KR102099608B1 - 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 C-H 아민화 (C-H amination) 반응 결과로 생성된 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다. 본 발명에 따른 신규 퀴놀린-8-일메탄아민은 다양한 인간 암 세포주에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 퀴놀린-8-일메탄아민 제조 방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.

Description

퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 {Quinolin-8-ylmethanamines, preparation method thereof and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
촉매적 탄소-수소 기능화에 따라, 탄소-질소 결합 형성 반응은 생체 활성 질소가 포함된 헤테로 사이클의 존재로 인해, 유기 및 의학 화학에서 가장 매력적인 주제가 되었다. 이와 관련하여, N-카복실레이트, N-토실레이트, 유기 아자이드, 다이옥사졸론 및 안트라닐과 같은 다양한 아민 대용물이 sp2 탄소-수소 아민화 반응에 사용되었다. O-메틸 옥심과 8-메틸퀴놀린의 팔라듐(Ⅱ)-촉매화 탄소(sp3)-수소 아민화에 대한 연구가 이루어진 바 있고, 이에 산화 환원적으로 중성인 반응 또는 산화 조건하에서 적절한 아민화 공급원으로 트래핑될 때, 8-메틸퀴놀린의 전이 금속 촉매화된 sp3 탄소-수소 아민화 반응에 대하여 큰 진전이 이루어져왔다. 예를 들어, 아민 시약으로서 NFSI를 이용한 벤질 탄소(sp3)-수소 결합 팔라듐(Ⅱ)-촉매 산화 아민화 반응이 알려져 있다. 또한 유기 아자이드와 sp3 탄소-수소 결합의 이리듐(Ⅲ)-촉매 탄소-질소 결합 형성이 보고되었다. 아울러 N-설포닐 아자이드를 이용한 8-메틸퀴놀린의 로듐(Ⅲ)- 및 루세늄(Ⅱ)- 촉매 아민화 반응도 개시된 바 있다.
아조다이카복실레이트는 탄소-질소 형성반응의 중요한 서브유닛으로 인식되어왔다. 이에 본 발명자들은 붕산을 이용한 아조다이카복실레이트의 전이 금속 촉매 아릴화 반응을 통해 탄소-질소 형성 반응을 유도하고자 하였고, 이에 더하여, 아조다이카복실레이트를 이용한 광촉매화, 라디칼-매개화 및 금속 촉매화 교차결합 반응을 이에 상응하는 하이드라지드 유도체에 따라 연구하였다. 이와 반대로, 다이에틸 아조다이카복실레이트의 열분해로부터 생성된 에톡시아크릴 라디칼과 sp2와 sp3탄소-수소 결합 팔라듐(Ⅱ)-촉매 산화 에톡시카보닐레이션이 알려져 있다. 그 후, Co(Ⅱ) 촉매하에 프탈이미드의 합성을 위한 카보닐 소스로서의 아조다이카복실레이트의 독특한 역할 역시 알려진 바 있다(J. Ni, J. Li, Z. Fan and A. Zhang, Org. Lett., 2016, 18, 5960.). 최근, 아미노 공급원으로 아조다이카복실레이트를 사용하여 아마이드-유도된 팔라듐(Ⅱ)-촉매 탄소-수소 아민화 반응에 의한 β-아미노산 유도체가 합성된다는 것이 입증되었다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 항암 활성을 갖는 신규 퀴놀린-8-일메탄아민을 제조하고, 이를 처리함으로써, 암 세포 증식의 억제를 통해 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 항암 활성을 갖는 신규 퀴놀린-8-일메탄아민 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 퀴놀린-8-일메탄아민의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 퀴놀린-8-일메탄아민 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017114680495-pat00001
[화학식 4]
Figure 112017114680495-pat00002
[화학식 5]
Figure 112017114680495-pat00003
[화학식 6]
Figure 112017114680495-pat00004
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1 은 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
상기 R2 는 수소이며;
상기 R3 는 수소, 또는 할로겐이고;
상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 니트로이며;
상기 R6는 수소, 할로겐, 또는
Figure 112017114680495-pat00005
이며;
상기 R7은 C1-C6 알킬, C7-C20 아릴알킬 또는 C2-C6 알콕시알킬이고;
상기 R8은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 아조다이카복실레이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112017114680495-pat00006
이 때, 상기 화학식 2에 있어서,
상기 R1 은 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
상기 R2 는 수소이며;
상기 R3 는 수소, 또는 할로겐이고;
상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 니트로이며;
상기 R6는 수소, 할로겐, 또는
Figure 112017114680495-pat00007
이고;
상기 R8은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112017114680495-pat00008
이 때, 상기 화학식 3에 있어서,
R7은 C1-C6 알킬, C7-C20 아릴알킬, 또는 C2-C6 알콕시알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트 (silver hexafluoroantimonate, AgSbF6), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 및 리튬카보네이트(Lithium carbonate, Li2CO3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE) 용매에서 이루어질 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 암은 전립선암 또는 유방암일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 암 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규 퀴놀린-8-일메탄아민은 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성을 나타내는 바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은, 로듐(Ⅲ) 촉매 하에서 sp3 탄소-수소 아민화 반응에 의해 퀴놀린-8-일메탄아민을 합성하는 것으로, 탄소(sp3)-수소 기능화를 통해 C7-치환된 퀴놀린-8-일메탄아민 유도체를 최초로 합성한 것에 해당하는 것으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.
도 1은 본 발명의 로듐(Ⅲ) 촉매를 이용한 퀴놀린-8-일메탄아민의 제조방법(this work)과 종래 제조방법(previous work)을 나타낸 것이다.
도 2는 다양한 8-메틸퀴놀린 화합물 및 아조다이카복실레이트를 이용하여, 본 발명의 로듐 촉매하에서 C(sp3)-H 아민화 반응을 수행한 결과로 합성된 퀴놀린-8-일메탄아민 및 그 수율을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 로듐 촉매하에서 C(sp3)-H 아민화 반응을 통한 퀴놀린-8-일메탄아민 형성 반응의 예상 메커니즘을 나타낸 것이다.
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 암 세포의 증식을 억제하여 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낸바, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017114680495-pat00009
[화학식 4]
Figure 112017114680495-pat00010
[화학식 5]
Figure 112017114680495-pat00011
[화학식 6]
Figure 112017114680495-pat00012
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1 은 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
상기 R2 는 수소이며;
상기 R3 는 수소, 또는 할로겐이고;
상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 니트로이며;
상기 R6는 수소, 할로겐, 또는
Figure 112017114680495-pat00013
이며;
R7은 C1-C6 알킬, C7-C20 아릴알킬, 또는 C2-C6 알콕시알킬이고;
상기 R8은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 메틸이고, 상기 R2는 수소이며, 상기 R3는 수소, 클로로일 수 있고, 상기 R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시 또는 니트로일 수 있으며, R5는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시 또는 니트로일 수 있고, R6는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐에티닐, (4-플루오로페닐)에티닐, 또는 파라-메틸페닐에티닐(파라-토일에티닐)일 수 있으며, R7은 아이소프로필, 에틸, 벤질, (2-메톡시에틸), 또는 터트-부틸일 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1 내지 R5는 각각 수소이고, 상기 R6는 클로로, 브로모, 또는 페닐에티닐이며, 상기 R7은 아이소프로필일 수 있다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C4 알콕시"는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C4 알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 발명에 기재된 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C2-C6 알콕시알킬"은 2-메톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "C7-C20 아릴알킬"은 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로, "C6-C20 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:
다이아이소프로필 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트(Diisopropyl 1-(quinolin-8-ylmethyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3a);
다이아이소프로필 1-((7-플루오로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((7-fluoroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3b);
다이아이소프로필 1-((7-클로로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((7-chloroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3c)
다이아이소프로필 1-((7-브로모퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((7-bromoquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3d);
다이아이소프로필 1-((6-메톡시퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((6-methoxyquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3e);
다이아이소프로필 1-((6-메톡시퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((6-methylquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3f);
다이아이소프로필 1-((6-플루오로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((6-fluoroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3g);
다이아이소프로필 1-((6-클로로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((6-chloroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3h);
다이아이소프로필 1-((6-브로모퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((6-bromoquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3i);
다이아이소프로필 1-((6-니트로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((6-nitroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3j);
다이아이소프로필 1-((5-메톡시퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((5-methoxyquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3k);
다이아이소프로필 1-((5-메틸퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((5-methylquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3l);
다이아이소프로필 1-((5-플루오로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((5-fluoroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3m);
다이아이소프로필 1-((5-클로로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((5-chloroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3n);
다이아이소프로필 1-((5-브로모퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((5-bromoquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3o);
다이아이소프로필 1-((5-니트로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((5-nitroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3p);
다이아이소프로필 1-((7-페닐에티닐)퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((7-(phenylethynyl)quinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3q);
다이아이소프로필 1-((7-(파라-톨일에티닐)퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((7-(p-tolylethynyl)quinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3r);
다이아이소프로필 1-((7-((4-플루오로페닐)에티닐)퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((7-((4-fluorophenyl)ethynyl)quinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3s);
다이아이소프로필 1-((4-클로로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((4-chloroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3t);
다이아이소프로필 1-((4-클로로-2-메틸퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diisopropyl 1-((4-chloro-2-methylquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 3u);
다이에틸 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Diethyl 1-(quinolin-8-ylmethyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 4b);
다이벤질 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Dibenzyl 1-(quinolin-8-ylmethyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 4c);
비스(2-메톡시에틸) 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Bis(2-methoxyethyl) 1-(quinolin-8-ylmethyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 4d);
다이-터트-부틸 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (Di-tert-butyl 1-(quinolin-8-ylmethyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 4e);
다이아이소프로필 1-(4-메톡시페닐)-2-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (diisopropyl 1-(4-methoxyphenyl)-2-(quinolin-8-ylmethyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 6a);
아이소프로필 퀴놀린-8-일메틸카바메이트(isopropyl quinolin-8-ylmethylcarbamate, 6b); 및
다이아이소프로필 1-((1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카복실레이트(diisopropyl 1-((1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate, 7a).
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민은 보다 바람직하게는, 다이아이소프로필 1-((7-클로로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (3c), 다이아이소프로필 1-((7-브로모퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (3d) 및 다이아이소프로필 1-((7-페닐에티닐)퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (3q)일 수 있다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아조다이카복실레이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112017114680495-pat00014
[화학식 3]
Figure 112017114680495-pat00015
이 때, 상기 화학식 2 및 3에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 퀴놀린-8-일메탄아민 제조방법은 로듐 촉매 하에서 아조다이카복실레이트 결합반응을 통해 퀴놀린-8-일메탄아민을 합성하는 것으로, 탄소(sp3)-수소 아민화 반응에 의해 화학식 1로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민을 최초로 합성한 것이다.
본 발명의 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있으며, 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대해 1 내지 4 몰%, 바람직하게는 2 내지 3 몰%로 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트 (silver hexafluoroantimonate, AgSbF6), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 및 리튬카보네이트(Lithium carbonate, Li2CO3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 수득율 면에서 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 톨루엔(toluene), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 터트-아밀알콜(tert-Amyl alcohol; t-AmOH), 에탄올(ethanol; EtOH) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율면을 고려할 때 다이클로로에테인(DCE) 또는 THF를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 DCE를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민을 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 내지 4 참조).
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방, 치료 대상 질병인 "암"은 정상인 조직세포가 어떤 원인으로 무제한 증식하여 그 생체의 생활현상이나 주위의 조직상태 등에 관계없이 급속한 발육을 계속하는 질환으로 구분되며, 본 발명에서의 암은 바람직하게는 전립선암, 또는 유방암일 수 있으나, 상기 종류에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 퀴놀린-8-일메탄아민을 이용하여 다양한 인간 암 세포에 대한 항암 활성을 평가하였으며(실시예 6 참조), 본 발명의 화합물 3c, 3d 및 3q는 공지된 항암제인 독소루비신보다 강력한 항암 활성을 나타낸 것을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1, 화학식 4, 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 퀴놀린-8-일메탄아민, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse, 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 실시예 6에서 확인한 것과 같이, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 반응 결과로 생성된 신규 퀴놀린-8-일메탄아민은 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 퀴놀린-8-일메탄아민 제조방법은 다양한 기질 범위에서 적용이 가능하고, 뛰어난 작용기에서도 반응이 진행되는 것이 확인된 것으로, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성의 적용에 있어 상당히 유용할 것으로 판단된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 밀폐된 튜브 (13 × 100 mm2)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였으며, 박층 크로마토 그래피는 Kieselgel 60F254 (Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토 그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60 (230-400 메쉬)을 사용 하였다.
핵자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C NMR)은 Bruker Unity 400 및 500 분광기에서 CDCl3 용액을 사용하여 기록된 것으로, 화학적 이동은 백만분율(ppm) 단위로 기재된 것이다. 공명 패턴은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sext (sextet) 및 m (multiplet)로 함께 표시되는 것이며, br는 넓은 신호를 나타내는 것에 사용된다. 커플링 상수(J)는 헤르쯔 (Hz)로 표시한다.
IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.
실시예 1. 퀴놀린-8- 일메탄아민의 합성을 위한 최적 반응 조건 탐색
도 1에 도시된 것과 같이, 종래 8-메틸퀴놀린 및 아조다이카복실레이트의 반응은 팔라듐(Ⅱ) 촉매하에서 C-H 알콕시 카보닐화를 통해서 수행되어 왔으나, 본 실시예 1에서는 8-메틸퀴놀린 및 아조다이카복실레이트의 반응에 있어 하기 반응식 1에 도시된 것과 같이, 로듐(Ⅲ) 촉매하에서 C-H 아민화에 의해 퀴놀린-8-일메탄아민을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112017114680495-pat00016
보다 상세하게, 본 실시예 1에서는 8-메틸퀴놀린(1a) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD, 2a)의 커플링 반응을 통한, 퀴놀린-8-일메탄아민(quinolin-8-ylmethanamines) 유도체 합성의 반응 최적 조건을 설정하고자, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 로듐 촉매 하에서 8-메틸퀴놀린(1a) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(2a)의 커플 링 반응을 조사하여 최적화 조건을 도출하고자 하였다. 그 결과 표 1에 나타낸 것과 같이, 120℃의 DCE에서 리튬아세테이트가 존재하는 [RhCp*Cl2]2 과 AgSbF6의 조합에서 22% 수율로 탄소-수소 아민화된 생성물 3a가 생성된다는 것을 확인하였다(표 1, 항목 1 및 2). 항목 3에서 확인할 수 있는 것과 같이 로듐 촉매를 사용하지 않았을 때는 생성물 형성이 나타나지 않는 것을 확인하여, 양이온성 로듐 촉매가 이 커플링 반응에서 결정적인 역할을 한다는 것을 확인하고, [Ru(p-cymene)Cl2]2 및 [CoCp*(CO)I2]와 같은 다른 종류의 촉매는 상기 반응에서 효과적이지 않은 것으로 확인되었다.
흥미롭게도, 다른 조건에서 Ag2CO3를 추가적으로 처리하는 경우 제조하고자 하는 생성물 3a를 충분히 증가된 74%의 수율로 수득할 수 있다는 것을 확인하였다(표 1, 항목 4). 또한, Li2CO3를 이용할 경우 상기 반응에서 86% 수율로 3a를 수득할 수 있다는 것을 확인하였다 (표 1, 항목 5-8). 아세테이트 첨가물을 스크리닝한 결과, LiOAc가 Cu(OAc)2나 ZnOAc 보다 효율이 우수하다는 점이 확인되었다(표 1, 항목 9 및 10). 용매 효과에 대한 다양한 연구가 이루어졌고, DCE가 이 커플링 반응에서 가장 효과적이라는 것도 확인하였다(표 1, 항목 11-14).
이에 더하여, Li2CO3 또는 LiOAc의 사용량을 감소시킬 경우 수율이 다소 낮아지는 점을 확인하였다(표 1, 항목 15 및 16). 본 발명의 반응은 낮은 온도(60℃)에서 진행하였을 때, 3a 가 68%로 얻어졌으므로(표 1, 항목 17), 120℃에서 수행하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다. 마지막으로, 2a의 사용량을 감소시키면, 3a 의 형성이 감소되었다(표 1, 항목 18).
[반응식 2]
Figure 112017114680495-pat00017
Entry Additive (mol %) Solvent Yield (%) b
1 AgSbF6 (10) DCE N.R.
2 AgSbF6 (10), LiOAc (30) DCE 22
3 LiOAc (30) DCE N.R.
4 AgSbF6 (10), LiOAc (30), Ag2CO3 (100) DCE 74
5 AgSbF6 (10), LiOAc (30), Na2CO3 (100) DCE 72
6 AgSbF6 (10), LiOAc (30), K2CO3 (100) DCE 76
7 AgSbF 6 (10), LiOAc (30), Li 2 CO 3 (100) DCE 86
8 AgSbF6 (10), LiOAc (30), K2S2O8 (100) DCE 80
9 AgSbF6 (10), Cu(OAc)2 (30), Li2CO3 (100) DCE 65
10 AgSbF6 (10), ZnOAc (30), Li2CO3 (100) DCE 60
11 AgSbF6 (10), LiOAc (30), Li2CO3 (100) toluene 26
12 AgSbF6 (10), LiOAc (30), Li2CO3 (100) THF 28
13 AgSbF6 (10), LiOAc (30), Li2CO3 (100) t-AmOH 19
14 AgSbF6 (10), LiOAc (30), Li2CO3 (100) EtOH N.R.
15 AgSbF6 (10), LiOAc (30), Li2CO3 (50) DCE 70
16 AgSbF6 (10), LiOAc (10), Li2CO3 (100) DCE 78
17 c AgSbF6 (10), LiOAc (30), Li2CO3 (100) DCE 68
18 d AgSbF6 (10), LiOAc (30), Li2CO3 (100) DCE 45
- 반응 조건 : 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), [RhCp*Cl2]2 (2.5 mol %), 첨가제 (mol%, 표에 기재), 용매 (1 mL), 120℃에서 20시간 동안 압력관(pressure tubes) 내에서 반응
- 수득율(Yield)는 flash column chromatography에 의해 도출
- 항목 17에서 반응은 60℃에서 수행된 것이고, 항목 18은 2a를 0.24 mmol사용한 것임
실시예 2. 다양한 8- 메틸퀴놀린 및 아조다이카복실레이트의 커플링 반응을 통한 퀴놀린-8- 일메탄아민의 합성
상기 실시예 1을 통해 결정된 커플링 반응 반응의 최적 조건에서, 다양한 화합물의 커플링 반응을 수행하였다. 보다 구체적으로, 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 다양한 8-메틸퀴놀린(1a 내지 1v)을 아조다이카복실레이트(2a 내지 2e)와 반응시켰다. 그 결과로 생성된 생성물(3a 내지 3u 및 4b 내지 4e)를 도 2에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure 112017114680495-pat00018
- 반응 조건 : 1a-1v (0.2 mmol), 2a-2e (0.4 mmol), [RhCp*Cl2]2 (2.5 mol %), AgSbF6 (10 mol %), LiOAc (30 mol %), Li2CO3 (100 mol%), DCE (1 mL), 120℃에서 20시간 동안 압력관 내에서 반응
- 수득율(Yield)는 flash column chromatography에 의해 도출
- 2e는 1.0mmol, 5당량으로 상온에서 반응하여 수득되었음
그 결과, 치환체의 전자적 특성에 관계없이 C7-치환된 8-메틸퀴놀린 1b-1d는 이에 상응하는 퀴놀린-8-일메탄아민 3b-3d를 70%-91%의 수율로 좋은 반응성을 보였다. 또한, C6-위치에 전자-공여체와 할로젠 그룹을 가지고 있는 8-메틸퀴놀린 1e-1i는 높은 수율로 생성물인 3e-3i를 얻어 탄소(sp3)-수소 결합에 대한 아민화 반응에서 좋은 기질인 것을 확인하였다. 합성된 생성물 3f 의 구조를 화합물의 X-선 결정 데이터로 확인하였다.
탄소-수소 활성화 과정에서 종종 문제가 되는 전자가 매우 부족한 NO2 그룹은 상응하는 생성물 3j 를 약간 감소된 수율(56%)로 생성한다는 것에 주목해야 한다. 또한, C5-치환된 화합물 1k-1p 는 위치-선택적 탄소-수소 아민화가 이루어져 2a 와 결합하여 이에 상응하는 퀴놀린-8-일메탄아민 유도체 3k-3p 를 높은 수율로 생성하였다. C7-아키닐-치환된 8-메틸퀴놀린 1q-1s 역시 생성하고자 하는 생성물인 3q-3s를 상당히 높은 수율로 생성하였다.
C2- 및 C4-치환된 8-메틸퀴놀린 1t 및 1u의 반응에 의해 얻어진 결과물로부터, 상기 변환은 피리딘 고리에서 입체적 효과를 고려하여 상당히 민감한 것이 확인되었다. 이에 더하여, 입체적으로 복잡한 8-에틸퀴놀린 1v 의 경우, 최적의 반응조건에서 3v 의 형성이 일어나지 않았다.
이러한 결과로부터, 상기 과정의 기질 범위를 아조다이카복실레이트의 범위에서도 확인하였다. 상기 반응은 DIAD(2a)에만 제한되지 않는 것으로, 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD, 2b) 및 다이벤질 아조다이카복실레이트(2c)는 원활하게 아민화 반응이 일어나 원하는 생성물인 4b (84%) 및 4c (75%)를 각각 생성할 수 있다는 것을 확인하였다. 또한, β-메톡시에틸-치환된 아조다이카복실레이트 2d 는 현재 반응 조건 하에서 어느 정도 괜찮은 수율을 보였다. 특히, 4c와 4d에서 Cbz 및 MEM 그룹은 수소화 및 산성 가수분해에 의해 용이하게 제거되는 것을 확인하였다. 이에 더하여, 다이-터트-부틸 아조다이카복실레이트(2e)는 최적의 반응 조건 하에서 4e를 형성하지 않았으며, 이는 아마도 높은 온도에서 Boc 그룹의 불안정에 기인한 것으로 판단된다. 반응 조건의 추가 스크리닝 후에, 상온에서 5당량의 2e 를 사용할 경우 22% 수율로 4e 를 수득할 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예 3. 퀴놀린-8- 일메탄아민의 다양한 합성에 대한 활용 가능성 확인
퀴놀린-8-일메탄아민 유도체를 이용하여 다양한 화합물을 합성하는 것에 적용할 수 있는 지 확인하기 위해, 3a의 구리(I)-매개 N-아릴화 반응을 4-아이오도아니솔(5a)을 사용하여 수행하였고, 그 결과 N-아릴레이티드 하이드라진 유도체 6a가 98% 수율로 수득되었다(반응식 4).
[반응식 4]
Figure 112017114680495-pat00019
또한, 3a의 N-N 결합의 환원 분해 반응은 메틸 브로모아세테이트(5b)를 사용한 N-알킬화 후 염기-매개체 제거 과정을 통해 60% 수율로 얻어졌다(반응식 5).
[반응식 5]
Figure 112017114680495-pat00020
이어서, 퀴놀린 고리의 선택적 환원은 NiCl2 ·6H2O (10 mol %) 및 NaBH4 (8 당량)를 사용하여 수행되었고, 그 결과 테트라하이드로퀴놀린 유도체 7a가 53% 수율로 얻어졌다(반응식 6).
[반응식 6]
Figure 112017114680495-pat00021
실시예 4. 퀴놀린-8- 일메탄아민 생성 반응 메커니즘확인
본 실시예는 본 발명에서 제조한 신규 화합물인 퀴놀린-8-일메탄아민 생성의 메커니즘을 확인하기 위하고자, 하기 반응식 7 내지 10에 나타낸 것과 같은 반응을 수행하였다. 탄소(sp3)-수소 결합 활성의 가역성을 확인하기 위해서, CD3OD를 2a가 없는 상태에서 기본 반응 조건에서 첨가하였다(반응식 7). H/D 교환이 관찰되지 않은 것을 볼 때, 탄소-수소 결합은 비가역적일 것으로 예상되었다.
[반응식 7]
Figure 112017114680495-pat00022
이러한 비가역성은 보고된 과정(S. Kim, S. Han, J. Park, S. Sharma, N. K. Mishra, H. Oh, J. H. Kwak and I. S. Kim, Chem. Commun., 2017, 53, 3006.)을 따라 준비된 deuterio-1a와 2a사이의 반응에서도 관찰되었다(반응식 8).
[반응식 8]
Figure 112017114680495-pat00023
다음으로, 동적 동위원소 효과(KIE) 실험은 1.05의 값을 나타내어, 탄소-수소 절단이 속도 결정 단계에 관여하지 않을 수 있음이 확인되었다(반응식 9).
[반응식 9]
Figure 112017114680495-pat00024
게다가, 로다사이클 A 는 이 변형에서 활성되는 것으로 발견되었다(반응식 10).
[반응식 10]
Figure 112017114680495-pat00025
상기와 같은 메커니즘 확인 결과를 기반으로, 제안된 반응 과정을 도 3에 도시하였다. 양이온성 [Cp*Rh(Ⅲ)OAc][SbF6] 촉매는 8-메틸퀴놀린(1a)의 질소 원자와 조합할 수 있고, 그 후 탄소-수소 결합을 절단하여 로듐(Ⅲ) 중간체 A를 생성시킬 수 있다. 2a 와 산화적 첨가반응의 조합은 로듐(V)의 높은 원자가전자 B를 전달할 수 있다. Protonolysis에 의한 환원 제거는 제조하고자하는 생성물 3a 를 제공하기 위해 일어날 수 있고, 활성화된 로듐(Ⅲ)은 촉매 경로에서 재순환 할 수 있다.
실시예 5. NMR 분석을 통한 신규 화합물의 구조 분석
5-1. Diisopropyl 1-( quinolin -8- ylmethyl )hydrazine-1,2- dicarboxylate (3a)의 생성 및 구조분석
상온에서 8-메틸퀴놀린(1a, 28.6 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), [RhCp*Cl2]2 (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), LiOAc (4.0 mg, 0.06 mmol, 30 mol %), Li2CO3 (14.8 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), 및 AgSbF6 (6.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol %) 채워진 오븐에서 건조된 밀폐 튜브에 다이아이소프로필아조디카복실레이트 (2a, 80.9 mg, 0.4 mmol, 200 mol %) 및 DCE (1mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 120℃에서 20시간 동안 저어주고, 상온에서 식혀주었다. 반응 혼합물은 EtOAc(3mL)로 묽히고, 진공에서 농축해주었다. 상기 농축 후 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-hexanes/EtOAc=3:1)로 정제하여 59.3mg의 3a를 86%의 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다. 이하, 3a-u 및 4b-4e의 생성도 상기 조건에 따라 생성되었다.
[화학식 3a]
Figure 112017114680495-pat00026
59.3 mg (86%); white solid; mp = 105.0-107.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 5.24 (br s, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (br s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 149.9, 146.9, 136.7, 135.5, 130.4, 129.8, 128.6, 128.0, 126.4, 121.3, 70.0, 69.7, 52.8, 22.3, 22.2; IR (KBr) υ 3298, 3044, 2979, 2936, 1699, 1498, 1406, 1374, 1263, 1214, 1179, 1105, 1033, 937, 822, 788, 761 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H23N3O4 [M]+ 345.1689, found 345.1687.
5-2. Diisopropyl 1-((7-fluoroquinolin-8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3b) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3b]
Figure 112017114680495-pat00027
66.0 mg (91%); white solid; mp = 86.9-88.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.23-4.88 (m, 4H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.18 (br s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.5 (d, J C -F = 268.1 Hz), 155.8, 150.9, 148.0, 143.3, 136.7, 129.6 (d, J C -F = 10.6 Hz), 129.0, 125.5, 120.5, 117.2 (d, J C-F = 14.4 Hz), 70.0, 69.5, 45.1, 22.2, 22.0; IR (KBr) υ 3303, 3057, 2980, 2937, 1701, 1622, 1582, 1504, 1467, 1406, 1374, 1312, 1257, 1223, 1179, 1105, 1053, 1033, 1010, 922, 834, 805, 761 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H22FN3O4 [M]+ 363.1594, found 363.1593.
5-3. Diisopropyl 1-((7- chloroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3c) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3c]
Figure 112017114680495-pat00028
61.4 mg (81%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.65-5.25 (m, 2H), 4.93 (br s, 2H), 1.21 (br s, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.0, 150.8, 147.9, 137.8, 136.6, 132.4, 128.8, 128.7, 128.5, 127.1, 121.3, 70.0, 69.5, 48.9, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3296, 3064, 2979, 2936, 1702, 1607, 1489, 1404, 1373, 1253, 1177, 1105, 1037, 970, 834, 804, 759 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H23ClN3O4 [M+H]+ 380.1377, found 380.1374.
5-4. Diisopropyl 1-((7- bromoquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3d) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3d]
Figure 112017114680495-pat00029
59.4 mg (70%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.63-5.43 (m, 2H), 4.94 (br s, 2H), 1.21 (br s, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.0, 150.6, 148.0, 136.6, 134.7, 134.0, 131.4, 129.0, 128.9 127.5, 121.5, 70.0, 69.5, 51.7, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3302, 3055, 2979, 2935, 1702, 1605, 1590, 1487, 1404, 1373, 1308, 1256, 1224, 1177, 1105, 1034, 964, 833, 802, 761 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H23BrN3O4 [M+H]+ 424.0872, found 424.08624.
5-5. Diisopropyl 1-((6- methoxyquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3e)의 생성 및 구조분석
[화학식 3e]
Figure 112017114680495-pat00030
60.9 mg (81%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.20 (br s, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 1.4 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.5, 156.2, 147.3, 143.0, 137.2, 135.4, 129.8, 122.6, 122.5, 121.6, 104.9, 70.1, 70.0, 55.6, 51.9, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3301, 2979, 2936, 1698, 1623, 1596, 1375, 1262, 1207, 1105, 1053, 1026, 946, 841, 781, 761 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H26N3O5 [M+H]+ 376.1872, found 376.18654.
5-6. Diisopropyl 1-((6- methylquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3f) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3f]
Figure 112017114680495-pat00031
57.3 mg (80%); white solid; mp = 120.1-122.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 4.9 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 149.0, 145.5, 136.3, 136.0, 135.1, 132.7, 132.2, 128.8, 126.7, 121.3, 70.0, 69.6, 52.8, 22.3, 22.2, 21.8; IR (KBr) υ 3286, 2980, 2936, 1729, 1698, 1494, 1385, 1355, 1264, 1107, 1036, 979, 863, 784 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H25N3O4 [M]+ 359.1845, found 359.1844.
5-7. Diisopropyl 1-((6- fluoroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3g) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3g]
Figure 112017114680495-pat00032
46.6 mg (64%); white solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 5.26 (br s, 2H), 5.00-4.90 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.21 (br s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.2 (d, J C -F = 246.8 Hz), 156.2, 149.0, 143.9, 138.9, 136.1 (d, J C -F = 5.5 Hz), 130.9, 129.4 (d, J C -F = 10.0 Hz), 122.1, 119.9 (d, J C -F = 8.8 Hz), 110.4 (d, J C -F = 21.1 Hz), 70.5, 69.8, 51.6, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3289, 2981, 2938, 1697, 1626, 1583, 1497, 1374, 1263, 1214, 1104, 1034, 980, 860, 782, 762 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H23FN3O4 [M+H]+ 364.1673, found 364.1668.
5-8. Diisopropyl 1-((6- chloroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3h) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3h]
Figure 112017114680495-pat00033
55.9 mg (74%); white solid; mp = 118.2-121.0 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 5.22 (br s, 2H), 5.00-4.89 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 150.0, 145.2, 137.7, 135.7, 132.2, 130.7, 130.5, 129.2, 126.3, 122.2, 70.4, 69.9, 51.5, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3293, 3060, 2980, 2925, 1698, 1590, 1490, 1384, 1263, 1213, 1105, 1032, 864, 782, 760 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H22ClN3O4 [M]+ 379.1299, found 379.1298.
5-9. Diisopropyl 1-((6- bromoquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3i) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3i]
Figure 112017114680495-pat00034
64.2 mg (76%); white solid; mp = 127.5-128.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 5.22 (br s, 2H), 5.00-4.89 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.1, 150.2, 145.5, 137.8, 137.7, 135.7, 133.1, 133.0, 129.7, 122.2, 120.3, 70.5, 69.9, 51.4, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3296, 3058, 2980, 2932, 1735, 1698, 1590, 1490, 1385, 1355, 1266, 1106, 1034, 866, 844, 783 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H22BrN3O4 [M]+ 423.0794, found 423.0794.
5-10. Diisopropyl 1-((6- nitroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3j) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3j]
Figure 112017114680495-pat00035
43.9 mg (56%); light yellow solid; mp = 148.6-149.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 5.34 (br s, 2H), 5.00-4.93 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 153.2, 148.7, 145.4, 138.6, 138.5, 127.4, 124.2, 124.1, 123.1, 122.7, 70.7, 70.0, 52.2, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3353, 3078, 2981, 2938, 1732, 1698, 1618, 1530, 1493, 1385, 1344, 1315, 1265, 1105, 1036, 906, 798 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H22N4O6 [M]+ 390.1539, found 390.1541.
5-11. Diisopropyl 1-((5- methoxyquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3k) 의 생성 및 구조분석
[화학식 3k]
Figure 112017114680495-pat00036
61.4 mg (82%); white solid; mp = 92.8-95.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 5.00-4.86 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.1, 155.1, 150.2, 147.5, 131.4, 131.0, 130.2, 127.1, 121.1, 120.3, 103.8, 69.9, 69.5, 55.9, 51.9, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3296, 2979, 2935, 1730, 1698, 1590, 1466, 1384, 1268, 1206, 1105, 1088, 1034, 812, 783, 764 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H25N3O5 [M]+ 375.1794, found 375.1795.
5-12. Diisopropyl 1-((5- methylquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3l)의 생성 및 구조분석
[화학식 3l]
Figure 112017114680495-pat00037
54.6 mg (76%); white solid; mp = 107.7-109.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.1, 149.4, 147.1, 134.7, 133.4, 133.1, 130.3, 129.5, 128.0, 126.8, 120.8, 70.0, 69.6, 52.7, 22.3, 22.2, 18.8; IR (KBr) υ 3289, 3053, 2980, 2933, 1700, 1598, 1503, 1385, 1364, 1267, 1107, 1041, 826, 736 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H25N3O4 [M]+ 359.1845, found 359.1843.
5-13. Diisopropyl 1-((5- fluoroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3m)의 생성 및 구조분석
[화학식 3m]
Figure 112017114680495-pat00038
62.6 mg (86%); white solid; mp = 130.8-131.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.16 (dd, J = 9.4, 8.0 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.98-4.87 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.6 (d, J C -F = 253.8 Hz), 156.1, 156.0, 150.7, 147.3, 131.4, 130.1, 129.9 (d, J C -F = 4.8 Hz), 121.3, 119.3 (d, J C -F = 16.3 Hz), 109.8 (d, J C -F = 14.6 Hz), 70.2, 69.7, 51.5, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3301, 3073, 2981, 2938, 1735, 1690, 1631, 1597, 1474, 1385, 1255, 1204, 1104, 1056, 1007, 933, 839, 781, 765 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C26H18ClN3O [M]+ 363.1594, found 363.1592.
5-14. Diisopropyl 1-((5- chloroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3n)의 생성 및 구조분석
[화학식 3n]
Figure 112017114680495-pat00039
68.4 mg (90%); white solid; mp = 130.8-131.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 5.22 (br s, 2H), 4.96-4.88 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.1, 150.4, 147.3, 134.8, 133.4, 131.1, 130.0, 129.4, 126.5, 126.4, 122.0, 70.2, 69.7, 51.6, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 2997, 2955, 2900, 1765, 1695, 1613, 1576, 1499, 1466, 1394, 1358, 1321, 1194, 1067, 944, 928, 860, 804 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H23ClN3O4 [M+H]+ 380.1377, found 380.1371.
5-15. Diisopropyl 1-((5- bromoquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3o)의 생성 및 구조분석
[화학식 3o]
Figure 112017114680495-pat00040
71.9 mg (85%); white solid; mp = 150.8-152.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.96-4.88 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 150.4, 147.4, 136.1, 135.6, 130.6, 130.2, 129.9, 127.8, 122.4, 121.7, 70.2, 69.8, 51.7, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3297, 2980, 2938, 1787, 1703, 1631, 1567, 1492, 1408, 1384, 1260, 1213, 1106, 1037, 916, 827, 779 cm-1 HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H23BrN3O4 [M+H]+ 424.0872, found 424.0864.
5-16. Diisopropyl 1-((5- nitroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3p)의 생성 및 구조분석
[화학식 3p]
Figure 112017114680495-pat00041
28.2 mg (36%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.03-9.02 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 5.38 (br s, 2H), 4.96 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 12H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.2, 150.8, 146.4, 145.2, 143.5, 132.6, 127.7, 124.6, 124.5, 124.0, 121.4, 70.7, 70.1, 52.2, 22.2, 22.1; IR (KBr) υ 3297, 3046, 2981, 2933, 1722, 1700, 1590, 1521, 1500, 1411, 1385, 1331, 1264, 1214, 1105, 1085, 1042, 985, 834, 805, 781 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H23N4O6 [M+H]+ 391.1618, found 391.1611.
5-17. Diisopropyl 1-((7-( phenylethynyl ) quinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3q)의 생성 및 구조분석
[화학식 3q]
Figure 112017114680495-pat00042
51.3 mg (58%); yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.38-7.37 (m, 4H), 5.50 (br s, 2H), 4.94-4.87 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.1, 150.6, 147.0, 136.6, 132.1, 132.0, 129.9, 128.9, 128.7, 128.6, 128.2, 127.8, 125.5, 123.1, 121.5, 96.2, 88.0, 69.9, 69.5, 51.5, 22.3, 22.2; IR (KBr) υ 3308, 2979, 2928, 1703, 1607, 1496, 1466, 1444, 1404, 1373, 1258, 1221, 1105, 1033, 997 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C26H27N3O4 [M]+ 445.2002, found 445.2005.
5-18. Diisopropyl 1-((7-( p - tolylethynyl ) quinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3r)의 생성 및 구조분석
[화학식 3r]
Figure 112017114680495-pat00043
43.9 mg (48%); white sticky solid; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.39 (br s, 1H), 7.18 (br s, 2H), 5.73-5.47 (m, 2H), 4.96-4.85 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23-1.05 (m, 12H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ 156.0, 155.4, 150.4, 146.8, 139.1, 137.5, 136.6, 131.8, 129.9, 129.3, 128.1, 127.6, 125.6, 121.3, 119.9, 96.4, 87.4, 69.8, 69.4, 51.6, 22.1, 21.7; IR (KBr) υ 3201, 2980, 2923, 1703, 1605, 1511, 1405, 1383, 1374, 1264, 1222, 1179, 1107, 1047, 949, 817 cm-1; HRMS (quadrupole, ESI) calcd for C27H29N3NaO4 [M+Na]+ 482.2050, found 482.2052.
5-19. Diisopropyl 1-((7-((4- fluorophenyl ) ethynyl ) quinolin -8-yl)methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylatee (3s)의 생성 및 구조분석
[화학식 3s]
Figure 112017114680495-pat00044
52.7 mg (57%); white sticky solid; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.40 (br s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 5.69-5.48 (m, 2H), 4.94-4.86 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 12H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3) δ 162.9 (d, J C -F = 248.6 Hz), 155.9, 155.4, 105.5, 146.7, 137.6, 136.5, 133.9 (d, J C -F = 30.3 Hz), 129.7, 128.2, 127.7, 125.2, 121.5, 119.1, 115.8 (d, J C -F = 22.0 Hz), 94.8, 87.7, 69.9, 69.4, 51.3, 22.1; IR (KBr) υ 3211, 2979, 2923, 1701, 1597, 1508, 1468, 1453, 1404, 1383, 1374, 1262, 1222, 1201, 1178, 1106, 1046, 1029, 950 cm-1; HRMS (quadrupole, ESI) calcd for C26H26FN3NaO4 [M+Na]+ 486.1800, found 486.1803.
5-20. Diisopropyl 1-((4- chloroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3t)의 생성 및 구조분석
[화학식 3t]
Figure 112017114680495-pat00045
48.2 mg (63%); white sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.96-4.89 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.9, 155.7, 149.1, 147.7, 143.1, 135.7, 131.1, 127.2, 126.6, 123.9, 121.2, 69.9, 69.5, 51.6, 22.0, 21.9; IR (KBr) υ 3297, 2980, 2932, 1702, 1584, 1490, 1467, 1414, 1384, 1374, 1293, 1263, 1215, 1179, 1143, 1105, 1035, 983 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H22ClN3O4 [M]+ 379.1299, found 379.1297.
5-21. Diisopropyl 1-((4- chloro -2- methylquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (3u)의 생성 및 구조분석
[화학식 3u]
Figure 112017114680495-pat00046
8.9 mg (11%); white solid; mp = 126.8-128.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.65 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 156.0, 155.9, 147.1, 143.1, 135.2, 131.5, 126.1, 124.9, 123.9, 121.9, 69.9, 69.5, 52.0, 25.2, 22.1, 22.0; IR (KBr) υ 3300, 2980, 2924, 2853, 1706, 1591, 1508, 1492, 1466, 1404, 1385, 1264, 1221, 1179, 1107, 1039, 997 cm-1; HRMS (quadrupole, ESI) calcd for C19H24ClN3NaO4 [M+Na]+ 416.1348, found 416.1351.
5-22. Diethyl 1-( quinolin -8- ylmethyl )hydrazine-1,2- dicarboxylate (4b)의 생성 및 구조분석
[화학식 4b]
Figure 112017114680495-pat00047
53.3 mg (84%); white solid; mp = 103.9-105.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 5.22 (br s, 2H), 4.22-4.12 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.4, 149.9, 146.8, 136.8, 135.3, 130.9, 129.9, 128.7, 128.1, 126.4, 121.3, 62.5, 62.0, 52.9, 14.7 (two carbons overlap); IR (KBr) υ 3292, 3041, 2981, 2933, 1702, 1498, 1380, 1263, 1212, 1131, 1059, 918, 824, 788, 761 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C16H19N3O4 [M]+ 317.1376, found 317.1373.
5-23. Dibenzyl 1-( quinolin -8- ylmethyl )hydrazine-1,2- dicarboxylate (4c)의 생성 및 구조분석
[화학식 4c]
Figure 112017114680495-pat00048
65.9 mg (75%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.50 (br s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 10H), 5.25-5.14 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.2, 150.0, 146.9, 136.8, 136.1, 135.0, 131.0, 130.4, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 126.5, 121.3, 68.0, 67.7, 52.8; IR (KBr) υ 3294, 3063, 3033, 2954, 1708, 1498, 1455, 1408, 1263, 1211, 1131, 1050, 986, 823, 790 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C26H23N3O4 [M]+ 441.1689, found 441.1687.
5-24. Bis (2- methoxyethyl ) 1-( quinolin -8- ylmethyl )hydrazine-1,2-dicarboxylate (4d)의 생성 및 구조분석
[화학식 4d]
Figure 112017114680495-pat00049
49.3 mg (65%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.10 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.24 (br s, 2H), 4.32-4.24 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.1, 150.0, 146.8, 142.8, 136.9, 135.1, 130.9, 128.7, 128.2, 126.5, 121.3, 70.8, 70.7, 65.5, 65.1, 59.2, 59.1, 52.6; IR (KBr) υ 2954, 2922, 2853, 1753, 1714, 1499, 1458, 1270, 1198, 1124, 1065, 923, 855, 824, 795 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H23N3O6 [M]+ 377.1587, found 377.1585.
5-25. Di - tert -butyl 1-( quinolin -8- ylmethyl )hydrazine-1,2- dicarboxylate (4e)의 생성 및 구조분석
[화학식 4e]
Figure 112017114680495-pat00050
18.3 mg (10%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.23 (br s, 2H), 1.44 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.7, 149.8, 146.9, 136.7, 135.8, 130.1, 128.6, 127.8, 126.5, 126.3, 121.2, 81.1, 81.0, 53.0, 28.4, 28.3; IR (KBr) υ 3054, 2977, 2990, 1730, 1697, 1499, 1393, 1272, 1156, 1051, 737 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C20H27N3O4 [M]+ 373.2002, found 373.2001.
5-26. diisopropyl 1-(4- methoxyphenyl )-2-( quinolin -8- ylmethyl )hydrazine-1,2-dicarboxylate (6a)의 생성 및 구조분석
상온에서 다이아이소프로필 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(3a, 51.8 mg, 0.15 mmol, 100 mol %), [copper(I) iodide (28.6 mg, 0.15 mmol, 100 mol %), 1,10-페난트롤린 (5.4 mg, 0.03 mmol, 20 mol %), 및 Cs2CO3 (97.7 mg, 0.3 mmol, 200 mol %)이 채워진 오븐에서 건조된 밀폐 튜브에 p-메톡시-페닐 아이오다이드 (5a, 55.1 mg, 0.221 mmol, 200 mol %) 및 DCE(0.75mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 120℃에서 20시간 동안 저어주고, 상온에서 식혀주었고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였으며, 에틸아세테이트로 씻어냈다. 상기 여과물을 진공에서 농축해주었고, 실리카겔 크로마토그래피(n-hexanes/EtOAc=3:1)로 정제하여 66.3mg의 6a를 98%의 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다.
[화학식 6a]
Figure 112017114680495-pat00051
66.3 mg (98%); colorless oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.72 (br s, 2H), 5.59-5.44 (m, 1H), 5.26 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.82-4.63 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11-0.70 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.1, 157.8, 156.3, 154.4, 149.7, 147.2, 136.1, 135.0, 133.9, 131.1, 128.2, 127.7, 126.3, 121.1, 113.7, 70.5, 70.3, 55.6, 48.0, 22.4, 22.3; IR (KBr) υ 3048, 2979, 2935, 1710, 1509, 1373, 1245, 1107, 1031, 828, 796 cm-1 HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C25H30N3O5 [M+H]+ 452.2185, found 452.2177.
5-27. isopropyl quinolin -8- ylmethylcarbamate (6b)의 생성 및 구조분석
상온에서 다이아이소프로필 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-디카르복실레이트(3a, 69.1 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), 및 Cs2CO3 (162.9 mg, 0.5 mmol, 250 mol %)가 채워진 오븐에서 건조된 밀폐 튜브에 메틸브로모아세테이트 (5b, 61.2 mg, 0.4 mmol, 200 mol %) 및 CH3CN(1.0 mL)를 첨가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 20시간 동안 저어주고, 상온에서 식혀주었다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)에 냉각해주었고, EtOAC로 추출한 후, 생성된 추출액을 브라인으로 씻어내었고, Na2SO4로 건조하였으며, 진공에서 농축해주었다. 컬럼크로마토그래피를 통해 연한 노란색 오일로 정제하였고, 상기 오일 용액을 아세토니트릴(1.0mL)에 넣고 세슘카보네이트(195.5mg, 0.6 mmol, 300 mol%)를 첨가한 후 20시간 동안 상기 혼합물을 가열하였다. 상기 가열된 혼합물을 다시 포화 NH4Cl(aq)에 냉각해주었고, EtOAC로 추출한 후, 생성된 추출액을 브라인으로 씻어내었고, Na2SO4로 건조하였으며, 여과액을 진공에서 농축하였고, 실리카겔 크로마토그래피(n-hexanes/EtOAc=2:1)로 정제하여 29.5mg의 6b를 60%의 수율로 수득하였으며, 이를 NMR 분석하여 하기에 나타내었다.
[화학식 6b]
Figure 112017114680495-pat00052
29.5 mg (60%); pale yellow sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 4.95-4.86 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.6, 149.8, 136.8, 129.3, 128.7, 127.8 (two carbons overlap), 126.7, 121.4 (two carbons overlap), 68.1, 42.8, 22.4; IR (KBr) υ 3335, 3044, 2977, 2932, 1695, 1497, 1373, 1244, 1109, 948, 827, 789 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C14H16N2O2 [M]+ 244.1212, found 244.1212.
5-28. diisopropyl 1-((1,2,3,4- tetrahydroquinolin -8- yl )methyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (7a)의 생성 및 구조분석
다이아이소프로필 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카복실레이트(3a, 138.2 mg, 0.4 mmol, 100 mol %) 및 NiCl2·6H2O (9.5 mg, 0.04 mmol, 10 mol %)가 채워진 50mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (4 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL)를 첨가하였다. NaBH4 (121.0 mg, 3.2 mmol)를 냉각하에 1시간 동안 나누어 첨가한 다음, 1시간 동안 더 교반해주었다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 소량의 실리카에 흡수시켰다. 정제는 클래시컬럼크로마토그래피(n-hexanes/EtOAc = 6:1)로 수행하여 74.0mg의 7a를 53%의 수율로 수득하였다.
[화학식 7a]
Figure 112017114680495-pat00053
74.0 mg (53%); red sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.99-4.93 (m, 2H), 4.56 (br s, 2H), 3.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 (quint, J = 6.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.23 (br s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.5, 155.5, 143.1, 129.9, 129.8, 121.7, 119.1, 116.1, 70.8, 69.9, 50.7, 42.1, 27.6, 22.2, 22.1, 21.7; IR (KBr) υ 3360, 2978, 2929, 2849, 1733, 1683, 1601, 1512, 1465, 1419, 1384, 1307, 1278, 1206, 1179, 1105, 1043, 931, 760 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C18H27N3O4 [M]+ 349.2002, found 349.2006.
실시예 6. 퀴놀린-8- 일메탄아민의 항암 활성 평가
상기 실시예 1 내지 5에서 제조 및 분석한 퀴놀린-8-일메탄아민의 항암 활성을 평가하고자, 인간 유방 선암 세포주 (MCF-7) 및 인간 전립선 선암종 세포주 (LNCap)에 대한 세포독성을 확인하였다.
보다 구체적으로, 인간 유방암 세포주 (MCF-7) 및 인간 전립선 세포주 (LNCap)는 1%의 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 태아 소 혈청(모두 Life Technologies, Grand Island, NY로부터)이 첨가된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 24 시간 동안 50 μL의 성장 배지를 함유한 96-웰 플레이트(5x103 cells/well)에 분주(seeding)하였다. 배지를 제거한 후, 각 농도별로 각기 다른 아날로그 화합물을 포함하는 배지 100 μL를 각 웰에 넣고 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. 배양 24시간 후, DMSO(각 시약에 0.25% 미만으로 첨가)에 용해된 시험 화합물 10 μL를 세포에 보충해주었다. 24시간 배양 후, MTT 시약 15μL를 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 4시간 배양한 후, 상등액을 흡인하고, 포르마잔 결정을 DMSO 100 μL에 37℃에서 10분 동안 완만하게 교반하면서 용해시켰다. 웰 당 흡광도는 VERSA max 마이크로 플레이트 판독기 (Molecular Devices Corp.)를 사용하여 540 nm에서 측정하였다. IC50 값은 최대량의 DMSO(0.025 %)로 처리된 세포와 비교하여 세포 증식을 50% 저해하는 화합물 농도로 정의하였고 100% 생존력으로 간주하였다.
표 2에 나타낸 것과 같이, 암 세포주에 24시간 동안 합성 유도체의 농도를 증가시키면서 처리하였고, 세포 생존율을 확인하였다. 그 결과 화합물 3c, 3d, 및 3q는 MCF-7과 LNCaP 세포주에 처리된 화합물 중 가장 우수한 항암 활성을 보였다. 상기 화합물의 항암 활성은 양성 대조군으로써 잘 알려진 항암 물질 독소루비신과 비교하여 관찰되었다.
Compounds MCF-7 LNCaP Compounds MCF-7 LNCaP
3a 21.3 >50 3o >50 >50
3b 16.7 27.1 3p >50 >50
3c 4.9 9.1 3q 5.4 10.9
3d 4.6 8.2 3r 20.7 33.7
3e >50 >50 3s >50 >50
3f >50 >50 3t >50 >50
3g >50 >50 3u >50 >50
3h >50 >50 4b >50 >50
3i >50 >50 4c >50 >50
3j 14.7 29.1 4d >50 >50
3k >50 >50 4e >50 >50
3l >50 >50 6a >50 >50
3m >50 >50 6b >50 >50
3n >50 >50 7a >50 >50
doxorubicin 5.3 8.0
결론적으로, 8-메틸퀴놀린과 아조다이카복실레이트의 로듐(Ⅲ)-촉매 sp3탄소-수소 아민화 반응에 의해 퀴놀린-8-일메탄아민이 형성된다는 것을 확인한 것으로, 상기 반응은 다양한 기질 범위에서 성공적으로 적용되었고, 일반적으로 우수한 수준의 화학반응과 더불어 뛰어난 작용기에서도 진행된다는 것을 확인하였다.
합성된 퀴놀린-8-일메탄아민에서 하이드라진과 퀴놀린 잔기의 추가 변형은 본 발명에서 제시한 방법론의 중요성을 보여주는 것이다. 또한, 합성된 퀴놀린-8-일메탄아민은 인간 유방 선암 세포 (MCF-7)와 인간 전립선 선암종 세포 (LNCaP)에 대한 생체 외 항암 활성을 시험한 결과, 화합물 3c, 3d 및 3q 는 가장 강력한 세포 독성을 나타내는 것으로 확인되었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

  1. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    다이아이소프로필 1-(퀴놀린-8-일메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트;
    다이아이소프로필 1-((7-플루오로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트;
    다이아이소프로필 1-((7-클로로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트;
    다이아이소프로필 1-((7-브로모퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트;
    다이아이소프로필 1-((6-니트로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트;
    다이아이소프로필 1-((7-페닐에티닐)퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트;및
    다이아이소프로필 1-((7-(파라-톨일에티닐)퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    다이아이소프로필 1-((7-클로로퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트; 다이아이소프로필 1-((7-브로모퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트; 및 다이아이소프로필 1-((7-페닐에티닐)퀴놀린-8-일)메틸)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트.
  5. 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아조다이카복실레이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112019113621648-pat00059

    [화학식 2]
    Figure 112019113621648-pat00060

    [화학식 3]
    Figure 112019113621648-pat00061

    상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
    상기 R1 은 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
    상기 R2 는 수소이며;
    상기 R3 는 수소, 또는 할로겐이고;
    상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 니트로이며;
    상기 R6는 수소, 할로겐, 또는
    Figure 112019113621648-pat00062
    이며;
    R7은 C1-C6 알킬, C7-C20 아릴알킬, 또는 C2-C6 알콕시알킬이고;
    상기 R8은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매인 것을 특징으로 하는, 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매인 것을 특징으로 하는, 화합물의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 화합물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트 (silver hexafluoroantimonate, AgSbF6), 리튬아세테이트(Lithium acetate, LiOAc), 및 리튬카보네이트(Lithium carbonate, Li2CO3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 화합물의 제조방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 반응은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 또는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF) 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 화합물의 제조방법.
  11. 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 암은 전립선암 또는 유방암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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CN115710227A (zh) * 2022-11-09 2023-02-24 广东工业大学 一种茚并异喹啉衍生物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096296A1 (en) 2000-06-13 2001-12-20 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
WO2006136305A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis SUBSTITUTED PYRR0LIDIN-2-0NES , PIPERIDIN-2-0NES AND ISOTHIAZOLIDINE-1, 1-DIOXIDES, THEIR USE AS KVl .5 POTASSIUM CHANNEL BLOCKERS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Adv. Synth. Catal., 2016, Vol. 358, pp. 2083-2087
Org. Lett., 2012, Vol. 14, No. 12, pp. 3183-3141

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