CN101959849A - 作为抗菌剂的新型半合成糖肽 - Google Patents

作为抗菌剂的新型半合成糖肽 Download PDF

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CN101959849A CN2008801275540A CN200880127554A CN101959849A CN 101959849 A CN101959849 A CN 101959849A CN 2008801275540 A CN2008801275540 A CN 2008801275540A CN 200880127554 A CN200880127554 A CN 200880127554A CN 101959849 A CN101959849 A CN 101959849A
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丹尼尔·楚
叶涛
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Abstract

本发明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽，特别地，本发明所述的半合成糖肽通过如下方式制备得到：对在酸性介质中水解母体糖肽的氨基酸-4的二糖部分而得到的糖肽(化合物A、化合物B、化合物H或化合物C)或单糖进行化学修饰以得到氨基酸-4单糖；将该单糖转化为氨基-糖衍生物；用特定的酰基基团酰化这些骨架上氨基酸-4氨基取代的糖部分的氨基取代基；将这些骨架大环上的酸部分转化为特定的取代酰胺。关键的反应在于用异氰酸酯处理正确保护的中间体或者用苯基-双-三氟乙酸酯Hofmann降解第三氨基酸天冬酰胺的伯酰胺以得到伯胺。本发明还提供了合成这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗和/或预防疾病(特别是细菌感染)的方法。

Description

作为抗菌剂的新型半合成糖肽
相关申请
本申请要求于2007年12月26日提交的美国临时专利申请号61/016,783的优先权，该申请的内容通过参考完整并入本文。
技术领域
本发明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽，包含这些化合物的药物组合物，以及使用半合成糖肽的治疗方法。
背景技术
耐药性细菌菌株的出现突显了对合成和鉴定具有改良活性的抗生素的需要。用于对抗细菌感染的天然存在的和半合成的糖肽抗生素包括例如具有结构A、B、C、D、E、F、G和H的万古霉素、去甲基万古霉素、伊瑞霉素、替考拉宁(五种化合物的复合物)、达巴万星、奥利万星、特拉万星以及A82846B(LY264826)等化合物：
Figure BPA00001211617000011
这些化合物被用于治疗和预防细菌感染，但像对其它抗菌剂一样，已经鉴定了对这些化合物具有耐受性或敏感性不足的细菌菌株，且已经发现这些化合物对某些细菌感染的作用有限，例如，对由化合物A中度耐受型金黄葡萄球菌引起的肺部金黄葡萄球菌感染，或者对由化合物A耐受型肠球菌引起的感染。
发明概述
本发明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽。本发明还提供了合成所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗和/或预防疾病(特别是细菌感染)的方法。
一方面，本发明描述了通过修饰化合物A、化合物B、化合物C或化合物H骨架而形成的化合物，从而提供具有抗菌活性的半合成糖肽，以及它们的药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化季铵盐、它们的立体异构体、互变异构体或前药，且在部分实施方案中，这些化合物被用作细菌感染治疗中的抗菌剂，且比现有的糖肽抗菌剂具有更为出色的微生物学和药代动力学特性。
一方面，本发明描述了具有选自式(I-XII)的结构的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BPA00001211617000041
Figure BPA00001211617000051
其中，
RA选自如下基团：
a)氢，
b)甲基，
c)C2-C12-烷基；
R1和R2各自独立地选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自以下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且3-10元杂环烷基环任选地被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或
R8和R10或R9和R10与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
R7选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C1-C12-烷氨基；
X选自如下基团：
(1)氢，
(2)氯；
Y选自如下基团：
(1)氧，
(2)NR1，其中R1如上文定义；
Z选自如下基团：
(1)氧，
(2)硫；
R选自如下基团：
(1)氢，
(2)环烷基，
(3)环烯基，
(4)C1-C12-烷基，
(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-COOR5，其中R5为氢或低级烷基，
(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上文定义，且R6为氢或低级烷基，
(g)氨基，
(h)-NR5R6，其中R5和R6如上文定义，
或
R5和R6与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧，
(vi)C1-C12-烷基，
(vii)卤代-C1-C12-烷基，
以及
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，
(n)C1-C12-硫代烷氧基，
(6)C(＝O)OR11，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上文定义，且R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或
R11和R12与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
或
R和其连接的氧原子一起为卤素；
R3选自如下基团：
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，
或
R13和R14与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C 1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基；
R4选自如下基团：
(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB，其中m为1-6，且R15为H或低级烷基，
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB，其中q为2-4，R15为H或低级烷基，RF和RG独立地为氢、低级烷基或一起代表-CH2-，
(5)H，
(6)CH2NHCH2PO3H2，
(7)氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代；
RB选自如下基团：
a)芳基，
b)CrC12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)杂芳基，
j)杂环烷基，
k)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的芳基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
(e)氨基，
(f)氨基-C1-C6-烷氧基，
(g)C1-C12-烷氨基，
(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(i)C1-C12-二烷氨基，
(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(k)烯基，
(l)炔基，
(m)C1-C12-硫代烷氧基，
(n)C1-C12-烷基，
l)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的杂芳基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
(e)氨基，
(f)氨基-C1-C6-烷氧基，
(g)C1-C12-烷氨基，
(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(i)C1-C12-二烷氨基，
(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(k)烯基，
(l)炔基，
(m)C1-C12-硫代烷氧基，
(n)C1-C12-烷基；
Rc各自选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C(＝O)R7，其中R7如上定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
RD和RE各自独立地选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基，：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
RD和RE和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，其中R7如上定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
m)C(＝O)CHR8NR9R7，其中R7、R8和R9如上定义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式I的结构：
Figure BPA00001211617000201
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式II的结构：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式III的结构：
Figure BPA00001211617000211
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式IV的结构：
Figure BPA00001211617000212
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式V的结构：
Figure BPA00001211617000221
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式VI的结构：
Figure BPA00001211617000222
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式VII的结构：
Figure BPA00001211617000231
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式VIII的结构：
Figure BPA00001211617000232
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式IX的结构：
Figure BPA00001211617000241
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式X的结构：
Figure BPA00001211617000242
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式XI的结构：
Figure BPA00001211617000251
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在进一步的实施方案中，该化合物具有式XII的结构：
Figure BPA00001211617000252
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有本发明所定义的含义。
在任意上述结构的进一步的实施方案中，RA为甲基且R4为氢。在实施方案中，RA为氢且R4为氢。在另一实施方案中，X为氢且R4为氢。在进一步的实施方案中，X为氯且R4为氢。在进一步的实施方案中，RA为甲基且R4为CH2NHCH2PO3H2。在另一实施方案中，RA为氢且R4为CH2NHCH2PO3H2。在一实施方案中，RA为氢且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB，其中m为1-6，R15为H或低级烷基。在另一实施方案中，RA为氢且R4为CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB，其中q为2-4，R15、RF和RG为H或低级烷基，RF和RG一起代表-CH2-。在另一实施方案中，RA为氢且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基。在进一步的实施方案中，RA为氢且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH，其中p为0-6，R15为H或低级烷基。在进一步的实施方案中，RA为甲基且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB，其中m为1-6，R15为H或低级烷基。在一个实施方案中，RA为甲基且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB，其中p为0-6，R15为H或低级烷基。在另一实施方案中，RA为甲基且R4为CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH，其中p为0-6，R15为H或低级烷基。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，R3选自如下基团：
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，
或
R13和R14与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基。
在进一步的实施方案中，R3为OH。在另一实施方案中，R3为2-金刚烷氨基。在另一实施方案中，R3为二甲氨基。在一个实施方案中，R3为二甲氨基乙氨基。在另一实施方案中，R3为N-甲基哌嗪基。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，R1和R2各自独立地选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(O)R7，
1)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，R1和R2为氢。在另一实施方案中，R1为C1-C12-烷基且R2为氢。在另一实施方案中，R1为被芳基或取代的芳基取代的C1-C12-烷基且R2为氢。在进一步实施方案中，R1为C(＝O)C1-C12-烷基且R2为氢。在更进一步的实施方案中，R1为C(＝O)CH2NHC1-C12-烷基且R2为氢。在一个实施方案中，R1为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-烷氧基且R2为氢。在另一实施方案中，R1为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-硫代烷氧基且R2为氢。在另一实施方案中，R1为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-烷氨基且R2为氢。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，R选自以下基团：
(1)氢，
(2)环烷基，
(3)环烯基，
(4)C1-C12-烷基，
(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-COOR5，其中R5为氢或低级烷基，
(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上定义，而R6为氢或低级烷基，
(g)氨基，
(h)-NR5R6，其中R5和R6如上定义，
或
R5和R6与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧，
(vi)C1-C12-烷基，
(vii)卤代-C1-C12-烷基，
以及
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，
(n)C1-C12-硫代烷氧基，
(6)C(＝O)OR11，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上定义，且R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R11和R12与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
或
R和其连接的氧原子一起为卤素。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为C1-C12-烷基。在一个实施方案中，R为被芳基或取代的芳基取代的C1-C12-烷基。在进一步的实施方案中，R为C(＝O)NHC1-C12-烷基。在更进一步的实施方案中，R为芳基或取代的芳基取代的C(＝O)NHC1-C12-烷基。在一个实施方案中，R为C(＝O)OC1-C12-烷基。在另一实施方案中，R1为被杂芳基或取代的杂芳基取代的C(＝O)NHC1-C12-烷基。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，RB选自如下基团：
a)芳基，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)杂芳基，
j)杂环烷基，
k)取代的芳基，
l)取代的杂芳基。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，RB为C1-C12-烷基。在另一实施方案中，RB为被芳基或取代的芳基取代的C1-C12-烷基。在另一实施方案中，RB为被杂芳基或取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，RC各自选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C(＝O)R7，其中R7如上定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，RC为氢。在另一实施方案中，RC为C1-C12-烷基。在另一实施方案中，RC为被芳基或取代的芳基取代的C1-C12-烷基。在进一步的实施方案中，RC为被杂芳基或取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基。在一个实施方案中，RC为C(＝O)C1-C12-烷基。在另一实施方案中，RC为C(＝O)CH2NHC1-C2-烷基。在另一实施方案中，RC为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-烷氧基。在进一步的实施方案中，RC为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-硫代烷氧基。在进一步的实施方案中，RC为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-烷氨基。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，RD和RE各自独立地选自以下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
RD和RE和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-、以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，其中R7如上定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
m)C(＝O)CHR8NR9R7，其中R7、R8和R9如上定义。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，RD和RE为氢。在另一实施方案中，RD为C1-C12-烷基且RE为氢。在另一实施方案中，RD为被芳基或取代的芳基取代的C1-C12-烷基且RE为氢。在一个实施方案中，RD为C(＝O)C1-C12-烷基且RE为氢。在进一步的实施方案中，RD为C(＝O)CH2NHC1-C12-烷基且RE为氢。在进一步的实施方案中，RD为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-烷氧基且RE为氢。在另一实施方案中，RD为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-硫代烷氧基且RE为氢。在一个实施方案中，RD为被C1-C12-烷基取代的C1-C12-烷氨基且RE为氢。
在任意上述结构的进一步的实施方案中，Y为氧且R4为氢。在另一实施方案中，Z为氧且R4为氢。在另一实施方案中，Y为NH且R4为氢。在进一步的实施方案中，Z为硫且R4为氢。在进一步的实施方案中，Z为氧且R4为CH2NHCH2PO3H2。在一个实施方案中，Y为氧且R4为CH2NHCH2PO3H2。在另一实施方案中，Y为NH且R4为CH2NHCH2PO3H2。
在任意前述实施方案的进一步的实施方案中，R1为氢且R2为COCHR8NHR15，其中R15为取代芳烷基且R8如上定义。
另一方面是选自以下化合物的化合物：化合物(23)、化合物(24)、化合物(25)、化合物(26)、化合物(27)、化合物(28)、化合物(29)、化合物(30)、化合物(31)、化合物(32)、化合物(33)、化合物(34)、化合物(44)、化合物(45)、化合物(46)、化合物(48)、化合物(49)、化合物(50)、化合物(51)、化合物(57)、化合物(58)、化合物(59)、化合物(60)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(75)、化合物(76)、化合物(77)、化合物(78)、化合物(79)、化合物(80)、化合物(81)、化合物(84)、化合物(85)、化合物(86)、化合物(87)、化合物(88)、化合物(89)、化合物(90)、化合物(91)、化合物(92)、化合物(93)、化合物(94)、化合物(95)、化合物(96)、化合物(97)、化合物(98)、化合物(99)、化合物(100)、化合物(101)、化合物(102)、化合物(103)、化合物(104)、化合物(105)、化合物(106)、化合物(107)、化合物(108)、化合物(124)、化合物(125)、化合物(126)、化合物(127)、化合物(128)、化合物(129)、化合物(130)、化合物(131)、化合物(132)、化合物(133)、化合物(134)、化合物(135)、化合物(136)、化合物(137)、化合物(138)、化合物(140)、化合物(141)、化合物(142)、化合物(143)、化合物(145)、化合物(151)、化合物(152)、化合物(153)、化合物(154)、化合物(155)、化合物(156)、化合物(157)、化合物(158)、化合物(159)、化合物(160)、化合物(161)、化合物(163)、化合物(164)、化合物(165)、化合物(166)、化合物(167)、化合物(168)、化合物(169)、化合物(170)、化合物(171)、化合物(172)和化合物(173)。
另一方面是包含治疗有效量的前述任意一种化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
另一方面是对需要该种治疗的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向哺乳动物施用抗菌有效量的任意前述化合物和药学可接受的载体。在一个实施方案中，哺乳动物患有对另一抗生素耐受的细菌感染，所述抗生素包括具有结构A、B、C、D、E、F、G和H的万古霉素、去甲基万古霉素、伊瑞霉素、替考拉宁(五种化合物的复合物)、达巴万星、奥利万星、特拉万星以及A82846B(LY264826)或这些抗生素的组合。
在另一方面中，本发明描述了本发明所述的化合物在制备用于治疗细菌相关疾病或病症的药剂中的用途。在一个实施方案中，细菌相关的疾病或病症由对另一抗生素耐受的细菌所引起，所述抗生素包括具有结构A、B、C、D、E、F、G和H的万古霉素、去甲基万古霉素、伊瑞霉素、替考拉宁(五种化合物的复合物)、达巴万星、奥利万星、特拉万星以及A82846B(LY264826)或这些抗生素的组合。
在另一方面，本发明描述了制备的产品，其包含了包装材料，在该包装材料内的能有效治疗、预防或改善细菌介导的疾病或病症的一种或多种症状的具有式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI或式XII任意一个的化合物，以及标签，该标签注明所述化合物或组合物、或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学可接受的酰基葡萄糖醛酸代谢物、药学可接受的前药或药学可接受的溶剂化物是用于治疗、预防或改善细菌介导的疾病或病症的一种或多种症状。
另一方面是制备式I-V和XI的化合物的方法，其包括：
修饰选自式i、ii、iii、iv和v的化合物：
Figure BPA00001211617000411
其中
RA为氢或甲基，X为氯或氢，R3为烷氧基、2-金刚烷氨基或本发明定义的低级烷氨基，或R4为氢或被正确保护的CH2NHCH2PO3H2或本发明定义的Boc-氨基低级烷基，该修饰采用选自如下的技术进行：
(a)在碱例如二甲氨基吡啶等的存在下，用RB-异氰酸酯或RB-硫代异氰酸酯酰化第三氨基酸天冬酰胺的伯酰胺基团，
(b)用温和的酸如三氟乙酸去除Boc保护基团，
(c)如果R3为烷氧基，通过温和的碱或酸水解去除该烷氧基基团以得到羧酸衍生物，
(d)将叠氮官能团还原为胺，
(e)用具有结构R1-J(其中J为卤素)或RC-J(其中J为卤素)的烷基卤化物烷化该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(f)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(g)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(h)将该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上的氨基取代基与醛或酮反应，然后将所得的亚胺还原胺化，
(i)用R3定义的取代酰胺转化该化合物大环上的酸部分，
(j)用相邻的羟基基团对该化合物第四氨基酸的单糖部分的伯醇或伯胺进行光气反应，
(k)用炔对该叠氮化物进行偶极环化加成以形成1，2，3-三唑，
(l)(a)和(b)的组合，
(m)(a)、(b)和(c)的组合，
(n)(a)、(c)、(i)和(b)的组合，
(o)(a)、(e)和(b)的组合，
(p)(a)、(f)和(b)的组合，
(q)(a)、(g)和(b)的组合，
(r)(a)、(h)和(b)的组合，
(s)(a)、(d)和(b)的组合，
(t)(a)、(d)、(c)和(b)的组合，
(u)(a)、(c)、(i)、(d)和(b)的组合，
(v)(a)、(c)、(d)和(b)的组合，
(w)(a)、(c)、(i)、(d)、(e)和(b)的组合，
(x)(a)、(c)、(i)、(d)、(f)和(b)的组合，
(y)(a)、(c)、(i)、(d)、(g)和(b)的组合，
(z)(a)、(c)、(i)、(d)、(h)和(b)的组合，
(aa)(a)、(c)、(d)、(e)和(b)的组合，
(bb)(a)、(c)、(d)、(f)和(b)的组合，
(cc)(a)、(c)、(d)、(g)和(b)的组合，
(dd)(a)、(c)、(d)、(h)和(b)的组合，
(ee)(a)、(j)和(b)的组合，
(ff)(a)、(j)、(c)、(i)和(b)的组合，
(gg)(a)、(d)、(j)和(b)的组合，
(hh)(a)、(d)、(j)、(c)、(i)和(b)的组合，
(ii)(a)、(k)和(b)的组合，
(jj)(a)、(k)、(c)、(i)和(b)的组合，
以形成具有选自如下结构式的化合物：
Figure BPA00001211617000441
其中R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、X、Y和Z如本发明所定义。
另一方面是制备式VI-X和XII的化合物的方法，其包括：
修饰选自式vi、vii、viii、ix和x的化合物，
Figure BPA00001211617000451
其中RA为氢或甲基，X为氯或氢，R3为烷氧基、2-金刚烷氨基或本发明定义的低级烷氨基，或R4为氢或被正确保护的CH2NHCH2PO3H2或本发明定义的Boc-氨基低级烷基，该修饰通过采用选自如下的技术进行：
(a)用碘代苯-双-三氟乙酸酯Hofmann降解第三氨基酸天冬酰胺的伯酰胺基团以得到伯胺，
(b)用结构为RD-J(其中J为卤素)或RE-J(其中J为卤素)的烷基卤化物烷化该伯胺，
(c)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该伯胺，
(d)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该伯胺，
(e)用Pd(OAc)2、PPh3和(nBu)3SnH去除N-Alloc保护基团，
(f)水解所有的乙酸酯基团以得到醇，
(g)如果R3为烷氧基，通过温和的碱或酸水解去除烷氧基基团以得到羧酸衍生物，
(h)用具有结构R-J(其中J为卤素)、R1-J(其中J为卤素)或RC-J(其中J为卤素)的烷基卤化物烷化该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(i)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(j)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(k)将该化合物第四氨基酸的氨基取代糖部分上的氨基取代基与醛或酮反应，然后将所得的亚胺还原胺化，
(l)用R3定义的取代酰胺转化该化合物的大环上的酸部分，
(m)用相邻的羟基基团对该化合物第四氨基酸的单糖部分的伯醇或伯胺进行光气反应，
(n)(a)、(e)和(f)的组合，
(o)(a)、(b)、(e)和(f)的组合，
(p)(a)、(c)、(e)和(f)的组合，
(q)(a)、(d)、(e)和(f)的组合，
(r)(a)、(c)、(e)、(f)和(g)的组合，
(s)(a)、(c)、(e)、(f)、(g)和(l)的组合，
(t)(a)、(d)、(e)、(f)和(g)的组合，
(u)(a)、(d)、(e)、(f)、(g)和(l)的组合，
(v)(a)、(c)、(e)、(h)和(f)的组合，
(w)(a)、(d)、(e)、(h)和(f)的组合，
(x)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)和(g)的组合，
(y)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)和(g)的组合，
(z)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)、(g)和(l)的组合，
(aa)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)、(g)和(l)的组合，
(bb)(a)、(c)、(e)、(i)和(f)的组合，
(cc)(a)、(d)、(e)、(i)和(f)的组合，
(dd)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)和(g)的组合，
(ee)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)和(g)的组合，
(ff)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)、(g)和(l)的组合，
(gg)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)、(g)和(l)的组合，
(hh)(a)、(c)、(e)、(j)和(f)的组合，
(ii)(a)、(d)、(e)、(j)和(f)的组合，
(jj)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)和(g)的组合，
(kk)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)和(g)的组合，
(ll)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)、(g)和(l)的组合，
(mm)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)、(g)和(l)的组合，
(nn)(a)、(c)、(e)、(k)和(f)的组合，
(oo)(a)、(d)、(e)、(k)和(f)的组合，
(pp)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)和(g)的组合，
(qq)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)和(g)的组合，
(rr)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)、(g)和(l)的组合，
(ss)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)、(g)和(l)的组合，
以形成具有选自如下结构式的化合物：
Figure BPA00001211617000491
其中R、R1、R2、R3、R4、RA、RC、RD、RE、X、Y和Z如本发明所定义。
发明详述
现将参考若干实施方案对本发明所述的材料和相关的技术和装置进行描述。本发明所述的实施方案的重要属性和特征将通过文中的结构进行阐述。尽管结合这些实施方案对本发明所述的组合物、化合物和方法进行了描述，应当理解，本发明所述的组合物、化合物和方法不限于这些实施方案。相反地，本发明所述的组合物、化合物和方法涵盖了在权利要求书的精神和范围内的替代方式、修改方式和等同方式。在下文中列举了多个具体细节以提供对本发明所述的组合物、化合物和方法的完整理解。本发明所述的组合物、化合物和方法可任选地在不采用部分或所有这些具体细节的情况下实施。公知的工艺操作未被具体描述，以免不必要地模糊本发明所述的组合物、化合物和方法。
对于具有改良的抗菌活性、更不容易产生耐药性、对耐受目前的抗生素的细菌感染具有改良的效果或对目标微生物具有意想不到的选择性的新型化合物的鉴定存在持续的需求。
因此，本发明描述了具有抗菌活性的半合成糖肽。本发明描述的半合成糖肽基于：水解母体糖肽的氨基酸-4的二糖部分得到单糖；将该单糖转化为氨基-糖；用某些酰基基团酰化这些骨架上的氨基取代糖部分的氨基取代基；将这些骨架上的大环的酸部分转化为某些取代酰胺。关键的反应是用异氰酸酯处理正确保护的中间体或者用苯基-双-三氟乙酸酯Hofmann降解第三氨基酸天冬酰胺的伯酰胺以得到伯胺。还提供了合成该化合物的方法，包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗和/或预防疾病(特别是细菌感染)的方法。
化合物
本发明描述了具有选自式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII的结构的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BPA00001211617000501
Figure BPA00001211617000511
其中，
RA选自如下基团：
a)氢，
b)甲基，
c)C2-C12-烷基；
R1和R2各自独立地选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
R7选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C1-C12-烷氨基；
X选自如下基团：
(1)氢，
(2)氯，
Y选自如下基团：
(1)氧，
(2)NR1，其中R1如上定义；
Z选自如下基团：
(1)氧，
(2)硫，
R选自如下基团：
(1)氢，
(2)环烷基，
(3)环烯基，
(4)C1-C12-烷基，
(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-COOR5，其中R5为氢或低级烷基，
(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上定义，且R6为氢或低级烷基，
(g)氨基，
(h)-NR5R6，其中R5和R6如上定义，
或
R5和R6和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧，
(vi)C1-C12-烷基，
(vii)卤代-C1-C12-烷基，
以及
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，
(n)C1-C12-硫代烷氧基，
(6)C(＝O)OR11，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上定义，且R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R11和R12与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，该环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
或
R和其连接的氧原子一起为卤素；
R3选自如下基团：
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，
或
R13和R14与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
R4选自如下基团：
(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB，其中m为1-6，且R15为H或低级烷基，
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB，其中q为2-4，且R15为H或低级烷基，RF和RG独立地为氢、低级烷基或一起代表-CH2-，
(5)H，
(6)CH2NHCH2PO3H2，
(7)氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代；
R3选自如下基团：
a)芳基，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)杂芳基，
j)杂环烷基，
k)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的芳基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
(e)氨基，
(f)氨基-C1-C6-烷氧基，
(g)C1-C12-烷氨基，
(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(i)C1-C12-二烷氨基，
(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(k)烯基，
(l)炔基，
(m)C1-C12-硫代烷氧基，
(n)C1-C12-烷基，
l)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的杂芳基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
(e)氨基，
(f)氨基-C1-C6-烷氧基，
(g)C1-C12-烷氨基，
(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(i)C1-C12-二烷氨基，
(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(k)烯基，
(l)炔基，
(m)C1-C12-硫代烷氧基，
(n)C1-C12-烷基；
Rc各自选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C(＝O)R7，其中R7如上定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
RD和RE各自独立地选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
RD和RE和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，其中R7如上定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
m)C(＝O)CHR8NR9R7，其中R7、R8和R9如上定义。
本发明还提供了药物组合物，其包含了治疗有效量的本发明定义的化合物以及药学可接受的载体或稀释剂。
根据本发明提供的治疗方法，通过向患者(例如人或较低级哺乳动物)施用治疗有效量的本发明提供的化合物(施用的量和时间足以实现所需的结果)来治疗或预防患者的细菌感染。
在进一步的方面，本发明提供了用于制备上述式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI以及XII的半合成糖肽的工艺和中间体。
在另一实施方案中，提供了式II、III、VII和VIII的化合物，其中R1为氢，且R2选自氢、未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基以及杂芳基，且所述芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基基团任选地包含一个或多个任选取代的芳基、杂芳基或稠环、C(＝O)R7、C(＝O)CHR8NR9R10，或者R1和R2与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或环杂环，其任选地包含选自任选取代的O、N和S的额外杂原子。在具体实施方案中，R2为氢或被未取代或取代的联苯基(例如联苯基或氯代联苯基)所取代的甲基。
在另一实施方案中，提供了式I-X和XII的化合物，其中R7选自：
a)氢，
b)C1-C12烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C1-C12-烷氨基。
在另一实施方案中，提供了式I和VI的化合物，其中R选自：
(1)氢，
(2)环烷基，
(3)环烯基，
(4)C1-C12-烷基，
(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-COOR5，其中R5为氢或低级烷基，
(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上定义，且R6为氢或低级烷基，
(g)氨基，
(h)-NR5R6，其中R5和R6如上定义，
或
R5和R6与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧，
(vi)C1-C12-烷基，
(vii)卤代-C1-C12-烷基，
以及
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，
(n)C1-C12-硫代烷氧基，
(6)C(＝O)OR11，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上定义，且R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R11和R12与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
或
R和其连接的氧原子一起为卤素。
在另一实施方案中提供了式I-XII的化合物，其中X为氯且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式I-XII的化合物，其中X为氢且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式XI和XII的化合物，其中Y为氧且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式XI和XII的化合物，其中Y为NH且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式I-V和XI的化合物，其中Z为氧且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式I-V和XI的化合物，其中Z为硫且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式I-IV、VI-IX和XI-XII的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式I-IV、VI-IX和XI-XII的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
在另一实施方案中提供了式I-IV、VI-IX和XI-XII的化合物，其中RA为甲基或氢且R3选自如下基团：
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，
或
R13和R14与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基。
在另一实施方案中提供了式I-IV、VI-IX和XI-XII的化合物，其中RA为甲基或氢且R4选自如下基团：
(1)(CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB，其中m为1-6，R15为H或低级烷基，
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB，其中p为0-6，R15为H或低级烷基，
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH，其中p为0-6，R15为H或低级烷基，
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB，其中q为2-4，R15为H或低级烷基，RF和RG独立地为氢、低级烷基或一起代表-CH2-，
(5)H，
(6)CH2NHCH2PO3H2，
(7)氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代。
在另一实施方案中提供了具有式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix和x的中间体化合物，其中RA为氢或甲基，X为氯或氢，R4为氢、CH2NHCH2PO3H2或氨基低级烷基，R3为烷氧基或氨基，该中间体化合物用于合成式I-XII的抗菌剂。
定义
除非另行指明，本发明所用的术语应具有本领域技术人员理解的通常含义。
本发明所用的术语“烷基”指通过从含有一至二十个碳原子的烃部分去除单个氢原子而获得的饱和直链或支链烃基。
本发明所用的术语“取代的烷基”指被一个、两个或三个选自卤素、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、芳基、杂芳基、烯基或炔基的基团所取代的烷基。
本发明所用的术语“烯基”指通过从含有二至二十个碳原子的烃部分去除单个氢原子而获得的不饱和直链或支链烃基。
本发明所用的术语“环烷基”指通过从含有三至二十个碳原子的单环或二环饱和碳环化合物去除单个氢原子而获得的单价基团。
本发明所用的术语“取代的环烷基”指被一个、两个或三个选自卤素、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、芳基、杂芳基、烯基或炔基的基团所取代的环烷基。
本发明所用的术语“环烯基”指通过从含有三至二十个碳原子的单环或二环不饱和碳环化合物去除单个氢原子而获得的单价基团。
本发明所用的术语“C1-C3-烷基”、“C1-C6-烷基”和“C1-C12-烷基”分别指通过从含有一至三个、一至六个和一至十二个碳原子的烃部分去除单个氢原子而获得的饱和直链或支链烃基。C1-C3-烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和异丙基。C1-C6-烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C1-C12-烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。
本发明所用的术语“低级烷基”指如上定义的C1-C12-烷基。
本发明所用的术语“取代的低级烷基”指被一个、两个或三个选自卤素、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、芳基、杂芳基、烯基或炔基的基团所取代的C1-C12-烷基。
术语“C3-C12-环烷基”指通过从单环或双环饱和碳环化合物去除单个氢原子而获得的单价基团。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
本发明所用的术语“C1-C3-烷氧基”、“C1-C6-烷氧基”指通过氧原子与母体分子部分相连的如上定义的C1-C3-烷基基团和C1-C6-烷基基团。C1-C6-烷氧基的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
本发明所用的术语“低级烷氨基”指通过氮原子与母体分子部分相连的如上定义的C1-C12-烷基基团。低级烷氨基的例子包括但不限于，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基和癸氨基。
术语“氧代”指如上定义的烷基基团中单个碳原子上的两个氢原子被单个氧原子取代的基团(即羰基基团)。
本发明所用的术语“芳基”指具有一个或两个芳香环的单-或二环碳环系统，其包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等，且任选地未被取代或被一个、两个或三个取代基取代(包括双环芳基基团)，该取代基独立地选自低级烷基、取代的低级烷基、卤代烷基、C1-C12-烷氧基、硫代烷氧基、C1-C12-硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、氰基、羟基、卤素、巯基、硝基、羰基醛、羧基、烷氨基羰基和氨甲酰基。此外，取代的芳基基团包括四氟苯基和五氟苯基。
本发明所用的术语“取代的芳基”指具有一个或两个芳香环的单-或二环碳环系统，其包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等，其被一个、两个或三个取代基取代(包括双环芳基基团)，该取代基独立地选自低级烷基、取代的低级烷基、卤代烷基、C1-C12-烷氧基、硫代烷氧基、C1-C12-硫代烷氧基、烷氧基烷基烷氧基、芳氧基、氨基、氨烷基、氨烷基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷基、烷氨基烷基烷氧基、二烷氨基、二烷氨基烷基、二烷氨基烷基烷氧基、酰基氨基、氰基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环芳基和氨甲酰。此外，取代的芳基基团包括四氟苯基和五氟苯基。
本发明所用的术语“芳烷基”指通过烷基基团与母体分子部分相连的如上定义的芳基基团，其中该烷基基团具有一至十二个碳原子。
本发明所用的术语“取代的芳烷基”指通过烷基基团与母体分子部分相连的如上定义的取代的芳基基团，其中该烷基基团具有一至十二个碳原子。
本发明所用的术语“烷芳基”指通过芳基基团与母体分子部分相连的如上定义的烷基基团。
本发明所用的术语“卤代”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“烷氨基”指具有结构-NHR’的基团，其中R’为如上定义的烷基。烷氨基的例子包括甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。
术语“二烷氨基”指具有结构-NHR’R”的基团，其中R’和R”独立选自如上定义的烷基。此外，R’和R”一起任选地为-(CH2)k-，其中k为2-6的整数。二烷氨基的例子包括二甲氨基、二乙氨基、甲基丙氨基、哌啶基等。
术语“卤代烷基”指具有一个、两个或三个与之连接的卤素原子的如上文定义的烷基基团，其例子为例如氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。
术语“烷氧基羰基”代表酯基团；即，通过羰基基团与母体分子部分相连的烷氧基基团，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“硫代烷氧基”指通过硫原子与母体分子部分相连的如上定义的烷基基团。
本发明所用的术语“甲醛基”指式-CHO的基团。
本发明所用的术语“羧基”指式-CO2H的基团。
本发明所用的术语“氨甲酰”指式-CONHR’R”的基团，其中R’和R”独立地选自氢、烷基、取代的低级烷基，或者R’和R”一起任选地为-(CH2)k-，其中k为2-6的整数。
本发明所用的术语“杂芳基”指具有五至十个环原子的环状或二环芳香基，其中所述环状或二环状环的至少一个原子选自任选取代的S、O和N；零个、一个或两个环原子为独立地选自任选取代的S、O和N的其它杂原子；且其余环原子为碳，该基团通过任意环原子与该分子的剩余部分相连，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基等。
本发明所用的术语“取代的杂芳基”指具有五至十个环原子的环状或二环状芳香基，其中所述环状或二环状环的至少一个原子选自任选取代的S、O和N；零个、一个或两个环原子为独立选自任选取代的S、O和N的其它杂原子；且其余环原子为碳，该基团通过任意环原子与该分子的剩余部分相连，例如，被一个、两个或三个独立选自低级烷基、取代的低级烷基、卤代烷基、C1-C12-烷氧基、硫代烷氧基、C1-C12-硫代烷氧基、烷氧基烷基烷氧基、芳氧基、氨基、氨基烷基、氨基烷基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷基、烷氨基烷基烷氧基、二烷氨基、二烷氨基烷基、二烷氨基烷基烷氧基、酰基氨基、氰基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环芳基和氨甲酰的取代基所取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基等。
本发明所用的术语“杂环烷基”指非芳香族的部分不饱和或完全饱和的3-10元环系统，该系统包含了大小为3-8个原子的单环以及包含了稠合至非芳香族环的芳香族六元芳基或杂芳基的二-或三-环状环系统。这些杂环烷基环包括具有独立选自氧、硫和氮的一至三个杂原子的环，其中该氮和硫杂原子任选地被氧化，且该氮杂原子任选地被季铵化。代表性的杂环烷基环包括，但不限于，吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
本发明所用的术语“杂芳基烷基”指通过亚烷基基团与母体分子部分相连的如上定义的杂芳基基团，其中该亚烷基基团具有一至四个碳原子。
“保护基团”指易除去的基团，本领域已知所述基团能在合成步骤中保护官能团(例如，羟基、酮或胺)不发生不希望的反应且可被选择性地去除。这类保护基团的例子已知，例如，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons，New York(1991)。羟基-保护基团的例子包括但不限于，甲基硫代甲基、叔二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、醚(例如甲氧基甲基)以及酯(包含乙酰基、苯甲酰基)等。酮保护基团的例子包括但不限于，缩酮、肟、O-取代的肟(如O-苯甲基肟、O-苯基硫代甲基肟、1-异丙氧基己基肟)等。胺保护基团的例子包括但不限于，叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
术语“被保护的羟基”指被如上定义的羟基保护基团保护的羟基基团。
术语氨基酸指具有D或L立体化学的氨基酸，还指具有不同于20种常见氨基酸中发现的侧链的合成的、非天然的氨基酸。非天然氨基酸已有市售，并可任选地根据US 5,488,131和其中的参考文献进行制备。氨基酸可任选地进一步被取代以包含对其氨基、羧基或侧链基团的修饰。这些修饰包括在肽合成中常用的多种保护基团(T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991)。
本发明所用的术语“取代的杂芳基”指通过用Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、被芳基取代的C1-C12-烷氧基、卤代烷基、硫代烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基以及氨甲酰基独立地替换其上的一个、两个或三个氢原子而被取代的本发明定义的杂芳基基团。此外，任意一个取代基任选地是芳基、杂芳基或杂环烷基基团。
本发明所用的术语“取代的杂环烷基”指通过用Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、被芳基取代的C1-C12-烷氧基、卤代烷基、硫代烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基以及氨甲酰基独立地替换其上的一个、两个或三个氢原子而被取代的本发明定义的杂环烷基基团。此外，任意一个取代基任选地是芳基、杂芳基或杂环烷基基团。
本发明所用的术语“立体异构体”指具有相同分子式且其组成原子以相同的顺序连接、但它们的原子围绕不对称中心具有不同的空间排列的化合物的两种形式中的任一种。如果在所述化合物中存在不对称中心，除非另行指明，本发明所述的化合物包括了各种立体异构体及其混合物。因此，除非另行指明，表明存在不同立体定位的混合物或者已被明确或未被明确取向的单个异构体。
本发明所用的术语“互变异构体”指显示互变异构现象的化学化合物的两种形式的任一种，互变异构是某些化合物通过质子递送作为平衡的两种可互变异构体的混合物而存在的能力。羰基化合物的酮和醇形式是互变异构体的例子。它们在痕量酸和碱的存在下通过共振稳定阴离子(烯醇型离子)可互相转变。
术语“药学可接受的盐”指在合理医学判断范围内适于与人和更低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并具有合理的受益/风险率的盐。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)(为此目的将该文献通过参考并入本文)中详细描述了药学可接受的盐。该盐可在本发明所述的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将游离碱官能团与合适的有机酸反应来单独制备。药学可接受的、无毒的酸加成盐的例子是氨基基团与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用其它文献记载的方法(如离子交换)形成的盐。其它药学可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过二硫酸钠盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。若合适，其它药学可接受的盐包括使用平衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子。
术语“药学可接受的酯”指在体内水解的酯，并包括在人体内分解以留下其母体化合物或盐的酯。合适的酯基团包括，例如，从药学可接受的脂肪族羧酸(特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二羧酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子)衍生的酯。具体的酯的代表性例子包括，但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯以及乙基丁二酸酯。
本发明所用的术语“溶剂化物”指通过溶剂化，即通过溶剂分子与包含本发明所述化合物的溶质分子或离子的组合而形成的化合物。术语“药学可接受的溶剂化物”指在合理医学判断范围内适于与人和更低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并具有合理的受益/风险率的溶剂化物。
本发明所用的术语“烷基化的季铵盐”指用卤代烷基对分子的伯、仲或叔胺的氮原子进行烷基化形成烷基季铵盐所得的化合物。
术语“药学可接受的前药”指在合理医学判断范围内适于与人和更低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的受益/风险率且能有效实现目标用途的前药，并在可能时指本发明所述化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内转化(例如通过在血液中水解)得到具有上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems，A.C.S.Symposium Series，第14卷和Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了充分的讨论，所述文献内容均为此目的通过参考并入本文。
合成方法
本发明所述的化合物的合成大致总结如下。本发明所述的化合物可通过，例如，化学修饰化合物A、化合物B、化合物H和化合物C骨架来制备。具体而言，本发明所述的半合成糖肽可通过如下方式制备得到：对化合物A、化合物B、化合物H和化合物C或者对糖肽的单糖进行化学修饰，所述糖肽的单糖通过将母体糖肽置于酸性介质中以水解该母体糖肽的氨基酸-4的二糖部分而得到；通过叔丁氧基羰基基团、苄氧羰基基团或烯丙氧基羰基基团保护该氨基官能团；将这些骨架的大环上的酸部分转化为某些取代酰胺，并用异氰酸酯处理该化合物。或者，如果需要单糖上的氨基官能团，将该单糖转化为氨基-糖衍生物；用某些酰基基团对这些骨架上的氨基取代糖部分上的氨基取代基进行酰化；通过叔丁氧基羰基基团、苄氧羰基基团或烯丙氧基羰基基团保护该氨基官能团；将这些骨架的大环上的酸部分转化为某些取代酰胺并用异氰酸酯处理该化合物。本发明所述的化合物可例如通过如下方法制备：在酰胺形成条件下，将来自上述骨架的被官能化或未被官能化的糖肽的氨基-糖部分与合适的酰基和/或氨基基团偶联，并将所得的糖肽衍生物大环上的酸部分转化为某些取代酰胺；或者用某些烷基基团对该骨架上氨基取代的糖部分进行烷基化修饰，或用某些酰基基团、α-氨基酸或β-氨基酸或其衍生物对该骨架上的氨基取代糖部分上的氨基取代基进行酰化修饰，并将该骨架大环上的酸部分转化为某些取代酰胺。在另一系列中，本发明所述的化合物可通过，例如，对化合物A、化合物B、化合物H和化合物C骨架的化学修饰来制备。具体而言，本发明所述的半合成糖肽可通过如下方式制备得到：对化合物A、化合物B、化合物H和化合物C或者对糖肽的单糖进行化学修饰，所述糖肽的单糖通过将母体糖肽置于酸性介质中以水解该母体糖肽的氨基酸-4的二糖部分而得到；通过叔丁氧基羰基基团、苄氧羰基基团或烯丙氧基羰基基团保护该氨基官能团；将这些骨架的大环上的酸部分转化为某些取代酰胺，并用苯基-双-三氟乙酸酯将第三氨基酸天冬酰胺的伯酰胺Hoftmann降解成伯胺。在部分实施方案中，该化合物的合成还涉及使用保护或阻断基团来使产率最大化，将不想要的副产物最小化，或改善纯化。
具体而言，本发明所述化合物的半合成糖肽可通过，例如，修饰化合物A、化合物B、化合物H和化合物C骨架来制备。该糖肽起始原料任选地未被取代或在苯环的4’位置的第七个氨基酸用CH2NHCH2PO3H2或本发明所定义的氨基低级烷基取代。
用酸对在苯环的4’位置的第七个氨基酸用CH2NHCH2PO3H2或本发明所定义的氨基低级烷基取代的化合物A、化合物B、化合物H或化合物C进行选择性水解得到单糖中间体。
总体而言，本发明所述的式I-V和XI的化合物可通过对选自式i、ii、iii、iv和v的化合物进行修饰制备得到：
Figure BPA00001211617000821
Figure BPA00001211617000831
其中RA为氢或甲基，X为氯或氢，R3为烷氧基、2-金刚烷氨基或本发明定义的低级烷氨基，R4为氢或正确保护的CH2NHCH2PO3H2、或本发明定义的Boc-氨基低级烷基，所述修饰采用选自如下的技术进行：
(a)用RB-异氰酸酯或RB-硫代异氰酸酯在碱例如二甲氨基吡啶等的存在下酰化第三个氨基酸天冬酰胺的伯酰胺基团，
(b)用温和的酸如三氟乙酸去除Boc保护基团，
(c)如果R3为烷氧基，通过温和的碱或酸水解去除该烷氧基基团以得到羧酸衍生物，
(d)将叠氮官能团还原为胺，
(e)用具有结构R1-J(其中J为卤素)或RC-J(其中J为卤素)的卤代烷基烷化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(f)用具有结构C(＝O)R7的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(g)用具有结构C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(h)将该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上的氨基取代基与醛或酮反应，然后将生成的亚胺还原胺化，
(i)用如R3定义的取代的酰胺转化该化合物大环上的酸部分，
(j)用相邻的羟基基团对该化合物第四个氨基酸单糖部分的伯醇或伯胺进行光气反应，
(k)用炔对该叠氮化物进行偶极环化加成形成1，2，3-三唑，
(l)(a)和(b)的组合，
(m)(a)、(b)和(c)的组合，
(n)(a)、(c)、(i)和(b)的组合，
(o)(a)、(e)和(b)的组合，
(p)(a)、(f)和(b)的组合，
(q)(a)、(g)和(b)的组合，
(r)(a)、(h)和(b)的组合，
(s)(a)、(d)和(b)的组合，
(t)(a)、(d)、(c)和(b)的组合，
(u)(a)、(c)、(i)、(d)和(b)的组合，
(v)(a)、(c)、(d)和(b)的组合，
(w)(a)、(c)、(i)、(d)、(e)和(b)的组合，
(x)(a)、(c)、(i)、(d)、(f)和(b)的组合，
(y)(a)、(c)、(i)、(d)、(g)和(b)的组合，
(z)(a)、(c)、(i)、(d)、(h)和(b)的组合，
(aa)(a)、(c)、(d)、(e)和(b)的组合，
(bb)(a)、(c)、(d)、(f)和(b)的组合，
(cc)(a)、(c)、(d)、(g)和(b)的组合，
(dd)(a)、(c)、(d)、(h)和(b)的组合，
(ee)(a)、(j)和(b)的组合，
(ff)(a)、(j)、(c)、(i)和(b)的组合，
(gg)(a)、(d)、(j)和(b)的组合，
(hh)(a)、(d)、(j)、(c)、(i)和(b)的组合，
(ii)(a)、(k)和(b)的组合，
(jj)(a)、(k)、(c)、(i)和(b)的组合，
以得到具有选自如下的式的化合物：
Figure BPA00001211617000851
Figure BPA00001211617000861
其中R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、X、Y和Z如本发明所定义。
总体而言，本发明所述的式VI-X和XII的化合物可通过对选自式vi、vii、viii、ix和x的化合物进行修饰制备得到：
Figure BPA00001211617000862
其中RA为氢或甲基，X为氯或氢，R3为烷氧基、2-金刚烷氨基或本发明定义的低级烷氨基，或R4为氢或正确保护的本发明定义的CH2NHCH2PO3H2或Boc-氨基低级烷基，该修饰采用选自如下的技术进行：
(a)用碘代苯-双-三氟乙酸酯Hofmann降解第三个氨基酸天冬酰胺的伯酰胺基团以得到伯胺，
(b)用结构为RD-J(其中J为卤素)或RE-J(其中J为卤素)的卤代烷基烷化该伯胺，
(c)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该伯胺，
(d)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该伯胺，
(e)用Pd(OAc)2、PPh3和(nBu)3SnH去除N-Alloc保护基团，
(f)水解所有的乙酸酯基团以得到醇，
(g)如果R3为烷氧基，通过温和的碱或酸水解去除该烷氧基基团以得到羧酸衍生物，
(h)用具有结构R-J(其中J为卤素)、R1-J(其中J为卤素)或RC-J(其中J为卤素)的卤代烷基烷化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(i)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或该氨基取代基，
(j)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或该氨基取代基，
(k)将该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上的氨基取代基与醛或酮反应，然后将生成的亚胺还原胺化，
(l)用R3定义的取代酰胺转化该化合物的大环上的酸部分，
(m)用相邻的羟基基团对该化合物第四个氨基酸的单糖部分的伯醇或伯胺进行光气反应，
(n)(a)、(e)和(f)的组合，
(o)(a)、(b)、(e)和(f)的组合，
(p)(a)、(c)、(e)和(f)的组合，
(q)(a)、(d)、(e)和(f)的组合，
(r)(a)、(c)、(e)、(f)和(g)的组合，
(s)(a)、(c)、(e)、(f)、(g)和(l)的组合，
(t)(a)、(d)、(e)、(f)和(g)的组合，
(u)(a)、(d)、(e)、(f)、(g)和(l)的组合，
(v)(a)、(c)、(e)、(h)和(f)的组合，
(w)(a)、(d)、(e)、(h)和(f)的组合，
(x)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)和(g)的组合，
(y)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)和(g)的组合，
(z)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)、(g)和(l)的组合，
(aa)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)、(g)和(l)的组合，
(bb)(a)、(c)、(e)、(i)和(f)的组合，
(cc)(a)、(d)、(e)、(i)和(f)的组合，
(dd)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)和(g)的组合，
(ee)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)和(g)的组合，
(ff)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)、(g)和(l)的组合，
(gg)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)、(g)和(l)的组合，
(hh)(a)、(c)、(e)、(j)和(f)的组合，
(ii)(a)、(d)、(e)、(j)和(f)的组合，
(jj)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)和(g)的组合，
(kk)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)和(g)的组合，
(ll)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)、(g)和(l)的组合，
(mm)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)、(g)和(l)的组合，
(nn)(a)、(c)、(e)、(k)和(f)的组合，
(oo)(a)、(d)、(e)、(k)和(f)的组合，
(pp)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)和(g)的组合，，
(qq)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)和(g)的组合，
(rr)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)、(g)和(l)的组合，
(ss)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)、(g)和(l)的组合，
以得到具有选自如下组合的式的化合物：
Figure BPA00001211617000901
其中R、R1、R2、R3、R4、RA、RC、RD、RE、X、Y和Z如本发明所定义。
具体而言，本发明所述的半合成糖肽可通过，例如，对化合物A、化合物B、化合物H和化合物C骨架进行修饰制备。这些天然糖肽起始原料任选地未被取代或在R4被CH2NHCH2PO3H2或本发明所述的氨基低级烷基所取代。
在R4的取代可通过例如Mannich反应引入，其中所述糖肽用胺和甲醛在碱性条件下处理(例如，如The Journal of Antibiotics，第50卷，第6号，第509-513页中所述)。
药物组合物
本发明所述的药物组合物包含与一种或多种药学可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明所述的化合物。本发明所用的术语“药学可接受的载体”指无毒性的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊化材料或任意类型的制剂辅助物。用作药学可接受的载体的材料的一些例子是：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热源水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒性相容润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可根据配制者的判断存在于组合物中。本发明所述的药物组合物可通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、表面(通过粉末、软膏或滴剂)、口腔或作为口部或鼻部喷雾或者用于吸入的液体气溶胶或干粉制剂向人和其它动物施用。
用于口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂量形式还任选地包含惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还任选地包含佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可采用合适的分散或润湿剂以及助悬剂配制可注射制剂，例如，无菌可注射水性或含油悬浮液。无菌可注射制剂可任选地是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可任选采用的可接受运载体和溶剂包括水、Ringer溶液、U.S.P.以及等张氯化钠溶液。此外，无菌的脂肪油可任选地被用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可任选采用无刺激性的脂肪油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸被用于制备注射剂。
可注射制剂是无菌的，例如通过细菌截留过滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，该组合物在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物功效，常需要减慢对皮下或肌肉内注射药物的吸收。这可通过例如使用具有较差水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率依赖于其溶解速率，而溶解速率又依赖于晶体大小和晶型。或者，肠胃外施用的药物形式的延缓吸收可通过将药物溶解或悬浮于油运载体中实现。通过在可生物降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中形成该药物的微胶囊基质来制备积存(depot)形式。根据药物与聚合物的比例，以及所用的特定聚合物的性质，可任选地控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。积存注射制剂还可通过例如将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备得到。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其任选地通过将本发明所述的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合制备得到，其在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此溶解于直肠或阴道腔内并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸钙)和/或a)填充剂或稀释剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵盐，g)润湿剂，例如，乙醇和甘油单硬脂酸盐，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物相混合。对于胶囊、片剂和丸剂，该剂型还任选地包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还任选地作为软和硬-填充明胶胶囊的填充剂，并使用乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
可用例如包衣和壳(例如肠溶衣和其它文献记载的包衣)制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们任选地包含遮光剂，并且是这样的组合物，其任选地以缓释方式仅仅在或者优选地在肠道的某些部分释放活性剂。使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。
相似类型的固体组合物还任选地作为软和硬-填充明胶胶囊的填充剂，并使用乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
该活性化合物可与一种或多种上述赋形剂一起任选地呈微胶囊形式。可用例如包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和其它文献记载的包衣)制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物与例如至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)相混合。这些剂型可额外地包含除了惰性稀释剂之外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型任选地包含缓冲剂。它们任选地包含遮光剂，并且是这样的组合物，其任选地以缓释方式仅仅在或者优选地在肠道的某些部分释放活性剂。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。
用于表面或透皮施用本发明披露的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液、喷雾、吸入剂和贴剂。活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和任意所需的防腐剂或缓冲剂相混合。还涵盖眼部制剂、耳部滴剂等。
除了本发明所述的活性化合物，软膏、糊剂、乳膏剂和凝胶可任选地包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、斑脱土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
本发明所述的组合物可任选地经配制以作为液体气溶胶或可吸入干粉进行递送。液体气溶胶制剂可主要地被雾化为递送至支气管感染(例如慢性支气管炎和肺炎)患者的带菌末端和呼吸支气管的颗粒大小。病原菌通常存在于整个气道直至支气管、细支气管和肺软组织，特别是在末端和呼吸细支气管。在感染恶化的过程中，细菌还可存在于肺泡中。液体气溶胶和可吸入干粉制剂优选经由整个树状支气管递送至末端细支气管，并最终递送至实质组织。
本发明所述的雾化制剂可例如使用气溶胶形成装置(如喷射器、震动多孔板或超声喷雾器)递送，优选地，选择气溶胶形成装置以形成质量平均直径主要介于1-5μ的气溶胶颗粒。此外，该制剂优选地具有平衡的渗透离子强度和氯浓度，且最小的可雾化体积能够将有效剂量的本发明所述的化合物递送至感染位点。此外，该雾化制剂优选地不会负面损伤气道的功能且不会引起不希望的副作用。
适于施用本发明所述的气溶胶制剂的雾化装置包括，例如，喷射器、震动多孔板、超声喷雾器和通电干粉吸入器，其能够将该制剂雾化成为颗粒大小主要在1-5μ的范围内的气溶胶。在本申请中，“主要”表示至少70％、优选超过90％的所有生成的气溶胶颗粒在1-5μ范围内。喷雾器通过气压将液体溶液分解为气溶胶液滴来运作。震动多孔板喷雾器通过采用由快速真空多孔板生成的声波真空经由多孔板挤出溶剂液滴来运作。超声喷雾器通过将液体剪切成为细小气溶胶液滴的压电晶体来运作。已有多种合适的装置，包括，例如，AeroNebTM和AeroDoseTM震动多孔板喷雾器(AeroGen，Inc.，Sunnyvale，California)、喷雾器(Medic-Aid Ltd.，West Sussex，England)、Pan和Pari LC
Figure BPA00001211617000953
喷射喷雾器(Pari Respiratory Equipment，Inc.，Richmond，Virginia)以及AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH，Heiden，Germany)和
Figure BPA00001211617000954
(Omron Healthcare，Inc.，Vernon Hills，Illinois)超声喷雾器。
本发明所述的化合物被配制以作为例如表面粉末和喷雾使用，所述表面粉末和喷雾除本发明所述的化合物之外还包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾任选地包含常用推进剂如氯氟烃。
透皮贴剂具有额外的优势，其能提供化合物对身体的受控递送。该种剂型可通过，例如，将化合物溶解或分散于合适的介质中来进行制备。可任选地使用吸收增强剂以提高化合物穿过皮肤的移动。该速率可通过例如提供速率控制膜或将该化合物分散在聚合物基质或凝胶中得到控制。
根据本发明所述的治疗方法，可通过向患者(例如人或更低级哺乳动物)施用治疗有效量的本发明所述的化合物(施用的量和时间足以实现所需的结果)来治疗或预防患者的细菌感染。本发明所述化合物的“治疗有效量”指足以对于任何医学治疗合理的受益/风险率来治疗细菌感染的化合物的量。本发明所述的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任意具体患者的特定治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括被治疗的病症和该病症的严重性；使用的特定化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间，施用路径，以及使用的特定化合物的排泄速率；治疗的时间、与所用的特定化合物联合或同时使用的药物；以及医疗领域已知的类似因素。
以单次或分次剂量向人或其它哺乳动物施用的本发明所述化合物的每日总剂量为，例如，0.01-50mg/kg体重，或更通常地为0.1-25mg/kg体重。单剂量组合物包含，例如，构成每日剂量的量或其多个等份。总体而言，本发明所述的治疗方案包括每天以单次或多次剂量向需要该治疗的患者施用约10mg至约2000mg的本发明所述的化合物。
缩写
在示意图及随后的实施例的描述中采用的缩写如下：AcOH表示乙酸；AIBN表示偶氮二异丁腈；nBu表示正丁基；(Boc)2O表示二叔丁基二碳酸酯，Bu3SnH表示三丁基锡；CDI表示羰二咪唑；DBU表示1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC表示二环己基碳二亚胺；DCM表示二氯甲烷；DEAD表示二乙基偶氮二羧酸盐；DMF表示二甲基甲酰胺；DIEA或DIPEA表示N，N-二异丙基乙胺；DMP表示2，2-二甲氧基丙烷；DMSO表示二甲亚砜(或甲基亚砜)；DPPA表示二苯基磷酰叠氮化物；Et3N表示三乙胺，EtOAc表示乙酸乙酯；Et2O表示二乙醚；EtOH表示乙醇，HOAc表示醋酸；HOSu表示N-羟基琥珀酰亚胺；LiNMDS或LiN(TMS)2表示锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺；MCPBA表示间-氯代过苯甲酸；MeOH表示甲醇；MsCl表示甲磺酰氯；NaHMDS或NaN(TMS)2表示钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺；NMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；SOCl2表示氯化亚硫酰；PPTS表示吡啶姆对甲苯磺酸；Pd(OAc)2表示醋酸钯(II)，PPh3表示三苯基膦；Py表示吡啶；TFA表示三氟乙酸；TEA表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；TMSCl表示三甲基甲硅烷基氯；TMSCF3表示三甲基(三氟甲基)-硅烷；TPP表示三苯基膦；TPAP表示四正丙基过钌酸铵；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；TsOH表示对甲苯磺酸；MsOH表示甲磺酸；OMs表示甲磺酸盐；OTs表示甲苯磺酸盐；OTf表示三氟甲磺酸；Boc表示叔丁氧基羰基；Fmoc表示N-芴基甲氧基羰基；Su表示丁二酰亚胺；Ph表示苯基；HBPyU表示O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′，-双(四亚甲基)脲六氟磷酸酯；PyBOP表示苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦六氟磷酸酯；HATU表示N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-叠氮苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
金黄色葡萄球菌(S.aureus)为一种球状细菌，它是葡萄球菌感染最常见的原因。已知金黄色葡萄球菌可引起一系列的疾病，从较小的皮肤感染(例如丘疹、脓疱病、疖、蜂窝组织炎、疖肿、痈、烫伤样皮肤综合征、脓肿)直至威胁生命的疾病(如肺炎、髓膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征以及败血病)。此外，金黄色葡萄球菌是医院感染最常见的原因之一，常常引起术后伤口感染。
甲氧西林在20世纪50年代后期被引入用于治疗由耐青霉素金黄色葡萄球菌引起的感染。之前已有报道称，分离的金黄色葡萄球菌已获得对甲氧西林的耐受性(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA)。甲氧西林耐受基因(mecA)编码易感菌株中不存在的甲氧西林耐受型青霉素结合蛋白。mecA位于可移动遗传元件——葡萄球菌盒染色体mec(SCCmec)上，已描述了该染色体的四种形式，其在大小和遗传组成上有所不同。甲氧西林耐受型青霉素结合蛋白提供了对β-内酰胺抗生素的耐受性并使得它们无法被临床应用于MRSA感染。
本发明的一方面是治疗具有耐受菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药。在一个实施方案中，该细菌为革兰氏阳性菌。在另一实施方案中，该革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌。在进一步的实施方案中，该金黄色葡萄球菌耐受β-内酰胺抗生素或是β-内酰胺抗生素难治性的。在进一步的实施方案中，β-内酰胺抗生素属于青霉素类。在进一步的实施方案中，该β-内酰胺抗生素为甲氧西林。在另一实施方案中，个体具有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在一个实施方案中，β-内酰胺抗生素为氟氯青霉素。另一实施方案是治疗具有耐双氯青霉素细菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该个体是双氯青霉素难治性的。本发明还披露了治疗具有耐甲氧西林细菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该个体已被确定具有耐甲氧西林细菌。在一个实施方案中，该个体经历了耐甲氧西林细菌的筛选。在另一实施方案中，个体筛选通过鼻部培养进行。在进一步的实施方案中，通过擦拭个体鼻孔并分离细菌来检测耐甲氧西林细菌。在另一实施方案中，使用实时RCR和/或定量PCR来确定个体是否具有耐甲氧西林细菌。
一个实施方案是治疗具有第一代头孢菌素耐受菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该个体是第一代头孢菌素难治性的。在一个实施方案中，细菌耐受第一代头孢菌素。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢赛曲。在另一实施方案中，细菌耐受头孢羟氨苄。在另一实施方案中，细菌耐受头孢氨苄。在一个实施方案中，细菌耐受头孢甘酸。在另一实施方案中，细菌耐受头孢罗宁。在另一实施方案中，细菌耐受头孢噻啶。在另一实施方案中，细菌耐受头孢噻吩。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢吡硫。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢三嗪。在一个实施方案中，细菌耐受头孢氮氟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢吡酮。在另一实施方案中，细菌耐受头孢唑啉。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢拉定。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢他啶。在一个实施方案中，细菌耐受头孢去甲唑啉。
一个实施方案是治疗具有第二代头孢菌素耐受菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该个体是第二代头孢菌素难治性的。在另一实施方案中，细菌耐受第二代头孢菌素。在进一步的实施方案中，细菌耐受氯头孢菌素。在另一实施方案中，细菌耐受头孢羟苄磺唑。在另一实施方案中，细菌耐受头孢罗齐。在一个实施方案中，细菌耐受头孢氨呋肟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢唑喃。在另一实施方案中，细菌耐受头孢氰唑。在另一实施方案中，细菌耐受头孢双硫唑甲氧。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢噻吩。
一个实施方案是治疗具有第三代头孢菌素耐受菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该个体是第三代头孢菌素难治性的。在另一实施方案中，细菌耐受第三代头孢菌素。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢卡品。在另一实施方案中，细菌耐受头孢达肟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢地尼。在一个实施方案中，细菌耐受头孢托仑。在另一实施方案中，细菌耐受头孢克肟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢甲肟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢地嗪。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢噻肟。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢咪唑。在一个实施方案中，细菌耐受头孢泊肟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢特仑新戊酯。在另一实施方案中，细菌耐受头孢布坦。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢噻林。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢噻林。在一个实施方案中，细菌耐受头孢噻肟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢三嗪。在另一实施方案中，细菌耐受头孢哌酮。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢塔齐定。
一个实施方案是治疗具有第四代头孢菌素耐受菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该个体抵抗第四代头孢菌素。在另一实施方案中，细菌耐受第四代头孢菌素。在进一步的实施方案中，细菌耐受头孢立定。在另一实施方案中，细菌耐受头孢吡肟。在另一实施方案中，细菌耐受头孢瑞南。在一个实施方案中，细菌耐受头孢噻利。在另一实施方案中，细菌耐受头孢唑兰。在另一实施方案中，细菌耐受头孢匹罗。在另一实施方案中，细菌耐受头孢喹诺。
一个实施方案是治疗具有碳青霉烯耐受菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该个体是碳青霉烯难治性的。在另一实施方案中，细菌耐受碳青霉烯。在进一步的实施方案中，细菌耐受亚胺培南。在另一实施方案中，细菌耐受美洛培南。在另一实施方案中，细菌耐受厄他培南。在一个实施方案中，细菌耐受法罗培南。在另一实施方案中，细菌耐受多利培南。在另一实施方案中，细菌耐受帕尼培南。在另一实施方案中，细菌耐受比阿培南。
万古霉素中度耐受和耐万古霉素金黄色葡萄球菌
万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌和耐万古霉素金黄色葡萄球菌是万古霉素治疗难治的耐抗菌素葡萄球菌的特定类型。万古霉素MIC为4-8μg/mL的金黄色葡萄球菌的分离物被归类为万古霉素中度耐受的，而万古霉素MIC为≥16μg/mL的金黄色葡萄球菌的分离物被归类为万古霉素耐受的(Clinicaland Laboratory Standards Institute/NCCLS.Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing.Sixteenth informational supplement.M100-S16.Wayne，PA：CLSI，2006)。
本发明所用的术语“最小抑制浓度”(MIC)指体外抑制细菌分离物生长所需的最低抗生素浓度。测定抗生素MIC最常用的方法是准备多个含系列稀释抗生素的试管，然后将其与目标细菌分离物进行孵育。自不显示浊度(无生长)的最低浓度的试管可确定抗生素的MIC。
本发明的一个方面是治疗具有细菌感染的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌。在一个实施方案中，万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌的MIC介于约4至约8μg/mL。在另一实施方案中，万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌的MIC约为4μg/mL。在另一实施方案中，万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌的MIC约为5μg/mL。在进一步的实施方案中，万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌的MIC约为6μg/mL。在进一步的实施方案中，万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌的MIC约为7μg/mL。在一个实施方案中，万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌的MIC约为8μg/mL。
本发明的另一方面是治疗具有细菌感染的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括了耐万古霉素金黄色葡萄球菌。在一个实施方案中，耐万古霉素金黄色葡萄球菌的MIC为约16μg/mL。在另一实施方案中，耐万古霉素金黄色葡萄球菌的MIC约为≥16μg/mL。在另一实施方案中，耐万古霉素金黄色葡萄球菌的MIC约为20μg/mL。在进一步的实施方案中，耐万古霉素金黄色葡萄球菌的MIC约为25μg/mL。
在一个实施方案中，通过本发明所述的化合物治疗的病症包括，但不限于，心内膜炎、骨髓炎、髓膜炎、皮肤和皮肤结构感染、泌尿生殖道感染、溃疡和引起坏死的感染。在另一实施方案中，本发明披露的化合物用于治疗病症，例如，但不限于，糖尿病足感染、褥疮、烧伤感染、动物或人咬伤感染、协同坏死性坏疽、坏死性筋膜炎、伴有肠屏障出血的腹内感染、伴有肠屏障出血的骨盆感染、吸入性肺炎和术后伤口感染。在另一实施方案中，本发明列举的病症由VISA和/或VRSA的存在引起、包含或导致VISA和/或VRSA的存在。
耐万古霉素肠球菌
肠球菌通常存在于人肠内和女性的生殖道内，并常在环境中发现。这些细菌有时会引起感染。在某些情况下，肠球菌已耐受万古霉素(也称为耐万古霉素肠球菌或VKE)。耐万古霉素的常见形式发生在肠球菌菌株中，该肠球菌菌株获得一组编码蛋白的基因，所述蛋白引导肽聚糖前体结合D-Ala-D-Lac而非D-Ala-D-Ala。肠球菌显示的六种不同类型的万古霉素耐受性是：Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E和Van-F。在某些情况下，Van-A VRE同时耐受万古霉素和替考拉宁，而在其它情况下，Van-B VRE耐受万古霉素，但对替考拉宁敏感；在进一步的情况下，Van-C部分耐受万古霉素，并对替考拉宁敏感。
本发明的一个方面是治疗具有耐万古霉素肠球菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌形成了对万古霉素的耐受性。在一个实施方案中，该个体此前已采用万古霉素持续治疗了一段时间。在另一实施方案中，该个体已入院治疗。在另一实施方案中，该个体具有弱化的免疫系统，如处于重症监护病房或处于癌症或移植病房的患者。在进一步的实施方案中，该个体经历了外科手术，例如，腹部或胸腔手术。在进一步的实施方案中，该个体定殖了VRE。在一个实施方案中，该个体具有医疗装置，从而形成感染。在另一实施方案中，该医疗装置为导尿管或中心静脉内(IV)导管。
另一实施方案是治疗具有耐万古霉素肠球菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-A耐受性。
另一实施方案是治疗具有耐万古霉素肠球菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-B耐受性。
另一实施方案是治疗具有耐万古霉素肠球菌的个体的方法，其包括向该个体施用式(I)-(XII)的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-C耐受性。
实施例
以下实施例提供了关于本发明所述的半合成糖肽的合成、性质以及活性和应用的具体细节。应理解，下文仅作为代表。
实施例1
化合物(1)的合成
Figure BPA00001211617001041
将万古霉素(30g)在10℃下缓慢加入混合溶液(300ml，TFA∶H2O＝9∶1)。然后将该反应混合物在10℃下搅拌2小时(以HPLC检查反应进度)。用1500ml冷二乙醚淬灭反应混合物，过滤沉淀物并用醚洗涤数次，然后真空干燥。通过反相柱(MeCN∶H2O＝10％～20％)纯化粗产物，以提供作为白色固体的化合物(1)(产率＝45％)。
实施例2
化合物(2)的合成
Figure BPA00001211617001051
采用与化合物(1)的制备类似的步骤，并以去甲基万古霉素代替万古霉素，制备化合物(2)。
实施例3
化合物(3)的合成
Figure BPA00001211617001052
采用与化合物(1)的制备类似的步骤，并以LY264826代替万古霉素，制备化合物(3)。
实施例4
化合物(4)的合成
Figure BPA00001211617001061
采用与化合物(1)的制备类似的步骤，并以伊瑞霉素代替万古霉素，制备化合物(4)。
实施例5
化合物(5)的合成
将化合物(1)(5.0g，3.72mmol)溶解于THF/H2O(35ml/35ml)中。然后添加TEA(0.77ml，5.58mmol)。将反应混合物冷却至15℃，然后缓慢添加(BoC)2O(0.89g，4.08mmol)。添加后，将反应混合物在15℃下搅拌7小时。将其浓缩，并通过反相柱(MeCN∶H2O＝1∶5-3∶10)纯化粗产物。获得3g作为白色固体的化合物(5)(产率＝60％)。
实施例6
化合物(6)的合成
Figure BPA00001211617001071
采用与化合物(5)的制备类似的步骤，并以化合物(2)代替化合物(1)，制备化合物(6)。
实施例7
化合物(7)的合成
Figure BPA00001211617001072
采用与化合物(5)的制备类似的步骤，并以化合物(3)代替化合物(1)，制备化合物(7)。
实施例8
化合物(8)的合成
Figure BPA00001211617001081
采用与化合物(5)的制备类似的步骤，并以化合物(4)代替化合物(1)，制备化合物(8)。
实施例9
化合物(9)的合成
Figure BPA00001211617001082
采用与化合物(5)的制备类似的步骤，并以伊瑞霉素代替化合物(1)，制备化合物(9)。
实施例10
化合物(10)的合成
Figure BPA00001211617001091
采用与化合物(5)的制备类似的步骤，并以去甲基万古霉素代替化合物(1)，制备化合物(10)。
实施例11
化合物(11)的合成
Figure BPA00001211617001092
将化合物(5)(1g，0.712mmol)和2-金刚烷胺盐酸盐(0.4g，2.1mmol)溶解于无水DMSO中(12ml)。向该溶液添加DIEA，并将反应混合物的pH调节至8。然后在DIEA存在下添加HATU(0.3g，0.789mmol)。继续搅拌约1小时，通过TLC检查反应进程直至完成。将所得的混合物添加至120ml水中并过滤。将滤饼用水洗涤两次并真空干燥。通过正相硅柱(MeOH∶CH2Cl2＝1∶7-1∶3)纯化得到成为白色固体的化合物(11)(850mg，产率＝77％)。
实施例12
化合物(12)的合成
采用与化合物(11)的制备类似的步骤，并以化合物(6)代替化合物(5)，制备化合物(12)。
实施例13
化合物(13)的合成
Figure BPA00001211617001102
采用与化合物(11)的制备类似的步骤，并以化合物(7)代替化合物(5)，制备化合物(13)。
实施例14
化合物(14)的合成
Figure BPA00001211617001111
采用与化合物(11)的制备类似的步骤，并以化合物(8)代替化合物(5)，制备化合物(14)。
实施例15
化合物(15)的合成
采用与化合物(11)的制备类似的步骤，并以化合物(9)代替化合物(5)，制备化合物(15)。
实施例16
化合物(16)的合成
Figure BPA00001211617001121
采用与化合物(11)的制备类似的步骤，并以化合物(10)代替化合物(5)，制备化合物(16)。
实施例17
化合物(17)的合成
Figure BPA00001211617001122
在0℃下向化合物(11)(380mg)在CH2Cl2(4ml)中的悬浮液滴加TFA(0.5ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后室温再搅拌一小时。反应后进行HPLC直至分析显示不存在起始原料。添加醚(30ml)，收集形成的固体并用醚洗涤两次。干燥收集的白色固体并用制备型HPLC纯化以得到化合物(17)的TFA盐。
实施例18
化合物(18)的合成
Figure BPA00001211617001131
采用与化合物(17)的制备类似的步骤，并以化合物(12)代替化合物(11)，制备化合物(18)的TFA盐。
实施例19
化合物(19)的合成
Figure BPA00001211617001132
采用与化合物(17)的制备类似的步骤，并以化合物(13)代替化合物(11)，制备化合物(19)的TFA盐。
实施例20
化合物(20)的合成
Figure BPA00001211617001133
采用与化合物(17)的制备类似的步骤，并以化合物(14)代替化合物(11)，制备化合物(20)的TFA盐。
实施例21
化合物(21)的合成
Figure BPA00001211617001141
采用与化合物(17)的制备类似的步骤，并以化合物(15)代替化合物(11)，制备化合物(21)的TFA盐。
实施例22
化合物(22)的合成
Figure BPA00001211617001142
采用与化合物(17)的制备类似的步骤，并以化合物(16)代替化合物(11)，制备化合物(22)的TFA盐。
实施例23
化合物(23)的合成
Figure BPA00001211617001151
在室温下，向无水DMF(15ml)中的化合物(11)(1.0g，0.65mmol)和DMAP(0.25g，2.0mmol)中缓慢添加C8H17NCO(0.20g，1.30mmol)。在室温下搅拌15小时后，在醚中沉淀反应混合物，用水洗涤固体，并收集得到成为白色固体的化合物(23)(1.0g，91％产率)。对化合物(23)的制备条件的改进如下进行。将化合物(11)(100mg)与甲苯共沸三次。将其溶解于1ml无水DMF中。在冰浴中氩气气氛下添加含有DBU(3.0当量)的1ml无水DMF，然后添加含有异氰酸酯C8H17NCO(2.0当量)的1ml DMF。将混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC-MS检查反应完全。添加水淬灭反应，然后过滤。用水洗涤滤饼三次。用制备型HPLC纯化粗制化合物以得到化合物(23)。
实施例24
化合物(24)的合成
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以化合物(12)代替化合物(11)，制备化合物(24)。
实施例25
化合物(25)的合成
Figure BPA00001211617001161
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以化合物(13)代替化合物(11)，制备化合物(25)。
实施例26
化合物(26)的合成
Figure BPA00001211617001162
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以化合物(14)代替化合物(11)，制备化合物(26)。
实施例27
化合物(27)的合成
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以化合物(15)代替化合物(11)，制备化合物(27)。
实施例28
化合物(28)的合成
Figure BPA00001211617001172
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以化合物(16)代替化合物(11)，制备化合物(28)。
实施例29
化合物(29)的合成
Figure BPA00001211617001181
在0℃下，向化合物(23)(1.0g，0.58mmol)在CH2Cl2(16ml)中的悬浮液滴加TFA(4ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。添加醚(80ml)，收集形成的固体并用醚洗涤3次。干燥收集的白色固体，并通过制备型HPLC纯化以得到成为白色固体的化合物(29)的TFA盐(150mg，15％)。制备型HPLC条件：洗脱液：65/35MeCN/H2O(含有0.1％TFA)；流速：10ml/分钟；柱尺寸：250×22mm；保留时间：约10分钟。
实施例30
化合物(30)的合成
Figure BPA00001211617001182
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(24)代替化合物(23)，制备化合物(30)的TFA盐。
实施例31
化合物(31)的合成
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(25)代替化合物(23)，制备化合物(31)的TFA盐。
实施例32
化合物(32)的合成
Figure BPA00001211617001192
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(26)代替化合物(23)，制备化合物(32)的TFA盐。
实施例33
化合物(33)的合成
Figure BPA00001211617001201
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(27)代替化合物(23)，制备化合物(33)的TFA盐。
实施例34
化合物(34)的合成
Figure BPA00001211617001202
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(28)代替化合物(23)，制备化合物(34)的TFA盐。
实施例35
化合物(35)的合成
Figure BPA00001211617001211
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并将化合物(11)与合适的异氰酸酯或硫代异氰酸酯(RB-NCO或RB-NCS)反应，并按照实施例29所述的步骤用TFA处理生成的产物以得到化合物(35)的TFA盐，其中Z为O或S，RB为低级烷基、取代的低级烷基、苯基、吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基。
实施例36
化合物(36)的合成
Figure BPA00001211617001212
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并将化合物(12)与合适的异氰酸酯或硫代异氰酸酯(RB-NCO或RB-NCS)反应，并按照实施例29所述的步骤用TFA处理生成的产物以得到化合物(36)的TFA盐，其中Z为O或S，RB为低级烷基、取代的低级烷基、苯基、吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基。
实施例37
化合物(37)的合成
Figure BPA00001211617001221
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并将化合物(13)与合适的异氰酸酯或硫代异氰酸酯(RB-NCO或RB-NCS)反应，并按照实施例29所述的步骤用TFA处理生成的产物以得到化合物(37)的TFA盐，其中Z为O或S，RB为低级烷基、取代的低级烷基、苯基、吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基。
实施例38
化合物(38)的合成
Figure BPA00001211617001222
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并将化合物(14)与合适的异氰酸酯或硫代异氰酸酯(RB-NCO或RB-NCS)反应，并按照实施例29所述的步骤用TFA处理所得的产物以得到化合物(38)的TFA盐，其中Z为O或S，RB为低级烷基、取代的低级烷基、苯基、吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基。
实施例39
化合物(39)的合成
Figure BPA00001211617001231
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并将化合物(15)与合适的异氰酸酯或硫代异氰酸酯(RB-NCO或RB-NCS)反应，并以实施例29所述的步骤用TFA处理所得的产物以得到作为TFA盐的化合物(39)，其中Z为O或S，RB为低级烷基、取代的低级烷基、苯基、吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基。
实施例40
化合物(40)的合成
Figure BPA00001211617001232
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并将化合物(16)与合适的异氰酸酯或硫代异氰酸酯(RB-NCO或RB-NCS)反应，并按照实施例29所述的步骤用TFA处理生成的产物以得到化合物(40)的TFA盐，其中Z为O或S，RB为低级烷基、取代的低级烷基、苯基、吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基。
实施例41
化合物(41)的合成
Figure BPA00001211617001241
在室温下，向溶解于H2O(28mL)和THF(28mL)中的化合物(1)(7.30g，5.59mmol)的溶液中添加Alloc-OSu(2.07g，11.18mmol，2当量)。在室温下向上述混合物中滴加DIPEA(1.4mL)(约5分钟)。室温搅拌1.5小时后，通过分析HPLC监测该反应混合物直至反应完全。减压去除挥发性溶剂，将残留物质重新溶解于MeOH(10mL)中。将该澄清溶液在搅拌下缓慢倒入乙醚(200mL)中。迅速形成大量白色沉淀，通过真空过滤收集7.18g固体化合物(41)。
实施例42
化合物(42)的合成
Figure BPA00001211617001242
在室温下，向化合物(41)(7.18g，5.16mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaHCO3(5.20g，61.9mmol，10当量)。在室温下，向该搅拌的悬浮液中滴加烯丙基溴(6.25g，51.6mmol，12当量)(约10分钟)。在室温下搅拌反应混合物，然后通过HPLC分析至反应完全(约24小时)。通过过滤去除未溶解的无机固体。将澄清的滤出液缓慢倒入乙醚(200mL)中以得到糖浆状残留物。倾析除去上层溶剂。将残留的浆液溶解在MeOH(20mL)中，并再次倒入乙醚中。通过真空过滤收集形成的固体。将该操作再重复两次。最后得到成为白色固体的6.79g化合物(42)。
实施例43
化合物(43)的合成
Figure BPA00001211617001251
在室温下，向化合物(42)(1.43g，10mmol)在DMF中的溶液(5mL)中边快速搅拌边加入Cs2CO3(1，14g，3.5mmol)。在室温下，在30分钟内向该搅拌的悬浮液中滴加烯丙基溴(375mg，3.1mmol)。在室温搅拌过夜后，通过过滤除去未溶解的固体。将澄清滤出液缓慢倒入乙醚中以形成大量白色固体。在静置30分钟后，通过倾析除去上层澄清溶剂。将残留的固体重新溶解在MeOH(20mL)中，并再次倒入乙醚中。通过真空过滤收集形成的固体。再次重复该操作。通过过滤收集成为白色固体的1.09g粗制化合物(43)。通过制备型HPLC进一步纯化得到纯化合物(43)。分离柱：ALL TIMA C18，22mm I.D.×250mm，5μm；流动相：CH3CN/H2O＝50/50；泵流速：10ml/分钟。
实施例44
化合物(44)的合成
Figure BPA00001211617001261
0℃下，向化合物(43)(3g，1.93mmol)溶解在去离子H2O(20mL)和CH3CN(20mL)的溶液中添加碘代苯-双-三氟乙酸酯(1.78g，2.5当量)。将反应自然升温至室温并搅拌过夜。真空去除所有溶剂。用醚(3×30mL)洗涤残留固体。通过硅胶快速柱层析(硅胶：300-400目；洗脱液：CH2Cl2/MeOH＝80/20→40/60)进一步纯化。得到成为淡黄色固体的化合物(44)(1.2g)。
实施例45
化合物(45)的合成
Figure BPA00001211617001262
在室温和N2下，向化合物(44)(152mg，0.10mmol)和吡啶(24mg，0.30mmol)在无水DMF(0.5ml)中的混合物中缓慢添加乙酰氯(8mg，0.10mmol)在无水DMF(0.5ml)中的溶液。室温搅拌1小时后，HPLC显示形成保留时间约为14分钟的新产物。将反应混合物在醚中沉淀，用醚洗涤形成的固体并收集得到成为白色固体的化合物(45)(110mg，71％)。
实施例46
化合物(46)的合成
Figure BPA00001211617001271
在室温下，向化合物(45)(110mg)、Pd(OAc)2(22mg，0.10mmol)和PPh3(105mg，0.40mmol)在DMF/AcOH(1ml/1ml)中的混合物中一次添加Bu3SnH(2.91g，10.0mmol)。将反应混合物室温搅拌10分钟。添加醚并收集生成的固体，用醚洗涤数次直至成为白色。干燥收集的白色固体并用制备型HPLC纯化得到化合物(46)的TFA盐(7mg，7％)。制备型HPLC条件：洗脱液：50/50MeCN/H2O(0.1％TFA)；流速：10ml/分钟；柱尺寸：250×22mm；保留时间：约14.5分钟。
实施例47
化合物(47)的合成
Figure BPA00001211617001272
在室温下，边迅速搅拌边向化合物(42)在CH2Cl2(5g，3.5mmol)中的溶液中相继滴加吡啶(20mL)和乙酸酐(25mL)。添加催化量的DMAP(500mg)。将反应在室温下搅拌3天。用盐水(3×30mL)洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥并减压浓缩得到5.0g淡黄色固体的粗制化合物(47)。通过硅胶快速柱层析进行进一步的纯化(硅胶：300-400目；洗脱液：CH2Cl3/MeOH＝100/0→30/70)得到3.0g灰白色固体的化合物(47)。
实施例48
化合物(48)的合成
Figure BPA00001211617001281
在0℃下，向化合物(47)(3g，1.66mmol)溶解在去离子H2O(25mL)和CH3CN(25mL)的溶液中添加碘代苯-双-三氟乙酸(1.78g，2.5当量)。将反应自然升温至室温并搅拌过夜。真空去除挥发性溶剂。将残留物重新溶解于CH2Cl2(50mL)中。用盐水(3×30mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，并浓缩得到粗制化合物(48)。通过硅胶快速层析进行进一步的纯化(硅胶：300-400目；洗脱液：CH2Cl3/MeOH＝100/0→40/60)得到2.6g灰白色固体的化合物(48)。
实施例49
化合物(49)的合成
向化合物(48)(900mg，0.51mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中依次添加辛酸(73mg，1当量)、HATU(385mg，1当量)和DIPEA(1mL)。搅拌50分钟后，将反应混合物倒入CH2Cl2(50mL)中。用盐水(3×30mL)洗涤新形成的溶液，用无水MgSO4干燥，并减压浓缩得到粗制化合物(49)。通过制备型HPLC进行纯化。分离柱：ALL TIMA C18，22mm I.D.×250mm，5μm；流动相：CH3CN/H2O＝88/12；泵流速：10ml/分钟。通过正相硅胶快速柱层析(硅胶：300-400目；洗脱液：己烷/EtOAc＝50/50-0/100)进一步纯化粗产物。
实施例50
化合物(50)的合成
Figure BPA00001211617001291
采用与化合物(46)的制备类似的步骤，并以化合物(49)代替化合物(45)，制备化合物(50)。
实施例51
化合物(51)的合成
向圆底烧瓶中含于5mL甲醇/水混合物(3∶1)中的0.10mmol化合物(50)的溶液中添加1.1mmol碳酸钾。将混合物在室温下搅拌20小时得到化合物(51)。
实施例52
化合物(52)的合成
Figure BPA00001211617001302
将化合物(11)(1g，0.649mmol)与甲苯共沸3次，然后溶解于无水吡啶中。在0℃下，向该溶液滴加含于1ml无水吡啶中的均三甲基苯磺酰氯(426mg，1.95mmol)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并过滤。通过快速正相柱(MeOH/DCM＝1/10～1/5)纯化该固体以得到白色固体的化合物(52)(500mg，产率＝50％)。LC-MS(ESI)：1020(M++1-BoC)。
实施例53
化合物(53)的合成
Figure BPA00001211617001311
采用与化合物(52)的制备类似的步骤，并以化合物(12)代替化合物(11)，制备化合物(53)。
实施例54
化合物(54)的合成
Figure BPA00001211617001312
将化合物(52)(1g，0.581mmol)和叠氮化钠(377mg，5.81mmol，10当量)在无水DMF中的溶液加热至70℃过夜。将反应混合物冷却并加入到水中。过滤该固体，用水洗涤，并通过快速正相柱(MeOH/DCM＝1/12-1/9)纯化得到浅黄色固体的化合物(54)(500mg，产率＝50％)。LC-MS(ESI)：1463(M++1-Boc)。
实施例55
化合物(55)的合成
Figure BPA00001211617001321
向化合物(54)(1g，0.639mmol)在含有数滴水的5ml THF中的溶液中添加n-Bu3P(905mg，4.47mmol)。将混合物加热回流过夜，然后冷却至室温，并倒入水中。过滤该固体，用水洗涤，并通过快速反相柱(MeCN/H2O＝1/9～1/3)纯化得到浅黄色固体的化合物(55)(100mg，产率＝10％)。LC-MS(ESI)：1537(M++1)。
实施例56
化合物(56)的合成
Figure BPA00001211617001322
向化合物(55)(380mg)在含有10滴水的2ml THF中的溶液中添加二叔丁基二碳酸酯(1.05当量)和TEA(2.0当量)。将混合物在室温下搅拌5小时。通过HPLC-MS检查反应完全。蒸发溶剂并通过制备型-HPLC纯化得到化合物(56)。
实施例57
化合物(57)的合成
Figure BPA00001211617001331
将化合物(56)(100mg)与甲苯共沸三次。将其溶解于1ml无水DMF中。在氩气气氛下和冰浴中添加含于1ml无水DMF中的DBU(3.0当量)，然后添加含于1ml无水DMF中的异氰酸酯C8H17NCO(2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC-MS检查反应完全。通过添加水淬灭反应，然后过滤。用水洗涤滤饼三次。用制备型HPLC纯化粗制化合物得到化合物(57)。
实施例58
化合物(58)的合成
Figure BPA00001211617001332
将含于2mL TEA/DCM(1/1)中的化合物(57)在冰浴中搅拌1小时。通过HPLC-MS检查反应完全。在0℃下减压去除溶剂。用醚洗涤残留物，过滤得到化合物(58)的TFA盐。
实施例59
化合物(59)的合成
Figure BPA00001211617001341
采用与化合物(45)的制备类似的步骤，并以化合物(55)代替化合物(44)，制备化合物(59)。
实施例60
化合物(60)的合成
Figure BPA00001211617001342
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(59)代替化合物(23)，制备化合物(60)。
实施例61
多种氨甲酰糖肽衍生物(61-66)的合成
Figure BPA00001211617001343
Figure BPA00001211617001351
采用与化合物(11-16)类似的制备方法，以R13-NH2盐酸盐代替2-金刚烷胺盐酸盐并将其与化合物(5-10)反应，制备化合物(61-66)，其中R13如上文定义。
实施例61
多种氨甲酰糖肽衍生物(67-72)的合成
Figure BPA00001211617001352
Figure BPA00001211617001361
采用实施例23的合成方法，然后通过与实施例30类似的步骤去除保护基团，由化合物(61-66)制备化合物(67-72)，其中R13如上文定义。
实施例62
化合物(73和74)的合成
Figure BPA00001211617001362
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以(1-异氰酸根乙基)苯代替C8H17NCO，制备化合物(73)和化合物(74)。
实施例63
化合物(75)的合成
Figure BPA00001211617001371
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(73)代替化合物(23)，制备化合物(75)的TFA盐。
实施例64
化合物(76)的合成
Figure BPA00001211617001372
采用与化合物(29)的制备类似的步骤，并以化合物(74)代替化合物(23)，制备化合物(76)的TFA盐。
实施例65
化合物(77)的合成
Figure BPA00001211617001373
向圆底烧瓶中0.10mmol化合物(48)的10mL烯丙醇溶液中添加1.1mmol碳酸钾。将混合物在室温下搅拌20小时得到化合物(77)。
实施例66
化合物(78)的合成
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以化合物(77)代替化合物(11)，制备化合物(78)。
实施例67
化合物(79)的合成
Figure BPA00001211617001382
采用与化合物(23)的制备类似的步骤，并以化合物(77)代替化合物(11)并以C5H17NCS代替C3H17NCO，制备化合物(79)。
实施例68
化合物(80)的合成
Figure BPA00001211617001391
采用与化合物(46)的制备类似的步骤，并以化合物(78)代替化合物(45)，制备化合物(80)。
实施例69
化合物(81)的合成
采用与化合物(46)的制备类似的步骤，并以化合物(79)代替化合物(45)，制备化合物(81)。
实施例70
化合物(82)的合成
Figure BPA00001211617001401
采用与化合物(23)类似的制备步骤，以化合物(77)代替化合物(11)并以RBNCO代替C8H17NCO，然后对所得产物采用实施例46所述的去保护方法，制备化合物(82)。
实施例71
化合物(83和84)的合成
采用与实施例11所述的化合物(11)的制备类似的步骤，并以化合物(51或80)代替化合物(5)，制备化合物(83)和化合物(84)。
实施例72
化合物(85)的合成
Figure BPA00001211617001411
采用与化合物(23)的制备(实施例23)类似的步骤，以试剂C6H13NCO代替C8H17NCO，生成氮保护的Boc-85。随后通过用与化合物(29)的制备(实施例29)类似的步骤以TFA处理对Boc-85去保护，制备化合物(85)的TFA盐。
实施例73
化合物(86)的合成
Figure BPA00001211617001412
采用与化合物(85)的制备(实施例72)类似的步骤，并以试剂C7H15NCO代替试剂C6H13NCO，制备化合物(86)的TFA盐。
实施例74
化合物(87)、(88)、(89)、(90)和(91)的合成
Figure BPA00001211617001413
Figure BPA00001211617001421
采用与化合物(85)的制备(实施例72)类似的步骤，以试剂1-丁基-4-异氰酸根苯、1-甲氧基-4-异氰酸根苯、1-乙氧基-4-异氰酸根苯、1-丁氧基-4-异氰酸根苯和2-金刚烷基异氰酸酯代替试剂C6H13NCO，分别制备化合物(87)、(88)、(89)、(90)和(91)的TFA盐。LC-MS(M++1)：化合物(87)：1613.5；化合物(88)：1587.5；化合物(89)：1601.5；化合物(90)：1629.5；化合物(91)：1615.6。
实施例75
化合物(92)、(93)、(94)、(95)、(96)和(97)的合成
Figure BPA00001211617001422
采用与化合物(11)的制备(实施例11)类似的步骤，以N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺、1-甲基哌嗪、环丙胺、丙-2-胺、O-甲基羟胺和2-甲基丙-2-胺代替试剂2-金刚烷胺，分别制备化合物(92)、(93)、(94)、(95)、(96)和(97)。
实施例76
化合物(98)和(99)的合成
Figure BPA00001211617001431
采用与化合物(23)的制备(实施例23)类似的步骤，以化合物(92)代替化合物(11)，并以各种异氰酸酯取代异氰酸酯C8H17NCO，制备氮保护的酰脲。随后通过用与化合物(29)的制备(实施例29)类似的步骤以TFA处理对丙酰胺去保护，制备化合物(98)和(99)的TFA盐。LC-MS(M++1)：化合物(98)：1544.6；化合物(99)：1516.5。
实施例77
化合物(100)和(101)的合成
Figure BPA00001211617001432
采用与化合物(23)的制备(实施例23)类似的步骤，以化合物(93)代替化合物(11)，并以各种异氰酸酯取代异氰酸酯C8H17NCO，制备氮保护的酰脲。随后通过用与化合物(29)的制备(实施例29)类似的步骤以TFA处理对丙酰胺去保护，制备化合物(100)和(101)的TFA盐。LC-MS(M++1)：化合物(100)：1514.5；化合物(101)：1542.5。
实施例78
化合物(102)和(103)的合成
Figure BPA00001211617001441
采用与化合物(23)的制备(实施例23)类似的步骤，以化合物(94)代替化合物(11)，并以各种异氰酸酯取代异氰酸酯C8H17NCO，制备氮保护的酰脲。随后通过用与化合物(29)的制备(实施例29)类似的步骤以TFA处理对丙酰胺去保护，制备化合物(102)和(103)的TFA盐。LC-MS(M++1)：化合物(102)：1471.5；化合物(103)：1499.5。
实施例79
化合物(104)的合成
Figure BPA00001211617001442
采用与化合物(23)的制备(实施例23)类似的步骤，以化合物(95)代替化合物(11)，并以C6H13NCO取代异氰酸酯C8H17NCO，制备氮保护的酰脲。随后通过用与化合物(29)的制备(实施例29)类似的步骤以TFA处理对丙酰胺去保护，制备化合物(104)的TFA盐。LC-MS(M++1)：1473.5。
实施例80
化合物(105)和(106)的合成
Figure BPA00001211617001451
采用与化合物(23)的制备(实施例23)类似的步骤，以化合物(96)代替化合物(11)，并以各种异氰酸酯取代异氰酸酯C8H17NCO，制备氮保护的酰脲。随后通过用与化合物(29)的制备(实施例29)类似的步骤以TFA处理对丙酰胺去保护，制备化合物(105)和(106)的TFA盐。LC-MS(M++1)：化合物(105)：1461.5；化合物(106)：1489.5。
实施例81
化合物(107)和(108)的合成
Figure BPA00001211617001452
采用与化合物(23)的制备(实施例23)类似的步骤，以化合物(97)代替化合物(11)，并以各种异氰酸酯取代异氰酸酯C8H17NCO，制备氮保护的酰脲。随后通过用与化合物(29)的制备(实施例29)类似的步骤以TFA处理对丙酰胺去保护，制备化合物(107)和(108)的TFA盐。LC-MS(M++1)：化合物(107)：1515.5；化合物(108)：1478.5。
实施例82
叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸酯的合成
在冰浴冷却下，向2-(甲氨基)乙醇(5.0g，66.5mmol)在15ml乙酸乙酯中的混合物中添加(Boc)2O(14.5g，66.5mmol)在5ml乙酸乙酯中的溶液。将所得的混合物室温搅拌2小时，然后减压蒸发去除溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。去除该溶剂后，粗制的叔丁基2-羟乙基(甲基)氨基甲酸酯可不经进一步纯化直接用于下一反应(10.5g，90％)。在冰浴冷却和氮气气氛下，向4-硝酰苯酚(3.0g，21.56mmol)、叔丁基2-羟乙基(甲基)氨基甲酸酯(4.53g，25.9mmol)和三苯基膦(6.78g，25.9mmol)在60ml THF中的溶液中滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(5.22g，25.9mmol)在5ml THF中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发去除溶剂。将残留物与醚混合并过滤。浓缩滤出液并通过快速硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～8/1)纯化以提供中间体叔丁基甲基(2-(4-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(2.48g，39％)。在氢气气氛下，向中间体叔丁基甲基(2-(4-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(2.48g，8.4mmol)在甲醇中的溶液中添加Pd/C。将混合物加热至50℃达1小时，然后冷却至室温并过滤。浓缩该滤出液得到粗制叔丁基2-(4-氨基苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2.10g，95％)，其可不经进一步纯化用于下一反应。在冰浴冷却下，向三光气(206mg，0.695mmol)在DCM中的溶液中添加叔丁基2-(4-氨基苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(500mg，1.88mmol)，然后滴加TEA(380mg，3.76mmol)。此后，将混合物在室温下搅拌2小时。不加热而减压去除溶剂。将残留物与醚混合并过滤。将滤出液浓缩以得到叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(500mg)。
实施例83
叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(乙基)氨基甲酸酯的合成
采用与叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸酯的制备(实施例82)类似的步骤，以2-(乙氨基)乙醇代替2-(甲氨基)乙醇，制得异氰酸酯，叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(乙基)氨基甲酸酯。
实施例84
化合物(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)和(123)的合成
Figure BPA00001211617001471
Figure BPA00001211617001481
采用与实施例57中化合物(57)的制备类似的步骤，用合适的异氰酸酯代替异氰酸酯C8H17NCO，制备化合物(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)和(123)。
实施例85
叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(丙基)氨基甲酸酯的合成
采用与叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸酯的制备(实施例82)类似的步骤，以2-(丙氨基)乙醇代替2-(甲氨基)乙醇，制备异氰酸酯，叔丁基2-(4-异氰酸根苯氧基)乙基(丙基)氨基甲酸酯。
实施例86
化合物(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(134)、(135)、(136)、(137)和(138)的合成
Figure BPA00001211617001482
Figure BPA00001211617001491
采用与实施例58中化合物(58)的制备类似的步骤，以化合物(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)和(123)代替化合物(22)，制备化合物(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(134)、(135)、(136)、(137)和(138)的TFA盐。
实施例87
化合物(21)的替代合成
Figure BPA00001211617001501
在环境温度下，边搅拌边向万古霉素盐酸盐(100.0g)在DMSO(800mL)中的溶液中添加2-金刚烷胺盐酸盐(20.0g)、DIPEA(35.0g)和HATU(28.1g)。将反应混合物搅拌过夜。分析型HPLC显示该反应完全。真空去除DMSO。以反相硅胶柱层析(C18硅胶，CH3CN-H2O：5％-30％)纯化残留物。将采集的组分浓缩得到成为白色粉末的化合物(21)(45g)。
实施例88
化合物(139)的合成
Figure BPA00001211617001502
在室温下，边搅拌边向化合物(21)(35.0g)在1，4-二噁烷(50mL)和水(50mL)中的溶液中添加Fmoc-OSu(9-芴基甲氧基羰基-O-丁二酰亚胺)(11.0g)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时后，减压去除溶剂。真空过滤收集所得固体，通过硅胶柱层析(硅胶，MeOH-CH2C12：10％-20％)纯化得到成为白色固体的化合物(139)(20g)。
实施例89
化合物(140)的合成
Figure BPA00001211617001511
采用与实施例57中化合物(57)的制备类似的步骤，以化合物(139)代替化合物(56)，并以-1异氰酸根-4-甲氧基苯代替异氰酸酯C8H17NCO，制备化合物(140)。
实施例90
化合物(141)的替代合成
Figure BPA00001211617001512
将从实施例89获得的化合物(140)溶解于DMF(9mL)，然后在环境温度下添加二乙胺(3当量)。室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入醚中。将所形成的固体加至制备型HPLC上以得到化合物(141)。
实施例91
化合物(142)和(143)的合成
Figure BPA00001211617001521
采用实施例89和90中提供的化合物(141)制备的步骤，并以1-异氰酸根-4-丁氧基苯或1-异氰酸根-4-乙氧基苯代替1-异氰酸根-4-甲氧基苯，分别制备化合物(142)和(143)。
实施例92
化合物(144)的合成
采用与实施例89中化合物(140)的制备类似的步骤，以1-异氰酸根-4-(2-(9-芴基甲氧基羰基氨基)乙氧基)苯代替1-异氰酸根-4-甲氧基苯，制备化合物(144)。
实施例93
化合物(145)的合成
Figure BPA00001211617001531
采用与实施例90中化合物(141)的制备类似的步骤，并以化合物(144)代替化合物(140)，制备化合物(145)。
实施例94
化合物(146)、(147)、(148)、(149)和(150)的合成
Figure BPA00001211617001532
采用与实施例89中化合物(140)的制备类似的步骤，并以其它合适的异氰酸酯代替1-异氰酸根-4-甲氧基苯，制备化合物(146)、(147)、(148)、(149)和(150)。
实施例95
化合物(151)、(152)、(153)、(154)和(155)的合成
Figure BPA00001211617001541
采用与实施例90中化合物(141)的制备类似的步骤，以化合物(146)、(147)、(148)、(149)和(150)代替化合物(140)，分别制备化合物(151)、(152)、(153)、(154)和(155)。
实施例96
化合物(156)、(157)、(158)、(159)、(160)和(161)的合成
Figure BPA00001211617001542
采用与实施例84和86中各种酰脲衍生物如化合物(124)的制备类似的步骤，并使用合适的异氰酸酯，制备酰脲化合物(156)、(157)、(158)、(159)、(160)和(161)。
实施例97
化合物(162)的合成
Figure BPA00001211617001551
在室温下，向N-(2-氨乙基)-4-(苯氧基)苯磺酰胺(151mg，0.53mmol)和化合物(139)(1g，0.53mmol)的混合物在乙腈(30mL)和水(30mL)中的溶液中添加37％甲醛水溶液(1.2g，14.8mmol)和醋酸(640mg，10.7mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌20小时。减压去除挥发性溶剂。过滤收集所得的固体，并用EtOAc洗涤。将粗产物溶解于DMF(5mL)。添加二乙胺(22mg)后，将反应混合物室温搅拌40分钟，然后倒入醚(20mL)中。将所形成的固体加至制备型HPLC上以得到成为白色粉末的化合物(162)。
实施例98
化合物(163)的合成
Figure BPA00001211617001561
采用与实施例97中化合物(162)的制备类似的步骤，并以化合物(146)代替化合物(139)，制备化合物(163)。
实施例99
化合物(164)、(165)、(166)、(167)、(168)和(169)的合成
Figure BPA00001211617001562
采用与实施例97中化合物(162)的制备类似的步骤，以化合物(146)代替化合物(139)，并以各种氨基烷基磺酰胺代替N-(2-氨乙基)-4-(戊氧基)苯磺酰胺，制备化合物(164)、(165)、(166)、(167)、(168)和(169)。
实施例100
化合物(170)的合成
采用与实施例97中化合物(162)的制备类似的步骤，并以化合物(140)代替化合物(139)，制备化合物(170)。
实施例101
化合物(171)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(177)、(178)、(179)、(180)和(181)的合成
Figure BPA00001211617001581
采用与实施例97中化合物(162)的制备类似的步骤，以化合物(140)代替化合物(139)，并以各种氨基烷基磺酰胺或氨基烷基乙酰胺代替N-(2-氨乙基)-4-(戊氧基)苯磺酰胺，制备化合物(171)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(177)、(178)、(179)、(180)和(181)。
抗菌评估
体外抗菌活性可如NCCLS所推荐在Meuller-Hinton肉汤中通过肉汤微量稀释法进行研究。所有测试菌株是对天然糖肽敏感或耐受天然糖肽的临床分离株。采用CLSI-推荐的肉汤微量稀释步骤(Clinical and Laboratory StandardsInstitute，Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria ThatGrow Aerobically；Approved Standard-Seventh Edition.)测定MIC值。采用自动液体处理仪(Multidrop 384，Labsystems，Helsinki，Finland；Biomek 2000和Multimek 96，Beckman Coulter，Fullerton CA)来进行系列稀释和液体转移。
生物学数据
     SA    SA   SA   SE   SE   EFC  EFC   EFCM  EFCM  SPNE   SPYO
#    100   757  2012 835  831  101  848   750   752   1195   712
29    2    1    1    1    0.5  1    2     0.5   2     0.12   0.12
75    4    2    4    2    1    2    2     0.5   2     1      0.25
76    2    2    4    1    1    2    8     0.5   8     0.25   0.06
SA 100＝金黄色葡萄球菌100(MSSA)；SA 757＝金黄色葡萄球菌757(MRSA)；SA2012＝金黄色葡萄球菌2012(VISA)；SE 835＝表皮葡萄球菌835(MSSE)；SE 831＝表皮葡萄球菌831(MRSE)；EFC 101＝粪肠球菌101(万古霉素敏感型)；EFC 848＝粪肠球菌848(VRE)；EFCM 750＝屎肠球菌750(万古霉素敏感型)；EFCM 752＝屎肠球菌752(VRE)；SPNE 1195＝肺炎链球菌1195(青霉素敏感型)；SPYO 712＝化脓性链球菌712(青霉素敏感型)。
式(I)-(XII)的化合物在患有艰难梭菌相关痢疾的患者中的安全性和功效的临床 试验
目的：本研究旨在确定本发明所示的糖肽化合物对于治疗艰难梭菌相关痢疾的症状和降低痢疾再次发生风险的安全性和功效。将这些化合物与当前标准的抗生素治疗进行比较评估，因此所有患者将接受积极药物治疗。提供所有研究相关护理，包括医生访问、体检、实验室测试和研究药物。参与的总时长约为10周。
患者：合格的个体为18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
至少18岁；
患有活跃期的轻度至中度艰难梭菌相关痢疾(CDAD)；
能够接受口服药物；
未怀孕或哺乳；且
签署知情同意书。
研究设计：本研究为针对式(I)-(XII)的化合物在患有艰难梭菌相关疾病的患者中的功效、安全性和耐受性的随机、双盲、阳性对照(active control)研究。
式(I)-(XII)的化合物与万古霉素对MRSA骨髓炎的治疗的临床试验比较
目的：本研究旨在确定本发明所示的糖肽化合物相比于万古霉素在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)骨髓炎中的功效。
患者：合格的个体为18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
在手术室或从骨位点的无菌活检步骤获得的经培养证实的MRSA。感染和采样位点位于骨内或与骨相邻的深度软组织位点；或者，具有与骨髓炎一致的放射影像异常以及针对MRSA的阳性血液培养；
需要手术清除感染位点；
个体能够提供书面的知情同意书；且
个体能够接受12周门诊肠胃外治疗。
排除标准：
对式(I)-(XII)的化合物或万古霉素具有超敏性；
耐受式(I)-(XII)的化合物或万古霉素的金黄色葡萄球菌；
直接由慢性、开放伤口形成的骨髓炎；
多微生物培养(唯一的例外是当培养中存在凝固酶阴性葡萄球菌且临床评估认为它是污染时)；
个体在研究招募时孕检为阳性；
可能排斥研究药物施用的基线肾或肝功能不全，
非安全条件下主动注射药物，静脉施用抗生素3个月；以及
针对非骨髓炎感染预期使用抗生素超过14天。
研究设计：本研究是针对式(I)-(XII)的化合物与万古霉素相比较在治疗MRSA骨髓炎中的随机、公开标记、阳性对照功效试验。
对式(I)-(XII)的化合物在选定的耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的严重感染进行 评估的临床试验
目的：本研究旨在确定式(I)-(XII)的化合物在选定的由VRE引起的严重感染治疗的安全性和功效。
患者：合格的个体为18岁及以上的男性和女性。
标准：
选择标准：
分离出如下多种抗生素耐受细菌之一：耐万古霉素屎肠球菌、耐万古霉素粪肠球菌或作为多细菌感染的一部分，以及
确诊患有需要施用静脉(IV)抗生素治疗的严重感染(例如，菌血症[除非由已排除的感染引起]、复杂腹腔内感染、复杂皮肤和皮肤结构感染或肺炎)。
排除标准：
同时患有任何病症、或同时接受任何药物治疗的个体，研究者认为所述病症或治疗将阻碍对应答的评估、或降低完成预期疗程或随访评估的可能性、或将大大提高个体参与本研究的风险。
抗生素疗法的预期长度小于7天。
研究设计：本研究是式(I)-(XII)的化合物在选定的由VRE引起的严重感染治疗中的随机、双盲、安全性和功效研究。
尽管为了清楚理解的目的，对前述实施方案进行了一定程度的详细描述，显而易见的是，在一些实施方案中，可在权利要求书范围内进行某些修改或变动。应当注意到，存在许多替代性方式来实现本发明所述的方法和组合物。相应地，所述实施方案应被视为示范性的，而非限制性的，且本发明所述的方面并不限于本文提供的细节，在部分实施方案中，可在权利要求书的范围和等同范围中进行改变。

Claims (51)

1.具有选自式(I-XII)的结构的化合物，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药：
其中，
RA选自如下基团：
a)氢，
b)甲基，
c)C2-C12-烷基；
R1和R2各自独立地选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或者
R1和R2和与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，
l)C(＝O)CH R8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
R7选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C1-C12-烷氨基；
X选自如下基团：
(l)氢，
(2)氯；
Y选自如下基团：
(1)氧，
(2)NR1，其中R1如上文定义；
Z选自如下基团：
(1)氧，
(2)硫；
R选自如下基团：
(1)氢，
(2)环烷基，
(3)环烯基，
(4)C1-C12-烷基，
(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-COOR5，其中R5为氢或低级烷基，
(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上文定义，且R6为氢或低级烷基，
(g)氨基，
(h)-NR5R6，其中R5和R6如上文定义，
或
R5和R6和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧，
(vi)C1-C12-烷基，
(vii)卤代-C1-C12-烷基，
和
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，
(n)C1-C12-硫代烷氧基，
(6)C(＝O)OR11，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上文定义，且R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R11和R12和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
或
R和其连接的氧原子一起为卤素；
R3选自如下基团：
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)3-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，
或
R13和R14和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基；
R4选自如下基团：
(1)CH2NH-CHR15-(CH2)m-NHSO2RB，其中m为1-6，且R15为H或低级烷基，
(2)CH2NH-CHR15-(CH2)p-CONHSO2RB，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，
(3)CH2NH-CHR15-(CH2)p-COOH，其中p为0-6，且R15为H或低级烷基，
(4)CH2NRF-CHR15-(CH2)q-NRGSO2RB，其中q为2-4，且R15为H或低级烷基，RF和RG独立地为氢、低级烷基或一起代表-CH2-，
(5)H，
(6)CH2NHCH2PO3H2，
(7)氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代；
RB选自如下基团：
a)芳基，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)杂芳基，
j)杂环烷基，
k)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的芳基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
(e)氨基，
(f)氨基-C1-C6-烷氧基，
(g)C1-C12-烷氨基，
(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(i)C1-C12-二烷氨基，
(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(k)烯基，
(l)炔基，
(m)C1-C12-硫代烷氧基，
(n)C1-C12-烷基，
l)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的杂芳基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
(e)氨基，
(f)氨基-C1-C6-烷氧基，
(g)C1-C12-烷氨基，
(h)C1-C12-烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(i)C1-C12-二烷氨基，
(j)C1-C12-二烷氨基-C1-C6-烷氧基，
(k)烯基，
(l)炔基，
(m)C1-C12-硫代烷氧基，
(n)C1-C12-烷基；
Rc各自选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C(＝O)R7，其中R7如上文定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；
RD和RE各自独立地选自如下基团：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
RD和RE和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-、以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-CrC3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，其中R7如上文定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
m)C(＝O)CH R8NR9R7，其中R7、R8和R9如上文定义。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式I：
Figure FPA00001211616900161
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式II：
Figure FPA00001211616900171
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式III：
Figure FPA00001211616900172
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
5.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式IV：
Figure FPA00001211616900181
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
6.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式V：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
7.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式VI：
Figure FPA00001211616900183
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
8.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式VII：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
9.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式VIII：
Figure FPA00001211616900192
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
10.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式IX：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
11.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式X：
Figure FPA00001211616900201
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
12.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式XI：
Figure FPA00001211616900202
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
13.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式XII：
Figure FPA00001211616900211
或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物、烷化季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中R等具有权利要求1中的定义。
14.如权利要求2所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
15.如权利要求2所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
16.如权利要求3所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
17.如权利要求3所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
18.如权利要求4所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
19.如权利要求4所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
20.如权利要求5所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
21.如权利要求5所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
22.如权利要求6所述的化合物，其中X为氯且R4为氢。
23.如权利要求6所述的化合物，其中X为氢且R4为氢。
24.如权利要求7所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
25.如权利要求7所述的化合物，其中RA为氢而R4为氢。
26.如权利要求8所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
27.如权利要求8所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
28.如权利要求9所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
29.如权利要求9所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
30.如权利要求10所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
31.如权利要求10所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
32.如权利要求11所述的化合物，其中X为氯且R4为氢。
33.如权利要求11所述的化合物，其中X为氢且R4为氢。
34.如权利要求12所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
35.如权利要求12所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
36.如权利要求13所述的化合物，其中RA为甲基且R4为氢。
37.如权利要求13所述的化合物，其中RA为氢且R4为氢。
38.如权利要求1所述的化合物，其中RA为甲基且R4为CH2NHCH2PO3H2。
39.如权利要求1所述的化合物，其中RA为氢且R4为CH2NHCH2PO3H2。
40.如权利要求14-39任意一项中所述的化合物，其中R3各自选自：
(1)OH，
(2)1-金刚烷氨基，
(3)2-金刚烷氨基，
(4)1-氨基-1-金刚烷氨基，
(5)1-氨基-3-金刚烷氨基，
(6)3-低级烷氨基-1-金刚烷氨基，
(7)1-低级烷氨基-3-金刚烷氨基，
(8)氨基，
(9)NR13R14，其中R13和R14各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、氨基低级烷基，其中该氨基低级烷基基团的氨基部分进一步地被未取代或取代的烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基芳基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基以及取代的芳氧基所取代，
或
R13和R14和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基。
41.如权利要求14-23、34、35、38和39任意一项中所述的化合物，其中R8各自选自：
a)芳基，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)杂芳基，
j)杂环烷基，
k)取代的芳基，
l)取代的杂芳基。
42.如权利要求24-33、36、37、38和39任意一项中所述的化合物，其中RD和RE各自独立地选自：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
RD和RE和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-、以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，其中R7如上文定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
m)C(＝O)CHR8NR9R7，其中R7、R8和R9如上文定义。
43.如权利要求14和15任意一项中所述的化合物，其中R各自选自：
(1)氢，
(2)环烷基，
(3)环烯基，
(4)C1-C12-烷基，
(5)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)-COOR5，其中R5为氢或低级烷基，
(f)-C(O)NR5R6，其中R5如上文定义，且R6为氢或低级烷基，
(g)氨基，
(h)-NR5R6，其中R5和R6如上文定义，
或
R5和R6和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个基团取代：
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii)C1-C3-烷氧基，
(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(v)氧，
(vi)C1-C12-烷基，
(vii)卤代-C1-C12-烷基，
以及
(viii)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
(i)芳基，
(j)取代的芳基，
(k)杂芳基，
(l)取代的杂芳基，
(m)巯基，
(n)C1-C12-硫代烷氧基，
(6)C(＝O)OR11，其中R11为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
(7)C(＝O)NR11R12，其中R11如上文定义，且R12为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R11和R12和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基
(e)氧，
(f)C1-C12-烷基，
(g)取代的低级烷基，
(h)卤代-C1-C12-烷基，
(i)氨基，
(j)烷氨基，
(k)二烷氨基，
以及
(l)C1-C3-烷氧基-C1-C12-烷基，
或
R和其连接的氧原子一起为卤素。
44.如权利要求30-33任意一项中所述的化合物，其中Rc各自选自：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
k)C(＝O)R7，其中R7如上文定义，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
45.如权利要求16-19和26-29任意一项中所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自：
a)氢，
b)C1-C12-烷基，
c)被选自如下基团的一个或多个取代基取代的C1-C12-烷基：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C12-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氨基，
(f)C1-C12-烷氨基，
(g)C1-C12-二烷氨基，
(h)烯基，
(i)炔基，
(j)C1-C12-硫代烷氧基，
d)被芳基取代的C1-C12-烷基，
e)被取代的芳基取代的C1-C12-烷基，
f)被杂芳基取代的C1-C12-烷基，
g)被取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，
h)环烷基，
i)环烯基，
j)杂环烷基，
或
R1和R2和与它们连接的原子一起形成取代的杂芳基或3-10元杂环烷基环，其任选地包含一个或两个选自-O-、-N-、-NH、
-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-、以及-S-或S(O)n-的杂官能团，其中n为1或2，且该3-10元杂环烷基环任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基
(e)氧，
(f)C1-C6-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，
以及
k)C(＝O)R7，
l)C(＝O)CHR8NR9R10，其中R8、R9和R10各自独立地选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，
或
R8和R10或R9和R10和与它们连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，其任选地被独立选自如下基团的一个或多个取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-C3-烷氧基，
(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，
(e)氧，
(f)C1-C3-烷基，
(g)卤代-C1-C3-烷基，
(h)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基。
46.如权利要求14-23、34、35、38和39任意一项中所述的化合物，其中Z各自选自氧和硫。
47.选自如下的化合物：
Figure FPA00001211616900351
Figure FPA00001211616900361
Figure FPA00001211616900371
Figure FPA00001211616900381
Figure FPA00001211616900391
Figure FPA00001211616900401
Figure FPA00001211616900411
48.包含治疗有效量的权利要求1-47任意一项中所述的化合物以及药学可接受载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
49.对需要治疗的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括向该哺乳动物施用抗菌有效量的权利要求1-47任意一项中的化合物以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
50.制备权利要求1中式I-V和XI的化合物的方法，该方法包括：修饰选自式i、ii、iii、iv和v的化合物：
Figure FPA00001211616900421
其中RA为氢或甲基，X为氯或氢，R3为烷氧基、2-金刚烷氨基或本发明定义的低级烷氨基，R4为氢或被正确保护的CH2NHCH2PO3H2或本发明定义的Boc-氨基低级烷基，该修饰采用选自如下的技术进行：
(a)在碱例如二甲氨基吡啶等的存在下，用RB-异氰酸酯或RB-硫代异氰酸酯酰化第三个氨基酸天冬酰胺的伯酰胺基团，
(b)用温和的酸如三氟乙酸去除Boc保护基团，
(c)如果R3为烷氧基，通过温和的碱或酸水解去除该烷氧基基团以得到羧酸衍生物，
(d)将叠氮官能团还原为胺，
(e)用具有结构R1-J或RC-J的卤代烷基烷化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，其中J为卤素，
(f)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(g)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(h)将该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上的氨基取代基与醛或酮反应，然后将生成的亚胺还原胺化，
(i)用R3定义的取代酰胺转化该化合物大环上的酸部分，
(j)用邻近的羟基基团与该化合物第四个氨基酸单糖部分的伯醇或伯胺进行光气反应，
(k)用炔对该叠氮化物进行偶极环化加成以形成1，2，3-三唑，
(l)(a)和(b)的组合，
(m)(a)、(b)和(c)的组合，
(n)(a)、(c)、(i)和(b)的组合，
(o)(a)、(e)和(b)的组合，
(p)(a)、(f)和(b)的组合，
(q)(a)、(g)和(b)的组合，
(r)(a)、(h)和(b)的组合，
(s)(a)、(d)和(b)的组合，
(t)(a)、(d)、(c)和(b)的组合，
(u)(a)、(c)、(i)、(d)和(b)的组合，
(v)(a)、(c)、(d)和(b)的组合，
(w)(a)、(c)、(i)、(d)、(e)和(b)的组合，
(x)(a)、(c)、(i)、(d)、(f)和(b)的组合，
(y)(a)、(c)、(i)、(d)、(g)和(b)的组合，
(z)(a)、(c)、(i)、(d)、(h)和(b)的组合，
(aa)(a)、(c)、(d)、(e)和(b)的组合，
(bb)(a)、(c)、(d)、(f)和(b)的组合，
(cc)(a)、(c)、(d)、(g)和(b)的组合，
(dd)(a)、(c)、(d)、(h)和(b)的组合，
(ee)(a)、(j)和(b)的组合，
(ff)(a)、(j)、(c)、(i)和(b)的组合，
(gg)(a)、(d)、(j)和(b)的组合，
(hh)(a)、(d)、(j)、(c)、(i)和(b)的组合，
(ii)(a)、(k)和(b)的组合，
(jj)(a)、(k)、(c)、(i)和(b)的组合，
以得到具有选自下式的化合物：
Figure FPA00001211616900451
其中R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、X、Y和Z如本发明所定义。
51.制备权利要求1中式VI-X和XII的化合物的方法，该方法包括：修饰选自式vi、vii、viii、ix和x的化合物：
Figure FPA00001211616900452
Figure FPA00001211616900461
其中RA为氢或甲基，X为氯或氢，R3为烷氧基、2-金刚烷氨基或本发明定义的低级烷氨基，或R4为氢或被正确保护的CH2NHCH2PO3H2或本发明定义的Boc-氨基低级烷基，该修饰采用选自如下的技术进行：
(a)用碘代苯-双-三氟乙酸酯Hofmann降解第三个氨基酸天冬酰胺的伯酰胺基团以得到伯胺，
(b)用结构为RD-J或RE-J的卤代烷基烷化该伯胺，其中J为卤素，
(c)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该伯胺，
(d)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该伯胺，
(e)用Pd(OAc)2、PPh3和(nBu)3SnH去除N-Alloc保护基团，
(f)水解所有的乙酸酯基团以得到醇，
(g)如果R3为烷氧基，通过温和的碱或酸水解去除该烷氧基基团以得到羧酸衍生物，
(h)用具有结构R-J、R1-J或RC-J的卤代烷基烷化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，其中J为卤素，
(i)用结构为C(＝O)R7的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(j)用结构为C(＝O)CHR8NR9R10的酰基基团酰化该化合物第四个氨基酸氨基取代糖部分上单糖的伯醇或氨基取代基，
(k)将该化合物第四个氨基酸的氨基取代糖部分上的氨基取代基与醛或酮反应，然后将生成的亚胺还原胺化，
(l)用定义为R3的取代酰胺转化该化合物大环上的酸部分，
(m)用邻近的羟基基团与该化合物第四氨基酸单糖部分的伯醇或伯胺进行光气反应，
(n)(a)、(e)和(f)的组合，
(o)(a)、(b)、(e)和(f)的组合，
(p)(a)、(c)、(e)和(f)的组合，
(q)(a)、(d)、(e)和(f)的组合，
(r)(a)、(c)、(e)、(f)和(g)的组合，
(s)(a)、(c)、(e)、(f)、(g)和(l)的组合，
(t)(a)、(d)、(e)、(f)和(g)的组合，
(u)(a)、(d)、(e)、(f)、(g)和(l)的组合，
(v)(a)、(c)、(e)、(h)和(f)的组合，
(w)(a)、(d)、(e)、(h)和(f)的组合，
(x)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)和(g)的组合，
(y)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)和(g)的组合，
(z)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)、(g)和(l)的组合，
(aa)(a)、(d)、(e)、(h)、(f)、(g)和(l)的组合，
(bb)(a)、(c)、(e)、(i)和(f)的组合，
(cc)(a)、(d)、(e)、(i)和(f)的组合，
(dd)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)和(g)的组合，
(ee)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)和(g)的组合，
(ff)(a)、(c)、(e)、(i)、(f)、(g)和(l)的组合，
(gg)(a)、(d)、(e)、(i)、(f)、(g)和(l)的组合，
(hh)(a)、(c)、(e)、(j)和(f)的组合，
(ii)(a)、(d)、(e)、(j)和(f)的组合，
(jj)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)和(g)的组合，
(kk)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)和(g)的组合，
(ll)(a)、(c)、(e)、(j)、(f)、(g)和(l)的组合，
(mm)(a)、(d)、(e)、(j)、(f)、(g)和(l)的组合，
(nn)(a)、(c)、(e)、(k)和(f)的组合，
(oo)(a)、(d)、(e)、(k)和(f)的组合，
(pp)(a)、(c)、(e)、(k)、(f)和(g)的组合，
(qq)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)和(g)的组合，
(rr)(a)、(c)、(e)、(h)、(f)、(g)和(l)的组合，
(ss)(a)、(d)、(e)、(k)、(f)、(g)和(l)的组合，
以得到具有选自下式的化合物：
Figure FPA00001211616900491
其中R、R1、R2、R3、R4、RA、RB、RC、RD、RE、X、Y和Z如本发明所定义。
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Assignee: Jiangsu Chiatai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd.

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Denomination of invention: Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents

License type: Exclusive License

Open date: 20110126

Record date: 20120613

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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