CN101203508A - 取代的吡咯烷－2－酮、哌啶－2－酮和异噻唑烷－1,1－二氧化物、它们作为Kv1.5钾通道阻断剂的用途和包含它们的药物制剂 - Google Patents

取代的吡咯烷－2－酮、哌啶－2－酮和异噻唑烷－1,1－二氧化物、它们作为Kv1.5钾通道阻断剂的用途和包含它们的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有权利要求中所指明的含义。所述化合物特别适合作为抗心律失常活性成分，尤其是用于治疗和预防心房心率失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。

Description

取代的吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和异噻唑烷-1，1-二氧化物、它们作为Kv1.5钾通道阻断剂的用途和包含它们的药物制剂
本发明涉及式I化合物、其制剂及其用途，尤其是在药物中的用途，
Figure S2006800225738D00011
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有以下指出的含义。
式I的本发明化合物此前未曾述及。它们作用于所谓的Kv1.5钾通道并抑制钾电流，所述钾电流被称为人心房中的超快速激活延迟整流器。另外，所述化合物还作用于其它心房特异性钾通道如乙酰胆碱依赖型钾通道KACh以及双孔(2P)结构域钾通道TASK-1。因此，所述化合物非常特别适合作为抗心率失常活性成分，特别是用于治疗和预防房性心律失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最常见的持续性心率失常。发病率随着年龄增加而增加且常常导致致死性结局，例如中风。AF影响例如约3百万美国人并导致在美国每年超过80000例中风。虽然当前使用的I型和III型抗心率失常药可减少AF的复发率，但其使用由于其潜在的致心率失常副作用而受到限制。因为这个原因，存在开发更好的治疗房性心率失常药物的极大医疗需要。
已显示所谓的折返去极化波奠定了大多数室上性心律失常的基础。如果心脏组织的传导性慢且同时具有非常短的不应期，则这样的折返发生。通过延长动作电位而增加心肌的不应期是终止心率失常和预防其发展的公认机制。动作电位的时长基本上由通过各种K+通道流出细胞的K+电流的复极程度所决定。在这方面，尤其特别重要的是所谓的延迟整流器IK，其由3种不同的组分组成：IKr、IKs和IKur。
大多数已知的III型抗心律失常药(例如多非利特或d-索他洛尔)主要或排他性地阻断快速激活钾通道IKr，所述钾通道IKr已在人心室和心房细胞中均检测到。然而，已经显示：当心率慢和正常时，这些化合物具有增加致心率失常的风险，已被观察到的心率失常尤其是那些称之为尖端扭转型室性心动过速。除了这种在某些心率低的情况下致命的高风险以外，已经发现：IKr阻断剂的效能在心动过速的情况下降低，而此时恰恰需要这种效能(负性使用依赖性(“negative use-dependence”))。
对应Kv1.5通道的延迟整流器IKur(超快速激活延迟整流器)的“特别快速”激活组分和极慢去活组分对于人心房去极化持续时间极其重要。因此，与IKr或IKs的抑制相比，对IKur钾外流的抑制代表了特别有效的延长心房动作电位并由此终结或预防房性心率失常的方法。人动作电位的数学模型提示：恰恰在慢性心房纤维性颤动的病理条件下，IKur阻断的正性作用应该特别明显(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S.Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489：“药物治疗离子靶和心房纤维性颤动诱发的电重构：利用数学模型探察”)。
与IKr和IKs也发生在人心室中形成对比，IKur在人心房中发挥重要作用，但在心室中并非如此。因为这个原因，如果抑制IKur电流，对心室的致心率失常作用的风险即从开始就被排除，这与IKr或IKs的阻断形成对比(Z.Wang等人，Circ.Res.73，1993，1061-1076：“人心房肌细胞中持续去极化诱发的外向流”；G.-R.Li等人，Circ.Res.78，1996，689-696：“人心室肌细胞中两种延迟整流K+-电流组分的证据”；G.J.Amos等人，J.Physiol.491，1996，31-50：“人心房和心外膜下心室肌细胞的外向流之间的差别”)。
然而，迄今为止，通过心房选择性阻断IKur电流或Kv1.5通道的抗心率失常药还未上市。尽管已经描述了众多活性药物成分(例如奎尼丁、布比卡因或普罗帕酮)阻断Kv1.5通道的作用，但在每种这些情况下，Kv1.5阻断仅代表除这些物质的其它主要作用外的副作用。
近年来大量的专利申请已描述多种作为Kv1.5通道阻断剂的物质。对这些物质的汇编和详细讨论已在最近出版(J.Brendel，S.Peukert；Curr.Med.Chem.-Cardiovascular & Hematological Agents，2003，I，273-287；“用于治疗房性心率失常的Kv1.5通道阻断剂”)。然而，迄今已公开和其中所描述的所有Kv1.5阻断剂与本申请中发明的化合物具有完全不同类型的结构。此外，目前为止，对于迄今公开的这些任何化合物都没有对人的效果和耐受性临床数据公开。由于经验表明：仅一小部分活性成分成功地克服所有的临床障碍从临床前研究到药物，因此持续不断需要新型有前景的物质。
现已令人惊奇地发现：本发明的式I化合物和/或其药学上可接受的盐是人Kv1.5通道的强效阻断剂。
此外，式I化合物和/或其药学上可接受的盐也作用于乙酰胆碱-活化的钾通道KACh和作用于TASK-1通道，其同样主要发生于心房中(Krapivinsky G.，Gordon E.A.，Wickman K.，Velimirovic B.，KrapivinskyL.，Clapham D.E.：“G-蛋白-门控的心房K+通道IKACh是两种内向整流K+-通道蛋白的杂多聚体”，Nature 374(1995)135-141；Liu，W.，Saint，D.A.：“通过实时聚合酶链反应定量的成年和胚胎大鼠心脏中双孔K+通道基因的异源表达”，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.31(2004)174-178；JonesS.A.，Morton，M.J.，Hunter M.，Boyett M.R.：“在大鼠肌细胞中pH敏感性双孔结构域K+通道TASK-1的表达”，Am.J.Physiol.283(2002)H181-H185)。
由于对多种心房特异性钾通道的组合作用，式I化合物和/或其药学上可接受的盐因此可用作具有特别有利的安全特性的新型抗心率失常药。所述化合物特别适合治疗室上性心率失常，例如心房纤维性颤动或心房扑动。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐也可用于治疗和预防心房特异性钾通道、例如Kv1.5、KACh和/或TASK-1仅被部分抑制的疾病，例如通过使用较低剂量。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可用于制备具有K+通道阻断作用、用于治疗和预防K+通道介导的疾病的药物。式I化合物和域其药学上可接受的盐可进一步用于治疗或预防可通过延长动作电位而消除的心脏心率失常。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可用于终止已存在的心房纤维性颤动或扑动以恢复窦性节率(心脏复律)。此外，所述物质降低发展新的颤动事件的易感性(窦性心率的维持、预防)。已进一步观察到所述物质可有效防止威胁生命的室性心率不齐(心室纤维性颤动)并能够保护免于心脏猝死而同时又不会导致不期望的所谓的QT间隔的延长。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可用于制备用于治疗或预防折返性心律失常(reentry arrhythmia)、室上性心率失常、心房纤维性颤动和/或心房扑动的药物。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可进一步适于制备用于治疗或预防心力衰竭、尤其是心脏舒张功能衰竭和用于增加心房收缩性的药物。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐抑制TASK钾通道，例如TASK-1和TASK-3亚型，尤其是TASK 1亚型。由于TASK抑制性质，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适于预防和治疗由TASK-1活化或活化的TASK-1引起的疾病，以及由TASK-1相关损伤继发引起的疾病。
由于这些物质对TASK通道的作用，式I化合物和/或其药学上可接受的盐也适用于制备用于治疗或预防以下疾病的药物：呼吸障碍，尤其是睡眠呼吸暂停、神经退行性障碍和癌症，例如睡眠相关的呼吸障碍、中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停、潮式(Cheyne-Stoke’s)呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动削弱、婴幼儿猝死、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍、与海拔适应相关的呼吸障碍、伴有缺氧和血碳酸过多的急性和慢性肺部障碍、神经退行性障碍、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、癌症、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，
Figure S2006800225738D00051
其中各含义为：
A C、S或S＝O；
n 0、1、2或3；
R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氢基；
或
R1具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基；
R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe，CONH2、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R8；
p 0、1、2、3、4或5；
R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R6和R7
彼此独立地为氢、F或具有1、2或3个C原子的烷基。
在一个实施方案中优选的式I化合物是其中各含义如下的那些及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
A C、S或S＝O；
n 0、1、2或3；
R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
或
R1环己基；
R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R8；
p 0、1、2、3、4或5；
R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R6和R7
彼此独立地为氢、F或具有1、2或3个C原子的烷基。
特别优选的式I化合物是其中各含义如下的那些及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
A是C或S＝O；
n是0、1、2或3；
R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1或2个选自下组的取
代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3和具有1、2、3或4个C原子的烷基；
或
R1是环己基；
R2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：Cl、Br、I、CN、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基；
R3是CpH2p-R8；
p是0、1、2、3或4；
R8是CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基和具有1、2、3或4个C原子的烷氧基；
R4是氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R5是氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R6和R7
彼此独立地为氢、F或具有1、2或3个C原子的烷基。
一个实施方案描述了其中A被定义为C或SO、例如C的式I化合物。
又一实施方案描述了式I化合物，其中n为1或2。
又一实施方案描述了式I化合物，其中R1为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基或环己基，优选苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基或环己基，例如苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、8-喹啉基或环己基，其中芳基中的每个、例如苯基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基，优选F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3和具有1、2、3或4个C原子的烷基；R1定义为例如苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、8-喹啉基或环己基，其中苯基为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、甲氧基、OCF3、甲基磺酰基或CF3。
又一实施方案描述了式I化合物，其中R2为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，优选苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，例如苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基或8-喹啉基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基，优选F、Cl、Br、I、CN、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基；R1定义为例如苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基或8-喹啉基，其中苯基和2-噻吩基为未取代的或被1或2个、优选1个选自F和甲基的取代基所取代。
一个实施方案描述了式I化合物，其中R3为CpH2p-R8，其中p为0、1、2、3或4，例如0、1、2或3，R8为CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，例如CH3、CH2F、CF3、环丙基、C≡CH、C≡C-CH3、苯基或2-吡啶基，其中苯基和2-吡啶基、例如苯基为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，优选F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基和具有1、2、3或4个C原子的烷氧基，例如Cl、CN、COMe和甲氧基；R3定义为例如CH3、CH2F、CF3、环丙基、C≡CH、C≡C-CH3、苯基或2-吡啶基，其中苯基为未取代的或被1或2个、优选1个选自Cl、CN、COMe和甲氧基的取代基所取代。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R4为氢或甲基，例如氢。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R5为氢或甲基，例如氢。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中取代基R4和R5之一为甲基且另一个为氢，或R4和R5均为氢。
又一个实施方案描述了式I化合物，其中R6和R7彼此独立地为氢或甲基，例如为氢。又一个实施方案描述了式I化合物，其中取代基R6和R7之一为甲基且另一个为氢，或R6和R7均为氢。
式I的化合物可以以立体异构体形式存在。存在的不对称中心可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体，以及任意比例的两种或多种立体异构体形式、例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，本发明包括例如以下形式的对映体：对映体纯的形式、左旋体和右旋体均可、不同比例的两种对映体的混合物形式或外消旋物形式。根据需要，通过常规方法或例如通过立体选择性合成可对混合物进行分级而制备单一的立体异构体。
如果存在可移动的氢，则本发明也包括式I化合物的所有互变异构形式。
本发明还包括式I化合物的衍生物，例如溶剂合物，如水合物和醇加成物、酯、前药和其它生理上可接受的式I化合物的衍生物以及式I化合物的活性代谢物。同样，本发明包括式I化合物的所有晶型。
烷基和亚烷基可为直链或支链的。这也适用于式CpH2p的亚烷基。如果烷基和亚烷基被取代或存在于其它基团中，例如在烷氧基或在氟代烷基中，其也可为直链或支链的。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。衍生自这些基团的二价基团、例如亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基等是亚烷基的实例。烷基或亚烷基的一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氢原子可被氟原子替代。取代的烷基可在任何位置被取代。
同样，环烷基可为分支的。具有3到7个C原子的环烷基的实例是环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环庚基等。环烷基中的一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个氢原子可被氟原子替代。取代的环烷基可在任何位置被取代。环烷基也可为烷基环烷基或环烷基烷基的分支形式，例如甲基环己基或环己基甲基。
苯基可为未取代的或被相同或不同的基团取代一次或多次，例如一次、两次或三次。如果苯基被取代，则其优选具有一个或两个相同或不同的取代基。单取代的苯基可在位置2、3或4取代，二取代的苯基在位置2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-取代，三取代的苯基在位置2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-取代。相应的陈述也类似地适用于含N杂芳族系统，如吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基、萘基和噻吩基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基。
如果基团是二或三取代的，则取代基可为相同或不同。
如果式I化合物包含一个或多个碱性基团或一个或多个碱性杂环，本发明还包括相应的生理上、药学上或毒理上可接受的盐，尤其是药学上可接受的盐，还有三氟乙酸盐。因此，具有一个或多个碱性即可质子化基团或包含一个或多个碱性杂环的式I化合物也可以以其生理上可耐受的与无机或有机酸的酸加成盐的形式使用，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等。盐可通过常规方法从式I化合物获得，例如与酸在溶剂中或分散剂中合并或通过与其它盐进行阴离子交换。式I化合物也可在酸性基团上脱质子化并例如作为碱金属盐、优选钠或钾盐或铵盐、例如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐使用。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。可通过各种化学方法制备式I化合物，例如从如方案1或2所示出的式II的2-氨基-1，2-二芳基乙醇开始，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有以上示出的含义，且在脂肪族基团R3的情况下，Y为离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯，在芳族基团R3的情况下，Y还可另外为F。
Figure S2006800225738D00121
                        方案1
对于方案1中显示的转化而言，最初使式II化合物与式III化合物在碱、例如氢氧化钠存在下反应。随后使所得式IV化合物与式V化合物在碱、例如氢化钠或氢氧化钾存在下反应，得到所需式I化合物。
Figure S2006800225738D00131
                        方案2
对于图2中显示的转化而言，最初使式II化合物与式III化合物在碱、例如碳酸氢钠存在下反应。随后将所得式XVI化合物与碱、例如氢氧化钠混合，并使该混合物与式V化合物反应，得到所需式I化合物。
制备式I化合物的又一方法在以下方案3中，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有以上给出的含义，且在脂肪族基团R3的情况下，Y为离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯，在芳族基团R3的情况下，Y还可另外为F。
Figure S2006800225738D00141
                        方案3
如方案3所示，为制备式I化合物，最初使式XVII的溴代酮与NHE3混合，随后与式III化合物反应。将所得式XVIII化合物用NaBH4还原，得到式XVI化合物。随后将所得式XVI化合物与碱、例如氢氧化钠混合，并使该混合物与式V化合物反应，得到所需式I化合物。
所用的式II的2-氨基-12，-二芳基乙醇可购买、由文献已知或可类似于文献中对于1，2-氨基醇所公开的合成方法制备。合成式II化合物及随后转化为本发明式I化合物的示例性方法在下文实验部分详述。同样，式III、V和XVII的化合物可购买、由文献已知或可通过技术人员已知的合成方法制备。
产物和/或中间体的处理以及如果需要时的纯化通过常规方法如萃取、色谱或结晶和常规干燥进行。
要求保护式I化合物及其药学上可接受的盐作为药物的用途。
因此，本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐可以以其自身、以彼此的混合物或以药物制剂的形式作为药物用于动物、优选用于哺乳动物且特别用于人。
本发明还涉及用于治疗和预防前述疾病的式I化合物及其药学上可接受的盐，以及它们在制备用于前述疾病的药物和具有K+通道阻断作用的药物中的用途。
还要求保护药物制剂，其包含单独或与其它药物活性成分或药物组合的有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和添加剂。药物制剂通常包含0.1～90％重量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。药物制剂可以以本身已知的方式制备。为此，将式I化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂一起以及需要时与其它药物活性成分组合转化成合适的剂型，其可在人体医学和兽医中用作药物。
而且，包含式I化合物和/或其药学上可接受盐的药物可例如经口、胃肠外、静脉内、直肠、经皮、局部或经吸入施用，且优选的施用方法取决于个体情况，例如疾病的特定表现。另外，式I化合物可单独或与药物赋形剂一起使用，特别是在兽医和人体医学中。药物包含式I活性成分和/或其药学上可接受盐的量通常为0.01mg到1g每剂量单位。
技术人员基于其专业知识熟悉何种赋形剂适于所需的药物制剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性物质载体外，可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩味剂、防腐剂、增溶剂、获得贮库效应的试剂、缓冲物质或着色剂。
对于口服使用形式，活性化合物与适于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成合适的制剂如片剂、包衣片、双片胶囊(two-piece capsule)、水性、醇性或油性溶液。可使用的惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。可以以干和湿的颗粒进行制备。适合作为油性载体或溶剂的例如为植物或动物油如葵花油或鱼肝油。用于水性或醇性溶液的合适的溶剂例如为水、乙醇或糖溶液或其混合物。也用于其它施用形式的其他赋形剂的实例为聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下、肌肉或静脉内施用，如果需要，将活性化合物用常用于此目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂转化成溶液、混悬液或乳液。也可将式I化合物和/或其药学上可接受的盐冻干并使用所得冻干物，例如用于制备注射或输注产品。合适的溶剂的实例是：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或各种所提及溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂例如为式I的活性成分和/或其药学上可接受的盐在药学可接受的溶剂如尤其是乙醇或水或这类溶剂的混合物中的溶液、混悬液或乳液。如果需要，制剂也可包含其它药学赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射气体。这类制剂包含通常浓度为约0.1到10％重量、特别是约0.3到3％重量的活性成分。
待施用活性成分的剂量或其药学上可接受盐的剂量取决于个体病例并应当根据个体病例的情况而调整以达到最佳效果。因此，其自然取决于施用频率和用于治疗或预防的具体化合物的效力以及作用持续时间，而且还取决于待处理疾病的类型和严重程度、待治疗人或动物的性别、年龄、重量和个体反应以及所述治疗是急性的还是预防性的。
对于重约75kg的患者，式I化合物和/或其药学上可接受盐的每日剂量通常为至少0.001mg/kg到100mg/kg体重、优选0.01mg/kg到20mg/kg。甚至更高剂量也可能需要用于疾病的急性发作，例如重症监护病房。可能有必要达到800mg每日，尤其是静脉内使用时，例如对于重症监护病房的梗塞患者而言。剂量可为单剂量的形式或分成多个、例如两个、三个或四个单剂量。通过注射或输注的胃肠外施用、例如连续静脉内输注可能是有利的，特别是在治疗心脏心率不齐的急性病例中，例如在重症监护病房中。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐也可与其它药学活性成分组合以达到有利的治疗效果。因此，在心血管病症的治疗中，与作用于心血管系统的物质的有利组合是可能的。有利于心血管病症的这类组合伙伴的合适实例是其它的抗心率失常药，例如I型、II型或III型抗心率失常药，如IKr通道阻断剂，例如多非利特，或额外的降低血压的物质如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管紧张素拮抗剂、K+通道活化剂和α-以及β-受体阻断剂，还有拟交感和肾上腺素能化合物，以及Na+/H+交换抑制剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和其它具有正性肌力(positive inotropic)作用的物质如毛地黄糖苷或利尿剂。特别地，与β受体阻断剂或IKr通道阻断剂的组合尤其有利。
缩写列表：
TMSCl                氯化三甲基硅烷
TFA                  三氟乙酸
Et                   乙基
DMF                  N，N-二甲基甲酰胺
TEA                  三乙胺
DMSO                 二甲基亚砜
THF                  四氢呋喃
式I化合物可通过各种方法制备。用于制备实施例的制备方法描述如下，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有如式I化合物中同样的含义。
式I化合物可通过各种方法制备。用于制备实施例的制备方法描述如下，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有如式I化合物中同样的含义。
2-氨基-12，-二芳基乙醇的制备
以下2-氨基-12，-二芳基乙醇得自商业来源：
(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，
(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，
(1R，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇和
(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
所有其它2-氨基-12，-二芳基乙醇通过以下方法A1、A2或A3之一制备。
合成2-氨基-12，-二芳基乙醇的通用方法
方法A1：
在氩气下，将1摩尔当量式VI的特定醛加至1.5摩尔当量氨基甲酸叔丁酯和1.5摩尔当量对甲苯亚磺酸钠在乙腈的溶液中。在0-10℃冷却的同时，滴加2摩尔当量三甲基氯硅烷，将混合物在室温放置过夜。加入400ml水后，将所沉淀的式VII产物抽吸过滤并在真空下于50℃干燥。在0.1至0.3摩尔当量3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓和15摩尔当量三乙胺存在下的二氯甲烷中，将0.9-1.0摩尔当量式VIII的醛加至1摩尔当量所得式VII化合物，将混合物在35℃加热直到反应完全(2-8小时)。将所得式IX反应产物以1摩尔当量的硼氢化钠在甲醇中还原，并以盐酸或三氟乙酸除去叔丁氧羰基。以混合物或2种非对映体的形式得到2-氨基-1，2-二芳基乙醇，其中所示的式IIa非对映体通常占优势，占70-90％的比例。
方法A2：
Figure S2006800225738D00191
将一起溶于THF中的1摩尔当量式X的醛或酮和1.2摩尔当量式XI的异氰酸酯历经15分钟滴加到在冰浴中冷却的1.2摩尔当量叔丁醇钾在50ml THF中的溶液中。移除冰浴后，继续搅拌一小时，随后加入稀盐酸终止反应。如果需要，可将以该方法得到的式XIIa和XIIb的_唑烷硫酮分离成非对映异构体，这可首先通过色谱方法并通过分级结晶实现。在多数情况下非对映异构体以约50∶50的比例制备。通常将纯化的式XIIa和XIIb的_唑烷酮(例如7mmol)溶于甲醇和2N氢氧化钠溶液，然后以过量的35％H2O2处理。溶液变得非常热，使其冷却至室温，再搅拌1-3小时。除去大部分甲醇后，所得式XIIIa和XIIIb的_唑烷酮成为晶体，可抽吸过滤。随后向式IIc或IId的氨基醇的水解在以下条件下发生：将1摩尔当量式XIIIa或XIIIb的_唑烷酮溶于乙醇，加入溶于水的9摩尔当量KOH。将混合物在回流下煮沸8至24小时。
方法A3：
Figure S2006800225738D00201
在室温将81摩尔当量亚硝酸钠在水中的溶液滴加到1摩尔当量式XIV的1，2-二芳基乙酮在水/浓盐酸(8∶1)中的溶液中。2小时后，以碳酸钠中和溶液。将所得式XV的肟溶于乙醇，加入3摩尔百分比的氧化铂后，在大气压下氢化直到氢不再被吸收。过滤并将溶液浓缩后，得到2-氨基-1，2-二芳基乙醇，为式IIa和IIb的两种非对映体的混合物。根据芳族基团RI和R2，可通过色谱法或结晶法在此步骤或以下步骤之一分离非对映体。由2-氨基-1，2-二芳基乙醇合成1-环酰氨基-2-烷氧基-1，2-二芳基乙烷的通用方法
方法B1：
Figure S2006800225738D00202
将2-3摩尔当量三乙胺和1摩尔当量式III的ω-卤代烷基碳酰氯或磺酰氯(例如5-氯丁酰氯)缓慢滴加到式II的2-氨基-1，2-二芳基乙醇在DMF中的溶液中。搅拌20分钟后，在0℃加入10摩尔当量氢氧化钠片，在室温搅拌混合物3小时。将混合物倒入冰水中，抽吸过滤沉淀的产物或通过乙酸乙酯萃取分离。随后使式IV的醇与1摩尔当量式V化合物反应，其中如果R3为脂肪族基团，则Y优选氯、溴或碘，如果R3为芳族基团，Y也可以是氟，即例如与溴代烷或芳基氟化合物如环丙基溴甲烷或对氟苄腈反应。反应在DMF中加入至少1摩尔当量氢化钠或在DMSO中使用氢氧化钾作为碱进行。根据反应进程，随后再加入一定量的式V化合物和碱，直到达到反应完全。
方法B2：
Figure S2006800225738D00211
将式II的胺醇化合物或其盐酸盐的溶液溶于二氯甲烷，并另外加入同样体积的饱和碳酸氢钠水溶液。将1.05摩尔当量式III的ω-卤代烷基碳酰氯或磺酰氯加至剧烈搅拌的混合物中，将混合物在室温再搅拌60分钟。然后分离出有机相，通过结晶从中分离出式XVI化合物。将式XVI化合物溶于DMSO中，加入10-100摩尔当量的粉末NaOH。室温搅拌10-30分钟后，加入3-5摩尔当量的式V化合物，其中Y可具有方法B1中描述的含义。将混合物在室温搅拌1-10小时，如果需要，再加入一定量的式V化合物，直到烷基化完成。
由溴代酮合成1-环酰氨基-2-烷氧基-1，2-二芳基乙烷的通用方法
方法C：
将强烈的NH3气流通过剧烈搅拌的式XVII的溴代酮(其中被R2和R1取代)的二甲基甲酰胺溶液达15到20分钟，随后通过强烈空气流30分钟以再次从溶液中除去过量的NH3。随后，向混合物中加入1.1摩尔当量三乙胺和1.1摩尔当量式III的ω-卤代烷基碳酰氯或磺酰氯。以常规方法将在此情况下得到的式XVIII化合物分离，随后以硼氢化钠在甲醇中还原。
将以此方法获得的式XVI的氨基醇溶于DMSO，加入10-100摩尔当量粉末NaOH。在室温搅拌10-30分钟后，加入3-5摩尔当量式V化合物，其中Y可具有方法B1中描述的含义。将混合物在室温搅拌1-10小时，如果需要，再加入一定量的式V化合物，直到烷基化完成。
合成方法中描述的起始化合物，如式III、V、VI、VIII、X、XI、XIV和XVII的化合物可购买到或可通过或类似于文献所述且技术人员已知的方法制备。
产物和/或中间体的处理和必要时的纯化通过常规方法如萃取、色谱或结晶和常规干燥进行。
使用通用合成方法的实施例
实施例1：1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙基]-哌啶-2-酮(通用方法合成：A1+B1)
Figure S2006800225738D00231
a)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
在氩气下将15.0g(121mmol)4-氟苯甲醛加至21.3g(184mmol)氨基甲酸叔丁酯和32.3g(181mmol)对甲基苯亚磺酸钠在430ml乙腈中的溶液中。冷却至0-10℃的同时，滴加26.3g(242mmol)氯化三甲基硅烷，将混合物在室温放置过夜。加入400ml水后，抽吸过滤沉淀的产物并在50℃真空干燥。得到36.3g[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯。
b)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将1.9g(5.1mmol)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯、255mg(1.0mmol)3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、10.5ml(76mmol)三乙胺和0.72g(4.55mmol)8-喹啉甲醛在室温混合于44ml二氯甲烷中，然后在35℃加热3小时。在醛的反应完成后，加入25ml饱和氯化铵溶液，将反应混合物搅拌15分钟。除去水相后，以0.5M氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，得到1.7g[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯且不经纯化继续反应。
c)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇
在0-5℃将0.48g(13mmol)硼氢化钠加至4.9g(13mmol)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在75ml甲醇中的溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯和水稀释，用饱和氯化铵和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。将有机相干燥和浓缩后的残余物溶于40ml二氯甲烷，加入9ml三氟乙酸。2小时后，加入冰水，将产物萃取到水相中。使水相碱化，用二氯甲烷萃取产物，得到1.5g 2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇。
d)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮
将0.43g(2.7mmol)5-氯戊酰氯缓慢滴加至0.75g(2.7mmol)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇和0.41g(4.0mmol)三乙胺在17ml DMF中的溶液中。搅拌20分钟后，在0℃加入1.3g(33mmol)氢氧化钠片，将混合物在室温搅拌3小时。将混合物倒入冰水中，将沉淀的产物抽吸过滤，用庚烷/乙酸乙酯重结晶。得到600mg 1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮，为单一非对映体。
e)1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮
在-10℃将26mg(0.55mmol)氢化钠加至0.2g(0.55mmol)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮在4ml DMF中的溶液中。搅拌1小时后，加入222mg(1.6mmol)环丙基甲基溴。搅拌过夜后，分别间或加入26mg氢化钠和222mg环丙基甲基溴直到起始原料已完全反应。将真空下浓缩后的残余物置于20ml水和20ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并在真空下浓缩，得到0.23g1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮。
实施例2：1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基-2-(4，4，4-三氟丁氧基)-乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成：A1+B1)
a)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将10.0g(26.4mmol)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯、665mg(2.6mmol)3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、55ml(395mmol)三乙胺和5.6g(26.4mmol)3-吡啶甲醛在230ml二氯甲烷中在室温混合，然后在35℃加热3小时。在醛的反应完成后，加入100ml饱和氯化铵溶液，将反应混合物搅拌10分钟。除去水相后，用0.5M氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。得到9.7g[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯且不经纯化继续反应。
b)(1S’，2R’)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙醇
在0-5℃将0.36g(9.6mmol)硼氢化钠加至3.2g(9.6mmol)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在40ml甲醇中的溶液中。3小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水洗涤。将有机相干燥并浓缩后的残余物混悬于60ml二氯甲烷中，加入18ml饱和的HCl在二_烷中的溶液。2小时后，抽吸过滤沉淀的产物，得到1.7g(1S’，2R’)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙醇，为盐酸盐。
c)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮
将0.87g(6.1mmol)5-氯丁基氯缓慢滴加至1.7g(6.1mmol)(1S’，2R’)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙醇盐酸盐和1.6g(15.4mmol)三乙胺在40ml DMF中的溶液中。搅拌30分钟后，在0℃加入3.1g(77mmol)氢氧化钠片，将混合物在室温搅拌3小时。将混合物倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵和盐水溶液洗涤有机相后，得到1.57g 1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮。
d)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基-2-(4，4，4-三氟丁氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮
在0℃将0.26g(6.6mmol)60％氢化钠和1.26g(6.6mmol)4，4，4-三氟丁基溴加至1.98g(6.6mmol)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮在60ml DMF中的溶液中。将混合物室温放置5天，期间每日再加入50％的初始量的氢化钠和4，4，4-三氟丁基溴。通过色谱法将水处理后的残余物纯化，将所得产物用乙酸乙酯和庚烷重结晶。得到710mg1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基-2-(4，4，4-三氟丁氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮。
实施例3：1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙基]-吡咯烷-2-酮(通用方法合成：A1+B2)
Figure S2006800225738D00261
a)[喹啉-8-基(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯
在氩气下将5.0g(32mmol)8-喹啉甲醛加至5.6g(48mmol)氨基甲酸叔丁酯和8.5g(48mmol)对甲苯亚磺酸钠在112ml乙腈中的溶液中。冷却至0-10℃的同时，滴加6.9g(64mmol)三甲基氯硅烷，将混合物在室温放置过夜。在加入130ml水后，将沉淀的产物抽吸过滤并在真空下在50℃干燥。得到11.4g[喹啉-8-基(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯。
b)[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在室温将5.5g(13mmol)[喹啉-8-基(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯、336mg(1.3mmol)3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、27ml(200mmol)三乙胺和3.9g(13mmol)4-氟苯甲醛在115ml二氯甲烷中混合，然后在35℃加热3小时。醛的反应完成后，加入50ml饱和氯化铵溶液，将反应混合物搅拌10分钟。除去水相后，用0.5M氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。有机相经硫酸镁干燥并浓缩后，得到半固体残余物，将其与50ml二乙醚搅拌。抽吸过滤固体残余物，得到3.2g[2-(4-氟苯)-2-氧代-1-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
c)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(4-氟苯)-2-喹啉-8-基乙醇
在0-5℃将0.30g(7.9mmol)硼氢化钠加至3.0g(7.9mmol)2-(4-氟苯)-2-氧代-1-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在13ml甲醇中的溶液中。2小时后，用乙酸乙酯和水将反应混合物稀释，用饱和氯化铵和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。将有机相干燥和浓缩之后的残余物溶于30ml二氯甲烷，加入11ml三氟乙酸。2小时后，加入冰水，将产物萃取进水相。使水相碱化后，用二氯甲烷萃取产物，得到1.8g(1S’，2R’)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙醇。
d)(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-喹啉-8-基乙基]丁酰胺
在0℃将0.85g(6mmol)4-氯丁酰氯加至1.8g(4.6mmol)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙醇和2ml三乙胺在40ml DMF中的溶液中。在混合物放置过夜后，对其进行水处理，将反应产物经色谱法以庚烷/乙酸乙酯50∶50到25∶75纯化。得到1.8g(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-喹啉-8-基乙基]丁酰胺。
e)1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮
将1.8g 4-氯-N-[(1R’，2S’)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-喹啉-8-基乙基]丁酰胺、560mg氢氧化钾和1.0g环丙基甲基溴在15ml DMSO中的溶液在室温搅拌过夜。将水处理后所得粗产物通过硅胶色谱以庚烷/乙酸乙酯50∶50纯化，得到0.45g 1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮。
实施例4：4-[(1R’，2S’)-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]苄腈(通用方法合成：A1+B1)
a)[2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在室温将30.0g(79mmol)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯、5.9g(23mmol)3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、164ml(1.2mol)三乙胺和11.2g(79mmol)3，4-二氟苯甲醛在700ml二氯甲烷中混合，然后在35℃加热6小时。醛的反应完成后，加入饱和氯化铵溶液，将反应混合物搅拌15分钟。除去水相之后，将有机相用0.5M氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，得到29.0g[2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯，其不经纯化进一步反应。
b)[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在5℃将3.0g(79mmol)硼氢化钠分批加至29.0g(79mmol)[2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯在450ml甲醇中的溶液中。1小时后，抽吸过滤已析出的沉淀，得到23.3g[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
c)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙醇
将20ml饱和的HCl在二_烷中的溶液加至23.3g[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯在400ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物在室温放置3小时。冷却至0℃后，沉淀出17.0g(1S’，2R’)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙醇盐酸盐。
d)1-[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]吡咯烷-2-酮
在0℃将0.9g(9.1mmol)三乙胺和0.51g(3.6mmol)4-氯丁酰氯滴加到1.1g(3.6mmol)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙醇盐酸盐在45ml THF中的溶液中。1小时后，加入1.8g(45mmol)氢氧化钠和10mlDMF，并继续搅拌1小时。将混合物加至冰水中，用氯化铵溶液和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩，得到0.89g 1-[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]吡咯烷-2-酮。
e)4-[(1R’，2S’)-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-苄腈
在0℃将0.13g(2.9mmol)氢化钠加至0.89g(2.6mmol)1-[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]吡咯烷-2-酮在40ml DMF中的溶液中。5分钟后，加入0.32g(2.6mmol)4-氟苄腈，将混合物搅拌2小时。通过色谱纯化粗产物，得到0.69g 4-[(1R’，2S’)-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-苄腈。
实施例5：1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成：A3+B1)
Figure S2006800225738D00291
a)1-苯基-2-吡啶-2-基乙烷-1，2-二酮2-肟
在室温将8.75g(127mmol)亚硝酸钠在水中的溶液滴加至25g(127mmol)1-苯基-2-吡啶-2-基乙酮在250ml水/浓盐酸(8∶1)中的溶液中。2小时后，用碳酸钠中和溶液。产物结晶析出过夜，得到25.3g 1-苯基-2-吡啶-2-基乙烷-1，2-二酮2-肟。
b)2-氨基-1-苯基-2-吡啶-2-基乙醇
将25.3g 1-苯基-2-吡啶-2-基乙烷-1，2-二酮2-肟溶于300ml乙醇，加入1.0g氧化铂后，在大气压下氢化直到不再有氢被吸收。过滤并浓缩溶液，得到21.6g 2-氨基-1-苯基-2-吡啶-2-基乙醇，为2个非对映体的混合物。
c)顺式和反式-1-(2-羟基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-2-酮
在50℃将35ml(252mmol)三乙胺和11.3ml(101mmol)4-氯丁酰氯连续滴加至21.6g(101mmol)2-氨基-1-苯基-2-吡啶-2-基乙醇在50ml DMF中的溶液中。在室温1小时后，加入48.4g氢氧化钠，将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取，用水和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。经使用乙酸乙酯/乙醇20∶1的硅胶色谱处理，分离到1-(2-羟基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-2-酮的各3.0g顺式和反式非对映体。相对立体化学通过X-射线光谱确定。
d)1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮
将150mg(0.53mmol)1-[(1R’，2S’)-2-羟基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮、86mg(0.64mmol)环丙基溴和0.69mg KOH在2ml DMSO中的溶液在室温搅拌4小时。水处理并经制备性HPLC纯化，得到30mg 1-[(1R’，2S’)-2-环丙基甲氧基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮。
实施例6：(1R’，2S’)-1-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-2-丙氧基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法C合成)
a)使强烈的NH3气流通过309mg(1mmol)2-溴-1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮的溶液15分钟，使强烈的空气流通过20分钟。然后加入0.2ml三乙胺和0.17ml氯丁酰氯，在室温将混合物搅拌一小时。将溶液用80ml水稀释并用2N盐酸酸化至pH 1-2。真空下汽提出DMF，用乙酸乙酯将水相残余物萃取两次。用水洗涤有机相直到中性，用MgSO4干燥。对真空下蒸干溶剂后的残余物进行快速硅胶色谱。使用庚烷/乙酸乙酯溶剂混合物洗脱，得到230mg酰化的氨基酮4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-1-苯乙基]丁酰胺。
b)将步骤a)的产物溶于4ml甲醇，加入100mg NaBH4。在室温搅拌2小时后，除去溶剂，用水处理残余物，得到以纯品形式的外消旋(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-苯乙基]丁酰胺。
c)将1g(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-羟基-1-苯乙基]丁酰胺溶于20ml DMSO，与1g粉末NaOH在室温搅拌1小时。然后加入0.5g丙基碘，并且每45分钟加入0.3g丙基碘直至丙基碘的总量为1.4g。然后将反应混合物酸化，用乙酸乙酯萃取数次。对蒸发溶剂后的残余物进行50g硅胶快速色谱。庚烷/乙酸乙酯7∶1洗脱，得到670mg终产物(1R’，2S’)-1-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-2-丙氧基乙基]吡咯烷-2-酮。
实施例7：(1S，2R)-2-(1，2-二苯基-2-丙氧基乙基)异噻唑烷-1，1-二氧化物(通用方法B2合成)
a)将213mg(1mmol)(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇溶于2mlDMF，加入164μl三乙胺(1.19mmol)和137μl(1.13mmol)3-氯丙烷磺酰氯。在室温搅拌一小时后，将反应混合物倒入水中并抽吸过滤。得到310mg(88％)所需中间体3-氯-N-[(1S，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]丙烷-1-磺酰胺。
b)将300mg[(1S，2R)-2-羟基-1，2-二苯基乙基]酰胺混悬于8ml 2N氢氧化钠溶液并在80℃搅拌2小时，期间最初的结晶混悬液转变成为油状混悬液。使混合物冷却，以最小量的浓盐酸(pH 1-2)酸化。得到(1R，2S)-2-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-1，2-二苯基乙醇)的结晶性沉淀，将其抽吸过滤(70mg，0.221mmol)。
c)将得自步骤b)的产物(70mg，0.221mmol)溶于1ml DMSO，加入110mg粉末NaOH，随后加入169mg(0.995mmol)正丙基碘。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后用水稀释。将由此得到的结晶性沉淀抽吸过滤。干燥后，将所述物质与正庚烷搅拌数次，得到14.5mg(1S，2R)-2-(1，2-二苯基-2-丙氧基乙基)异噻唑烷-1，1-二氧化物。
实施例8：1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基丙基)吡咯烷-2-酮(通用方法A2+B2合成)
Figure S2006800225738D00321
a)将2.63g叔丁醇钾(24mmol)溶于50ml THF并在冰浴中冷却。将3.918g(24mmol)α-甲基苄基异硫氰酸酯和2.123g(20mmol)苯甲醛的混合物历经20分钟滴加到搅拌的溶液中。加入试剂后，除去冰浴，搅拌混合物一小时。将混合物加至冰水中，用2N HCl酸化，用二乙醚萃取3次。将残余物通过硅胶色谱预纯化。得到各1.1g粗的非对映异构的_唑烷硫酮。通过与二异丙醚研磨，以纯形式分离移动更快的异构体0.78g。仅此异构体进行随后的反应。
Figure S2006800225738D00322
b)将0.74g(2.75mmol)步骤a)得到的_唑烷硫酮在15ml甲醇中用2N氢氧化钠溶液(7.5ml)和2.5ml 35％浓度的H2O2处理。将混合物加至冰水中，将产物抽吸过滤并立即用37ml甲醇中的KOH(1.1g在18.75ml H2O中)溶解，回流煮沸10小时。然后蒸除溶剂，将残余物用水稀释，抽吸过滤所得沉淀(1-氨基-1，2-二苯基丙烷-2-醇，470mg)。
c)将330mg(1.452mmol)1-氨基-1，2-二苯基丙烷-2-醇接通常方法在3.5ml DMF中用215mg(1.525mmol)4-氯丁酰氯和三乙胺(154mg，1.525mmol)酰化，得到430mg(89％)相应的氯丁酰胺。
Figure S2006800225738D00331
d)将420mg(1.266mmol)步骤c)中得到的氯丁酰胺溶于4ml DMSO中，加入400mg粉末NaOH。搅拌一小时后，以通常方法处理，将混合物使用洗脱剂乙酸乙酯/正庚烷1∶2在硅胶上纯化。得到闭环化合物(350mg，94％)。
Figure S2006800225738D00332
e)将210mg步骤d)得到的闭环产物(0.711mmol)溶于2.5ml DMSO并与227mg粉末NaOH和239mg(1.774mmol)溴代甲基环丙烷在室温搅拌4小时。在常规处理后进行硅胶色谱。使用乙酸乙酯/正庚烷，得到纯品形式的1-(2-环丙基甲氧基-1，2-二苯基丙基)吡咯烷-2-酮(18mg，9％)。
实施例9：4-[(1S’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]苄腈(通用方法合成：A1+B1)
Figure S2006800225738D00341
和实施例10：4-[(1R’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]苄腈(通用方法合成：A1+B1)
Figure S2006800225738D00342
a)4[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0-5℃将0.314g(8.3mmol)硼氢化钠分4批加至3.16g(8.3mmol)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在45ml甲醇中的溶液中。将反应混合物在0-5℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌0.5小时，随后倒入磷酸二氢钠水溶液(80g/l)中。用乙酸乙酯萃取两次，然后经硫酸镁干燥。浓缩得到2.78g[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体混合物：80/20)(产率：88％)，为浅黄色粉末。
b)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇盐酸盐
将2.78g(7.27mmol)[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯溶于75ml二氯甲烷中并冷却至0℃。加入18ml HCl(4N)在二_烷中的溶液，将混合物在0℃搅拌20分钟并使之达到室温过夜。在真空下浓缩反应混合物，用二异丙醚处理残余物。过滤，随后用二异丙醚和戊烷洗涤，并在真空下干燥。得到2.75g 2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇，为盐酸盐(非对映异构体混合物：85/15)，为浅黄色极易吸湿粉末(产率：定量)。该物质不经进一步纯化用于下一步骤。
c)1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮
将0.615ml(5.18mmol)4-氯丁酰氯(95％)缓慢滴加至1.5g(4.7mmol)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇盐酸盐和1.96ml(14.1mmol)三乙胺在15ml DMF中的冷却至-8℃的溶液中。在-8至-10℃搅拌1小时后，加入2.25g(56.3mmol)氢氧化钠片和156mg(0.94mmol)碘化钾，将混合物在室温搅拌3小时。将混合物倒入磷酸氢钠水溶液(80g/l)中。用二异丙基醚萃取两次，随后经硫酸镁干燥。真空下浓缩后的残余物通过使用石油醚/乙酸乙酯50∶50、然后30∶70到0∶100进行色谱纯化。得到845mg 1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体A)(产率：51％)和127mg1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体B)(产率：8％)。
非对映异构体A：1-[(1S’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮
熔点：156℃
非对映异构体B：1-[(1R’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮
熔点：浅黄色油
e)4-[(1S’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]苄腈(实施例9)
在氩气下于0℃将41mg(0.86mmol)氢化钠(50％在油中)加至200mg(0.57mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体A)在2ml DMF中的溶液中。5分钟后，加入104mg(0.86mmol)4-氟苄腈，将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入磷酸氢钠水溶液(80g/l)中并用二异丙基醚萃取两次。经硫酸镁干燥后进行浓缩。通过使用庚烷/乙酸乙酯30∶70的色谱法纯化残余物，得到239mg 4-[(1S’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]苄腈(产率：93％)，为白色粉末。
熔点：112℃
f)4-[(1R’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]苄腈(实施例10)
在氩气下于0℃将47mg(0.98mmol)氢化钠(50％在油中)加至228mg(0.65mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体B)在2ml DMF中的溶液中。5分钟后，加入118mg(0.97mmol)4-氟苄腈，并在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入磷酸二氢钠水溶液(80g/l)中，用二异丙基醚萃取两次。经硫酸镁干燥后进行浓缩。通过使用庚烷/乙酸乙酯30∶70的色谱法纯化残余物，得到197mg 4-[(1R’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]苄腈(非对映异构体B)(产率：67％)，为白色粉末。
熔点：188℃
实施例11：1-[(1S’，2R’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘基-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成：A1+B1)
Figure S2006800225738D00361
和实施例12：1-[(1R’，2R’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成：A1+B1)
a)[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃将0.72g(18.9mmol)硼氢化钠分4批加至7.2g(18.9mmol)[1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯在75ml甲醇中的溶液中。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时，然后倒入磷酸二氢钠水溶液(80g/l)中。用乙酸乙酯萃取两次，随后经硫酸镁干燥。浓缩，得到7.4g[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体混合物：85/15)(产率：定量)，为浅黄色油。该物质不经进一步纯化用于下一步骤。
b)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-萘-1-基乙醇盐酸盐
将7.2g(18.9mmol)[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯溶于185ml二氯甲烷并冷却至0℃。加入47ml HCl在二_烷中的溶液(4N)，将混合物在0℃搅拌15分钟并使其达到室温过夜。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物用二异丙基醚处理。过滤后用二异丙基醚和戊烷洗涤，在真空下干燥。得到5.5g 2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-萘-1-基乙醇盐酸盐(非对映异构体混合物：85/15)(产率：91％)，为白色极易吸湿性粉末。该物质不经进一步纯化用于下一步骤。
c)1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮
将2.15ml(18.1mmol)4-氯丁酰氯(95％)缓慢滴加至5.5g(17.3mmol)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-萘-1-基乙醇盐酸盐和7.2ml(51.7mmol)三乙胺在55mlDMF中的冷却至-10℃的溶液中。在室温搅拌2.5小时后，加入8.3g(208mmol)氢氧化钠片和862mg(5.2mmol)碘化钾，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入磷酸二氢钠水溶液(80g/l)中。用二异丙基醚萃取两次，然后经硫酸镁干燥。将真空下浓缩后的残余物通过使用石油醚/乙酸乙酯50∶50的色谱法纯化。得到3.8g 1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体A)(产率：63％)和728mg 1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-(1-萘基)乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体B)(产率：12％)。
非对映异构体A：1-[(1S’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮
熔点：160℃
非对映异构体B：1-[(1R’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮
熔点：190℃
d)1-[(1S’，2R’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(实施例11)
在0℃将124mg(2.58mmol)氢化钠(50％在油中)加至800mg(2.28mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体A)在8mlDMF中的溶液中。搅拌5分钟后，加入335μl(3.42mmol)环丙基甲基溴。在室温搅拌2小时后，将混合物倒入磷酸二氢钠水溶液(80g/l)中。用二异丙基醚萃取两次，随后经硫酸镁干燥。将真空下浓缩后的残余物通过使用石油醚/乙酸乙酯70∶30的色谱法纯化。得到835mg 1-[(1S’，2R’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(产率：90％)，为白色粉末。
熔点：126℃
e)1-[(1R’，2R’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮
(实施例12)
在0℃将149mg(3.1mmol)氢化钠(50％在油中)加至725mg(2.07mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(非对映异构体B)在7mlDMF中的溶液中。搅拌5分钟后，加入300μl(3.1mmol)环丙基甲基溴。在室温搅拌2小时后，将混合物倒入磷酸二氢钠水溶液(80g/l)中。用二异丙基醚萃取两次，随后经硫酸镁干燥。将真空下浓缩后的残余物通过使用石油醚/乙酸乙酯60∶40的色谱法纯化。得到715mg 1-[(1R’，2R’)-2-环丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(产率：85％)，为白色粉末。
熔点：150℃
实施例32：1S，2R-1-(环丙氧基-1，2-二苯基乙基)吡咯烷-2-酮
Figure S2006800225738D00391
在氩气下将39mg(0.127mmol)1S，2R-1-(1，2-二苯基-2-乙烯基氧基乙基)吡咯烷-2-酮(实施例120)溶于2ml无水二氯甲烷中。向其中加入0.63ml(0.69mmol)1.1摩尔的二乙基锌在甲苯中的溶液，然后再加入169mg(0.63mmol)二碘甲烷。将混合物在室温搅拌3小时。将混合物用2N盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。将经硫酸镁干燥的溶液在真空下蒸发，对残余物使用庚烷/乙酸乙酯6∶4在20g硅胶上进行色谱纯化。得到34mg(83％)1S，2R-1-(环丙氧基-1，2-二苯基乙基)吡咯烷-2-酮。
实施例120：1S，2R-1-(1，2-二苯基-2-乙烯基氧基乙基)吡咯烷-2-酮
Figure S2006800225738D00392
将84mg(0.3mmol)1S，2R-1-(2-羟基-1，2-二苯基乙基)吡咯烷-2-酮加上5mg(0.015mmol)4，7-二苯基[1，9]菲咯啉和5mg(0.015mmol)双三氟乙酸钯溶于1ml丁基乙烯基醚中，然后在氩气下加入9mg(0.09mmol)三乙胺。将混合物在氩气下于70℃搅拌3小时。然后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机层用水洗涤直到中性，并经硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发溶剂。将残余物在20g硅胶上以正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱纯化。得到25mg(27％)1S，2R-1-(1，2-二苯基-2-乙烯基氧基乙基)吡咯烷-2-酮。
类似于上述合成方法制备以下实施例：
Figure S2006800225738D00401
Figure S2006800225738D00421
Figure S2006800225738D00431
Figure S2006800225738D00441
Figure S2006800225738D00451
Figure S2006800225738D00471
Figure S2006800225738D00481
Figure S2006800225738D00491
Figure S2006800225738D00501
Figure S2006800225738D00511
Figure S2006800225738D00521
Figure S2006800225738D00531
Figure S2006800225738D00541
Figure S2006800225738D00561
Figure S2006800225738D00571
Figure S2006800225738D00581
Figure S2006800225738D00591
Figure S2006800225738D00611
Figure A20068002257300691
Figure S2006800225738D00641
Figure S2006800225738D00651
Figure S2006800225738D00661
Figure S2006800225738D00681
Figure S2006800225738D00691
具有所称绝对立体化学的化合物作为所描述结构的纯对映体而得到。所称为两种对映体形式的化合物作为两种所描述对映体的外消旋混合物获得。没有指出立体化学的结构代表可能的非对映体的外消旋混合物。
药理学研究
对Kv1.5通道活性的测定
在非洲爪蟾属卵母细胞中表达人Kv1.5通道。为此目的，首先将卵母细胞从非洲爪蟾(Xenopus laevis)分离并除去滤泡膜(defolliculated)。然后将在体外合成的编码Kv1.5的RNA注入这些卵母细胞中。Kv1.5蛋白表达1-7天后，使用双微电极电压钳技术测量卵母细胞的Kv1.5电流。在此情况下，通常将Kv1.5通道以持续500ms的电压跳变激活至0mV和40mV。使以下组成的溶液流经所述浴液：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH 7.4)。这些实验在室温进行。使用以下仪器进行数据获得和分析：Geneclamp放大器(AxonInstruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转换器以及软件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通过将本发明物质以不同浓度加至所述浴液中而对其进行测定。所述物质的效应以当未将物质加至溶液中时获得的Kv1.5对照电流的抑制百分数计算。然后使用Hill方程将数据外推，以确定各个物质的抑制浓度IC50。
对TASK-1通道活性的测定
在非洲爪蟾属卵母细胞中表达人TASK-1通道。为此目的，首先将卵母细胞从非洲爪蟾分离并除去滤泡膜。然后将在体外合成的编码TASK-1的RNA注入这些卵母细胞中。TASK-1蛋白表达2天后，使用双微电极电压钳技术测量卵母细胞的TASK-1电流。在此情况下，通常将TASK-1通道以持续250ms的电压跳变激活至40mV。使以下组成的溶液流经所述浴液：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH 7.4)。这些实验在室温进行。使用以下仪器进行数据获得和分析：Geneclamp放大器(Axon Instruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转换器以及软件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通过将本发明物质以不同浓度加至所述浴液中而对其进行测定。所述物质的效应以当未将物质加至溶液中时获得的TASK-1对照电流的抑制百分数计算。然后使用Hill方程将数据外推，以确定各个物质的半数最大抑制浓度(IC50)。
对KACh通道活性的测定
通过微穿刺技术研究了所述物质对离体豚鼠心房的乙酰胆碱活化的钾通道的效应。通过颈椎脱位并断离脊柱而处死后，移除心脏，并用微细剪刀将左心房分离并固定在测量室内。使改良的Krebs-Henseleit溶液(以mmol/l计：136NaCl、1.0KCl、1.2KH2PO4、1.1MgSO4、1.0CaCl2、5葡萄糖、10HEPES，pH＝7.4)连续流过该组织。测量室内的温度为37℃。以频率1Hz的持续1至3毫秒的1至4伏方波脉冲刺激心房。使用填充有3mol/l KCl的玻璃微电极记录动作电位。通过放大器(309型微电极放大器，Hugo Sachs，March-Hugstetten，德国)采集电信号并在计算机中存储和分析。实验概述：30分钟的平衡时间后，加入1μmol/l的氨甲酰胆碱以通过刺激毒蕈碱受体而活化KACh离子通道。这导致动作电位时程明显缩短，90％复极化(APD90)约150ms(没有氨甲酰胆碱)至加入氨甲酰胆碱后的50ms(Gertjegerdes W.，Ravens U.，Zeigler A.(1979)“在乌本苷、钙和刺激速率影响下豚鼠心房中氨甲酰胆碱诱发的响应时程”J.Cardiovasc.Pharmacol.1：235-243)。在所有进一步的测定中，氨甲酰胆碱均存在于浴液中。30分钟后，加入3μmol/l待测物质，再30分钟后，记录动作电位。对KACh通道的阻断导致APD90延长。再30分钟后，将物质浓度升高到10μmol/l，并在30分钟的暴露时间后进行测定。计算由氨甲酰胆碱导致的缩短APD90的延长百分数作为物质的效应，由氨甲酰胆碱所致的缩短设定为等于100％。使用计算的测量值以logistic函数进行曲线拟合：F(x)＝yo+axn/(cn+xn)，其中c为IC50且n为Hill系数。
以下IC50值是对以下式I化合物测定而得：
实施例编号   Kv1.5 IC-50[μM]   mTask-1 IC-50[μM]   KACh IC-50[μM]
  1   1.4   5.4
  2   6
  3   0.5
  4   3.9   2.3
  5   1.3
  6   0.92
  7   0.6
  8   1.2   5.8
  9   4.2   0.4   7.8
  10   4.4
  11   0.2
  12   0.5
  13   0.21   ～10
  14   0.33
  15   0.16
  16   0.8
  17   0.3
  18   0.4   4.2
  19   0.3
  20   0.3
  21   0.8
实施例编号   Kv1.5 IC-50[μM]   mTask-1 IC-50[μM]   KACh IC-50[μM]
  22   0.5
  23   0.65
  24   0.65
  25   0.45
  26   1.0
  27   0.6   ～10
  28   0.9   ～10
  29   0.9
  30   1.1
  31   1.4
  32   0.6
  33   0.9
  34   1.0
  35   0.5
  36   0.6
  37   0.7
  38   0.7
  39   1.1   7.4
  40   0.8
  41   1.0
  42   0.6   4.4
实施例编号   Kv1.5 IC-50[μM]   mTask-1 IC-50[μM]   KACh IC-50[μM]
  43   1.4
  44   0.5
  45   1.0
  46   1.5   5.4
  47   1.0
  48   2.1
  49   0.5
  50   0.9
  51   0.9
  52   2.0
  53   1.8
  54   1.7
  55   1.1
  56   0.8
  57   1.0
  58   1.0   7.7
  59   1.9   6.7
  60   1.3
  61   1.8
  62   2.4
  63   1.7   5.6
实施例编号   Kv1.5 IC-50[μM]   mTask-1 IC-50[μM]   KACh IC-50[μM]
  64   1.83
  65   1.5
  66   2.3
  67   1.2
  68   0.5
  69   1.6
  70   2.3
  71   1.6
  72   2.1
  73   1.0
  74   1.4
  75   1.4   10.0
  76   2.7
  77   2.7
  78   3.3
  79   3.4
  80   1.4
  81   3.2   5.3
  82   3.7
  83   1.8
  84   2.4   ～10
实施例编号   Kv1.5 IC-50[μM]   mTask-1 IC-50[μM]   KACh IC-50[μM]
  85   3.6
  86   2.9
  87   4.2
  88   4.0
  89   3.5
  90   4.1
  91   4.0
  92   3.8
  93   4.1
  94   5.3
  95   5.2
  96   5.1
  97   5.4
  98   5.5
  99   6.3
  100   5.4
  101   5.6
  102   5.4
  103   6.6
  104   6.7
  105   4.6
实施例编号   Kv1.5 IC-50[μM]   mTask-1 IC-50[μM]   KACh IC-50[μM]
  106   8.3
  107   9.6
  108   9.0
  109   9.6
  110   9.7
  111   8.8
  112   ～10
  113   ～10
  114   ～10
  115   ～10
  116   ～10
  117   0.3
  118   0.8
  119   0.8
  120   0.8
  121   0.9

Claims (16)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，
Figure S2006800225738C00011
其中各含义为：
A C、S或S＝O；
n 0、1、2或3；
R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
或
R1具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基；
R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R8；
p 0、1、2、3、4或5；
R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R6和R7
彼此独立地为氢、F或具有1、2或3个C原子的烷基。
2.权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各含义为：
A C、S或S＝O；
n 0、1、2或3；
R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
或
R1环己基；
R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺酰基氨基；
R3 CpH2p-R8；
p 0、1、2、3、4或5；
R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R6和R7
彼此独立地为氢、F或具有1、2或3个C原子的烷基。
3.权利要求1或2所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中：
A是C或S＝O；
n是0、1、2或3；
R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3和具有1、2、3或4个C原子的烷基；
或
R1是环己基；
R2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，
其中这些芳基中的每个为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：Cl、Br、I、CN、CF3、具有1、2、3或4个C原子的烷基；
R3 CpH2p-R8；
p是0、1、2、3或4；
R8是CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4个C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基和具有1、2、3或4个C原子的烷氧基；
R4氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R5氢或具有1、2或3个C原子的烷基；
R6和R7
彼此独立地为氢、F或具有1、2或3个C原子的烷基。
4.用作药物的权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。
5.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性剂，以及药学上可接受的载体和添加剂。
6.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性剂，以及药学上可接受的载体和添加剂和一种或多种其它药理学活性成分或药物。
7.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备具有K+通道阻断效应、用于治疗和预防K+通道介导的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防可通过延长动作电位而消除的心脏心率失常的药物中的用途。
9.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防折返性心率失常的药物中的用途。
10.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防室上性心率失常的药物中的用途。
11.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防心房纤维性颤动或心房扑动的药物中的用途。
12.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防呼吸障碍、神经退行性障碍和癌症的药物中的用途。
13.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：睡眠相关的呼吸障碍、中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动削弱、婴幼儿猝死、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍、与海拔适应相关的呼吸障碍、伴有缺氧和血碳酸过多的急性和慢性肺部障碍、神经退行性障碍、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、癌症、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌。
14.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防心力衰竭、尤其是心脏舒张功能衰竭和用于增加心房收缩性的药物中的用途。
15.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和β阻断剂作为活性成分，以及药学上可接受的载体和添加剂。
16.药物制剂，包含有效量的至少一种权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和IKs通道阻断剂作为活性成分，以及药学上可接受的载体和添加剂。
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