを加える。この混合物を0℃で30分間撹拌してから、この反応溶液を穏やかな条件下で濃縮し、クロロホルム(2回)で共蒸留し、高真空下でしばらく乾燥する。粗生成物(732mg、0.59mmol)をクロロホルム1000ml中に溶解し、クロロホルム50ml中のトリエチルアミン6mlの溶液を滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。ワークアップのために、この混合物を穏やかな条件の下、真空中ロータリーエバポレーターで濃縮し、次に残渣をアセトニトリル中で撹拌する。この結果生じる結晶を吸引ろ過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量:360mg(理論量の60%)
MS (EI): m/z = 1011 (M+H)+
HPLC (方法 1): Rt = 5.59 分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52-1.65 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 3H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 4.88-5.00 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 5.14-5.20 (m, 4H), 6.29 (d, 1H), 7.00-7.11 (m, 4H), 7.21-7.40 (m, 20H), 7.41-7.48 (m, 9H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (d, 1H).
14(S)−アミノ−11(S)−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボン酸・二塩酸塩(ビフェノマイシンB)
収量:103mg(理論量の95%)
HPLC (方法 1): Rt = 3.04 分
LC-MS (方法 2): Rt = 0.38 分
MS (EI): m/z = 473 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.06-2.20 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.76-4.91 (m, 12H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H).
ベンジル 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−ニトロ−4−オキソペンタノアート
MS (ESI): m/z = 334 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 2.91 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.81 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H).
ベンジル 2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシ−5−ニトロペンタノアート
MS (ESI): m/z = 369 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 4.10-4.44 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).
ベンジル 2(S)−[S−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ]−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−トリメチルシリルエトキシカルボニル)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオナート
収量:0.58g(理論量の92%)
LC-MS (方法 10): Rt = 3.46 分
MS (ESI): m/z = 1212 (M+H)+
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ)エチル]ビフェニル−3−イル}−プロピオン酸
収量:772mg(理論量の94%)
LC-MS (方法 11): Rt = 1.62 分
MS (ESI): m/z = 1112 (M+H)+
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
収量:502mg(理論量の95%)
LC-MS (方法 11): Rt = 3.13 分
MS (ESI): m/z = 1278 (M+H)+
ベンジル 2(S)−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−アミノペンタノイルアミノ)−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート・塩酸塩
収量:200mg(理論量の92%)
LC-MS (方法 11): Rt = 4.25 分
MS (ESI): m/z = 1178 (M-HCl+H)+
ベンジル 5,17−ビスベンジルオキシ−14(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−11(S)−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(19),2,4,6(21),16(20),17−ヘキサエン−8(S)−カルボキシラート
収量:890mg(理論量の93%)
LC-MS (方法 11): Rt = 5.10 分
MS (ESI): m/z = 994 (M+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,6,18−ヘキサエン−8−カルボン酸・二塩酸塩
収量:17mg(理論量の63%)
TLC (メタノール/ジクロロメタン/25% アンモニア = 5/3/2): Rf = 0.6
LC-MS (方法 3): Rt = 0.28 分
MS (ESI): m/z = 457 (M-2HCl+H)+
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−11−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:622mg(理論量の84%)
LC-MS (方法 10): Rt = 1.96 分
MS (ESI): m/z = 656 (M+H)+
2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヨード−N−メチル−L−フェニルアラニン
LC-MS (方法 9): Rt = 3.9 分
MS (EI): m/z = 511 (M+H)+
ベンジル 2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヨード−N−メチル−L−フェニルアラニナート
収量:382mg(理論量の93%)
LC-MS (方法 9): Rt = 4.8 分
MS (EI): m/z = 601 (M+H)+
ベンジル 2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−L−フェニルアラニナート
収量:196mg
LC-MS (方法 9): Rt = 4.9 分
MS (EI): m/z = 601 (M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル)アミノエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
収量:212mg(理論量の66%)
LC-MS (方法 13): Rt = 4.86 分
MS (EI): m/z = 978 (M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−メチルアミノエチルビフェニル−3−イル]プロピオナート・塩酸塩
収量:915mg(理論量の78%)
LC-MS (方法 13): Rt = 2.53 分
MS (EI): m/z = 878 (M-HCl+H)+
ベンジル 2(S)−{メチル−[5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンタノイル]アミノ}−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−トリメチルシリルエトキシカルボニル)エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオナート
収量:703mg(理論量の51%)
LC-MS (方法 8): Rt = 3.17 分
MS (EI): m/z = 1356 (M+H)+
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−{4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−[2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−{メチル−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイル)アミノ}エチル]ビフェニル−3−イル}プロピオン酸
収量:159mg(理論量の53%)
LC-MS (方法 12): Rt = 3.19 分
MS (EI): m/z = 1142 (M+H)+
ベンジル 2(S)−[メチル−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイル]アミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
収量: 271 mg (理論量の69%)
LC-MS (方法 12): Rt = 3.38 分
MS (EI): m/z = 1308 (M+H)+
ベンジル 2(S)−[メチル−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2(S)−アミノ−4(R)−ヒドロキシペンタノイル]アミノ−3−[4,4'−ビスベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート・塩酸塩
収量:130mg(理論量の70%)
LC-MS (方法 15): Rt = 2.68 分
MS (EI): m/z = 1208 (M-HCl+H)+
ベンジル (8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−11−((2R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12.6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキシラート
収量:74mg(理論量の69%)
LC-MS (方法 15): Rt = 3.13 分
MS (EI): m/z = 1024 (M+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12.6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−カルボン酸・ジ(ヒドロトリフルオロアセタート)
収量:23mg(定量的)
LC-MS (方法 15): Rt = 0.92 分
MS (EI): m/z = 486 (M-2CF3CO2H+H)+
(8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−11−(2R)−3−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12.6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:33mg(理論量の71%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.90 分
MS (EI): m/z = 934 (M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル (2Z)−3−[2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル]−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アクリラート
収量:13g(理論量の88%)
HPLC (方法 16): Rt = 6.06 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 599 (M+NH4)+
(8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−11−(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:140mg(理論量の77%)
LC-MS (方法 10): Rt = 2.83 分
MS (EI): m/z = 904 (M+H)+
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:10mg(理論量の51%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.92 分
MS (EI): m/z = 670 (M+H)+
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5,17−ジヒドロキシ−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:89mg(理論量の73%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.8 分
MS (EI): m/z = 686 (M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2−(ベンジルオキシ)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5−ブロモ−L−フェニルアラニナート
収量:900mg(理論量の96%)
ee=98.8%(Chiralcel OD(Daicel);溶出剤:容積で0.2%のジエチルアミンを加えて、i−ヘキサンおよびエタノール(5/1 v/v))
HPLC (方法 16): Rt = 6.08 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 601 (M+NH4)+
メチル (2Z)−3−[2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル]−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アクリラート
収量:10g(理論量の87%)
HPLC (方法 16): Rt = 5.42 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 479 (M+NH4)+
メチル 2−(ベンジルオキシ)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5−ブロモ−L−フェニルアラニナート
収量:1.96g(理論量の99%)
ee=97.6%(Chiralcel OD(Daicel);溶出剤:容積で0.2%のジエチルアミンを加えて、i−ヘキサンおよびエタノール(5/1 v/v))
LC-MS (方法 17): Rt = 3.05 分
MS (DCI(NH3)): m/z = 481 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 2.72 (mc, 1H), 3.17 (mc, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.32 (mc, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.01 (mc, 1H), 7.22 (mc, 1 H), 7.28-7.58 (mc, 6H).
メチル 2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−L−フェニルアラニナート
収量:0.219g(理論量の56%)
MS (EI): m/z = 512 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (mc, 12H), 1.29 (s, 9H), 2.75 (mc, 1H), 3.19 (mc, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.30 (mc, 1H), 5.19 (mc, 2H), 7.04 (mc, 1H), 7.24 (mc, 1 H), 7.28-7.58 (m, 6H).
2−(トリメチルシリル)エチル 2−(ベンジルオキシ)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−L−フェニルアラニナート
収量:1.12g(理論量の56%)
LC-MS (方法 13): Rt = 4.50 分
MS (EI): m/z = 632 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.92 (dd, 2H), 1.31 (s, 12H), 2.95-3.95 (m, 2H), 4.11 (mc, 2H), 4.55 (11 (mc, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15-7.47 (m, 10 H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H).
2−(トリメチルシリル)エチル (2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−3'−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}ビフェニル−3−イル)プロパノアート
製造は、DMF12ml中の、実施例53Aからの化合物0.46g(0.79mmol)、実施例56Aからの化合物0.41g(0.79mmol)、炭酸セシウム0.52g(1.58mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド0.023g(0.032mmol、0.04当量)から実施例12Aに準じて行われる。
収量:0.34g(理論量の48%)
製造は、エタノール100mlおよびジオキサン30ml中の、実施例69Aからの化合物0.59g(0.67mmol)および(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I) トリフルオロメタンスルホナート10mgから実施例53Aに準じて行われる。
収量:0.60g(理論量の99%)
ee=99.5%(セレクター ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン L−メンチルアミド)に基づいて、キラル固定シリカゲル相;溶出剤:i−ヘキサンおよび酢酸エチル(2/1 v/v))
HPLC (方法 16): Rt = 6.54 分
MS (EI): m/z = 890 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.00 (s, 9H), 0.83 (mc, 2H), 1.31 (s, 9H), 2.86 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.41 (mc, 1H), 4.98 (mc, 2H), 5.22 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.59 (m, 20 H), 7.78 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:49mg(理論量の79%)
LC-MS (方法 3): Rt = 2.56 分
MS (EI): m/z = 673 (M+H)+
LC-HR-FT-ICR-MS: C33H44N4O11として計算値 (M+H)+ 673.3079 実測値 673.3082.
ベンジル (8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−11−((2R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキシラート
収量:215mg(理論量の96%)
LC-MS (方法 12): Rt = 3.43 分
MS (EI): m/z = 1125 (M+H)+
(8S,11S,14S)−5,17−ビス(ベンジルオキシ)−14−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−11−((2R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:192mg(理論量の99%)
LC-MS (方法 12): Rt = 3.24 分
MS (EI): m/z = 1135 (M+H)+
メチル (2Z)−3−[2−(ベンジルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アクリラート
収量:0.832g(理論量の76%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.96 分
MS (EI): m/z = 510 (M+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル−(2Z)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(4,4'−ビス(ベンジルオキシ)−3'−{(1Z)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル}ビフェニル−3−イル)アクリラート
収量:0.47g(理論量の64%)
HPLC (方法 16): Rt = 6.57 分
MS (EI): m/z = 886 (M+H)+
2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヨード−N−エチル−L−フェニルアラニン
収量:470mg(理論量の44%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.79分
MS (EI): m/z = 526 (M+H)+
ベンジル 2−(ベンジルオキシ)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−ヨード−N−エチル−L−フェニルアラニナート
収量:375mg(理論量の76%)
LC-MS (方法 12): Rt = 3.26 分
MS (EI): m/z = 616 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.80 (mc, 3H), 1.4 (mc, 9H) 2.75 (mc, 1H), 3.07 (mc, 1H), 3.22 (mc, 1H), 3.47 (mc, 1H), 4.23 (mc, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (mc, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.25-7.5 (m, 12H).
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビス−ベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニル−2−エチル)アミノエチル)ビフェニル−3−イル]プロピオナート
収量:216mg(理論量の40%)
LC-MS (方法 12): Rt = 3.54 分
MS (EI): m/z = 893 (M-boc+H)+
2−(トリメチルシリル)エチル 2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4,4'−ビス−ベンジルオキシ−3'−(2(S)−ベンジルオキシカルボニル−2−エチルアミノエチルビフェニル−3−イル]プロピオナート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 3.01 分
MS (EI): m/z = 893 (M-HCl+H)+
ベンジル {(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ブチル}カルバマート
収量:392mg(理論量の94%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.36 分
MS (EI): m/z = 509 (M+H)+
ベンジル {(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]ブチル}カルバマート
収量:412mg(理論量の93%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.23 分
MS (EI): m/z = 539 (M+H)+
N5−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:263mg(理論量の91%)
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+; 397 (M+Na)+
N5−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−L−オルニチンアミド
収量:306mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 405 (M+H)+
tert−ブチル[(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]カルバマート
収量:239mg(理論量の83%)
MS (ESI): m/z = 319 (M+H)+; 341 (M+Na)+
(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル メタンスルホナート
収量:218mg(理論量の73%)
MS (ESI): m/z = 419 (M+Na)+
tert−ブチル−{(4S)−5−アジド−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}カルバマート
収量:188mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 344 (M+H)+
tert−ブチル {(4S)−5−アミノ−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}カルバマート
収量:102mg(理論量の59%)
MS (ESI): m/z = 318 (M+H)+; 340 (M+Na)+
ベンジル [(1S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバマート
収量:229mg(理論量の80%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.83 分
MS (EI): m/z = 339 (M+H)+; 239 (M-C5H8O2+H)+
tert−ブチル [(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]カルバマート・塩酸塩
収量:183mg(理論量の90%)
MS (ESI): m/z = 205 (M-HCl+H)+
tert−ブチル {(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブチル}カルバマート
収量:174mg(理論量の95%)
MS (ESI): m/z = 305 (M+H)+
(2S)−2,4−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル メタンスルホナート
収量:200mg(理論量の64%)
MS (ESI): m/z = 383 (M+H)+; 400 (M+Na)+
tert−ブチル {(3S)−4−アジド−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}カルバマート
収量:171mg(理論量の99%)
tert−ブチル {(3S)−4−アミノ−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}カルバマート
収量:117mg(理論量の75%)
MS (ESI): m/z = 304 (M+H)+; 326 (M+Na)+
ベンジル ((4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−{[(1S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−5−オキソペンチル)カルバマート
収量:50mg(理論量の23%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.24分
MS (EI): m/z = 553 (M+H)+
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[(1S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−L−オルニチンアミド
収量:37mg(理論量の98%)
MS (ESI): m/z = 419 (M+H)+
ベンジル {2−[((2S,4R)−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノイル)アミノ]エチル}カルバマート
収量:73mg(理論量の59%)
LC-MS (方法 12): Rt = 3.04 分
MS (EI): m/z = 673 (M+H)+
ベンジル {2−[((2S,4R)−2−アミノ−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ペンタノイル)アミノ]エチル}カルバマート・塩酸塩
収量:41mg(理論量の90%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.60 分
MS (EI): m/z = 459 (M-HCl+H)+
(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸
収量:740mg(理論量の99%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.08 分
MS (EI): m/z = 353 (M+H)+
ベンジル {(1S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]プロピル}カルバマート
収量:38mg(理論量の59%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.25 分
MS (EI): m/z = 525 (M+H)+
tert−ブチル [3−({(2S)−2−アミノ−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバマート
収量:26mg(理論量の75%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.10 分
MS (EI): m/z = 391 (M+H)+
ベンジル [(1S)−2−({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバマート
収量:175mg(理論量の49%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.56 分
MS (EI): m/z = 412 (M+H)+
N−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−L−セリンアミド
収量:63mg(理論量の71%)
LC-MS (方法 19): Rt = 0.53 分
MS (EI): m/z = 278 (M+H)+
ベンジル (2−{[N5−[{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(イミノ)メチル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル]アミノ}エチル)カルバマート
収量:334mg(理論量の41%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.94
MS (EI): m/z = 585 (M+H)+
ベンジル [(6S)−6−アミノ−7,12−ジオキソ−14−フェニル−13−オキサ−2,8,11−トリアザテトラデカン−1−イミド−イル]カルバマート・塩酸塩
収量:定量的(quant.)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.05 分
MS (EI): m/z = 485 (M-HCl+H)+
ベンジル [2−({(3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]カルバマート
収量:556.6mg(理論量の44%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.41 分
MS (EI): m/z = 557 (M+H)+
ベンジル ((1S)−4−アミノ−1−{2−[(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]−2−オキソエチル}ブチル)カルバマート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 20): Rt = 2.84 分
MS (EI): m/z = 457 (M-HCl+H)+
ベンジル {2-[((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−{[N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル]アミノ}ヘキサノイル)アミノ]エチル}カルバマート
収量:48mg(理論量の28%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.33 分
MS (EI): m/z = 805 (M+H)+
ベンジル ((4S,10S)−4−アミノ−10−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5,12,17−トリオキソ−19−フェニル−18−オキサ−6,13,16−トリアザノナデカ−1−イル)カルバマート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 1.69 分
MS (EI): m/z = 705 (M-HCl+H)+
ベンジル {(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−5−オキソペンチル}カルバマート
収量:135mg(理論量の30%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.79 分
MS (EI): m/z = 440 (M+H)+
ベンジル {(4S)−4−アミノ−5−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−5−オキソペンチル}カルバマート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 1.01 分
MS (EI): m/z = 340 (M-HCl+H)+
ベンジル [2−({(2S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]カルバマート
収量:270mg(理論量の66%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.19 分
MS (EI): m/z = 529 (M+H)+
ベンジル {2−[((2S)−2−アミノ−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)アミノ]エチル}カルバマート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 17): Rt = 1.58 分
MS (EI): m/z = 429 (M-HCl+H)+
ベンジル {2−[((2S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−{[N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル]アミノ}ブタノイル)アミノ]エチル}カルバマート
収量:71mg(理論量の21%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.42分
MS (EI): m/z = 777 (M+H)+
ベンジル [(4S,7S)−4−アミノ−7−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−5,8,13−トリオキソ−15−フェニル−14−オキサ−6,9,12−トリアザペンタデカ−1−イル]カルバマート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 1.70 分
MS (EI): m/z = 677 (M-HCl+H)+
ベンジル {(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]ブチル}カルバマート
収量:400mg(理論量の38%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.33 分
MS (EI): m/z = 523 (M+H)+
tert−ブチル [(4S)−4−アミノ−6−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−6−オキソヘキシル]カルバマート
収量:定量的
LC-MS (方法 17): Rt = 1.42 分
MS (EI): m/z = 389 (M+H)+
ベンジル [(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバマート・塩酸塩
収量:212mg(理論量の98%)
LC-MS (方法 12): Rt = 0.55 分
MS (EI): m/z = 225 (M-HCl+H)+
ベンジル {(1S)−1−[({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)カルボニル]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}カルバマート
収量:132mg(理論量の61%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.68 分
MS (EI): m/z = 666 (M+H)+
tert−ブチル [(4S)−4−アミノ−5−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−5−オキソペンチル]カルバマート
収量:定量的
MS (ESI): m/z = 532 (M+H)+
ベンジル [2−({(2S)−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル}アミノ)エチル]カルバマート
収量:397mg(理論量の89%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.20 分
MS (EI): m/z = 543 (M+H)+
ベンジル {(4S)−4−アミノ−5−[(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]−5−オキソペンチル}カルバマート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 19): Rt = 1.61 分
MS (EI): m/z = 443 (M-HCl+H)+
N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル−N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−L−オルニチンアミド
収量:480mg(理論量の68%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.61 分
MS (EI): m/z = 791 (M+H)+
N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−オルニチル−N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−L−オルニチンアミド・塩酸塩
収量:65mg(理論量の98%)
MS (ESI): m/z = 691 (M-HCl+H)+
ベンジル [2−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバマート
収量:105mg(理論量の47%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.12 分
MS (EI): m/z = 509 (M+H)+
tert−ブチル {(4S)−5−[(アミノアセチル)アミノ]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}カルバマート
収量:64mg(理論量の83%)
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)+
ベンジル [(1S)−1−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバマート
収量:129mg(理論量の45%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.81 分
MS (EI): m/z = 629 (M+H)+
tert−ブチル {(4S)−5−{[(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ}−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}カルバマート
収量:22mg(理論量の27%)
LC-MS (方法 19): Rt = 1.43 分
MS (EI): m/z = 405 (M+H)+
9H−フルオレン−9−イルメチル {(1S)−4−アミノ−1−[({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)カルボニル]−4−オキソブチル}カルバマート
収量:45mg(理論量の25%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.27 分
MS (EI): m/z = 668 (M+H)+
tert−ブチル [(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−({[(2S)−2,5−ジアミノ−5−オキソペンタノイル]アミノ}メチル)ブチル]カルバマート
収量:定量的
MS (ESI): m/z = 446 (M+H)+
ベンジル [(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)−4−オキソブチル]カルバマート
収量:25mg(理論量の19%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.23 分
MS (EI): m/z = 525 (M+H)+
tert−ブチル [3−({(2S)−4−アミノ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバマート
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 1.10 分
MS (EI): m/z = 391 (M+H)+
ジ−tert−ブチル [2−({(2S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}アミノ)プロパン−1,3−ジイル]ビスカルバマート
収量:116mg(理論量の70%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.71 分
MS (EI): m/z = 624 (M+H)+
ジ−tert−ブチル [2−({(2S)−4−アミノ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}アミノ)プロパン−1,3−ジイル]ビスカルバマート
収量:72mg(理論量の80%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.75 分
MS (EI): m/z = 490 (M+H)+
ベンジル (2−{[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリル]アミノ}エチル)カルバマート
収量:49mg(理論量の7%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.83 分
MS (EI): m/z = 382 (M+H)+
ベンジル [2−(L−セリルアミノ)エチル]カルバマート・塩酸塩
収量:33mg(理論量の91%)
LC-MS (方法 19): Rt = 0.89 分
MS (EI): m/z = 282 (M-HCl+H)+
ベンジル {(1S)−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−[2−({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)−2−オキソエチル]ペンチル}カルバマート
収量:310mg(理論量の47%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.38 分
MS (EI): m/z = 601 (M+H)+
ベンジル ((5S)−7−[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−オキソヘプチル)カルバマート・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 17): Rt = 1.77 分
MS (EI): m/z = 501 (M-HCl+H)+
ベンジル [(1S)−2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバマート
収量:295mg(理論量の31%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.63 分
MS (EI): m/z = 382 (M+H)+
ベンジル [(1S)−2−[(2−アミノエチル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]カルバマート・塩酸塩
収量:42mg(理論量の65%)
LC-MS (方法 17): Rt = 0.59 分
MS (EI): m/z = 282 (M-HCl+H)+
N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル−N−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−L−セリンアミド
収量:122mg(理論量の3%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.25 分
MS (EI): m/z = 630 (M+H)+
N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−オルニチル−N−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−L−セリンアミド・塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 19): Rt = 1.63 分
MS (EI): m/z = 530 (M-HCl+H)+
tert−ブチル (3−{[(2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)カルバマート
収量:47mg(理論量の48%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.40 分
MS (EI): m/z = 1043 (M+H)+
tert−ブチル (2−{[(2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}エチル)カルバマート
収量:43mg(理論量の55%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.29 分
MS (EI): m/z = 1013 (M+H)+
tert−ブチル ((3S)−3−{[(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)ペンタノイル]アミノ}−4−ヒドロキシブチル)カルバマート
収量:25mg(理論量の31%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.18 分
MS (EI): m/z = 1057 (M+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−9−エチル−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸・二塩酸塩
収量:500mg(理論量の98%)
LC-MS (方法 20): Rt = 2.45 分
MS (ESI): m/z = 485 (M-2HCl+H)+
(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−9−エチル−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボン酸
収量:770mg(理論量の88%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.16 分
MS (ESI): m/z = 685 (M+H)+
ベンジル (2−{[(2S,4R)−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)−4−ヒドロキシペンタノイル]アミノ}エチル)カルバマート
収量:14mg(理論量の20%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.42 分
MS (EI): m/z = 1114 (M+H)+
tert−ブチル {(2R)−3−[(8S,11S,14S)−8−{[((1S,3R)−4−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]−2−ヒドロキシプロピル}カルバマート・二塩酸塩
収量:16mg(理論量の83%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.23 分
MS (EI): m/z = 845 (M-2HCl+H)+
tert−ブチル (3−{[(2S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)カルバマート
収量:9mg(理論量の14%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.22 分
MS (EI): m/z = 1029 (M+H)+
ベンジル (2−{[(2S,4R)−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノプロピル]}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)−4−ヒドロキシペンタノイル]アミノ}エチル)カルバマート
収量:16mg(理論量の30%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.52 分
MS (EI): m/z = 1197 (M+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−{[((1S,3R)−4−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート
収量10mg(理論量の74%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.18 分
MS (EI): m/z = 829 (M+H)+
ベンジル (2−{[(3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−9−エチル−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)ヘキサノイル]−アミノ}エチル)カルバマート
収量:14.5mg(理論量の30%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.55 分
MS (EI): m/z = 1123 (M+H)+
tert−ブチル [(4S)−5−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−4−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)−5−オキソペンチル]カルバマート
収量:40mg(理論量の45%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.46 分
MS (EI): m/z = 1170 (M+H)+
tert−ブチル [(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−({[({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)ブチル]カルバマート
収量:11.5mg(理論量の17%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.47 分
MS (EI): m/z = 1013 (M+H)+
tert−ブチル [(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−({[(2S)−2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパノイル]アミノ}メチル)ブチル]カルバマート
収量:18.4mg(理論量の42%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.43 分
MS (EI): m/z = 1043 (M+H)+
tert−ブチル {(1S)−1−({[(2S)−5−アミノ−2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]−ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)−5−オキソペンタノイル]アミノ}メチル)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}カルバマート
収量:16mg(理論量の36%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.38 分
MS (EI): m/z = 1084 (M+H)+
N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N2−{[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}−L−オルニチル−N5−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)−L−オルニチンアミド
収量:25mg(理論量の26%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.73 分
MS (EI): m/z = 1330 (M+H)+
tert−ブチル (2−{[2−({[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)カルバマート
収量:23mg(理論量の50%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.16 分
MS (EI): m/z = 856 (M+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−[({(4S)―4−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)カルボニル]−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−9−エチル−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート
収量:8mg(理論量の73%)
LC-MS (方法 19): Rt = 1.59 分
MS (EI): m/z = 855 (M+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−[({(1S)−4−アミノ−1−[({(4S)−4−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)カルボニル]ブチル}アミノ)カルボニル]−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート・三酢酸塩(tris(hydroacetate))
収量:定量的
LC-MS (方法 17): Rt = 1.33 分
MS (EI): m/z = 941 (M-3HOAc+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−[({(4S)―4−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)カルボニル]−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート・二酢酸塩(bis(hydroacetate))
収量:定量的
LC-MS (方法 17): Rt = 1.48 分
MS (EI): m/z = 827 (M-2HOAc+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−{[((1S)―3−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}プロピル)アミノ]カルボニル}−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ−[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート・二酢酸塩
収量:16mg(理論量の74%)
LC-MS (方法 19): Rt = 1.48 分
MS (EI): m/z = 799 (M-2HOAc+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−{[((1S)―4−アミノ−1−{[((1S)−3−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}プロピル)アミノ]カルボニル}ブチル)アミノ]カルボニル}−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート・三酢酸塩
収量:7mg(理論量の84%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.31 分
MS (EI): m/z = 913 (M-3HOAc+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−{[((1S)―1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]カルボニル}−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート・二トリフルオロ酢酸塩(di(hydrotrifluoroacetate))
収量:5.3mg(理論量の41%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.19 分
MS (EI): m/z = 855 (M-2TFA+H)+
N2−{[(8S,11S,14S)−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−11−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}−L−オルニチル−N−(2−アミノエチル)−L−オルニチンアミド・三酢酸塩
収量:8.5mg(理論量の41%)
LC-MS (方法 20): Rt = 2.63 分
MS (EI): m/z = 927 (M-3HOAc+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−[({2−[(2−アミノエチル)アミノ]−2−オキソエチル}アミノ)カルボニル]−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート・トリフルオロ酢酸塩
収率:6.4mg(理論量の15%)
LC-MS (方法 19): Rt = 1.69 分
MS (EI): m/z = 756 (M-TFA+H)+
ベンジル tert−ブチル−[(2S)−3−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−3−オキソプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバマート
収量:88mg(理論量の35%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.65 分
MS (EI): m/z = 638 (M+H)+
tert−ブチル {(4S)−5−({(2S)−3−アミノ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}カルバマート・酢酸塩
収量:85mg(理論量の93%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.67 分
MS (EI): m/z = 503 (M-HOAc+H)+
ベンジル [(5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−7−オキソヘプチル]カルバマート
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 2.21 分
MS (EI): m/z = 537 (M+H)+
tert−ブチル ((1S)−5−アミノ−1−{2−[(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]−2−オキソエチル}ペンチル)カルバマート・酢酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 19): Rt = 1.35 分
MS (EI): m/z = 403 (M-HOAc+H)+
ベンジル ((1S,8S)−8−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−17,17−ジメチル−2,10,15−トリオキソ−16−オキサ−3,11,14−トリアザオクタデカ−1−イル)カルバマート
収量:290mg(理論量の36%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.30 分
MS (EI): m/z = 751 (M+H)+
tert−ブチル {(4S,11S)−4−アミノ−11−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−20,20−ジメチル−5,13,18−トリオキソ−19−オキサ−6,14,17−トリアザヘンイコサ−1−イル}カルバマート・酢酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 17): Rt = 1.72 分
MS (EI): m/z = 617 (M-HOAc+H)+
N5−[N2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N5−(tert−ブトキシカルボニル)−D−オルニチル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:0.58g(定量的)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.59 分
MS (EI): m/z = 723 (M+H)+
N5−[N5−(tert−ブトキシカルボニル)−D−オルニチル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:0.47g(理論量の97%)
LC-MS (方法 19): Rt = 1.61 分
MS (EI): m/z = 589 (M+H)+
ベンジル {(4S)−6−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソヘキシル}カルバマート
収量:0.127g(理論量の71%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.36 分
MS (EI): m/z = 680 (M+H)+
tert−ブチル {(1S)−4−アミノ−1−[2−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−2−オキソエチル]ブチル}カルバマート
収量:定量的
MS (EI): m/z = 546 (M+H)+
ベンジル tert−ブチル[(2S)−3−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−3−オキソプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバマート
収量:0.126g(理論量の53%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.65 分
MS (EI): m/z = 638 (M+H)+
tert−ブチル [(2S)−2−アミノ−3−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−3−オキソプロピル]カルバマート
収量:定量的
MS (EI): m/z = 504 (M+H)+
ベンジル {(1S)−1−[2−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}カルバマート
収量:0.146g(理論量の82%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.5 分
MS (EI): m/z = 680 (M+H)+
tert−ブチル [(4S)−4−アミノ−6−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−6−オキソヘキシル]カルバマート
収量:定量的
MS (EI): m/z = 546 (M+H)+
ベンジル {(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブチル}カルバマート
収量:238mg(理論量の82%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.83 分
MS (EI): m/z = 339 (M+H)+
tert−ブチル [(1S)−3−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]カルバマート
収量:177mg(定量的)
MS (ESI): m/z = 205 (M+H)+
ベンジル {(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[({(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブチル}アミノ)カルボニル]ブチル}カルバマート
収量:0.088g(理論量の72%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.04 分
MS (EI): m/z = 553 (M+H)+
N5−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブチル}−L−オルニチンアミド
収量:0.064g(理論量の96%)
MS (EI): m/z = 419 (M+H)+
ベンジル tert−ブチル−[5−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−5−オキソペンタン−1,3−ジイル]ビスカルバマート
収量:0.074g(理論量の27%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.37 分
MS (EI): m/z = 509 (M+H)+
tert−ブチル [3−アミノ−5−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−5−オキソペンチル]カルバマート
収量:0.050g(理論量の92%)
MS (EI): m/z = 375 (M+H)+
ベンジル [3−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−3−オキソプロピル]カルバマート
収量:0.215g(理論量の92%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.19 分
MS (EI): m/z = 523 (M+H)+
tert−ブチル {(4S)−5−[(3−アミノプロパノイル)アミノ]−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}カルバマート
収量:0.160g(定量的)
MS (EI): m/z = 389 (M+H)+
ベンジル tert−ブチル−[5−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−5−オキソペンタン−1,3−ジイル]ビスカルバマート
収量:0.232g(理論量の87%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.73 分
MS (EI): m/z = 666 (M+H)+
tert−ブチル [3−アミノ−5−({(2S)−2,5−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ペンチル}アミノ)−5−オキソペンチル]カルバマート
収量:0.175g(理論量の94%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.8 分
MS (EI): m/z = 532 (M+H)+
ベンジル {(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}カルバマート
収率:0.398g(理論量の41%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.84 分
MS (EI): m/z = 354 (M+H)+
tert−ブチル [(1S)−4−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]カルバマート
収量:135mg(理論量の94%)
MS (ESI): m/z = 219 (M+H)+
ベンジル {(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−[({(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}アミノ)カルボニル]ブチル}カルバマート
収量:0.164g(理論量の69%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.05 分
MS (EI): m/z = 567 (M+H)+
N5−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}−L−オルニチンアミド
収量:0.125g(定量的)
MS (EI): m/z = 433 (M+H)+
ベンジル tert−ブチル−[(2S)−3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル]ビスカルバマート
収量:0.193g(理論量の50%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.79 分
MS (EI): m/z = 325 (M+H)+
tert−ブチル [(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル]カルバマート
収量:112mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 191 (M+H)+
ベンジル [(1S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−({[(1S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}カルボニル)ブチル]カルバマート
収量:0.216g(理論量の81%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.07 分
MS (EI): m/z = 539 (M+H)+
N5−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[(1S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−L−オルニチンアミド
収量:定量的
MS (EI): m/z = 405 (M+H)+
ベンジル [3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソプロピル]カルバマート
収量:0.30g(理論量の82%)
LC-MS (方法 19): Rt = 1.93 分
MS (EI): m/z = 366 (M+H)+
N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−ベータ−アラニンアミド
収量:0.190g(定量的)
MS (EI): m/z = 232 (M+H)+
ジ−tert−ブチル ((6S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−10−ヒドロキシ−15,15−ジメチル−7,13−ジオキソ−14−オキサ−2,8,12−トリアザヘキサデカン−1−イミドイル)イミドジカルボナート(dicarbonate)
収量:0.183g(理論量の54%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.58 分
MS (EI): m/z = 681 (M+H)+
N5−[[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](イミノ)メチル]−N−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−L−オルニチンアミド
収量:0.138g(理論量の94%)
MS (EI): m/z = 547 (M+H)+
ベンジル {(1S)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−[({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アミノ)カルボニル]ブチル}カルバマート
収量:0.245g(理論量の86%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.15 分
MS (EI): m/z = 573 (M+H)+
ベンジル ((4S)−5−[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−オキソペンチル)カルバマート・塩酸塩
収量:0.205g(理論量の88%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.47 分
MS (EI): m/z = 473 (M-HCl+H)+
ベンジル [(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソプロピル]カルバマート
収量:0.41g(理論量の88%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.17 分
MS (EI): m/z = 481 (M+H)+
3−アミノ−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−アラニンアミド・酢酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 1.09 分
MS (EI): m/z = 347 (M-HOAc+H)+
tert−ブチル {3−[(8S,11S,14S)−8−{(6S,11S)−6,11−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−18,18−ジメチル−8,16−ジオキソ−17−オキサ−2,9,15−トリアザノナデカン−1−オイル}−14−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−11−イル]プロピル}カルバマート
収量:25.4mg(理論量の70%)
LC-MS (方法 17): Rt = 2.81 分
MS (EI): m/z = 1184 (M+H)+
N5―{N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシル}−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 1.98 分
MS (EI): m/z = 566 (M+H)+
N5−グリシル−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:693mg(理論量の84%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.41 分
MS (EI): m/z = 432 (M+H)+
N5−[N2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N5−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:4.23g(理論量の96%)
LC-MS (方法 19): Rt = 2.19 分
MS (EI): m/z = 723 (M+H)+
N5−[N5−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:2.4g(理論量の72%)
LC-MS (方法 12): Rt = 1.31 分
MS (EI): m/z = 589 (M+H)+
ベンジル ((1S,7S)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−15,15−ジメチル−2,8,13−トリオキソ−14−オキサ−3,9,12−トリアザヘキサデカ−1−イル)カルバマート
収量:355mg(理論量の66%)
LC-MS (方法 12): Rt = 2.32 分
MS (EI): m/z = 709 (M+H)+
N5−{(2S)−2−アミノ−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−L−オルニチンアミド
収量:304mg(理論量の82%)
LC-MS (方法 17): Rt = 1.64 分
MS (EI): m/z = 575 (M+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−4−アミノ−1−{[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}ブチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:25mg(理論量の92%)
MS (ESI): m/z = 643 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.55-2.05 (m, 8H), 2.75-3.15 (m, 8H), 3.17-3.45 (m, 3H), 3.54 (mc, 1H), 3.73 (mc, 1H), 3.87-4.0 (m, 2H), 4.23 (mc, 1H), 4.41 (mc, 1H), 4.82 (mc, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−4−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}ブチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四トリフルオロ酢酸塩
収量:20mg(理論量の64%)
MS (ESI): m/z = 613 (M-4TFA+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.53-1.93 (m, 8H), 2.32 (mc, 1H), 2.93 (mc, 4H), 3.02 (mc, 1H), 3.08 (mc, 2H), 3.23 (mc, 1H), 3.35-3.60 (m, 3H), 4.23 (mc, 2H), 4.40 (mc, 1H), 4.82 (mc, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((4S)−4−アミノ−5−{[(1S)−3−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−5−オキソペンチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]−ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:17mg(理論量の90%)
MS (ESI): m/z = 657 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.95 (m, 10H), 2.75-3.05 (m, 7H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.3 (mc, 1H), 3.43-3.61 (m, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.41 (mc, 1H), 4.82 (mc, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S,3R)−4−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシブチル)−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:8mg(理論量の42%)
LC-MS (方法 20): Rt = 1.03 分
MS (EI): m/z = 645 (M-4HCl+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−3−アミノ−1−{[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}プロピル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:7mg(理論量の98%)
LC-MS (方法 20): Rt = 0.95 分
MS (EI): m/z = 629 (M-4HCl+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S,3R)−4−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシブチル)−11−[3−アミノプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:7mg(理論量の59%)
LC-MS (方法 20): Rt = 0.90 分
MS (EI): m/z = 630 (M-4HCl+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−{(4S)−4−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}−11−(3−アミノプロピル)−9−エチル−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:4.9mg(理論量の70%)
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.87 (m, 3H), 1.10-1.27 (m, 2H), 1.5-1.9 (m, 8H), 2.53-3.80 (m, 14H), 4.47 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−2−[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・三塩酸塩
収量:9.1mg(理論量の90%)
LC-MS (方法 20): Rt = 1.83 分
MS (EI): m/z = 616 (M-3HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.56-1.90 (m, 4H), 2.78-3.82 (m, 14 H), 3.96 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−4−アミノ−1−{2−[(2−アミノエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ブチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:定量的
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-2.0 (m, 8H), 2.18-3.53 (m, 20 H), 4.25 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.63 (s, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−{(1S)−4−アミノ−1−[({(4R)−4−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)カルボニル]ブチル}−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:5mg(理論量の85%)
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.7 (m, 13H), 2.52-3.75 (m, 17H), 4.22 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−{(4S)−4−アミノ−6−[(2−アミノエチル)アミノ]−6−オキソへキシル}−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 12): Rt = 0.20 分
MS (EI): m/z = 627 (M+-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.19 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.5-1-9 (m, 8H), 2.53-2.71 (m, 1H), 2.79-3.64 (m, 15H), 4.44 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−3−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}プロピル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:12mg(理論量の86%)
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.6-2.0 (m, 5H), 2.07-2.30 (m, 2H), 2.84-3.23 (m, 10H), 3.33 (m, 1H), 3.51-3.83 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−4−アミノ−1−{[((1S)−3−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}プロピル)アミノ]カルボニル}ブチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:6.1mg(理論量の89%)
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-2.3 (m, 11H), 2.80-3.70 (m, 14H), 4.29-4.48 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ブチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:定量的
LC-MS (方法 20): Rt = 1.75 分
MS (EI): m/z = 655 (M-5HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.81-3.75 (m, 13H), 4.25 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.45 (m, 2H).
N2−{[(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}−N1−[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]−L−グルタムアミド・四塩酸塩
収量:4.2mg(理論量の78%)
MS (ESI): m/z = 684 (M-4HCl+H)+
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−4−アミノ−1−({[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}カルボニル)ブチル]−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:26mg(理論量の88%)
MS (ESI): m/z = 670 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.45-1.95 (m, 12H), 2.8-3.05 (m, 6H), 3.1-3.4 (m, 4H), 3.42 (mc, 2H), 3.54 (mc, 1H), 3.97 (mc, 1H), 4.41 (mc, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.83-6.9 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.4 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−N−(2−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:8.5mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 613 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.75-3.05 (m, 6H), 3.24 (mc, 1H), 3.3-3.43 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.41 (mc, 1H), 4.7 (m, 1H, D2Oのもとで), 4.83 (mc, 1H), 6.83-6.9 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−N−[(1S)−2−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:13mg(理論量の93%)
MS (ESI): m/z = 643 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.4-1.85 (m, 8H), 2.75-3.05 (m, 6H), 3.26 (mc, 1H), 3.35-3.85 (m, 7H), 4.41 (mc, 1H), 4.7 (m, 1H, D2Oのもとで), 4.87 (mc, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.4 (d, 1H).
N2−{[(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−イル]カルボニル}−L−オルニチル−N−(2−アミノエチル)−L−オルニチンアミド・五塩酸塩
収量:定量的
MS (ESI): m/z = 727 (M-5HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.55-1.95 (m, 12H), 2.75-3.15 (m, 10H), 3.25 (mc, 1H), 3.35-3.75 (m, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 4.41 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.91 (mc, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((4S)−4−アミノ−6−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}−6−オキソヘキシル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:17.8mg(理論量の96%)
MS (ESI): m/z = 684 (M-5HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.4-1.9 (m, 12H), 2.5-3.2 (m, 10H), 3.3-3.7 (m, 6H), 4.41 (mc, 1H), 4.7-4-9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−1−(アミノメチル)−2−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:33mg(理論量の98%)
MS (ESI): m/z = 642 (M-5HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.8-3.1 (m, 6H), 3.2-3.7 (m, 8H), 4.41 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.91 (mc, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−4−アミノ−1−(2−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)ブチル]−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:12mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 684 (M-5HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.4-1.9 (m, 12H), 2.37 (mc, 1H), 2.55 (mc, 1H), 2.7-3.2 (m, 7H), 3.2-3.7 (m, 6H), 4.22 (mc, 1H), 4.42 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.89 (mc, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−4−アミノ−1−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル}ブチル)−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:44mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 629 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-2.1 (m, 6H), 2.7-3.2 (m, 8H), 3.28 (mc, 1H), 3.37-3.62 (m, 3H), 3.86 (mc, 1H), 4.27 (mc, 1H), 4.42 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.91 (mc, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−4−アミノ−1−({[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]アミノ}カルボニル)ブチル]−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:14mg(理論量の97%)
MS (ESI): m/z = 657 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.55-1.95 (m, 10H), 2.75-3.1 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.93 (mc, 1H), 4.21 (mc, 1H), 4.45 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.91 (mc, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−{1−(2−アミノエチル)−3−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:12mg(理論量の58%)
MS (ESI): m/z = 627 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-2.0 (m, 6H), 2.3-2.65 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 8H), 3.3-3.8 (m, 4H), 4.28 (mc, 1H), 4.42 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.90 (mc, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−N−(3−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}−3−オキソプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:15mg(理論量の98%)
MS (ESI): m/z = 627 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 7H), 3.3-3.7 (m, 6H), 4.42 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.90 (mc, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−(1−(2−アミノエチル)−3−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}−3−オキソプロピル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:20mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 670 (M-5HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 10H), 2.3-2.7 (m, 2H), 2.7-3.7 (m, 13H), 4.24 (mc, 1H), 4.42 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.90 (mc, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−4−アミノ−1−({[(4S)−4−アミノ−5−ヒドロキシペンチル]アミノ}カルボニル)ブチル]−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:5.8mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 671 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.4-1.95 (m, 12H), 2.75-3.4 (m, 10H), 3.5-3.8 (m, 3H), 4.20 (mc, 1H), 4.44 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.91 (mc, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−4−アミノ−1−({[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}カルボニル)ブチル]−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:25mg(理論量の85%)
MS (ESI): m/z = 643 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.83 (mc, 1H), 2.9-3.1 (m, 6H), 3.15-3.3 (m, 2H), 4.19 (mc, 1H), 4.29 (mc, 1H), 4.43 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.89 (mc, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−4−アミノ−1−({[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]アミノ}カルボニル)ブチル]−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・五塩酸塩
収量:17mg(理論量の97%)
MS (ESI): m/z = 686 (M-5HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.3-1.9 (m, 10H), 2.5-2.95 (m, 7H), 2.95-3.25 (m, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.62 (mc, 1H), 4.06 (mc, 1H), 4.18 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.67 (mc, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−{3−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・三塩酸塩
収量:16mg(理論量の98%)
LC-MS (方法 23): Rt = 1.84 分
MS (ESI): m/z = 570 (M-3HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 4H), 2.3-2.6 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 7H), 3.3-3.7 (m, 5H), 4.42 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.89 (mc, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
rel−(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−((1S)−1−{[(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ブチル)−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:28.5mg(理論量の99%)
MS (ESI): m/z = 685 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.7-3.4 (m, 11H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.97 (mc, 1H), 4.28 (mc, 1H), 4.47 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.94 (mc, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 1H).
rel−(8S,11S,14S)−14−アミノ−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−N−[2−ヒドロキシ−3−(L−オルニチルアミノ)プロピル]−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四トリフルオロ酢酸塩
収量:24.6mg(理論量の22%)
MS (ESI): m/z = 643 (M-4TFA+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.55-2.0 (m, 8H), 2.8-3.5 (m, 11H), 3.56 (mc, 1H), 3.86 (mc, 1H), 3.97 (mc, 1H), 4.43 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.91 (mc, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−[(1S)−4−アミノ−1−({[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}カルボニル)ブチル]−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:16mg(理論量の98%)
MS (ESI): m/z = 659 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.6-2.05 (m, 6H), 2.8-3.15 (m, 6H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.87 (mc, 1H), 4.21 (mc, 1H), 4.31 (mc, 1H), 4.43 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.92 (mc, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−{(2S)−2−アミノ−3−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}−11−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−5,17−ジヒドロキシ−9−メチル−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:12mg(理論量の81%)
LC-MS (方法 23): Rt = 0.47 分
MS (ESI): m/z = 615 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.92-2.12 (m, 2H), 2.9-3.3 (m, 8H), 3.4-3.9 (m, 7H), 4.0 (mc, 1H), 4.17 (mc, 1H), 4.51 (mc, 1H), 5.15 (mc, 1H), 5.70 (mc, 1H), 6.97 (mc, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H).
(8S,11S,14S)−14−アミノ−N−{(2S)−2−アミノ−3−[(2−アミノエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}−11−(3−アミノプロピル)−5,17−ジヒドロキシ−10,13−ジオキソ−9,12−ジアザトリシクロ[14.3.1.12,6]ヘンイコサ−1(20),2(21),3,5,16,18−ヘキサエン−8−カルボキサミド・四塩酸塩
収量:13mg(理論量の98%)
LC-MS (方法 23): Rt = 0.43 分
MS (ESI): m/z = 585 (M-4HCl+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.5-1.9 (m, 4H), 2.8-3.3 (m, 7H), 3.4-3.9 (m, 5H), 4.12 (mc, 1H), 4.45 (mc, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D2Oのもとで), 6.91 (mc, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
使用略語:
AMP アデノシン一リン酸
ATP アデノシン三リン酸
BHImedium ブレインハートインフュージョン培地
CoA 補酵素A
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
KCl 塩化カリウム
KH2PO4 リン酸二水素カリウム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MIC 最小阻止濃度
MTP マイクロタイタープレート
NaCl 塩化ナトリウム
Na2HPO4 リン酸水素二ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NTP ヌクレオチド三リン酸
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PEG ポリエチレングリコール
PEP ホスホエノールピルビン酸
Tris トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン
E.コーリ抽出物におけるイン・ビトロの転写−翻訳
S30抽出物を調製するために、対数的に増殖するエッシェリキア コーリ MRE600(Eschechia coli MRE600)(M.Meuller; Freiburg University)を採取し、洗浄し、そしてイン・ビトロ転写−翻訳アッセイ(Meuller, M. およびBlobel, G. Proc Natl Acad Sci USA (1984) 81, pp. 7421-7425)で述べられているように使用する。
イン・ビトロ転写−翻訳アッセイ用の反応混合物に、50μlの反応混合物あたり1μlのcAMP(11.25mg/ml)を追加して加える。このアッセイ混合物は、5μlの試験薬物を5%DMSO中に加え、総計105μlになる。1μg/100μlのプラスミド pBESTluc(Promega, Germany)の混合物が、転写テンプレートとして使用される。30℃で60分間インキュベーションした後、50μlのルシフェリン溶液(20mM トリシン、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、33.3mM DTT pH 7.8、270μM CoA、470μM ルシフェリン、530μM ATP)を加え、次にその結果生じるバイオルミネセンスをルミノメータで1分間測定する。ホタルルシフェラーゼの翻訳を50%阻止する阻止物質の濃度がIC50として示される。
S.アウレウスルシフェラーゼレポータープラスミドの構築
S.アウレウスからのイン・ビトロ転写−翻訳アッセイで使用することができるレポータープラスミドの構築のために、プラスミドpBESTluc(Promega Corporation, USA)が使用される。このホタルルシフェラーゼの前の、このプラスミドに存在するE.コーリ tac プロモーターは、S.アウレウスからの適切なシャイン・ダルガノ(Shine-Dalgarno)配列を有しているcapA1プロモーターによって置き換えられる。プライマー CAPFor、
6リットルのBHI培地に250mlのS.アウレウス株の終夜培養液を植菌し、37℃でOD600nmが2−4になるまで増殖させる。この細胞を遠心分離によって採取し、500mlの冷却緩衝液A(10mM トリスアセテート、pH 8.0、14mM 酢酸マグネシウム、1mM DTT、1M KCl)で洗浄する。再び遠心分離後、この細胞を50mM KClを含んでいる250mlの冷却緩衝液A中で洗浄し、次にこの結果生じるペレットを−20℃で60分間凍結させる。このペレットを氷上で30分から60分で解凍し、緩衝液B(10mM トリスアセテート、pH 8.0、20mM 酢酸マグネシウム、1mM DTT、50mM KCl)中に全体の容量が99mlになるまで加える。緩衝液B中のリソスタフィン(0.8mg/ml)1.5ml部分を3個の予冷遠心分離カップ中に投入し、次にそれぞれを33mlの細胞懸濁液と混和する。このサンプルを時々振とうしながら、37℃で45分から60分間インキュベートし、その後150μlの0.5M DTT溶液を加える。溶解した細胞を30000×g、4℃、30分間、遠心分離する。この細胞ペレットを緩衝液B中に加え、次いで再び同一の条件で遠心分離し、回収された上清を集める。この上清を再び同一条件の下で遠心分離し、次に緩衝液C 0.25容量(0.25 volumes)(670mM トリスアセテート、pH 8.0、20mM 酢酸マグネシウム、7mM Na3 ホスホエノールピルバート(Na3 phosphoenolpyruvate)、7mM DTT、5.5mM ATP、70μM アミノ酸(全種類(from Promega))、75μgのピルビン酸キナーゼ(Sigma, Germany))/mlを上清の上2/3まで加える。このサンプルを37℃で30分間インキュベートする。上清を2l透析緩衝液(10mM トリスアセテート、pH 8.0、14mM 酢酸マグネシウム、1mM DTT、60mM 酢酸カリウム)に対して、1回緩衝液を更新して3500ダルトン(Da)でカットオフし、4℃において一晩透析管中で透析する。この透析物を、透析チューブを冷却したPEG8000粉末(Sigma, Germany)で覆うことによって、タンパク質濃度が約10mg/mlまで、4℃で濃縮する。このS30抽出物は、−70℃で分注し保存することができる。
化合物のタンパク質生合成の阻害は、イン・ビトロ転写−翻訳アッセイで示すことができる。このアッセイは、テンプレートとしてのレポータープラスミドp1aをおよびS.アウレウスから得られる無細胞S30抽出物を用いる、ホタルルシフェラーゼの無細胞転写および翻訳に基づいている。この結果生じるルシフェラーゼ活性は、ルミネッセンス測定によって検出することができる。
最小阻止濃度(MIC)は、試験細菌の増殖を18−24時間にわたって阻止する抗生物質の最小濃度である。この阻止物質の濃度は、こうした場合において、標準的な微生物学的方法によって決定することができる(たとえば、米国臨床研究所標準委員会、好気下で増殖する細菌の抗菌薬感受性希釈試験(dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria)方法;承認標準第5版、NCCLS文書 M7−A5[ISBN1-56238-394-9]、NCCLS、940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000)参照)。本発明化合物のMICは、96ウェルマイクロタイタープレートスケールで液体希釈試験において決定される。細菌微生物は0.4%BHブロスを添加した最少培地(18.5mM Na2HPO4、5.7mM KH2PO4、9.3mM NH4Cl、2.8mM MgSO4、17.1mM NaCl、0.033μg/ml 塩酸チアミン、1.2μg/ml ニコチン酸、0.033μg/ml ビオチン、1%グルコース、フェニルアラニンを除いてそれぞれのタンパク質を生成するアミノ酸25μg/ml;[H. -P. Kroll; 未公開])(試験培地)で培養される。エンテロコッカス・フェシウム L4001の場合には、熱不活性化ウシ胎児血清(FCS;GibcoBRL, Germany)を終濃度10%で試験培地に加える。試験細菌の終夜培養では、OD578が0.001まで(腸球菌(enterococci)の場合は、0.01まで)新鮮な培地中で希釈し、次に試験物質(1:2希釈ステップ)の希釈を試験培地(200μlの終容量)中で行って1:1インキュベーションを行う。この培養物は、37℃で18−24時間インキュベートする;腸球菌(5%CO2の存在下で)。
認識できる細菌の増殖がもはや発現しない、各場合における最も低い薬物物質濃度が、MICとして特定される。
最小阻止濃度(MIC)は、試験細菌の増殖を18−24時間にわたって阻止する抗生物質の最小濃度である。この阻止物質の濃度は、こうした場合において、寒天希釈試験における変法培地を用いて標準的な微生物学的方法によって決定することができる(たとえば、米国臨床研究所標準委員会、好気下で増殖する細菌の抗菌薬感受性希釈試験(dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria)方法;承認標準第5版、NCCLS文書 M7−A5[ISBN1-56238-394-9]、NCCLS、940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000)参照)。細菌性細菌は、20%脱線維馬血液を含む1.5%寒天プレートで培養される。コロンビア血液寒天プレート(Becton-Dickinson)で終夜インキュベートした試験細菌を、PBSで希釈して、約5×105細菌/mlの細菌の個数に調整し、試験プレートに滴下する(1−3μl)。試験物質は、試験物質の様々な希釈を含む(1:2希釈ステップ)。この培養物は、5%CO2の存在下、37℃で18−24時間インキュベートする。
認識できる細菌の増殖がもはや発現しない、各場合における最も低い薬物物質濃度が、MICとして特定され、μg/mlで報告される。
本発明化合物の細菌感染症の処置に対する適性については、様々な動物モデルで示すことができる。この目的にために、動物を通例適切な有害な細菌で感染させ、次いで試験化合物で処理するが、この試験化合物は、特別の治療モデルに適合する製剤中に存在する。S.・アウレウスに感染後、マウスの敗血症モデルにおける細菌感染症の処置に対する本発明化合物の適合性は、明確に示すことができる。
本発明化合物の自然発生的耐性率が次のように決定される:細菌性細菌を30mlの最少培地(18.5mM Na2HPO4、5.7mM KH2PO4、9.3mM NH4Cl、2.8mM MgSO4、17.1mM NaCl、0.033μg/ml 塩酸チアミン、1.2μg/ml ニコチン酸、0.033μg/ml ビオチン、1%グルコース、25μg/ml それぞれのタンパク質を生成するアミノ酸(0.4%BHブロスを加える))中で37℃で終夜培養し、6000×gで10分間遠心分離し、再度2mlのリン酸緩衝生理NaCl溶液(約2×109細菌/ml)中で懸濁する。それぞれ5×MICまたは10×MICに相当する濃度中で試験する本発明化合物を含む予備乾燥した寒天プレートに、100μlのこの細胞懸濁液、並びに1:10および1:100希釈液をプレーティングし(1.5%寒天、20%脱線維馬血液、またはPBSで希釈した1/10Meuller-Hinton培地中の1.5%寒天、20%ウシ血清)、37℃で48時間インキュベートする。この結果生じるコロニー(cfu)をカウントする。
S.アウレウス株 RN4220BiRをイン・ビトロで単離する。この目的のために、100μl部のS.アウレウス株 RN4220細胞懸濁液(約1.2×108 cfu/ml)を、抗生物質を含まない寒天プレート(18.5mM Na2HPO4、5.7mM KH2PO4、9.3mM NH4Cl、2.8mM MgSO4、17.1mM NaCl、0.033μg/ml 塩酸チアミン、1.2μg/ml ニコチン酸、0.003μg/ml ビオチン、1%グルコース、各タンパク質を生成するアミノ酸25μg/ml(0.4%BH ブロスおよび1%アガロースを加える))に、次に2μg/ml ビフェノマイシンB 10×MIC を含んでいる寒天プレートにプレーティングし、次に37℃で終夜インキュベートする。抗生物質を含まないプレートでは約1×107個の細胞が増殖し、これに対して、約100のコロニーが抗生物質を含むプレート上に生育し、耐性率1×10−5に相当する。抗生物質を含んでいるプレート上で生育するいくつかのコロニーは、ビフェノマイシン B MIC用に試験される。MICが>50μMを有している一つのコロニーは、更に使用するために選択され、この株をRN4220BiRと呼ぶ。
本発明化合物は、次の方法で製薬製剤に変換することができる:
静脈投与できる溶液:
組成:
実施例1の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用水250g
調製:
本発明化合物をポリエチレングリコール400と共に撹拌しながら水の中に溶解する。この溶液をろ過(ポアー直径0.22μm)によって滅菌し、無菌条件下で熱滅菌注射ボトル中に分配する。これらを注入栓および圧着キャップを用いて封鎖する。
Claims (14)
- 式:
R7は、式:
R1は、水素またはヒドロキシであり、
*は、炭素原子に対する結合部位である)の基を表し、
R2は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R3は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
Aは、結合またはフェニルを表し、
R4は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5は、式:
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R23は、水素または式:
*−(CH2)n−OHまたは*−(CH2)o−NH2
(ここで、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
nおよびoは、互いに独立して1、2、3または4の数である)の基を表し、
mは、0または1の数である]の基を表し、
R8およびR12は、互いに独立して式:
*−CONHR14または*−CH2CONHR15
《式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R14およびR15は、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
R8aおよびR12aは、互いに独立して、
*−(CH2)Z1a−OH、*−(CH2)Z2a−NHR13a、
*−CONHR14aまたは*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R9aおよびR11aは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
R16aは、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数であ
る〉の基を表す》の基を表し、
R9およびR11は、互いに独立して、水素、メチル、*−C(NH2)=NH
または式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R20は、水素または*−(CH2)i−NHR22
(式中、
R22は、水素またはメチルを表し、
そして、
iは、1、2または3の数である)を表し、
R21は、水素またはメチルを表し、
fは、0、1、2または3の数であり、
gは、1、2または3の数であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である]を表すか、
または、
R8は、*−(CH2)Z1−OH
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1は、1、2または3の数である)を表し、
かつ、
R9は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
R10は、アミノまたはヒドロキシを表し、
R16およびR17は、互いに独立して、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4bは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5bは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6bは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5bおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラ
ジン環を形成し、
R8bおよびR12bは、互いに独立して、*−(CH2)Z1b−OH、
−(CH2)Z2b−NHR13b、*−CONHR14bまたは
*−CH2CONHR15b
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13bは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1bおよびZ2bは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
そして、
R14bおよびR15bは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4gは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5gは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6gは、水素またはアミノエチルを表し、
kgは、0または1の数であり、
そして、
lgは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R9bおよびR11bは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10bは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kbは、0または1の数であり、
lb、wb、xbおよびybは、互いに独立して、1、2、3または4の数である}
の基を表し、
R18およびR19は、互いに独立して、水素または式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4eは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5eは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6eは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5eおよびR6eは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
R8eおよびR12eは、互いに独立して、*−(CH2)Z1e−OH
または*−(CH2)Z2e−NHR13e
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13eは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1eおよびZ2eは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9eおよびR11eは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10eは、アミノまたはヒドロキシを表し、
keは、0または1の数であり、
そして、
le、we、xeおよびyeは、互いに独立して、1、2、3または4の数である]
の基を表し、
ここで、R18およびR19は、同時に水素ではない、
R24は、式*−CONHR25
{式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R25は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4fは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5fは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6fは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5fおよびR6fは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
R8fおよびR12fは、互いに独立して、
*−(CH2)Z1f−OHまたは*−(CH2)Z2f−NHR13f
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13fは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1fおよびZ2fは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9fおよびR11fは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10fは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kfは、0または1の数であり、
そして、
lf、wf、xfおよびyfは、互いに独立して、1、2、3または4の数である
]の基を表す}の基を表し、
dおよびeは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
kは、0または1の数であり、
l、w、xおよびyは、互いに独立して、1、2、3または4の数であり、
もよい」の基を表す』
の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。 - R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5は、式:
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R23は、水素または式:
*−(CH2)n−OHまたは*−(CH2)o−NH2
(ここで、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
nおよびoは、互いに独立して1、2、3または4の数である)の基を表し、
mは、0または1の数である]の基を表し、
R8は、式:
*−CONHR14または*−CH2CONHR15
〈式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R14およびR15は、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
R8aおよびR12aは、互いに独立して、*−(CH2)Z1a−OH、
*−(CH2)Z2a−NHR13a、*−CONHR14aまたは
*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R9aおよびR11aは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
R16aは、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数であ
る}の基を表す〉の基を表し、
R9およびR11は、互いに独立して、水素、メチル、*−C(NH2)=NHまたは式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R20は、水素または*−(CH2)i−NHR22
(式中、
R22は、水素またはメチルを表し、
そして、
iは、1、2または3の数である)を表し、
R21は、水素またはメチルを表し、
fは、0、1、2または3の数であり、
gは、1、2または3の数であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である]の基を表すか、
または、
R8は、*−(CH2)Z1−OH
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1は、1、2または3の数である)を表し、
かつ、
R9は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
hは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
R10は、アミノまたはヒドロキシを表し、
R24は、式*−CONHR25
{式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R25は、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4fは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5fは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6fは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5fおよびR6fは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
R8fおよびR12fは、互いに独立して、
*−(CH2)Z1f−OHまたは*−(CH2)Z2f−NHR13f
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13fは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1fおよびZ2fは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9fおよびR11fは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10fは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kfは、0または1の数であり、
そして、
lf、wf、xfおよびyfは、互いに独立して、1、2、3または4の数である
]の基である}の基を表し、
kは、0または1の数であり、
l、wおよびxは、互いに独立して、1、2、3または4の数であり、
- R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R12は、式*−CONHR14または*−CH2CONHR15
〈式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R14およびR15は、互いに独立して、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4aは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5aは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6aは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5aおよびR6aは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
R8aおよびR12aは、互いに独立して、
−(CH2)Z1a−OH、*−(CH2)Z2a−NHR13a、
*−CONHR14aまたは*−CH2CONHR15a
[式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
Z1aおよびZ2aは、互いに独立して、1、2または3の数であり、
R13aは、水素またはメチルを表し、
そして、
R14aおよびR15aは、互いに独立して式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4cは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5cは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6cは、水素またはアミノエチルを表し、
kcは、0または1の数であり、
そして、
lcは、1、2、3または4の数である)の基を表す]を表し、
R9aおよびR11aは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
R10aは、アミノまたはヒドロキシを表し、
R16aは、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4dは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5dは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6dは、水素またはアミノエチルを表し、
kdは、0または1の数であり、
そして、
ldは、1、2、3または4の数である)の基を表し、
kaは、0または1の数であり、
そして、
la、wa、xaおよびyaは、互いに独立して、1、2、3または4の数である}
の基を表す〉の基を表し、
yは、1、2、3または4の数であり、
- R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
Aは、結合またはフェニルを表し、
R16およびR17は、互いに独立して、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4bは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5bは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6bは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5bおよびR6bは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を
形成し、
R8bおよびR12bは、互いに独立して、*−(CH2)Z1b−OH
または*−(CH2)Z2b−NHR13b
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13bは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1bおよびZ2bは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9bおよびR11bは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10bは、アミノまたはヒドロキシを表し、
kbは、0または1の数であり、
lb、wb、xbおよびybは、互いに独立して1、2、3または4の数である]の基 を表し、
dは、1、2または3の数である}の基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。 - R3が、式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R18およびR19は、互いに独立して、水素または式:
*は、窒素原子に対する結合部位であり、
R4eは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
R5eは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
R6eは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
R5eおよびR6eは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を
形成し、
R8eおよびR12eは、互いに独立して、*−(CH2)Z1e−OH
または*−(CH2)Z2e−NHR13e
(式中、
*は、炭素原子に対する結合部位であり、
R13eは、水素またはメチルを表し、
そして、
Z1eおよびZ2eは、互いに独立して、1、2または3の数である)を表し、
R9eおよびR11eは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
R10eは、アミノまたはヒドロキシを表し、
keは、0または1の数であり、
そして、
le、we、xeおよびyeは、互いに独立して、1、2、3または4の数である]の
基を表し、
ここで、R18およびR19は、同時に水素ではなく、
eは、1、2または3の数である}の基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つの製造方法であって、
[A]式:
の化合物を、二段階工程において、最初に一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で式:
H2NR3 (III)
(式中、R3は、請求項1に示される意味を有する)
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共におよび/または水素化分解によって反応させること、
または、
[B]式:
の化合物を、二段階工程において、最初に一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で式:
H2NR3 (III)
(式中、R3は、請求項1に示される意味を有する)
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共にまたは水素化分解によって反応させること、
を特徴とする方法。 - 化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、クロマトグラフィーによって塩基を添加して化合物に変換することを特徴とする請求項1に記載の式(I)の化合物またはその溶媒和物の一つの製造方法。
- 疾患の処置および/または予防のための請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防用の薬剤を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細菌性疾患の処置および/または予防用の薬剤を製造するための請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種の不活性な、非毒性の薬学的に許容し得る補助剤を含む薬剤。
- 細菌性感染症の処置および/または予防のための請求項12に記載の薬剤。
- 抗菌的に有効な量の請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物または請求項12または請求項13に記載の薬剤を投与することによる、ヒトおよび動物の細菌性感染症を制御する方法。
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