CN101222933A - 具有抗菌活性的半合成糖肽 - Google Patents

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CN101222933A CNA2006800146971A CN200680014697A CN101222933A CN 101222933 A CN101222933 A CN 101222933A CN A2006800146971 A CNA2006800146971 A CN A2006800146971A CN 200680014697 A CN200680014697 A CN 200680014697A CN 101222933 A CN101222933 A CN 101222933A
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Abstract

具有抗菌活性的半合成糖肽，是基于伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁和A－40,926骨架的修饰，尤其是，用某些酰基基团将这些骨架上的糖部分进行酰化；和/或将这些骨架的大环上的酸部分转化为某些取代的酰胺；或具有下列组合：用某些烷基将这些骨架的氨基－取代的糖部分上的氨基取代基进行烷基化修饰、或用某些烷基将该骨架的氨基－取代的糖部分上的氨基取代基进行酰化修饰，和将该骨架的大环上的酸部分转化为某些取代的酰胺。同样提供的是：化合物的合成方法、含有该化合物的药物组合物、和使用该化合物治疗和/或预防疾病特别是细菌感染的方法。

Description

具有抗菌活性的半合成糖肽
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年2月28日提交的美国临时专利申请NO.60/657,297的优先权，标题为：SEMI-SYNTHETIC GLYCOPEPTIDESWITH ANTIBIOTIC ACTIVITY，本文中引入其全部公开内容作为参考并用于所有目的。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及具有抗菌活性的新的半合成糖肽、包括这些化合物的药物组合物、和医学治疗方法。
2.相关技术的描述
耐药菌株的出现，使得对于合成和确定具有增强活性的抗生素的需要变得更为突出。用于抵御细菌感染的天然存在和半合成的糖肽抗生素包括化合物例如伊瑞霉素(eremomycm)(结构A，X＝H)、A82846B(结构A，X＝Cl)、万古霉素、替考拉宁(Teicoplanin)和A-40，926，其分别具有下面的骨架A、B、C和D：
Figure S2006800146971D00021
这些化合物用于治疗和预防细菌感染，但如同其它抗菌剂一样，已经确定了对于这些化合物具有耐受性或敏感性不足的菌株，并且发现这些化合物对由糖肽耐受性肠道球菌所引起的某些细菌感染具有有限的效果。因此，仍需要确定新的衍生化合物，其具有增强的抗菌活性、对于形成耐受性具有更小的可能性、对目前可供的抗生素治疗具有抗性的细菌感染具有提高的有效性、或对目标微生物具有意想不到的选择性。
发明概述
为了实现上述目的，本发明提供了具有抗菌活性的新的半合成糖肽。本发明的半合成糖肽，是基于对伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁和A-40，926骨架的修饰，尤其是，用某些酰基基团尤其是氨基酸或其衍生物将这些骨架的氨基取代的糖部分上的氨基取代基酰化；和/或将这些骨架的大环上的酸部分转化为某些取代的酰胺；或具有下列组合：用某些烷基将这些骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基进行烷基化修饰、或用某些烷基，包括β-氨基酸或其衍生物，将该骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基进行酰化修饰，和将该骨架的大环上的酸部分转化为某些取代的酰胺。同样提供的是：该化合物的合成方法、含有该化合物的药物组合物、和使用该化合物治疗和/或预防疾病特别是细菌感染的方法。
在本发明的具体实施方案中，修饰伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁和A-40，926骨架，以制备具有选自下式的化合物：
Figure S2006800146971D00041
其中，
R1是C(＝O)CR7R7aNR8R8a，其中，
R7和R7a独立地是氢，天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链，烷基，被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、羧基酯、-C(＝O)NR8R8a、-NR8R8a、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、巯基、或硫代烷氧基，或R7和R7a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有杂原子，所述杂原子选自任选取代的O、N和S；
R8和R8a独立地选自氢和未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R8和R8a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子；
R1A选自H，CHR5R5a，和C(＝O)R6，其中，
R5和R5a独立地选自氢和未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R5和R5a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子，和
R6选自未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、和含有选自任选取代的O、N和S杂原子的杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环；
R2选自，
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷基氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷基氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR9R9a，其中R9和R9a独立地选自氢、低级烷基或取代的低级烷基，或
R9和R9a与它们相连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其可以任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧代，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，和
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
R2A选自
(1)1-金刚烷氨基，
(2)2-金刚烷氨基，
(3)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(4)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(5)3-低级烷基氨基-1-金刚烷氨基，
(6)1-低级烷基氨基-3-金刚烷氨基；和
R3选自氢和氨基低级烷基，其中氨基低级烷基氨基进一步被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基和取代的芳氧基所取代；或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前体药物。
本发明也提供了药物组合物，其包括治疗有效量的如以上所定义的化合物与药学可接受载体。
本发明进一步涉及在需要治疗的宿主哺乳动物中治疗细菌感染的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的如以上所定义的本发明化合物。
在本发明的进一步方面，提供了制备上面所定义的半合成糖肽的方法。
本发明的具体实施方案的说明
现在参考几个实施方案来描述本发明的原料和相关技术和装置。在本文中，在结构中举例说明了所描述实施方案的重要特性和特征。尽管结合这些实施方案描述了本发明，应该理解，这不意味着本发明限于这些实施方案。相反，其意味着可以包括可能被包含在随后的权利要求所定义的本发明的精神和范围之内的各种变体、改进和等同物。在下面的说明书中，列出许多细节，以便对于本发明提供彻底的了解。在没有一些或全部这些细节的情况下，可以实施本发明。在其它情况下，为了不会对本发明产生不必要的费解，没有详细描述众所周知的工艺操作。
介绍
本发明提供了具有抗菌活性的新的半合成糖肽。本发明的半合成糖肽，是基于伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁和A-40，926骨架的修饰，尤其是，用某些酰基基团将这些骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基进行酰化；和将这些骨架的大环上的酸部分转化为某些取代的酰胺。同样提供的是：化合物的合成方法、含有该化合物的药物组合物、和使用该化合物治疗和/或预防疾病特别是细菌感染的方法。
本发明的化合物
在本发明的具体实施方案中，将伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁和A-40，926骨架进行修饰，以制备具有选自下式的化合物：
Figure S2006800146971D00071
其中，
R1是C(＝O)CR7R7aNR8R8a，其中，
R7和R7a独立地是氢，天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链，烷基，或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、羧基酯、-C(＝O)NR8R8a、-NR8R8a、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、巯基、或硫代烷氧基、或R7和R7a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有杂原子，所述杂原子选自任选取代的O、N和S；
R8和R8a独立地选自氢和未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R8和R8a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子；
R1A选自H、CHR5R5a、和C(＝O)R6，其中，
R5和R5a独立地选自氢和未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R5和R5a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子，和
R6选自未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环；
R2选自，
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷基氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷基氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR9R9a，其中R9和R9a独立地选自氢、低级烷基或取代的低级烷基，或
R9和R9a与它们相连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其可以任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧代，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，和
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
R2A选自
(1)1-金刚烷氨基，
(2)2-金刚烷氨基，
(3)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(4)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(5)3-低级烷基氨基-1-金刚烷氨基，
(6)1-低级烷基氨基-3-金刚烷氨基；和
R3选自氢和氨基低级烷基，其中氨基低级烷基氨基进一步被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基和取代的芳氧基所取代；或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前体药物。
按照本发明的具体实施方案，不同的取代基可以如同下述：
在R1A中：
R5可以是氢，R5a可以选自未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R5和R5a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子。
R6可以是β-氨基酸类似物。这种基团包括-CH2CHNH-部分。例如，R6可以是CH2C(R7)(R7a)(NR8R8a)，其中在先定义了R7、R7a、R8和R8a，或-CR7R7a与NR8R8a一起形成吡咯烷环。
在R1中，C(＝O)CR7R7aNR8R8a可以是氨基酸部分，这样R7、R8和R8a可以各自是H，R7a是下列中的一个：H，CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，(CH2)4NH2，CH2OH，CH(OH)CH3，CH2COOH，(CH2)2COOH，CH2C(＝O)NH2，(CH2)2C(＝O)NH2，CH2SH，(CH2)2SCH3，(CH2)3NHC(＝NH)NH2，CH2C6H5，CH2C6H4OH，CH2(4-咪唑基)或CH2(3-吲哚基)，或-CR7R7a与NR8R8a一起形成吡咯烷环。
或者，R7可以是H，R7a可以选自
(1)氢，
(2)C1-C12-烷基，和
(3)被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-CO2R5，其中R5是氢、低级烷基或取代的低级烷基，
(f)-C(＝O)NR9R9a，
(g)氨基，和
(h)-NR9R9a，或
R9和R9a与它们相连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，该杂环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧代，
(vi)C1-C3-烷基，
(vii)卤代-C1-C3-烷基，和
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，和
(n)C1-C3-硫代烷氧基。
此外，R8和R8a可以独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-C12-烷基，
(3)被一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，和
(f)C1-C3-烷基氨基，
(4)芳基取代的C1-C12-烷基，
(5)取代芳基取代的C1-C12-烷基，
(6)杂芳基取代的C1-C12-烷基，和
(7)取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基；或
R8和R8a与它们相连接的原子一起形成C3-C7-杂环烷基环，当该环是5-至7-元环时，其任选含有选自下列的官能团：-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或S(＝O)n-，其中n是1或2。
在具体实施方案中，化合物可以是下列中的一个：N’-p-BuBnHNCH2CO伊瑞霉素，N’-芪基HNCH2CO伊瑞霉素，N’-p-C8H17OBnHNCH2CO万古霉素，N’-p-C6H17OBnHNCH(CH3)CO万古霉素和2-金刚烷氨基伊瑞霉素。
定义
除非另作说明，本文所使用的术语具有本领域技术人员所理解的其正常含义。为了便于了解本发明，本文使用了许多定义的术语，以指明本发明的具体要素。当如此使用时，表示下列含义：
本文中使用的术语“烷基”是指衍生自含有一个到二十个之间的碳原子的烃部分、去除一个氢原子的饱和的直链或支链烃基团。
本文中使用的术语“烯基”是指衍生自含有两个到二十个之间的碳原子的烃部分、去除一个氢原子的不饱和的直链或支链烃基团，。
本文中使用的术语“环烷基”是指衍生自三到二十个之间的碳原子的单环或双环饱和碳环化合物、去除一个氢原子的单价基团。
本文中使用的术语“环烯基”是指衍生自含有三个到二十个之间的碳原子的单环或双环的不饱和碳环化合物、去除一个氢原子的单价基团。
本文中使用的术语“C1-C3-烷基”、“C1-C6-烷基”和“C1-C12-烷基”指的是衍生自烃部分、去除一个氢原子的饱和的直链或支链烃基团，其分别含有一到三个、一到六个、和一到十二个之间的碳原子。C1-C3-烷基的例子包括甲基，乙基，丙基和异丙基。C1-C6-烷基的例子包括但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，新戊基和正己基。C1-C12-烷基的例子包括但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，新戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基和正十二烷基。
本文中使用的术语取代的低级烷基是指被一个、两个或三个下列基团取代的C1-C12-烷基：卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基，芳基，杂芳基，烯烃或炔烃基团。
本文中使用的术语“C3-C12-环烷基”表示衍生自单环或双环的饱和碳环化合物、去除一个氢原子的单价基团。例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，二环[2.2.1]庚基，和二环[2.2.2]辛基。
本文中使用的术语“C1-C3-烷氧基”、“C1-C6-烷氧基”是指按照先前定义、通过氧原子与母体分子部分连接的C1-C3-烷基和C1-C6-烷基。C1-C6-烷氧基基团的例子包括但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基和正己氧基。
术语“氧代”表示如以上所定义的烷基中的单个碳原子上的两个氢原子被单个氧原子取代的基团(即羰基)。
本文中使用的术语“芳基”是指具有一或两个芳香环的单或双环碳环的环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等等，并且可以是未取代的或被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代(包括双环芳基)：低级烷基，取代的低级烷基，卤代烷基，C1-C12-烷氧基，硫代烷氧基，C1-C12-硫代烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，氰基，羟基，卤素，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
本文中使用的术语“芳烷基”是指通过烷基与母体分子连接的如上所述的芳基，其中烷基具有一至十二个碳原子。
本文中使用的术语“烷基芳基”是指通过芳基与母体分子连接的如上所述的烷基。
本文中所使用的术语“卤代”和“卤素”指的是选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是先前所定义的烷基。烷基氨基的例子包括甲基氨基，乙胺基，异丙氨基，等等。
本文中使用的术语“低级烷基氨基”是指通过氮原子与母体分子部分连接的、先前所定义的C1-C6-烷基。C1-C3-烷基氨基的例子包括，但不局限于甲基氨基，二甲基氨基，乙氨基，二乙基氨基，和丙氨基。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NHR’R”的基团，其中R’和R”独立地选自先前所定义的烷基。另外，R’和R”结合在一起可以任选地是-(CH2)k-，其中k是从2至6的整数。二烷基氨基的例子包括二甲基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基，哌啶子基，等等。
术语“卤代烷基”表示连接了一、二或三个卤素原子的如上所述的烷基，这种基团的例子是氯甲基、溴甲基、三氟甲基等等。
术语“烷氧羰基”表示为酯基；即通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等等。
术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母体分子连接的先前所定义的烷基。
本文中使用的术语“甲醛”是指式-CHO的基团。
本文中使用的术语“羧基”是指式-CO2H的基团。
本文中使用的术语“羧酰胺”是指式-CONHR’R”的基团，其中R’和R”独立地选自氢、烷基，或R’和R”结合在一起可以任选地是-(CH2)k-其中K是从2至6的整数。
本文中使用的术语“杂芳基”是指在各个环中具有从5至10个环原子的环状或双环芳基，其中环状或双环的至少一个原子选自任选取代的S、O和N；零、一或两个环原子是额外的杂原子，其独立地选自任选取代的S、O和N；剩余的环原子是碳、通过任何环原子与分子其余部分相连的基团，例如，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，_唑基，异_唑基，噻二唑基，_二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基；等等。
本文中使用的术语“杂环烷基”是指非芳族的、部分不饱和的或完全饱和的3-至10-元环系，其包括大小为3至8个原子的单环，和二-或三环环系，其可以包括与非芳香环稠合的芳香族6元芳基或杂芳基环。这些杂环烷基环包括具有从一个至三个杂原子的那些环，杂原子独立地选自氧、硫和氮，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化。代表性的杂环烷基环包括但不限于，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，_唑烷基，异_唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，和四氢呋喃基。
本文中使用的术语“杂芳烷基”是指通过烷基与母体分子连接的如上所述的杂芳基，其中烷基具有一至十二个碳原子。
“保护基”是指本领域已知的、针对合成过程期间不希望有的反应来保护官能团例如羟基、酮或胺的容易除去的基团，并且可以选择性的除去。在本领域，保护基针对合成过程期间的不希望有的反应来保护基团的用途为大家所熟知，参见例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons，NewYork(1991)。羟基-保护基的例子包括但不局限于：甲基硫甲基，叔二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，醚例如甲氧基甲基，和酯包括乙酰基，苯甲酰基，等等。酮保护基的例子包括但不局限于：缩酮，肟，O-取代的肟例如O-苄基肟，O-苯基硫基甲基肟，1-异丙氧基环己基肟，等等。胺保护基的例子包括但不局限于：叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
术语“氨基酸”是指具有D或L立体化学的氨基酸，也是指具有侧链的、合成的、非天然的、不同于20种普通氨基酸中所发现的那些氨基酸。非天然的氨基酸可商业购买，或可以按照US 5,488,131和其中的参考文献来制备。可以将氨基酸进一步取代，以含有对其氨基、羧基或侧链基团的修饰。这些修饰包括许多通常用于肽合成的保护基(T.H.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991)。
本文中使用的术语“取代的芳基”是指，本文所定义的芳基，其上的一个、两个或三个氢原子独立地被下列取代基置换：Cl，Br，F，I，OH，CN，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，芳基取代的C1-C12-烷氧基，取代的芳基所取代的C1-C12-烷氧基，卤代烷基，硫代烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，任一项取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
本文中使用的术语“取代的杂芳基”是指，本文所定义的杂芳基，其上的一个、两个或三个氢原子独立地被下列取代基置换：Cl，Br，F，I，OH，CN，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，芳基取代的C1-C12-烷氧基，卤代烷基，硫代烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，任一项取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
本文中使用的术语“取代的杂环烷基”是指，本文所定义的杂环烷基，其上的一个、两个或三个氢原子独立地被下列取代基置换：Cl，Br，F，I，OH，CN，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，芳基取代的C1-C12-烷氧基，卤代烷基，硫代烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和羧酰胺。此外，任一项取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
本文中使用的术语“金刚烷氨基”是指具有一个或多个氨基取代基的完全饱和的三环[3.3.1.1(3，7)]10-元碳环体系。例子包括1-金刚烷氨基，2-金刚烷氨基，3-氨基-1-金刚烷氨基，1-氨基-3-金刚烷氨基，3-低级烷基氨基-1-金刚烷氨基，和1-低级烷基氨基-3-金刚烷氨基。
本文中使用的术语“立体异构体”是指化合物的两种形式的任何一种，该化合物具有相同分子式、并且具有其按相同顺序连接的组成原子，但在围绕不对称中心的空间具有其原子的不同排列。许多不对称中心可以存在于本发明的化合物中。除非另有说明，本发明包括不同的立体异构体和其混合物。相应地，除非另有说明，这意味着可能存在立体取向的混合物或指定或未指定方向的单个异构体。
本文中使用的术语“互变异构体”是指显示互变异构现象的化合物的两种形式中的任何一种，其是某些化合物通过氢的转移、以两个可互相转换异构体的混合物在平衡中存在的能力。羰基化合物的酮和烯醇型是互变异构体的例子。在痕量酸和碱的存在下，通过共振稳定的阴离子、烯醇盐离子，它们可互相转换。
术语“药学可接受的盐”是指在可靠医学判断范围内、适合与人类和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应等等、并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学可接受的盐在本领域为大家所熟知。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学可接受的盐，本文将其引入作为参考。在本发明化合物的最后分离和纯化期间，可以原位制备盐，或通过游离碱官能团与合适有机酸反应来独立地制备。药学可接受的、无毒的酸加成盐的例子是氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域所使用的其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学可接受的盐包括已二酸盐，海藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐，等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等等。当合适时，进一步的药学可接受的盐包括使用反离子例如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
术语“药学可接受的酯”是指可以体内水解的酯，并且包括在人体内容易分解为母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括例如衍生自药学可接受的脂族羧酸的那些酯基，所述脂族羧酸特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸，其中每个烷基或烯基部分优选不超过6个碳原子。具体酯的代表性的例子包括但不局限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指将溶剂分子与由按照本发明化合物组成的溶质的分子或离子的组合进行溶剂化而形成的化合物。术语“药学可接受的溶剂化物”是指在可靠医学判断范围内、适合与人类和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应等等、并且与合理的益处/危险比例相称的那些溶剂化物。在本领域，药学可接受的溶剂化物为大家所熟知。
术语“药学可接受的前体药物”是指本发明化合物的那些前体药物，其在可靠医学判断范围内、适合与人类和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应等等，与合理的益处/危险比例相称，对于其预想的应用是有效的，如果可能的话，可以是本发明化合物的两性离子形式。术语“前体药物”是指可以体内快速转化得到上式母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。详尽的论述提供于：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche，编辑，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将其两者都引入到本文中作为参考。
合成方法
可以广泛地如下概括本发明化合物的合成。可以如下制备本发明的化合物：在酰胺形成条件下，官能化的或未官能化的糖肽与合适的酰基、烷基和/或氨基进行偶合。尤其是，本发明的半合成糖肽是如下制备的：修饰伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁或A-40，926骨架，尤其是，用某些酰基基团尤其是氨基酸或其衍生物将该骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基酰化；和/或将该骨架的大环上的酸部分转化为某些取代的酰胺；或具有下列组合：用某些烷基将该骨架在氨基-取代的糖部分上的氨基进行烷基化修饰、或用某些烷基将该骨架的氨基-取代的糖部分上的氨基取代基进行酰化修饰，包括β-氨基酸或其衍生物，和将该骨架的大环上的酸部分转化为某些取代的酰胺。
尤其是，本发明的半合成糖肽可以利用选自下列的技术、通过将伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁或A-40，926骨架进行修饰来制备，
Figure S2006800146971D00181
(a)用具有下列结构的酰基将化合物的氨基取代的糖部分上的氨基取代基酰化，
-C(＝O)CR7R7aNR8R8a，
(b)用如R2所定义的取代酰胺将化合物的大环上的酸部分转化，和
(c)(a)和(b)的组合
(d)(b)和用具有下列结构的酰基将化合物的氨基-取代糖部分上的氨基取代基进行酰化的组合，
-C(＝O)R6，
(e)(b)和用具有下列结构的烷基将化合物的氨基取代糖部分上的氨基取代基进行烷基化的组合，
CHR5R5a，
形成具有选自下式的化合物：
Figure S2006800146971D00191
其中R1、R1A、R2、R2A、R3、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8和R8a如本文中所定义。
化合物的合成也可以包括使用保护或封闭基团，以便使产率达到最大、使不必要的副产物达到最小，或提高纯化的容易度。按照本发明化合物的合成的具体例子提供于下面的实施例中。
药物组合物
本发明的药物组合物包括治疗有效量的、与一或多种药学可接受载体一起配制的本发明化合物。本文中使用的术语“药学可接受的载体”是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装物质或配制助剂。可以充当药学可接受载体的物质的一些例子是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可脂和栓剂石蜡；油类例如花生油、棉子油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的合适润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包覆剂，甜味剂，调味剂和香料，按照配方设计师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。本发明的药物组合物可以以下列方式给予人类及其它动物：口服，直肠，肠胃外，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(粉末、膏剂或滴剂形式)，经颊，或以口腔或鼻腔喷雾，或用于吸入的液体气溶胶或干粉。
用于口服的液体剂型包括药学可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅药，例如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和香料。
可注射的制剂，例如，无菌可注射水溶液或油性悬浮液，可以按照已知的技术、使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳状液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂之中，可以采用的是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在注射制剂中可以应用。
可以将注射制剂消毒，例如，通过可保留细菌的过滤器进行过滤，或引入无菌固体组合物形式的杀菌剂，杀菌剂可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长药物的效果，从皮下或肌肉内注射液中使药物吸收减慢常常是合乎需要的。这可以使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收率取决于其溶解速度，反过来，溶解速度可以取决于晶体大小和结晶形态。或者，肠胃外给予药物形式的延缓吸收，可以通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中来实现。可注射的贮存形式(injectable depot form)是通过将可生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中的药物形成微胶囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酯)和聚(酸酐)。也可以通过将药物封闭于适合身体组织的脂质体或微乳剂中来制备贮存注射制剂。
对于直肠或阴道给予的组合物，优选栓剂，其可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡混合来制备，其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，并释放活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或下列混合：a)填充剂或补充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯胶，c)保温剂，例如丙三醇，d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡油，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，和其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而论，剂型也可以包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以在使用这种赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)、以及高分子量聚乙二醇等等的软和硬的填充的明胶胶囊中用作填充剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型，可以用包衣和壳体例如肠溶衣及药物配制领域众所周知的其它包衣来制备。它们可以任选含有遮光剂，并还可以是只在或优先在胃肠道的某一部分中释放活性组分的组合物，任选以延迟方式释放。可以使用的嵌入组合物的例子包括聚合物和石蜡。
相似类型的固体组合物也可以在使用这种赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)、以及高分子量聚乙二醇等等的软和硬的填充的明胶胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可以是与一或多种如上所述赋形剂的微囊密封的形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型，可以用包衣和壳体例如肠溶衣、控制释放包衣及药物配制领域众所周知的其它包衣来制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实际应用中，这种剂型也可以包括不同于惰性稀释剂的其它物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型也可以包括缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂，并还可以是只在或优先在胃肠道的某一部分中释放活性组分的组合物，任选以延迟方式释放。可以使用的嵌入组合物的例子包括聚合物和石蜡。
用于局部或透皮给予本发明化合物的剂型，包括膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或膜片。在无菌条件下，将活性组分与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼用制剂、滴耳剂等等也视为在本发明范围之内。
除了本发明活性化合物之外，膏剂，糊剂，霜剂和凝胶剂也可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
也可以将本发明组合物配制为以液体气溶胶或吸入干粉的递送形式。可以将液体气雾剂主要雾化为可以递送至末端和呼吸细支气管中的微粒尺寸，在患有支气管感染例如慢性支气管炎和肺炎的患者中，细菌存在于末端和呼吸细支气管中。病原菌通常存在于整个呼吸道、下至支气管、细支气管和肺薄壁组织中，特别是在末端和呼吸细支气管中。在感染恶化期间，细菌还可以存在于肺泡中。优选，将液体气溶胶和吸入干粉制剂递送至整个支气管内的树形网络、至末端细支气管、最后至薄壁组织中。
可以使用气溶胶形成装置递送本发明的雾化制剂，例如喷枪、振动多孔板或超声喷雾器，优选，使形成的气溶胶粒子主要具有1至5μm之间的物质介质平均直径(mass medium average diameter)。进一步，优选制剂具有平衡渗透性离子强度和氯化物浓度，和最小气溶胶体积能够将有效剂量的本发明化合物递送至感染位点。另外，优选雾化制剂不能消极地削弱气道的功能，并且其不引起不希望有的副作用。
适合于给予本发明气雾剂的气溶胶化装置包括例如喷枪、振动多孔板、超声喷雾器和激发干粉吸入器，其能够使本发明制剂雾化为粒径主要尺寸在1-5μ范围的气溶胶。在本申请中，主要是指所有产生的气溶胶粒子的至少70％但优选超过90％在1-5μm范围之内。喷射雾化器通过气压进行工作，将液体溶液破裂为气溶胶液滴。振动多孔板喷雾器是利用快速振动多孔板引起的声波真空度工作的，从而挤压溶剂液滴穿过多孔板。超声喷雾器是利用将液体剪切为小的气溶胶液滴的压电晶体工作的。各种合适的装置是可供的，包括例如AeroNebTM和AeroDoseTM振动多孔板喷雾器(AeroGen，Inc.，Sunnyvale，California)，Sidestream_喷雾器(Medic-Aid Ltd.，West Sussex，England)，Pari LC_和Pari LC Star_喷射雾化器(Pari Respiratory Equipment，Inc.，Richmond，Virginia)，和AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH，Heiden，Germany)和UltraAire_(Omron Healthcare，Inc.，Vernon Hills，Illinois)超声喷雾器。
也可以将本发明化合物配制为局部使用的粉剂和喷雾剂，除了本发明的化合物之外，其还可以含有赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用的推进剂，例如氯代氟代烃。
透皮贴片具有更多的优点，其可以将化合物控制递送至身体。可以通过将化合物溶解或分配在适当介质中来制备这种剂型。还可以使用吸收促进剂，以提高化合物穿过皮肤的流量。通过提供速率控制膜、或通过在聚合基质或凝胶中分散化合物，可以控制速度。
按照本发明的治疗方法，通过给予患者治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防患者例如人类或低级哺乳动物的细菌感染，用这种数量并经过所必需的时间，可以达到所需要的结果。本发明化合物的“治疗有效量”是指治疗细菌感染的、以适用于任何医疗的合理益处/危险比例的化合物的足够数量。然而应当理解，在可靠医学判断范围内，本发明化合物和组合物的总日剂量取决于主治医师。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平，取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所使用具体化合物的给予时间、给药途径和排泄速度；治疗时间；在与所使用的具体化合物的组合中使用的、或与其同时给予的药物；和医学领域众所周知的类似因素。
以单次或分开剂量形式给予人或其它哺乳动物的本发明化合物的总日剂量，可以是例如从0.01至50毫克/千克体重或更通常从0.1至25毫克/千克体重的数量。单剂量组合物可以含有这种数量或其整除数，以组成日剂量。通常，按照本发明的治疗方案包括给予需要这种治疗的患者每天大约10毫克至大约2000毫克本发明化合物，以单或多剂量形式。
实施例
下列实施例提供了与按照本发明的半合成糖肽的合成、特性和活性和应用有关的详细内容。应该理解，下列只是代表性的，本发明不受这些实施例所列出内容的限制。
实施例1：N’-烷基氨基酰基化的伊瑞霉素和万古霉素衍生物的合成
N’-烷基氨基酰基化的伊瑞霉素或万古霉素衍生物是通过用RCH2N(Fmoc)CH2COOSu(其中R＝p-BuPh，p-CIPhPh，p-BuOPh和p-辛基OPh处理未加保护的伊瑞霉素或万古霉素、而后在DMSO中用10％二乙胺脱保护来制备的。获得Eremomycin衍生物，30-50％的总产率。以30-60％的总产率获得万古霉素衍生物。如下面方案1和步骤I、II和III的相关说明所示和所描述，合成起始甘氨酸衍生物。
方案1.N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)万古霉素的起始试剂的合成
Figure S2006800146971D00251
I.甘氨酸的还原性烷基化(RCH2NHCH2COOH的合成)。
在室温下，向甘氨酸(2mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的搅拌溶液中分批加入1mmol合适醛的THF溶液和1.5mmolNaCNBH3。搅拌反应混合物4小时，然后加入水。将得到的混合物真空蒸发，除去THF，并用石油醚提取三次。然后用硅胶在真空中将含水馏份蒸发至干，并施加到用  CHCl3预平衡的硅胶色谱柱上。用CHCl3∶MeOH:25％NH4OH(3∶1∶0.05)体系洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。将合适的馏份合并，并在真空中蒸发至干。产率是30-50％。
II.RCH2N(Fmoc)CH2COOH的合成
在室温下，向RCH2NHCH2COOH(1mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的搅拌溶液中分批加入3mmol三乙胺和1.5mmol FmocOSu的THF溶液。将反应混合物搅拌4小时，然后加入水。将得到的混合物真空蒸发，除去THF，并用石油醚提取三次。然后用硅胶在真空中将含水馏份蒸发至干，并施加到用CHCl3预平衡的硅胶色谱柱上。用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)体系洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。将合适的馏份合并，并在真空中蒸发至干。产率是50-80％。
III.RCH2N(Fmoc)CH2COOSu的合成
在0-5℃，向RCH2N(Fmoc)CH2COOH(1mmol)的CH2Cl2搅拌溶液中加入1.3mmol HOSu，并逐滴加入1.2mmol DCC的THF溶液。将反应混合物搅拌4小时，然后滤出二环己脲沉淀。在真空中，将有机层浓缩至少量体积，再次滤出沉淀的二环己脲固体。在真空中，将有机层蒸发至干。
N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)万古霉素的制备
如方案1所示，从甘氨酸开始，制备p-辛基OPhCH2N(Fmoc)CH2COOSu，总产率是20％。
然后，向1800毫克(1.25mmol)万古霉素(碱)在30毫升DMSO∶H2O(4∶1)混合物中的搅拌溶液中加入0.16毫升(1.25mmol)Et3N和1165毫克(1.9mmol)p-辛基OPhCH2N(Fmoc)CH2COOSu。在室温下，搅拌反应混合物5小时，然后加入3毫升Et2NH。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后将其加入到200毫升丙酮中。滤出固体沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥。然后将得到的干燥沉淀溶于H2O∶THF(1∶1)混合物中，并在真空中与少量的硅烷化硅胶一起蒸发。将该溶液施加到用水预平衡的带有硅烷化硅胶的色谱柱(3×120厘米)上。首先用H2O(1000毫升)洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。收集含有万古霉素的馏份。然后用0.02M CH3COOH(1000毫升)洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。然后以相同速度，用15％MeOH/0.02M CH3COOH(500毫升)洗脱柱，并收集含有反应产物的馏份。然后以相同速度，用30％MeOH/0.02M CH3COOH(1000毫升)洗脱柱，并收集含有反应产物的合适馏份。将N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)万古霉素的所有合适的馏份合并，并在真空中浓缩至少量体积(～10毫升)。然后加入30毫升丙酮，并将该混合物加入到250毫升Et2O中，以沉淀产物。滤出固体沉淀，用  Et2O洗涤，真空干燥，得到904毫克(42％)N’-(p-辛基OPhCH2NHCH2CO)万古霉素。
利用柱色谱，在硅烷化硅胶上，将如此合成的伊瑞霉素和万古霉素衍生物进行纯化。利用TLC，在体系EtOAc-n-PrOH-25％NH4OH 1∶1∶1或3∶2∶2和n-BuOH-AcOH-H2O 5∶1∶1中，检测反应的进展、柱洗脱液的组分和最终化合物的纯度。另外，通过HPLC控制用于体内研究的衍生物的纯度。
实施例2：N’-[C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)CO]万古霉素的制备
化合物  R 化学式   MW
301  p-C8H170BnNHCH(CH3)CO C84H102N10O26Cl2   1736.6
方案2.N’-[C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)CO]万古霉素的起始试剂的合成
Figure S2006800146971D00281
R＝p-C8H17OC6H4-
I.L-丙氨酸的还原性烷基化(p-C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)COOH的合成)
在26-28℃，向L-丙氨酸(1mmol)在THF-H2O混合物(1∶1)中的搅拌溶液中分批加入1mmol p-C8H17OC6H4CHO的THF溶液和0.75mmolNaCNBH3。将反应混合物在26-28℃下搅拌4小时，然后加入水。将得到的混合物真空蒸发，除去THF，沉淀出反应产物。滤出形成的沉淀，并用冰冷的冷水洗涤。将固体溶于THF-H2O混合物(1∶1)中，并将混合物在5℃保持18小时。滤出白色固体(L-丙氨酸)，用冰冷的水洗涤，在真空中蒸发滤液，除去THF，沉淀出反应产物。将沉淀用丙酮洗涤，并真空干燥。产率大约30-40％。
II.p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH2(CH3)COOH的合成
在室温下，向N-(p-C8H17OC6H4CH2)-(L)-丙氨酸(1mmol)在THF-H2O混合物(1∶1)中的搅拌溶液中分批加入3mmol三乙胺和1.5mmolFmocOSu的THF溶液。将反应混合物搅拌4小时，然后加入水。将得到的混合物真空蒸发，除去THF，并用石油醚提取。将有机层用水洗涤。将含水馏份合并，用硅胶真空中蒸发至干，并施加到用CHCl3预平衡的硅胶色谱柱上。用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)体系洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。将合适的馏份合并，并在真空中蒸发至干。产率大约60-80％。
III.p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOSu的合成
在0-5℃，向p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOH(1mmol)的CH2Cl2搅拌溶液中加入1.3mmol HOSu，然后逐滴加入1.2mmol DCC的THF溶液。将反应混合物搅拌4小时，然后滤出二环己脲沉淀。在真空中，将有机层浓缩至少量体积，再次滤出沉淀的二环己脲固体。将有机层在真空中蒸发至干。按照方案2，从L-丙氨酸开始，获得P-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOSu，总产率约20-30％。
N’-[C8H17OC6H4CH2NHCH(CH3)CO]万古霉素的合成
向360毫克(0.25mmol)万古霉素(碱)在7.5毫升DMSO-H2O(4∶1)混合物中的搅拌溶液中加入32μL(0.25mmol)三乙胺和627毫克(0.38mmol)起始氨基酸衍生物p-C8H17OC6H4CH2NFmocCH(CH3)COOSu。在室温下，搅拌反应混合物5小时，然后加入0.75毫升Et2NH。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后将其加入到100毫升丙酮中。滤出固体沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥。然后将其溶于H2O-THF(1∶1)混合物中，在真空中与少量的硅烷化硅胶一起蒸发，并施加到用H2O预平衡的硅烷化硅胶色谱柱(2×60厘米)上。首先用H2O(200毫升)洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。用0.02M CH3COOH(300毫升)洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。收集含有万古霉素的馏份。然后以相同速度，用10％MeOH/0.02M CH3COOH(250毫升)洗脱柱，随后用20％MeOH/0.02M CH3COOH(250毫升)洗脱，洗脱出副产物。当用40％MeOH/0.02M CH3COOH洗脱柱时，收集含有所需要产物的馏份。将所有合适馏份的产物合并，在真空中浓缩至少量体积(～2毫升)。加入THF(2毫升)，然后将20毫升丙酮加入到该混合物中。将得到的混合物加入到80毫升Et2O中，使反应产物沉淀。滤出固体沉淀，用丙酮洗涤，然后真空干燥。产率是130毫克(30％)。
实施例3：Eremomycin的N′-氨酰基(非甘氨酰)衍生物的合成
如下制备氨基酸或N-烷基化氨基酸取代的N’-酰化的伊瑞霉素衍生物和万古霉素衍生物：用氨基酸或N-烷基化氨基酸的N-Fmoc-衍生物的N-羟基琥珀酰亚胺酯处理抗生素，而后用10％二乙胺/DMSO脱保护，得到10-50％总产率的理想产物。氨基酸的起始衍生物是按照下面方案3所示和所描述的来合成的。
方案3.Eremomycin的N’-氨酰基(非-甘氨酰)衍生物的起始氨基酸衍生物的制备
a)Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羟基琥珀酰亚胺酯
Figure S2006800146971D00301
b)N-Fmoc-L-Phe、N-Fmoc-D-Phe和N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羟基琥珀酰亚胺酯：
R＝-H，-OBn
c)Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羟基琥珀酰亚胺酯
Figure S2006800146971D00303
其中R＝p-(Bu-Ph)-，p-(C8H17-O-Ph)-
Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备(方案3a)
通过方法C，由Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys获得Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羟基琥珀酰亚胺酯(见下文)。
N-Fmoc-L-Phe和N-Fmoc-D-Phe的N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备(方案3b)
利用方法B，由L-Phe制备N-Fmoc-L-Phe，利用方法C，由N-Fmoc-L-Phe获得N-Fmoc-L-Phe的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备(方案3b)
通过方法B，从Bn-O-L-Tyr开始，获得N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)。通过方法C制备N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备(方案3c)
通过方法A，由Nδ-Boc-L-Orn和R-CHO获得Nα-R-Nδ-Boc-L-Orn[R＝p-(C8H17-O-Ph)-CH2-或p-(BuPh)-CH2-]。然后，在室温下，用TFA处理Nα-R-Nδ-Boc-L-Orn 30分钟，得到Nα-R-L-Orn。加入MeOH，并将溶液在真空中蒸发至干。重复这种操作3次。如方法B所述，从Nα-R-L-Orn开始，获得Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn，但将2.2 eq.FmocCl的THF溶液逐逐滴加入到1 eq.Nα-R-L-Orn和5 eq.K2CO3的THF-H2O(1∶1)混合物的冷却(0-5℃)溶液中。用方法C，制备Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羟基琥珀酰亚胺酯。
方法A.还原烷基化
在室温下，向Nδ-Boc-L-Orn(2mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的搅拌溶液中分批加入1mmol合适醛的THF溶液和1.5mmol NaCNBH3。将反应混合物搅拌4小时，然后加入水。将得到的混合物真空蒸发，除去THF，并用石油醚提取。将含水馏份用硅胶真空蒸发至干，并施加到用CHCl3预平衡的硅胶色谱柱上。用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)体系洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。将合适的馏份合并，并在真空中蒸发至干。产率是30-50％。
方法B.N-Fmoc衍生物的制备
在室温下，向氨基酸(1mmol)在THF∶H2O混合物(1∶1)中的搅拌溶液中分批加入4mmol三乙胺和1.5mmol FmocOSu的THF溶液。将反应混合物搅拌4小时，然后加入水。将得到的混合物真空蒸发，除去THF，并用石油醚提取。将含水馏份用硅胶真空蒸发至干，并施加到用CHCl3预平衡的硅胶色谱柱上。按照方案2b，用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(5∶1∶0.05)体系洗脱柱，或按照方案2c，用CHCl3∶MeOH∶25％NH4OH(7∶1∶0.05)体系洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。将合适的馏份合并，并在真空中蒸发至干。产率是50-80％.
方法C.N-羟基琥珀酰亚胺酯的制备
在0-5℃，向起始N-Fmoc衍生物(1mmol)的CH2Cl2搅拌溶液中加入1.3mmol HOSu，并逐滴加入1.2mmol DCC的THF溶液中。将反应混合物搅拌4小时，然后滤出二环己脲沉淀。在真空中，将有机层浓缩至少量体积，再次滤出沉淀的二环己脲固体。将有机层在真空中蒸发至干。
N’-取代的glycipeptide衍生物的制备
向0.5nmol抗生素(碱)在15毫升DMSO∶H2O(4∶1)混合物中的搅拌溶液中加入0.5mmol三乙胺和按照方案2制备的0.75mmol起始氨基酸衍生物。在室温下，搅拌反应混合物5小时，然后加入1.5毫升Et2NH。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后将其加入到100毫升丙酮中。滤出固体沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥。然后将其溶于H2O∶THF(1∶1)混合物中，在真空中与少量的硅烷化的的硅胶一起蒸发，并施加到用H2O预平衡的硅烷化硅胶色谱柱(3×120厘米)上。首先用H2O(400毫升)洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。然后用0.02M CH3COOH(500毫升)洗脱柱，速度10mL/h，同时收集5毫升馏份。收集含有抗生素的馏份。然后以相同速度，用10％MeOH/0.02M CH3COOH(500毫升)洗脱柱，并收集含有反应产物的馏份。然后以相同速度，用20％MeOH/0.02M CH3COOH(500毫升)、然后30％MeOH/0.02M CH3COOH洗脱柱，并收集含有反应产物的合适馏份。将所有理想产物的合适馏份合并，在真空中浓缩至少量体积(～3毫升)。然后加入50毫升丙酮，沉淀出产物Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羟基琥珀酰亚胺酯和N-Fmoc-L-Phe、N-Fmoc-D-Phe和N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羟基琥珀酰亚胺酯。对于Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羟基琥珀酰亚胺酯，加入8毫升丙酮，并将该混合物加入到100毫升Et2O中，以将产物沉淀。滤出固体沉淀，用丙酮或Et2O洗涤，然后真空干燥。Nα，Nε-二-Fmoc-L-Lys的N-羟基琥珀酰亚胺酯和N-Fmoc-L-Phe、N-Fmoc-D-Phe与N-Fmoc-(Bn-O-L-Tyr)的N-羟基琥珀酰亚胺酯的产率是30-50％，Nα-R-Nα，Nδ-二-Fmoc-L-Orn的N-羟基琥珀酰亚胺酯的产率大约是10％。
实施例4：糖肽抗生素或其衍生物的(金刚烷基氨基)酰胺的制备
在室温下，向抗生素或其衍生物(例如，按照实施例3制备)(0.1mmol)的DMSO(4毫升)搅拌溶液中分三批加入2-氨基-金刚烷或1-氨基-金刚烷(0.5mmol)、Et3N(1mmol)和HBPyU[O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-二(1，4-亚丁基)脲阳离子六氟磷酸盐]或PyBOP[苯并三唑-1-基氧基)-三-(吡咯烷子基)_-六氟磷酸盐](0.2mmol)，同时搅拌1小时以上。4小时之后，加入丙酮(100毫升)，得到固体，将其用丙酮洗涤，真空干燥，得到相应的酰胺，产率大约90％。
实施例5：其它的酰胺衍生作用和评价
伊瑞霉素的酰胺的合成，是按照描述在下列中的方法、在PyBOP作为缩合剂的存在下、通过未加保护的伊瑞霉素与合适胺的缩合进行的：Miroshnikova O.V.，Printsevskaya S.S.，Olsufyeva E.N.，Pavlov A.Y.，Nilius A.，Hensey-Rudloff D.，Preobrazhenskaya M.N.J.Antibiot.，2000.V.53.P.286-293，本文为了所有目的将其引入作为参考。酰胺的产率取决于胺的性质，并且是40-80％(例如，化合物79的产率是40％，而化合物90的产率是80％)。大部分起始胺商业上不可得到，可以如方案4所示进行制备。
按照描述在下列中的方法，在pH值9-9.5的条件下，通过伊瑞霉素与胺和37％甲醛水溶液的相互作用，获得伊瑞霉素的氨基甲基化衍生物：Pavlov A.Y.，Lazhko E.I.，Preobrazhenskaya M.N.J.Antibiot.1996，V.50，P.509-513，本文为了所有目的将其引入作为参考。与伊瑞霉素酰胺对比，在氨基甲基化衍生物的合成中，用仲胺比用伯胺的产率更好(例如，化合物72：40％，化合物73：60％)。
氨基甲基化衍生物的酰胺是通过氨基甲基化衍生物的酰胺化来制备的。通过使用过量胺(～5倍)进行酰胺化，可以获得最好的结果。氨基甲基化衍生物的酰胺的总产率(从伊瑞霉素开始)是20-50％。
N-烯丙基-伊瑞霉素的酰胺和N，N-二甲基-伊瑞霉素的季盐是在DMSO中、在NaHCO3的存在下、通过合适的酰胺与烯丙基溴或碘甲烷的反应获得的。在烯丙基溴的情况下，产物的产率大约是60％，而在碘甲烷的情况下，得到90％产率的N，N-二甲基-伊瑞霉素的目标酰胺。由此，这些衍生物的总产率是45-70％。N，N-二甲基-伊瑞霉素的癸基二甲基氨基丙酰胺(化合物70)的制备产率是65％。
伊瑞霉素的衍生物的纯化，是利用柱色谱、在CM-32-纤维素或硅烷化硅胶上进行的，如下所述：Pavlov A.Y.，Berdnikova T.F.，OlsufyevaE.N.，Miroshnikova O.V.，Fillipposianz S.T.，Preobrazhenskaya M.N.，Sottani C.，Colombo L.，Goldstein B.P.J.Antibiot.，1996，V.49，P.194-198；和Miroshnikova O.V.，Printsevskaya S.S.，Olsufyeva E.N.，Pavlov A.Y.，Nilius A.，Hensey-Rudloff D.，Preobrazhenskaya M.N.J.Antibiot.，2000.V.53.P.286-293，本文为了所有目的将其引入作为参考。利用TLC，在体系EtOAc-n-PrOH-25％NH4OH 1∶1∶1或3∶2∶2和n-BuOH-AcOH-H2O5∶1∶1中，检测反应的进展、柱洗脱液的组分和最终化合物的纯度。另外，通过HPLC控制活性最大衍生物的纯度。按照上面指明的参考文献中描述的方法，通过1H NMR并通过化学降解方法(酸水解产生未改性的eremosamine和改变的糖苷配基以及显示未取代N-末端氨基酸存在的Edman’s降解)，确定伊瑞霉素衍生物的结构。
方案4.起始胺的合成
a)如下获得化合物46和72的胺：
Figure S2006800146971D00351
利用相似的方法，由N-甲基哌嗪获得化合物74和79的胺，产率90％。
b)如下获得化合物89、90、95和96的胺：
Figure S2006800146971D00352
利用硅胶柱色谱进行纯化
利用相似的方法，由哌嗪制备化合物84和87的胺，产率大概30％。
                                   95％(从二胺己烷
其中RX＝MeI或烯丙基溴
                                   开始，产率15％)
由二氨基己烷获得化合物96的胺，总产率10％。
c)如下制备化合物88和91的胺：
Figure S2006800146971D00354
Figure S2006800146971D00355
实施例6.抗菌评价
在由NCCLS所推荐的Meuller-Hinton液体培养基中，通过液体培养基微稀释法试验体外抗菌活性。试验的所有菌株是临床分离物，其对于天然糖肽或敏感或具有耐受性。结果以μg/ml MIC(最小抑菌浓度)的形式报道在表中。大部分合成的化合物对敏感菌具有可与万古霉素匹敌的活性，除了化合物70以外。其是在对万古霉素敏感的革兰氏阳性细菌的临床分离物的试验中所有化合物中最具有活性的伊瑞霉素衍生物。伊瑞霉素的所有衍生物针对GISA和GRE比天然糖肽(Ere，Vanco，Teico)更具有活性。化合物72、87、90和95针对GISA具有最大的活性。化合物70、72、75、76、90和95针对GRE菌株(4-16mcg/ml之间)也显示了相当良好的活性，然而其中一些比LY 333328低。
所获得的MIC值的分析表明，引入含有季铵片段-N+R1R2C10H21的部分，可以提供针对GISA和GRE具有高活性的衍生物的高效合成方法。化合物89的MIC值与化合物90或95的MIC值对比之后，可以明显地看到，季铵化对于抗菌活性的积极影响。基团-NHC10H21(89)转化为-N+Me2C10H21(90)或-N+烯丙基2C10H21(95)，可以引起针对敏感和耐受性细菌的活性提高至2-8倍。同样感兴趣的是，含有两个C10H21部分的化合物92和96针对耐受性和敏感性菌保持了良好的活性，而以前断定，引入两个疏水性的非季铵化取代基可以引起抗菌活性的显著降低(超过一个数量级(more than by one order))。含有季铵片段-N+R1R2C10H21的化合物的SAR研究表明，在该部分和伊瑞霉素骨架(化合物46和90)之间的间隔基的长度没有显著影响到抗菌活性。间隔基(化合物88，90和91)的性质(疏水性)似乎更重要。
表
下列表确定了按照本发明化合物的具体物种和关于其相关抗菌活性的信息。针对下面标明的各种菌株试验糖肽，菌株包括表皮葡萄球菌(Staphylococus epidermidis)，溶血葡萄球菌(Staphylococushaemolyticus)，糖肽-中间体金黄色葡萄球菌(Staphylococus aureus)(GISA)，glocopeptide-敏感的粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(GSE)，和glocopeptide-耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(GRE)。结果以最低抑菌浓度(MIC)的形式示于表中，单位μg/ml：
表1.下式的N’-烷基甘氨酰-和N’-酰基甘氨酰取代的伊瑞霉素衍生物：
Figure S2006800146971D00371
其中RA如各自化合物所标明：
    化合物#     RA
    44     p-Cl-PhBn HNCH2CO
    194     (C10H21)2HNCH2CO
    57     p-BuBnHNCH2CO
    187     Bu2NBnHNCH2CO
    293     p-F-BnHNCH2CO
    294     p-CF3-BnHNCH2CO
    192     芪基HNCH2CO
    287     (菲-9-基)CH2HNCH2CO
    292     (芴-2-基)CH2HNCH2CO
    296     (喹啉-2-基)HNCH2CO
    193     p-BuOBnHNCH2CO
    214     p-C8H17OBnHNCH2CO
    223     p-BnOBnHNCH2CO
    224     5-BnO-(吲哚-3-基)CH2HNCH2CO
    225     1-Bn(吲哚-3-基)CH2HNCH2CO
    186     C9H19COHNCH2CO
    221     FmocHNCH2CO
    222     AdocHNCH2CO
表1a.N’-烷基甘氨酰-和N’-酰基甘氨酰取代的伊瑞霉素衍生物的抗菌活性
化合物/菌株 533表皮葡萄球菌(Staphylococusepidermidis)   602溶血葡萄球菌(Staphylococushaemolyticus)     3797金黄色葡萄球菌(GISA)(Staphylococusaureus)    3798金黄色葡萄球菌(GISA)(Staphylococusaureus) 568屎肠球菌(GSE)(Ehterococcusfaecalis) 559粪肠球菌(GSE)(Enterococcussfaecalis) 569屎肠球菌(GRE)(Enterococcusfaecdlis) 560粪肠球菌(GRE)(Ehterococcusfaecalis)
44 0.5   2     4     4 1 1 8 8
194 2   2     8     8 2 4 8 16
57 0.5   2     4     4 0.5 0.5 4 4
187 1   1     8     8 1 2 32 32
293 4   4     8     8 4 4 16 16
294 1   1     4     4 0.5 0.5 ＞64 ＞64
192 0.5   0.5     8     8 0.5 1 4 8
287 2   2     16     16 2 2 ＞64 ＞64
292 4   4     8     8 2 2 32 32
296 4   4     ＞32     ＞32 2 2 ＞64 ＞64
193 0.5   1     4     4 1 2 64 64
214 1   1     4     4 0.5 1 8 8
223 2   4     8     8 2 2 16 64
224 2   2     8     8 1 2 16 ＞64
225 1    2     4     4 4 2 16 64
186 2   2     16     16 1 2 ＞64 ＞64
221 n.t   n.t     n.t     n.t 0.5 0.5 64 ＞64
222 n.t   n.t     n.t     n.t 1 2 ＞64 ＞64
表2.下式的N’-烷基甘氨酰取代的万古霉素衍生物：
其中RB如各自化合物所标明：
    化合物#     RB
    210     p-Cl-PhBnHNCH2CO
    291     p-F-BnHNCH2CO
    290     p-CF3-BnHNCH2CO
    182     p-BuBnHNCH2CO
    218     p-BuOBnHNCH2CO
    220     p-C8H17OBnHNCH2CO
    298     (喹啉-2-基)HNCH2CO
表2a.N’-烷基甘氨酰取代的万古霉素衍生物的抗菌活性
化合物/菌株     533表皮葡萄球菌     602溶血葡萄球菌 3797金黄色葡萄球菌(GISA) 3798合黄色葡萄球菌(GISA) 568屎肠球菌(GSE) 559粪肠球菌(GSE) 569屎肠球菌(GRE) 560粪肠球菌(GRE)
210     0.13     0.25 1 1 0.25 0.5 16 16
291     4     4 4 4 1 1 8 8
290     4     4 4 4 4 2 ＞64 ＞64
182     0.25     0.5 2 2 0.5 1 32 32
218     0.13     0.13 0.5 1 0.5 1 ＞64 ＞64
220     0.5     1 2 2 0.25 0.25 2 4
298     8     8 8 8 4 2 ＞64 64
表3.具有下式的被非-甘氨酸氨基酸N’-取代的Eremomycin衍生物：
Figure S2006800146971D00401
其中RC如各自化合物所标明：
化合物# 抗生素     Rc
229 伊瑞霉素     D-Phe
230 伊瑞霉素     L-Phe
228 伊瑞霉素     Bn-O-L-Tyr
203 伊瑞霉素     Lys
242(#57的类似物) 伊瑞霉素     Nα-p-BuBn-L-Orn
241(#220的类似物) 万古霉素     Nα-p-C8H17-O-Bn-L-Orn
表3a.被非-甘氨酸氨基酸N’-取代的Eremomycin衍生物的抗菌活性：
化合物/菌株 533表皮葡萄球菌 602溶血葡萄球菌 3797金黄色葡萄球菌(GISA) 3798金黄色葡萄球菌(GISA) 568屎肠球菌(GSE) 559粪肠球菌(GSE) 569屎肠球菌(GRE) 560粪肠球菌(GRE)
229 1 1 ＞32 ＞32 0.25 0.5 ＞64 ＞64
230 4 4 ＞32 ＞32 2 2 ＞64 ＞64
228 4 4 16 16 2 2 ＞64 ＞64
203 0.13 0.13 4 8 0.25 0.25 16 ＞64
242 0.25 1 4 4 0.5 1 8 8
241 0.5 1 2 2 1 1 16 16
表4.下式的双重修饰的伊瑞霉素衍生物：
其中RD和RE如各自化合物所标明：
    化合物#     RD RE
    77     p-BuBnHNCH2CO CH3NH
    263     p-BuBnHNCH2CO (Adam-2)NH
    264     p-BuBnHNCH2CO (Adam-1)CH(CH3)N
    265     p-C8H17- (Adam-2)NH
    266     p-C8H17- (Adam-1)CH(CH3)N
    275     p-Cl-PhBnHNCH2CO p-F-BnNH
    213     H (Adam-2)NH
    262     H (Adam-1)CH(CH3)N
表4a.双重修饰的伊瑞霉素衍生物的抗菌活性：
化合物/菌株 533表皮葡萄球菌 602溶血葡萄球菌 3797金黄色葡萄球菌(GISA) 3798金黄色葡萄球菌(GISA) 568屎肠球菌(GSE) 559粪肠球菌(GSE) 569屎肠球菌(GRE) 560粪肠球菌(GRE)
77 1 2 2 2 2 2 8 8
263 8 8 16 16 8 8 8 8
264 4 8 8 16 4 4 8 8
265 32 32 ＞32 ＞32 n.t n.t n.t n.t
266 16 32 ＞32 ＞32 n.t n.t n.t n.t
213 0.25 0.25 1 2 0.5 0.5 4 8
262 0.5 1 4 2 0.5 1 16 16
表5.下式的双重修饰的万古霉素衍生物：
其中RF和RG如各自化合物所标明：
    化合物#   RF     RG
    276   p-BuBnHNCH2CO     p-F-BnNH
    277   p-C8H17-     p-F-BnNH
    288   H     p-F-BnNH
表5a.双重修饰的万古霉素衍生物的抗菌活性：
化合物/菌株 533表皮葡萄球菌 602溶血葡萄球菌 3797金黄色葡萄球菌(GISA) 3798金黄色葡萄球菌(GISA) 568屎肠球菌(GSE) 559粪肠球菌(GSE) 569屎肠球菌(GRE) 560粪肠球菌(GRE)
276 0.5 2 2 2 2 4 16 16
277 4 8 8 4 4 4 8 8
288 2 1 4 4 0.13 0.13 ＞64 ＞64
结论
尽管为了清楚理解起见，已经相当详细地描述了上述发明，但很显然，可以在附加权利要求范围内实践某些变化和修饰。应当指出，有许多实施本发明方法和组合物的可选择的方法。相应地，应该认为所提供的实施方案是说明性的而非限制性的，本发明不限于本文所给予的内容，而是可以在附加权利要求的范围和等效内容之内进行修改。

Claims (16)

1.具有选自下式的化合物：
Figure S2006800146971C00011
Figure S2006800146971C00021
其中，
R1是C(＝O)CR7R7aNR8R8a，其中，
R7和R7a独立地是氢，天然存在的或非天然存在的氨基酸的侧链，烷基，或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羧基、羧基酯、-C(＝O)NR8R8a、-NR8R8a、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、巯基、或硫代烷氧基，  或R7和R7a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有杂原子，杂原子选自任选取代的O、N和S；
R8和R8a独立地选自氢和未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R8和R8a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子；
R1A选自H、CHR5R5a、和C(＝O)R6，其中，R5和R5a独立地选自氢和未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R5和R5a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子，和
R6选自未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、和含有选自任选取代的O、N和S的杂原子的杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环；
R2选自，
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷基氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷基氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR9R9a，其中R9和R9a独立地选自氢、低级烷基或取代的低级烷基，或
R9和R9a与它们相连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其可以任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧代，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，和
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
R2A选自
(1)1-金刚烷氨基，
(2)2-金刚烷氨基，
(3)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(4)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(5)3-低级烷基氨基-1-金刚烷氨基，
(6)1-低级烷基氨基-3-金刚烷氨基；和
R3选自氢和氨基低级烷基，其中氨基低级烷基氨基进一步被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基和取代的芳氧基所取代；或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或前体药物。
2.权利要求1的化合物，其中R5是氢，R5a选自未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基和杂芳基，所述芳基、烷基芳基、芳烷基或杂芳基任选含有一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠合环，或R5和R5a与它们相连接的原子一起形成环烷基环，该环烷基环任选含有选自任选取代的O、N和S的杂原子。
3.化合物N’-p-BuBnHNCH2CO伊瑞霉素.
4.化合物N’-芪基HNCH2CO伊瑞霉素。
5.化合物N’-p-C8H17OBnHNCH2CO万古霉素。
6.化合物N’-p-C8H17OBnHNCH(CH3)CO万古霉素。
7.化合物2-金刚烷氨基伊瑞霉素。
8.权利要求1的化合物，其中R6是包括-CH2CHNH-部分的β-氨基酸类似物。
9.权利要求8的化合物，其中R6选自：CH2C(R7)(R7a)(NR8R8a)，其中R7、R7a、R8和R8a如前所定义，或-CR7R7a与NR8R8a一起形成吡咯烷环。
10.权利要求1的化合物，其中C(＝O)CR7R7aNR8R8a选自氨基酸部分。
11.权利要求10的化合物，其中R7、R8和R8a各自为H，R7a选自：H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4NH2、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2COOH，(CH2)2COOH、CH2C(＝O)NH2、(CH2)2C(＝O)NH2、CH2SH、(CH2)2SCH3，(CH2)3NHC(＝NH)NH2、CH2C6H5、CH2C6H4OH、CH2(4-咪唑基)和CH2(3-吲哚基)，或-CR7R7a与NR8R8a一起形成吡咯烷环。
12.权利要求1的化合物，其中R7是H，R7a选自
(1)氢，
(2)C1-C12-烷基，和
(3)被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-CO2R5，其中R5是氢、低级烷基或取代的低级烷基，
(f)-C(＝O)N R9R9a，
(g)氨基，和
(h)-NR9R9a，或
R9和R9a与它们相连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，该杂环烷基环可以任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧代，
(vi)C1-C3-烷基，
(vii)卤代-C1-C3-烷基，和
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，和
(n)C1-C3-硫代烷氧基。
13.权利要求1的化合物，其中R8和R8a独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-C12-烷基，
(3)被一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，和
(f)C1-C3-烷基氨基，
(4)芳基取代的C1-C12-烷基，
(5)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
(6)杂芳基取代的C1-C12-烷基，和
(7)取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基；或
R8和R8a与它们相连接的原子一起形成C3-C7-杂环烷基环，当该环是5-至7-元环时，其任选含有选自下列的杂官能团：-O-，-NH，-N(C1-C6-烷基-)-，-N(芳基)-，-N(芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(杂芳基)-，-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-，-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-or S(＝O)n-其中n是1或2。
14.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学可接受的载体。
15.治疗需要这种治疗的哺乳动物的方法，包括给予哺乳动物抗菌有效量的权利要求1的化合物以及药学可接受的载体。
16.制备权利要求1化合物的方法，包括：
利用选自下列的技术，修饰糖肽骨架，糖肽骨架选自伊瑞霉素、A82846B、万古霉素、替考拉宁和A-40，926骨架：
Figure S2006800146971C00071
所述技术选自：
(a)用具有下列结构的酰基将化合物的氨基取代的糖部
分上的氨基取代基酰化，
-C(＝O)CR7R7aNR8R8a，
(b)用如R2所定义的取代酰胺将化合物的大环上的酸部分转化，和
(c)(a)和(b)的组合
(d)(b)与用具有下列结构的酰基将化合物的氨基取代糖部分上的氨基取代基进行酰化的组合，
-C(＝O)R6，
(e)(b)与用具有下列结构的烷基将化合物的氨基取代糖部分上的氨基取代基进行烷基化的组合，
CHR5R5a，
形成具有选自下式的化合物：
其中R1、R1A、R2、R2A、R3、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8和R8a如本文中所定义。
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