CN109422800A - 抗革兰氏阳性菌季铵盐糖肽类化合物及其药用用途 - Google Patents

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CN109422800A CN201710726115.2A CN201710726115A CN109422800A CN 109422800 A CN109422800 A CN 109422800A CN 201710726115 A CN201710726115 A CN 201710726115A CN 109422800 A CN109422800 A CN 109422800A
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Abstract

本发明属于药物化学和医药技术领域，涉及一类新型抗革兰氏阳性菌季铵盐糖肽类化合物及其药用用途。本发明提供了如式(1)所示的季铵盐类万古霉素衍生物，本发明中主要利用离子液体中的阳离子片段与多糖及蛋白分子中的氨基酸残基形成氢键，破坏细菌细胞壁的结构的特性，以万古霉素为起始原料，用季铵盐阳离子小分子对万古霉素糖氨基部位进行修饰，设计合成了新型季铵盐抗革兰氏阳性菌万古霉素衍生物，经试验表明，制得的季铵盐化合物有比万古霉素更好的抗菌活性。本发明的新型糖肽类万古霉素衍生物可进一步制成包含安全有效量新型糖肽类万古霉素衍生物类及药用载体的各种制剂。

Description

抗革兰氏阳性菌季铵盐糖肽类化合物及其药用用途
技术领域
本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及一类新型抗革兰氏阳性菌季铵盐糖肽类化合物及其药用用途。
背景技术
目前，糖肽类药物万古霉素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的严重感染的首选药物。研究显示，糖肽类抗生素在结构上共同点是具高度修饰的七肽骨架，作用靶点在细菌胞壁成分D-丙氨酰-D-丙氨酸上；依据所含氨基酸的不同可分为四个族：vancomycin族，ristocetin族，avoparcin族，synmonicin族。目前vancomycin族药物有万古霉素(Vancomycin)、去甲万古霉素(Demethylvancomycin)、替考拉宁(Teicoplanin)、特拉万素(Telavancin)、奥利万星二磷酸(OrbactivTM)和达巴万星(Dalbavancin)。糖肽类药物万古霉素是临床治疗革兰阳性菌引起的严重感染疾病的首选药物，被誉为临床治疗感染的最后一道防线。报道公开了由于人类对抗生素的过度依赖和使用，导致了大量的细菌耐药，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)及多重耐药假单胞菌和肺炎克雷伯菌等，细菌耐药性已经成为21世纪全球抗生素研究的焦点。
有关研究表明，细菌耐药性的产生是自然选择的结果，而抗生素的不合理使用则使这一过程大大加快。糖肽类抗生素耐药性的产生是由于基因的重新编码导致细菌细胞壁的肽聚糖末端残基从D-Ala-D-Ala变为D-Ala-D-Lac，即C-末端部位的D-丙氨酸被D-乳酸取代，这种改变(NH→O)使药物与靶点失去一分子氢键作用力，从而大大降低了药物与靶点的亲和力。
近年来离子液体的特殊性质受到了研究者的关注，离子液体在药物研究中的作用也愈发突出。目前离子液体在药物研发中的应用主要有如下几个方面：(1)在药物或药物中间体合成及结晶分离纯化中作为催化剂或溶剂；(2)作为天然产物提取的萃取剂；(3)利用离子液体电极进行微量药物监测；(4)直接将离子液体或离子片段引入到药物分子中作为药物的组成部分进行研究等。
本发明基于季铵盐阳离子类化合物其本身的特点，阳离子片段可以与多糖及蛋白分子中的氨基酸残基形成氢键，以及本身正电性可以与细胞中具有明显负电性的部位形成库仑作用力；很多该类化合物具有广谱的抗菌活性，如十二烷基二甲基苄基溴化铵等广谱消毒剂；此外也有文献报道将长链季铵盐引入到万古霉素C端羧基可以提高抗菌活性(J.Med.Chem.2014,57,2325-2329)等，本发明利用离子液体中的阳离子片段与多糖及蛋白分子中的氨基酸残基形成氢键，破坏细菌细胞壁的结构的特性，以万古霉素为起始原料，用季铵盐阳离子小分子对万古霉素糖氨基部位进行修饰，设计合成了新型季铵盐抗革兰氏阳性菌万古霉素衍生物，是未经报道的化合物。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的研究基础，提供一类新型抗革兰氏阳性菌季铵盐糖肽类化合物及其药用用途。
本发明提供了如下式(1)所示的糖肽类药物万古霉素衍类生物：
式(1)中,R1为氢原子或甲基；R2 +为取代或非取代吡啶季铵盐阳离子、取代或非取代N,N-二甲基苄胺季铵盐阳离子、三烷基取代胺季铵盐阳离子、1-取代-1,2,4-三唑季铵盐阳离子、N-取代吗啉季铵盐阳离子、N-取代吡咯烷季铵盐阳离子、N-取代硫代吗啉季铵盐阳离子等；n为1-6的整数。
优选的R2 +为
其中R3为氢原子，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基；R4为氢原子，卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基等；R5、R6、R7为C1～C3饱和脂肪烃基；R8为C1～C5饱和脂肪烃基；R9为C1～C5饱和脂肪烃基；R10为C1～C5饱和脂肪烃基；R11为C1～C5饱和脂肪烃基。
进一步优选的，R2 +为
本发明利用离子液体中的阳离子片段与多糖及蛋白分子中的氨基酸残基形成氢键，破坏细菌细胞壁的结构的特性，以万古霉素为起始原料，用季铵盐阳离子小分子对万古霉素糖氨基部位进行修饰，制备合成了新型季铵盐抗革兰氏阳性菌万古霉素衍生物。
本发明进一步提供糖肽类化合物在制备抗菌药物上的应用。
本发明经药理研究显示，式(1)所示的万古霉素季铵盐类衍生物具有针对临床分离来源的耐药革兰氏阳性菌MRSA和VRE的体外抗菌活性，体内活性测试实验也表明化合物具有抗菌作用。
本发明经试验表明，所述的季铵盐化合物有比万古霉素更好的抗菌活性。
因此，本发明的新型糖肽类万古霉素衍生物可进一步制成包含安全有效量新型糖肽类万古霉素衍生物类及药用载体的各种制剂。
本发明所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
本发明所述的药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有普遍接受的含义除非另外声明，所有室温均指温度20℃-30℃。
DMF N,N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜
NHS N-羟基琥珀酰亚胺 DIC N N'-二异丙基碳二亚胺
HPLC 高效液相色谱 MPLC 中压分离色谱
MIC 最低抑菌浓度
本发明提供一种上述万古霉素季铵盐类衍生物合成方法，包括：R2含氮基团和溴戊酸(溴庚酸，溴壬酸和溴癸酸)取代生成季铵盐酸，然后和NHS缩合生成活性中间体，最后在碱性
条件下活性中间体被万古霉素糖氨基取代生成上述目标化合物。如图反应式(1)。
目标化合物编号表
实施例1：季铵盐修饰万古霉素衍生物1a的合成
将180mg(1.00mmol)5-溴戊酸溶解于5ml吡啶中，回流反应7h。TLC DCM:MEOH＝1:1监测原料消失，停止加热。反应液旋蒸至小体积，冷却，有固体析出，过滤，固体用DCM多次洗涤，得白色粉末状固体173mg，产率96.1％。称取得到的固体化合物100mg(0.56mmol)，NHS96.7mg(0.84mmol)溶于DMF中，加入DIC 141.3mg(1.12mmol)，室温反应4h。TLC监测原料反应完全，向反应液中加入3-5倍体积的乙醚，弃去溶液得到油状物，柱层析纯化得114.9mg侧链化合物，产率74％。取一干燥的10mL茄形瓶，加入万古霉素100mg(0.0673mmol)，用DMF4mL溶解后，加入DIPEA 43.5mg(0.336mmol)，侧链化合物30.6mg(0.1346mmol)，室温搅拌3.5d。HPLC监测检测原料反应完全，监测条件：10％-25％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱20min，25％-50％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱10min。向反应液中加入适量无水乙醚，有白色不溶物析出，离心分离，弃去上清液，固体用EA洗涤，得白色粉末状固体1a。经凝胶分离纯化，流动相70％MeOH+30％H2O，纯化后冻干得24.9mg目标化合物1a，收率23％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.64(s,1H),8.55(m,2H),,8.33(m,2H),8.24(s,1H),8.10(m,4H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.41(m,2H),7.30(m,2H),7.21(s,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.75(s,1H),6.68(s,1H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),6.47(s,1H),6.26(s,1H),5.97(s,1H),5.74(s,1H),5.50(s,1H),5.30(s,1H),5.21(s,1H),5.12(s,2H),4.78(s,1H),4.69(s,1H),4.63(m,2H),4.44(s,2H),4.31(s,1H),4.16(s,1H),3.22–3.55(m,6H),3.01(m,1H),2.83(s,2H),2.70(d,J＝6.7Hz,2H),2.35(s,1H),2.31(s,1H),2.28(s,2H),2.20–2.00(m,6H),1.97(m,3H),1.80(m,3H),1.40(m,3H),1.50-1.30(m,4H),1.02(m,2H),0.89(m,4H),0.78(m,4H).。
实施例2：季铵盐修饰万古霉素衍生物1b的合成，参照实施例1中1a的合成。
白色固体，收率17％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.05(s,1H),8.61(s,1H),8.55(m,2H),,8.33(m,2H),8.24(s,1H),8.10(m,4H),7.83(s,1H),7.54(s,1H),7.44(m,3H),7.29(m,2H),7.25(s,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.75(s,1H),6.68(s,1H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),6.41(s,1H),6.23(s,1H),5.97(s,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),5.19(m,2H),5.14(s,2H),4.88(s,1H),4.69(s,1H),4.61(m,2H),4.40(s,2H),4.24(s,1H),4.16(s,1H),3.22–3.55(m,6H),3.01(m,1H),2.83(s,2H),2.70(d,J＝6.7Hz,2H),2.58(m,4H),2.20–2.00(m,6H),1.97(m,4H),1.80(m,3H),1.40(m,3H),1.50-1.30(m,4H),1.02(m,2H),0.89(m,4H),0.78(m,9H).。
实施例3：季铵盐修饰万古霉素衍生物1c的合成，参照实施例1中1a的合成，
白色固体，收率16％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.61(s,1H),8.58(m,2H),8.33(m,2H),8.24(s,1H),8.15(m,4H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.31(m,2H),7.25(s,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.75(s,1H),6.68(s,1H),6.65(s,1H),6.54(m,2H),6.20(s,1H),5.97(s,1H),5.74(s,1H),5.49(s,1H),5.20(s,1H),5.14(s,2H),4.86(s,1H),4.66(s,1H),4.57(m,2H),4.41(s,2H),4.28(s,1H),4.13(s,1H),3.64(s,2H),3.22–3.55(m,6H),3.01(m,2H),2.88(s,1H),2.81(s,2H),2.71(d,J＝6.7Hz,2H),2.65(m,2H),2.58(m,2H),2.35(m,2H),2.48(s,4H),2.01–1.90(m,6H),1.87(m,2H),1.40(m,3H),1.50-1.30(m,4H),1.02(m,2H),0.89(m,4H),0.83(m,9H).。
实施例4：季铵盐修饰万古霉素衍生物1d的合成，参照实施例1中1a的合成，
白色固体，收率18％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),8.61(s,1H),8.58(m,2H),8.33(m,2H),8.24(s,1H),8.15(m,4H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.31(m,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.86(s,1H),6.67(m,2H),6.54(m,2H),6.20(s,1H),5.74(m,2H),5.49(s,1H),5.30(s,1H),5.20(s,1H),5.14(s,2H),4.86(s,1H),4.66(s,1H),4.57(m,2H),4.41(s,2H),4.28(m,2H),4.13(s,1H),3.64(s,2H),3.22–3.55(m,6H),3.01(m,2H),2.88(s,1H),2.81(s,2H),2.71(m,2H),2.65(m,2H),2.58(m,2H),2.35(m,2H),2.48(s,4H),2.01–1.90(m,6H),1.87(m,4H),1.40(m,3H),1.50-1.30(m,4H),1.02(m,2H),0.89(m,4H),0.83(m,9H).。
实施例5：季铵盐修饰万古霉素衍生物2a的合成，
称取180mg(1.00mmol)5-溴戊酸溶解于10mlTHF(四氢呋喃)中，向反应液中加入5.00mmol的N,N-二甲基苄胺，回流反应8h。TLC监测原料消失，停止加热。反应液旋蒸至小体积，冷却，有固体析出，过滤，固体用EA多次洗涤，得白色粉末状固体198.5mg，产率84％。称取得到的固体化合物100mg(0.42mmol)，NHS 72.5mg(0.63mmol)溶于DMF+DMSO中，加入DIC106.0mg(0.84mmol)，室温反应10h。TLC监测原料反应完全，向反应液中加入3-5倍体积的乙醚，弃去溶液得到油状物，油状物用DCM冲洗后，柱层析纯化得88.2mg侧链化合物，产率63％。取一干燥的10mL茄形瓶，加入万古霉素100mg(0.0673mmol)，用DMF4mL溶解后，加入DIEA 43.5mg(0.336mmol)，上述侧链化合物44.9mg(0.1346mmol)，室温搅拌4d。HPLC监测检测原料反应完全，监测条件：10％-25％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱20min，25％-50％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱10min。向反应液中加入适量无水乙醚，有白色不溶物析出，离心分离，弃去上清液，固体用EA洗涤，得白色粉末状固体2a。经MPLC分离纯化，流动相MeCN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，浓缩后冻干得21.3mg目标化合物2a，收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),δ9.10(s,1H),δ9.01(s,1H),8.69(s,1H),8.57(s,1H),8.24(s,1H),8.15(m,4H),7.86(s,1H),7.60-7.50(m,5H),7.44(s,1H),7.31(m,2H),7.16(m,2H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),6.78(s,1H),6.73(s,1H),6.69(s,1H),6.54(s,1H),6.41(s,1H),6.20(s,1H),6.00(s,2H),5.78(m,2H),5.33(m,1H),5.24(s,2H)5.20(s,1H),4.93(s,2H),4.66(s,2H),4.58(s,1H),4.51(s,1H),4.50(s,1H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),4.28(s,1H),4.13(s,1H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.65(m,2H),2.58(m,2H),2.35(m,2H),1.87(m,4H),1.73(m,4H),1.54(m,2H),1.43(m,2H),1.24(s,2H),1.20(m,2H),1.02(m,2H),0.91m,4H),0.85(m,9H).。
实施例6：季铵盐修饰万古霉素衍生物2b的合成，参照实施例5中2a的合成，
白色固体，收率14％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),δ9.10(s,1H),δ8.98(s,1H),8.66(s,1H),8.70(s,1H),8.53(s,1H),8.15(m,2H),8.06(m,2H),7.81(s,1H),7.60-7.40(m,6H),7.25(m,2H),7.13(m,2H),7.00(s,1H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),6.20(s,1H),6.00(s,2H),5.74(m,2H),5.33(m,1H),5.24(s,2H)5.06(s,1H),4.89(s,2H),4.66(s,2H),4.58(s,1H),4.51(s,1H),4.50(s,1H),4.47(s,2H),4.37(s,2H),4.28(s,1H),4.15(s,1H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.59(m,4H),2.03(m,4H),1.74(m,4H),1.53(m,2H),1.51(m,2H),1.43(m,2H),1.24(s,2H),1.20(m,4H),1.02(m,2H),0.91(m,4H),0.85(m,9H).。
实施例7：季铵盐修饰万古霉素衍生物2c的合成，参照实施例5中2a的合成，
白色固体，收率16％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.17(s,1H),δ9.09(s,1H),δ9.00(s,1H),8.85(s,1H),8.70(s,1H),8.57(s,1H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.32(m,2H),7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.94(s,1H),6.77(s,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(s,1H),6.40(s,1H),6.26(s,1H),6.00(s,2H),5.74(m,2H),5.33(m,1H),5.18(s,2H),5.11(s,1H),4.94(s,2H),4.68(s,2H),4.58(s,1H),4.51(s,1H),4.50(s,1H),4.47(s,2H),4.37(s,2H),4.28(s,1H),4.15(s,1H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.64(s,4H),2.18(s,1H),2.03(m,4H),1.74(m,4H),1.63(m,9H),1.54(m,2H),1.43(m,2H),1.30-1.10(m,8H),1.02(m,2H),0.91(m,4H),0.86(m,9H).。
实施例8：季铵盐修饰万古霉素衍生物2d的合成，参照实施例5中2a的合成，
白色固体，收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),δ9.09(s,1H),δ9.00(s,1H),8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.55(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.28(m,2H),7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(s,1H),6.40(s,1H),6.23(s,1H),6.00(s,2H),5.74(m,2H),5.30(m,1H),5.18(s,2H)5.09(s,1H),4.91(s,2H),4.68(s,2H),4.56(s,1H),4.50(s,1H),4.48(s,2H),4.37(s,2H),4.28(s,1H),4.15(s,1H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.61(s,4H),2.18(s,1H),2.03(m,4H),1.74(m,4H),1.63(m,9H),1.54(m,2H),1.51(m,2H),1.49(m,2H),1.43(m,2H),1.40-1.20(m,8H),1.10(m,2H),0.94(m,4H),0.87(m,9H).。
实施例9：季铵盐修饰万古霉素衍生物3a的合成，
称取180mg(1.00mmol)5-溴戊酸溶解于10ml DMF中，加入2.00mmol的1-甲基-1,2,4-三唑65℃反应10h。TLC监测原料消失，停止加热，冷却，向反应液中加入3-5倍体积的EA，有固体析出，过滤，固体用EA多次洗涤，得白色粉末状固体152.9mg，产率83％。称取得到的固体化合物100mg(0.54mmol)，NHS 93.2mg(0.81mmol)溶于DMF中，加入DIC 136.3mg(1.08mmol)，室温反应8.5h。TLC监测原料反应完全，向反应液中加入3-5倍体积的乙醚，弃去溶液得到油状物，油状物用DCM冲洗后，柱层析纯化得69.8mg侧链化合物，产率46％。取一干燥的10mL茄形瓶，加入万古霉素100mg(0.0673mmol)，用DMF 4mL溶解后，加入DIEA43.5mg(0.336mmol)，上述合成得到的侧链化合物37.8mg(0.1346mmol)，室温搅拌3.5d。HPLC监测检测原料反应完全，监测条件：10％-25％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱20min，25％-50％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱10min。向反应液中加入适量无水乙醚，有白色不溶物析出，离心分离，弃去上清液，固体用EA洗涤，得白色粉末状固体3a。经MPLC分离纯化，流动相MeCN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，收集第25、26管，浓缩后冻干得14.1mg目标化合物3a，收率13％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),9.45(s,1H),9.20(s,1H),δ9.10(s,1H),δ8.98(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),6.73(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(s,1H),6.37(s,1H),6.23(s,1H),5.97(s,1H),5.77(m,1H),5.64(s,1H),5.29(m,1H),5.14(s,2H),5.06(s,1H),4.89(s,1H),4.66(s,2H),4.58(s,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H),4.30(s,1H),4.20(m,3H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.60(m,2H),2.30(m,2H),1.74(m,4H),1.53(m,2H),1.54(m,2H),1.33-1.24(m,6H),1.09(m,2H),1.07(m,2H),0.97(m,2H),0.91(m,4H),0.85(m,9H).。
实施例10：季铵盐修饰万古霉素衍生物3b的合成，参照实施例9中3a的合成，
白色固体，收率14％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.46(s,1H),9.18(s,1H),δ9.10(s,1H),δ8.98(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.28(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.73(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.39(s,1H),6.21(s,1H),5.99(s,1H),5.76(m,1H),5.64(s,1H),5.29(m,1H),5.14(s,2H),5.06(s,1H),4.89(s,1H),4.66(s,2H),4.58(s,1H),4.50(s,1H),4.37(s,2H),4.33(s,1H),4.20(m,3H),4.04(s,3H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.60(s,4H),2.03(m,2H),1.74(m,4H),1.54(m,2H),1.33-1.24(m,6H),1.18(m,2H),1.07(m,2H),0.97(m,2H),0.91(m,4H),0.85(m,9H).。
实施例11：季铵盐修饰万古霉素衍生物3c的合成，参照实施例9中3a的合成，
白色固体，收率15％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.07(s,1H),9.45(s,1H),9.20(s,1H),δ9.17(s,1H),δ8.88(s,1H),8.70(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.73(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),6.23(s,1H),5.97(s,1H),5.77(m,1H),5.67(s,1H),5.30(m,1H),5.12(s,2H),5.09(s,1H),4.91(s,1H),4.80(s,2H),4.58(s,1H),4.51(s,1H),4.38(s,2H),4.30(s,1H),4.20(m,3H),4.04(s,3H),3.95(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.60(s,4H),2.03(m,2H),1.74(m,4H),1.63(m,2H),1.54(m,2H),1.30-1.20(m,8H),1.17(m,2H),1.07(m,2H),0.97(m,2H),0.91(m,4H),0.85(m,9H).。
实施例12：季铵盐修饰万古霉素衍生物3d的合成，参照实施例9中3a的合成，
白色固体，收率13.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.09(s,1H),9.46(s,1H),9.20(s,1H),δ9.17(s,1H),δ8.97(s,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.28(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.73(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(s,1H),6.37(s,1H),6.23(s,1H),5.97(s,1H),5.77(m,1H),5.65(s,1H),5.30(m,1H),5.14(s,2H),5.09(s,1H),4.91(s,1H),4.78(s,2H),4.58(s,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H),4.30(s,1H),4.20(m,3H),4.04(s,3H),3.93(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.60(s,4H),2.03(m,2H),1.74(m,4H),1.63(m,2H),1.54(m,2H),1.30-1.20(m,10H),1.15(m,2H),1.07(m,2H),0.97(m,2H),0.91(m,4H),0.85(m,9H).。
实施例13：季铵盐修饰万古霉素衍生物4a的合成，
称取180mg(1.00mmol)5-溴戊酸溶解于10mlTHF中，加入2.00mmol甲基吗啉回流反应5h。TLC监测原料消失，停止加热，将反应液旋蒸至小体积，有固体析出，过滤，固体用EA多次洗涤，得白色粉末状固体183.8mg，产率91％。称取得到的固体化合物100mg(0.50mmol)，NHS 86.3mg(0.75mmol)溶于DMF+DMSO中，加入DIC 126.2mg(1.00mmol)，室温反应8h。TLC监测原料反应完全，向反应液中加入3-5倍体积的乙醚，弃去溶液得到油状物，油状物用DCM冲洗后，柱层析纯化得101.8mg侧链化合物，产率68％。取一干燥的10mL茄形瓶，加入万古霉素100mg(0.0673mmol)，用DMF 4mL溶解后，加入DIEA 43.5mg(0.336mmol)，上述合成的侧链化合物40.3mg(0.1346mmol)，室温搅拌2d，HPLC监测检测原料反应完全，监测条件：10％-25％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱20min，25％-50％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱10min。向反应液中加入适量无水乙醚，有白色不溶物析出，离心分离，弃去上清液，固体用EA洗涤，得白色粉末状固体4a，经MPLC分离纯化，流动相MeCN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，浓缩后冻干得19.8mg目标化合物4a，收率18％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.16(s,1H),9.11(s,1H),8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.54(s,1H),7.81(s,1H),7.60-7.40(m,4H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.38(s,1H),6.22(s,1H),5.76(m,1H),5.64(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H)5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.83(m,1H),4.59(s,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H),4.30(s,1H),4.20(m,3H),4.04(s,3H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.60(s,4H),2.31(s.2H),2.15(m.2H),2.04(m,4H),1.70-1.60(m,6H),1.51(m,2H),1.49(m,2H),1.33-1.24(m,4H),1.12(m 2H),1.10(m,2H),1.00(m,2H),0.87(m,4H),0.82(m,9H).。
实施例14：季铵盐修饰万古霉素衍生物4b的合成，参照实施例13中4a的合成，
白色固体，收率17％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.18(s,1H),9.10(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),8.55(s,1H),7.81(s,1H),7.60-7.40(m,4H),7.28(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.76(s,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.38(s,1H),6.22(s,1H),5.77(m,1H),5.64(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H)5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.83(m,1H),4.58(s,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H),4.30(s,1H),4.20(m,3H),4.04(s,3H),3.91(s,2H),3.22–3.55(m,6H),2.59(s,4H),2.30(m.2H),2.15(m.2H),2.03(m,4H),1.71-1.60(m,6H),1.51(m,2H),1.49(m,2H),1.33-1.24(m,8H),1.12(m,2H),1.10(m,2H),1.00(m,2H),0.88(m,4H),0.82(m,9H).。
实施例15：季铵盐修饰万古霉素衍生物4c的合成，参照实施例13中4a的合成，
白色固体，收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.18(s,1H),9.15(s,1H),8.82(s,1H),8.68(s,1H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),8.20(m,2H),7.82(s,1H),7.60-7.40(m,4H),7.28(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),6.22(s,1H),5.92(s,1H),5.77(m,1H),5.67(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H)5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.83(m,1H),4.66(s,1H),4.37(s,2H),4.30(s,2H),4.15(m,2H),3.22–3.55(m,6H),2.59(s,4H),2.30(m.2H),2.15(m.1H),2.03(m,4H),1.71-1.60(m,6H),1.51(m,2H),1.49(m,2H),1.40-1.24(m,8H),1.08(m,2H),1.06(m,2H),1.00(m,2H),0.88(m,4H),0.82(m,9H).。
实施例16：季铵盐修饰万古霉素衍生物4d的合成，参照实施例13中4a的合成，
白色固体，收率17％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ：9.18(s,1H),9.10(s,1H),8.82(s,1H),8.72(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.20(m,2H),7.81(s,1H),7.60-7.40(m,4H),7.28(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.00(s,1H),6.76(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.39(s,1H),6.15(s,1H),5.77(m,1H),5.61(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H),4.90(s,2H),4.83(m,2H),4.55(s,1H),4.43(s,1H),4.20(s,2H),4.04(s,3H),3.22–3.55(m,6H),2.60(s,4H),2.30(m.2H),2.03(m,2H),1.71-1.60(m,8H),1.51(m,2H),1.49(m,2H),1.33-1.24(m,12H),1.12(m,2H),1.10(m,2H),1.00(m,2H),0.88(m,4H),0.82(m,9H).。
实施例17：季铵盐修饰万古霉素衍生物5a的合成，
称取180mg(1.00mmol)5-溴戊酸溶解于10ml乙腈中，加入2.00mmol三甲胺rt反应5h。TLC监测原料消失，将反应液旋蒸至小体积，有固体析出，过滤，固体用EA多次洗涤，得白色粉末状固体153.6mg，产率96％。称取得到的固体化合物100mg(0.62mmol)，NHS107.0mg(0.93mmol)溶于DMF中，加入DIC 156.5mg(1.00mmol)，室温反应8h。TLC监测原料反应完全，向反应液中加入3-5倍体积的乙醚，弃去溶液得到油状物，油状物用DCM冲洗后，柱层析纯化得137.2mg侧链化合物，产率86％。取一干燥的10mL茄形瓶，加入万古霉素100mg(0.0673mmol)，用DMF 4mL溶解后，加入DIEA 43.5mg(0.336mmol)，上述合成的侧链化合物34.6mg(0.1346mmol)，室温搅拌2d。HPLC监测检测原料反应完全，监测条件：10％-25％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱20min，25％-50％MeCN+0.1％TFA及相应比例的H2O+0.1％TFA梯度洗脱10min。向反应液中加入适量无水乙醚，有白色不溶物析出，离心分离，弃去上清液，固体用EA洗涤，得白色粉末状固体5a。经MPLC分离纯化，流动相MeCN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，浓缩后冻干得25.7mg目标化合物5a。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),9.15(s,2H),9.10(s,1H),8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.41(m,2H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.40(m,4H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.01(s,1H),6.76(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),6.21(s,1H),5.72(m,1H),5.56(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H)5.09(s,1H),4.90(s,1H),4.83(m,1H),4.59(s,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H),4.30(s,1H),4.21(m,3H),3.22–3.55(m,6H),3.01(s,9H),2.60(s,3H),2.31(m,2H),2.15(m.2H),2.04(m,4H),1.70-1.60(m,4H),1.51(m,2H),1.24(m,2H),1.12(m,2H),1.10(m,2H),1.00(m,2H),0.87(m,4H),0.82(m,9H).。
实施例18：季铵盐修饰万古霉素衍生物5b的合成，参照实施例17中5a的合成，
白色固体，收率19％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.44(s,1H),9.16(s,2H),9.09(s,1H),8.97(s,1H),8.66(s,1H),8.41(m,2H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.40(m,4H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.00(s,1H),6.75(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),6.21(s,1H),5.73(m,1H),5.56(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H)5.08(s,1H),4.90(s,1H),4.83(m,1H),4.59(s,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H),4.30(s,1H),4.20(m,3H),3.22–3.55(m,6H),3.01(s,9H),2.61(s,3H),2.31(m.2H),2.15(m.2H),2.04(m,4H),1.70-1.60(m,4H),1.51 1.60(m,4H),1.51 1.60(m,4H),1.51 1.60(m,4H),1.51 1.60(m,4H),1.51 1.60(m,4H),1.51 1.60(m,4H),1.51m,2H),H),1.33-1.24(m,4H),1.12(24(m,4H),1.12(24(m,4H),1.12(24(m,4H),1.12(24(m,4H),1.12(24(m,4H),1.12(m,2H),1.10(H),1.10(H),1.10(H),1.10(m,2H),1.00(H),1.00(H),1.00(m,2H),0.87(H),0.87(m,4H),0.82,4H),0.82(m,9H).H).。
实施例19：季铵盐修饰万古霉素衍生物5c的合成，参照实施例17中5a的合成，
白色固体，收率14％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.44(s,1H),9.17(s,2H),9.09(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),8.55(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.40(m,4H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.07(s,1H),6.74(s,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(s,1H),6.36(s,1H),6.23(s,1H),5.74(m,1H),5.56(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H),5.08(s,1H),4.91(s,1H),4.80(m,1H),4.65(s,1H),4.41(s,1H),4.40(s,1H),4.17(m,3H),3.22–3.55(m,6H),3.01(s,9H),2.61(s,3H),2.37(s.2H),2.15(m.2H),2.04(m,4H),1.70-1.50(m,6H),1.43-1.34(m,4H),1.09(m,2H),1.01(m,2H),1.00(m,2H),0.88(m,4H),0.83(m,9H).。
实施例20：季铵盐修饰万古霉素衍生物5d的合成，参照实施例17中5a的合成，
白色固体，收率18％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.44(s,1H),9.17(m,2H),δ9.09(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),8.55(s,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.40(m,4H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(s,1H),6.38(s,1H),6.23(s,1H),5.74(m,1H),5.56(s,1H),5.30(m,1H),5.15(s,2H),5.08(s,1H),4.91(s,1H),4.65(m,1H),4.41(m,3H),4.17(m,3H),3.22–3.55(m,6H),3.01(s,9H),2.61(m,8H),2.37(m.2H),2.15(m.2H),2.04(m,4H),1.70-1.50(m,9H),1.43-1.34(m,10H),1.09(m,2H),1.07(m,2H),1.00(m,2H),0.88(m,4H),0.83(m,9H).。
实施例21:季铵盐类万古霉素衍生物体外抗菌作用实验
最终化合物1a-5d针对临床来源的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌5株(MRSA，15001、15002、15003、15004、15005)和临床来源耐万古霉素肠球菌3株(VRE，15002、15003、15004)进行体外抗菌实验的测定。MIC的测定采用肉汤稀释法，样品用二甲基亚砜溶解为终浓度为512μg/ml的母液。5株MRSA各用5mL CAMHB试管培养基，温度37℃培养24h，3株VRE各用5mL哥伦比亚肉汤试管培养基，温度37℃下培养24h。在酶标仪上测定10种菌液的OD600值，在无菌条件下，将菌液用各自培养基稀释到OD600约等于0.1待用；
具体实验方法为：96孔板上1～10行，每个孔中加入稀释后菌液，再加入适量样品，定容总体积为100μl，测试中对每个浓度均做一个不加样品和一个加等量二甲基亚砜的阳性对照。在37℃下培养24h后，用酶标仪测定OD600并读取结果，结果判定：OD值>0.8为不抑制，OD值<或＝0.8为抑制；部分测试结果如表1所示。
表1

Claims (9)

1.如下式(1)所示的糖肽类药物万古霉素类衍生物：
其中,R1为氢原子或甲基；R2 +为取代或非取代吡啶季铵盐阳离子、取代或非取代N,N-二甲基苄胺季铵盐阳离子、三烷基取代胺季铵盐阳离子、1-取代-1,2,4-三唑季铵盐阳离子、N-取代吗啉季铵盐阳离子、N-取代吡咯烷季铵盐阳离子、N-取代硫代吗啉季铵盐阳离子；n为1-6的整数。
2.如权利要求1所述的万古霉素类衍生物，其特征是，所述的R2 +为
其中R3为氢原子，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基；R4为氢原子，卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基；R5、R6、R7为C1～C3饱和脂肪烃基；R8为C1～C5饱和脂肪烃基；R9为C1～C5饱和脂肪烃基；R10为C1～C5饱和脂肪烃基；R11为C1～C5饱和脂肪烃基。
3.如权利要求2所述的万古霉素类衍生物，其特征是，其中，R2 +为
4.如权利要求3所述的万古霉素类衍生物，其特征是，所述的万古霉素类衍生物其结构为：
5.如权利要求1-4任一项所述的万古霉素类衍生物在制备抗菌药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于所述抗菌药物为抗革兰氏阳性菌药物。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于所述抗菌药物为抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于所述抗菌药物为抗耐万古霉素肠球菌药物。
9.一种抗菌药物组合物，包括权利要求1-4所述的万古霉素类衍生物和药学上可接受的载体。
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